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CN114981246B - 一种idh1突变体抑制剂的盐型、晶型及其制备方法 - Google Patents

一种idh1突变体抑制剂的盐型、晶型及其制备方法 Download PDF

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CN114981246B
CN114981246B CN202080089850.7A CN202080089850A CN114981246B CN 114981246 B CN114981246 B CN 114981246B CN 202080089850 A CN202080089850 A CN 202080089850A CN 114981246 B CN114981246 B CN 114981246B
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Abstract

本发明公开了一种IDH1突变体抑制剂的盐型、晶型及其制备方法。

Description

一种IDH1突变体抑制剂的盐型、晶型及其制备方法
本申请要求于2019年12月23日提交中国专利局、申请号为201911335601.7、发明名称为“一种IDH1突变体抑制剂的盐型、晶型及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一种IDH1突变体抑制剂的盐型、晶型及其制备方法。
背景技术
异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase)是柠檬酸循环过程中的重要酶，催化异柠檬酸氧化脱羧成2-氧代戊二酸(即2-α-酮戊二酸，α-KG)。IDH 1这种基因编码的蛋白是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)-依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中含有PTS-1过氧化物酶靶向信号序列。该酶在氧化物酶体中的存在暗示在用于内部NADPH再生中的作用。
非突变例如野生型IDH催化异柠檬酸氧化脱羧的同时，还原NAD+(NADP+)至NADP(NADPH)：
异柠檬酸酯+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADP(NADPH)+H+
已经在多种肿瘤，包括胶质瘤、急性髓性白血病(AML)、软骨肉瘤、肝内胆管瘤、黑色素瘤、前列腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中，发现IDH 1/2突变蛋白(IDH 1/2m)。胶质瘤中，非原发性胶质母细胞瘤中70％以上具有IDH1突变，IDH1突变肿瘤中92.7％是精氨酸被组氨酸替代(即IDH1 R132H)(Hartmann C，Acta Neuropathol.2009Oct；118(4)：469-74)
IDH突变蛋白具有新的蛋白功能，即催化还原α-KG生成致癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG的产生据信有助于癌症的形成和发展(Dang L，Nature，2009Dec 10；462(7274)：739-44)。正常细胞中产生2-HG的水平非常低，但是具有IDH突变的细胞能产生高水平的2-HG。在具有IDH突变的肿瘤中同样能够发现高水平的2-HG。
因此突变IDH及其新活性的抑制是用于癌症治疗的潜在方法，也就存在需要获得IDH突变体的抑制剂来抑制其产生2-HG的新作用。
Acta Neuropathol(2017，Vol(133)，Issue 4，629-644)公开了化合物BAY1436032的具体结构。
发明内容
本发明提供式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.78±0.20°，12.06±0.20°，20.37±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.66±0.20°，9.78±0.20°，12.06±0.20°，17.43±0.20°，18.02±0.20°，18.81±0.20°，20.37±0.20°，23.10±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.66±0.20°，9.78±0.20°，12.06±0.20°，17.43±0.20°，18.02±0.20°，18.81±0.20°，20.37±0.20°，20.91±0.20°，22.46±0.20°，23.10±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.88°，6.03°，7.66°，9.78°，10.57°，11.65°，12.06°，13.13°，13.55°，14.70°，14.94°，15.34°，15.73°，16.02°，16.64°，17.43°，18.02°，18.34°，18.81°，19.25°，19.60°，20.37°，20.91°，21.17°，22.03°，22.46°，23.10°，23.68°，24.25°，25.16°，25.51°，26.44°，27.14°，28.77°，29.42°，30.97°，31.76°，32.29°，33.16°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1.A晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其差示扫描量热曲线在248.7±3.0℃处有一个吸热峰的峰值。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其热重分析曲线在230.℃±3.0℃时失重达0.97％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明还提供式(I)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.66±0.20°，16.69±0.20°，17.69±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.48±0.20°，11.66±0.20°，15.83±0.20°，16.69±0.20°，17.69±0.20°，19.68±0.20°，21.79±0.20°，22.90±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.48±0.20°，11.66±0.20°，12.47±0.20°，15.83±0.20°，16.69±0.20°，17.69±0.20°，19.68±0.20°，21.79±0.20°，22.90±0.20°，23.84±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：7.48°，11.66°，12.47°，14.56°，15.83°，16.06°，16.69°，17.69°，18.13°，19.68°，21.19°，21.79°，22.12°，22.90°，23.84°，25.50°，29.72°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示：
表2.B晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其差示扫描量热曲线在246.8±3.0℃处有一个吸热峰的峰值。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的DSC图谱如图5所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其热重分析曲线在230.0℃±3.0℃时失重达0.54％。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的TGA图谱如图6所示。
本发明还提供式(I)化合物的C晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.59±0.20°，18.19±0.20°，19.74±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.59±0.20°，12.17±0.20°，12.65±0.20°，18.19±0.20°，18.87±0.20°，19.74±0.20°，21.27±0.20°，23.05±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.59±0.20°，11.60±0.20°，12.17±0.20°，12.65±0.20°，18.19±0.20°，18.87±0.20°，19.74±0.20°，21.27±0.20°，22.20±0.20°，23.05±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：7.70°，9.59°，10.78°，11.60°，12.17°，12.65°，17.70°，18.19°，18.87°，19.74°，20.12°，21.27°，22.20°，23.05°，25.25°，25.61°，26.43°，28.53°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其XRPD图谱如图7所示。
本发明的一些方案中，上述C晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示：
表3.C晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其差示扫描量热曲线在248.6±3.0℃处有一个吸热峰的峰值。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的DSC图谱如图8所示。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其热重分析曲线在230.0℃±3.0℃时失重达3.01％。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的TGA图谱如图9所示。
本发明还提供了式(II)化合物。
本发明还提供式(II)化合物的D晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.85°±0.20°，19.93°±0.20°，21.89°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.31±0.20°，8.48±0.20°，13.08±0.20°，16.85±0.20°，17.44±0.20°，19.93±0.20°，21.89±0.20°，22.49±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：7.31°，8.48°，13.08°，14.64°，16.85°，17.44°，19.93°，21.89°，22.49°，25.87°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其XRPD图谱如图10所示。
本发明的一些方案中，上述D晶型的XRPD图谱解析数据如表4所示：
表4.D晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其差示扫描量热曲线在211.6±3.0℃处有一个吸热峰的峰值。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的DSC图谱如图11所示。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其热重分析曲线在210.0℃±3.0℃时失重达2.50％。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的TGA图谱如图12所示。
本发明还提供了式(III)化合物。
本发明还提供式(III)化合物的E晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.07°±0.20°，20.07°±0.20°，25.50°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.80±0.20°，15.07±0.20°，17.71±0.20°，20.07±0.20°，22.54±0.20°，24.42±0.20°，25.50±0.20°，26.20±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：11.10°，11.80°，15.07°，16.70°，17.71°，20.07°，20.48°，22.54°，24.42°，25.50°，26.20°，28.99°，30.63°，35.34°，38.41°，39.31°。
在本发明的一些方案中，上述E晶型，其XRPD图谱如图13所示。
本发明的一些方案中，上述E晶型的XRPD图谱解析数据如表5所示：
表5.E晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述E晶型，其差示扫描量热曲线分别在163.5±3.0℃和240.4±3.0℃处有一个吸热峰的峰值。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的DSC图谱如图14所示。
在本发明的一些方案中，上述E晶型，其热重分析曲线在140.0℃±3.0℃时失重达0.29％。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的TGA图谱如图15所示。
本发明还提供了式(IV)化合物。
本发明还提供式(IV)化合物的F晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.19°±0.20°，11.11°±0.20°，22.37°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述F晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.19±0.20°，11.11±0.20°，15.74±0.20°，17.12±0.20°，18.16±0.20°，21.78±0.20°，22.37±0.20°，23.86±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述F晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：8.19°，8.53°，11.11°，15.74°，17.12°，18.16°，18.95°，19.50°，21.12°，21.78°，22.37°，22.77°，23.86°，25.66°。
在本发明的一些方案中，上述F晶型，其XRPD图谱如图16所示。
本发明的一些方案中，上述F晶型的XRPD图谱解析数据如表6所示：
表6.F晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述F晶型，其差示扫描量热曲线在141.5±3.0℃处有一个吸热峰的峰值。
在本发明的一些方案中，上述F晶型的DSC图谱如图17所示。
在本发明的一些方案中，上述F晶型，其热重分析曲线在130.0℃±3.0℃时失重达1.08％。
在本发明的一些方案中，上述F晶型的TGA图谱如图18所示。
本发明还提供上述化合物或A晶型或B晶型或C晶型或D晶型或E晶型或F晶型在制备治疗肝内胆管瘤等药物中的应用。
技术效果
本发明化合物各晶型，具有稳定、引湿性良好、受光热影响小的优点，成药前景广阔。式(I)化合物在酶学水平，对于突变的IDH1R132H和IDH1R132C具有良好的抑制作用，同时对于野生型IDH蛋白并无抑制作用。在细胞水平，式(I)化合物对于具有IDH1R132H突变的U87MG脑胶质瘤细胞具有良好的2-HG抑制作用。式(I)化合物具有良好的小鼠体内药代动力学性质。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；EtOAc代表乙酸乙酯；TFA代表三氟乙酸；TsOH代表对甲苯磺酸；mp代表熔点；THF代表四氢呋喃；K2CO3代表碳酸钾；NaOH代表氢氧化钠；DMSO代表二甲基亚砜；MeSO3H代表甲烷磺酸；EDCI代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法
仪器型号：PANalytical(帕纳科)公司的X’Pert3型X-射线衍射仪
测试方法：大约10mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
射线源：Cu，kα(Kα2/Kα1强度比例：0.5)
光管电压：45kV，光管电流：40mA
发散狭缝：固定1/8deg
第一索拉狭缝：0.04rad，第二索拉狭缝：0.04rad
接收狭缝：无，防散射狭缝：7.5mm
测量时间：5min
扫描角度范围：3-40deg
步宽角度：0.0263deg
步长：46.665秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法
仪器型号：TA DiscoveryDSC2500型差示扫描量热仪。
测试方法：取样品(1～10mg)置于加盖的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度，在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃(或350℃)，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法
仪器型号：TADiscoveryTGA 5500型热重分析仪
测试方法：取样品(2～15mg)置于铂金坩锅内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度，在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至350℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
本发明动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption，DVS)方法
仪器型号：SMS DVS intrinsic动态水份吸附仪
测试条件：称取10mg样品置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.01％/min
干燥：0％RH下干燥120min
RH(％)测试梯级：5％
RH(％)测试梯级范围：0％-95％-0％
引湿性评价分类如下：
吸湿性分类 水份吸附标准(ΔW％)
易潮解的 吸附足够多的水份成液体状
非常吸湿的 ΔW％≥15％
吸湿的 15％＞ΔW％≥2％
轻微吸湿的 2％＞ΔW％≥0.2％
不吸湿的 ΔW％＜0.2％
注：ΔW％表示受试品在25±1℃和80±2％RH下的吸湿增重(欧洲药典6.0)。
附图说明
图1为式(I)化合物A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图2为式(I)化合物A晶型的DSC谱图；
图3为式(I)化合物A晶型的TGA谱图；
图4为式(I)化合物B晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图5为式(I)化合物B晶型的DSC谱图；
图6为式(I)化合物B晶型的TGA谱图；
图7为式(I)化合物C晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图8为式(I)化合物C晶型的DSC谱图；
图9为式(I)化合物C晶型的TGA谱图；
图10为式(II)化合物D晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图11为式(II)化合物D晶型的DSC谱图；
图12为式(II)化合物D晶型的TGA谱图；
图13为式(III)化合物E晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图14为式(III)化合物E晶型的DSC谱图；
图15为式(III)化合物E晶型的TGA谱图；
图16为式(IV)化合物F晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图17为式(IV)化合物F晶型的DSC谱图；
图18为式(IV)化合物F晶型的TGA谱图；
图19为式(I)化合物B晶型的DVS谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
步骤1：
向50L的高低温反应釜中一次性加入的THF(4.05L)，控制内温20～30℃，加入化合物1(1345.47g，7.91mol)，再加入磷酰基乙酸三乙酯(1912.00g，8.36mol)。控制内温，滴加配制的K2CO3水溶液(3.97L，4M)。加毕，体系在20～30℃搅拌17小时，停止反应。向反应釜中加入水(12L)，搅拌2小时，过滤体系，滤饼用水淋洗(5L)，真空干燥(-0.1Mpa，50℃)得到化合物2。
步骤2：
向50L的高低温反应釜中加入乙酸乙酯(4.55L)和正己烷(4.55L)，控制内温30～40℃，再依次加入化合物2(1710.00g，7.15mol)，K2CO3(1001.00g，7.17mol)和(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(1111.50g，7.49mol)，控制内温70～80℃，搅拌16小时，停止反应。控制内温70～75℃，搅拌下将体系放出到3个5L桶中，自然冷却至30～40℃，析出大量固体，将其捣碎得到粗品。向反应釜中加入正己烷(17L)和水(5.1L)，控制内温30～40℃，加入上述粗品，搅拌4小时。过滤，滤饼用正己烷(5L)和水(5L)混合溶剂淋洗，滤饼抽干，真空干燥(-0.1Mpa，50℃)得到化合物3。
步骤3：
向10L的高压釜中加入化合物3(500.00g，1.36mol)，湿钯炭(50g，10％含量)和THF(5L)，用氩气置换三次，再用氢气置换三次，通入氢气(2.8Mpa)，25～35℃下搅拌1小时。补充氢气至2.8Mpa，继续搅拌1小时，再补充氢气至2.8Mpa，搅拌16.5小时，停止反应。反应液经硅藻土层过滤，收集滤液，滤饼用THF淋洗两次(500mL*2)，滤液合并约6L。含化合物4的滤液直接投下一步，收率按理论100％计算。
步骤4：
向50L的高低温反应釜中一次性加入化合物4(1837.36g，5.43mol，18.5L的THF溶液)，控制内温20～30℃，再加入4-三氟甲氧基异硫氰酸苯酯(1194.00g，5.45mol)，升温至40～45℃搅拌1小时，再加入EDCI(1150.00g，6.00mol)，升温至65～70℃搅拌反应17小时。将反应体系降温至30～40℃，过滤，收集滤液。滤液浓缩(-0.1MPa，50℃)得到化合物5。直接投下一步，收率按理论100％计算。
步骤5：
向50L的高低温反应釜中依次加入化合物5(2832.31g，5.41mol)和EtOH(11.37L)，将NaOH(437.13g，10.93mol)溶于水(5.65L)中，缓慢滴加到釜中，滴加速度根据温度变化控制，控制内温25～35℃。加完后，在25～35℃下搅拌16小时，停止反应。向体系中缓慢滴加稀盐酸(1M)，调节pH＝5～6，约消耗稀盐酸11L。调节完毕，继续在25～35℃搅拌2小时，然后过滤抽干。滤饼用EtOH和水的混合溶剂(EtOH∶水＝1∶1，5.6L)洗涤，抽干。所得滤饼减压干燥(-0.1MPa，50℃)得到式(I)化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33-7.15(m，5H)，7.04(br t，J＝7.0Hz，1H)，6.83(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(br d，J＝7.9Hz，1H)，6.41(br d，J＝8.1Hz，1H)，5.88(br t，J＝8.1Hz，IH)，3.15-3.01(m，1H)，3.00-2.85(m，3H)，2.57(br t，J＝7.4Hz，2H)，2.30(br s，2H)，2.13(br s，1H)，2.01(br d，J＝16.1Hz，1H).
实施例2：式(I)化合物A晶型的制备
将式(I)化合物(360g)溶于DMSO(400mL)，加热到80℃。搅拌下，向溶液中滴加EtOH(2480mL)和水(1080mL)的混合溶液，大约2小时后滴加完成，停止加热。溶液缓慢冷却至20℃，继续搅拌58小时，然后过滤。将得到的滤饼用EtOH(500mL)浸泡10分钟，过滤抽干。重复三次，收集滤饼，真空干燥至恒重，得到式(I)化合物的A晶型。
实施例3：式(I)化合物B晶型的制备
称取式(I)化合物A晶型(20mg)至反应瓶中，加入丙酮(0.3mL)形成悬浊液。把悬浊液在室温下磁力搅拌6天，离心分离，去除上清液，固体在50℃下真空干燥两小时，得到式(I)化合物的B晶型。
称取式(I)化合物A晶型(20mg)至反应瓶中，加入乙酸乙酯(0.3mL)形成悬浊液。把悬浊液在室温下磁力搅拌6天，离心分离，去除上清液，固体在50℃下真空干燥两小时，得到式(I)化合物的B晶型。
实施例4：式(I)化合物B晶型的制备
向50L的高低温反应釜中依次加入EtOH(7344mL)，DMSO(1836mL)和式(I)化合物(2295.00g，4.63mol)。加完后控制内温80-85℃，使其完全溶解。然后趁热过滤，除去不溶性杂质，滤液再次倒入反应釜中，并控制反应釜内温度82℃。温度稳定后，向体系中缓慢滴加EtOH∶水＝2∶1的混合溶液，一边滴加一边观察釜内情况，直至出现滴加时轻微浑浊，又快速溶清的现象后(此时温度78℃，消耗溶剂1200mL)，向体系中分批加入6g式(I)化合物的B晶型作为晶种。晶种加入后，体系变浑浊，停止加热，自然降温至25-35℃，搅拌16.5小时。控制温度25-35℃，向体系内缓慢滴加EtOH∶水＝2∶1的混合溶液17160mL，滴加完毕后继续在25-35℃搅拌，总计搅拌24小时后停止搅拌，过滤抽干。滤饼用EtOH∶水＝2∶1的溶剂洗涤(5L*2)，抽干。所得固体加入反应釜中，加入EtOH(5.5L)，在25-35℃下搅拌1.5小时，停止搅拌，过滤抽干，滤饼50℃下真空干燥至恒重，得到式(I)化合物的B晶型。
实施例5：式(I)化合物C晶型的制备
称取式(I)化合物A晶型(20mg)至反应瓶中，加入THF(0.3mL)形成悬浊液。把悬浊液在室温下磁力搅拌6天，滴加入正己烷至有不溶物析出，离心分离，去除上清液，固体在50℃下真空干燥两小时，得到式(I)化合物C晶型。
实施例6：式(II)化合物D晶型的制备
称取式(I)化合物A晶型(20mg)至反应瓶中，加入含有MeSO3H(3μL)的丙酮(0.3mL)，室温下磁力搅拌5天，离心分离，去除上清液，固体在50℃下真空干燥两小时，得到式(II)化合物的D晶型。
实施例7：式(III)化合物E晶型的制备
称取式(I)化合物A晶型(20mg)和D-葡萄糖醛酸(8.5mg)至反应瓶中，加入丙酮(0.3mL)，室温下磁力搅拌5天，离心分离，去除上清液，固体在50℃下真空干燥两小时，得到式(III)化合物的E晶型。
实施例8：式(IV)化合物F晶型的制备
称取式(I)化合物A晶型(20mg)和马来酸(5.1mg)至反应瓶中，加入乙酸乙酯(0.3mL)，室温下磁力搅拌5天，加入正庚烷直至有固体析出。分离，收集滤饼，在50℃下真空干燥两小时，得到式(IV)化合物的F晶型。
实施例9：式(I)化合物B晶型的吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS intrinsic动态蒸汽吸附仪
实验方法：
称取10.03mg的式(I)化合物B晶型置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(I)化合物B晶型的DVS谱图如图19所示，ΔW＝0.09％。
实验结论：
式(I)化合物B晶型在25℃和80％RH下的吸湿增重为0.09％，不吸湿。
实施例10：式(I)化合物B晶型的固体稳定性试验
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2015版四部通则9001)，考察式(I)化合物E晶型在高温(60℃，敞口)，高湿(室温/相对湿度92.5％，敞口)及强光照(5000lx，密闭)条件下的稳定性。
准确称取式(I)化合物约10mg置于干燥洁净的玻璃瓶中，摊成薄薄一层，用铝箔纸盖上，扎上小孔，放置于影响因素试验条件下(60℃，92.5％RH)和加速条件下(40℃/75％RH和60℃/75％RH)。光照(可见光1200000Lux，紫外200W)条件下放置的样品采用透明玻璃瓶，一组完全暴露，一组使用铝箔纸进行全包装。每个条件每个时间点各放置2份，用于XRPD检测的样品单独放置。不同条件下放置的样品于在计划的试验终点取样检测XRPD，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表7所示：
表7式(I)化合物B晶型的固体稳定性试验结果
结论：式(I)化合物B晶型在高温、高湿、强光照和加速条件下具有良好的稳定性。
实验例1：IDH1体外酶活性测试
IDH1突变体催化NADPH依赖的α-KG(α-酮戊二酸)还原为2-HG(2-羟基戊二酸)，消耗的NADPH可以用荧光读出。
试剂：
基础反应缓冲液：50mM KH2PO4，pH 7.5，10mM MgCl2，10％甘油，150mM NaCl，0.05％BSA(牛血清白蛋白)，2mM b-ME(2-巯基乙醇)，0.003％Brij35(氧乙烯月桂醚)
底物和辅助因子：
IDH1wt(野生型)：65μM异柠檬酸+50μM NADP
IDH1(R132H)：1500μMα-KG+15μM NADPH
IDH1(R132C)：500μMα-KG+15μM NADPH
反应过程：
反应板的孔中加入1.33X的酶(对照孔中不加)、缓冲液和NADP或NADPH(对照孔)，待测化合物溶于100％DMSO后加入酶混合物中(Echo550，纳升级别)，简单离心后孵化60分钟，加入4X底物和辅助因子的混合物开始反应，简单离心后摇振，室温下孵化45分钟。制备3X硫辛酰胺脱氢酶和忍天青的混合物，加入至反应液中测试生成或剩余的NADPH量，简单离心后室温下孵化10分钟，使用多功能的酶标仪Envision测量(Ex/Em＝535/590nm)。
实验结果见表8和表9：
表8IDH1体外酶(IDH1 R132H)活性IC50测试结果
表9IDH1体外酶(IDH1 R132C、WT)活性IC50测试结果
结论：式(I)化合物在酶学水平，对于突变的IDH1R132H和IDH1R132C具有良好的抑制作用，同时对于野生型IDH蛋白并无抑制作用。
实验例2：IDH1细胞学活性测试
本研究将化合物与IDH1突变体细胞系共同孵育后，通过LC-MS检测细胞培养上清中的2HG含量来判断化合物对IDH1突变体的抑制活性。IDH1会催化生物体内异柠檬酸还原为α-酮戊二酸(α-KG)，而IDH1突变体则会进一步催化α-KG还原为2-羟戊二酸(2HG)。
U87MG-IDH1-R132H细胞株是通过用IDH1-R132H转染U87MG细胞后筛选得到的可以稳定表达IDH1-R132H突变体的稳转细胞株，HT1080细胞株则含有内源性的IDH1-R132C突变体。实验流程如下：
1)化合物用DMSO作3倍梯度稀释后加入到细胞培养板中，共10个浓度，每个浓度双复孔。阴性对照孔只含DMSO，阳性对照孔含终浓度为5μM的BAY1436032。所有孔的DMSO终浓度为0.5％。
2)将IDH1突变体细胞株以40000个细胞/孔的密度种入已含化合物的细胞培养板中。将细胞与化合物在37℃、5％CO2培养箱中共孵育3天。
3)3天后，取10μl细胞培养上清，用200μl ddH2O水稀释21倍至210μl并混匀，从中取出50μl稀释液加入200μl沉淀剂(含0.4μg/mlD-2-羟基戊二酸13C5的乙腈)。4000rpm离心10分钟后，取100μl上清用LC-MS检测2-HG的含量。
4)同时平行用ATPlite 1Step试剂盒按说明书方法检测化合物对IDH1突变体细胞株细胞活力的影响。
5)用2HG含量数据及时各浓度化合物对IDH1突变体的抑制率百分比(抑制率％)，计算公式为：
抑制率％＝(CPD-ZPE)/(HPE-ZPE)×100％
用细胞活力数据计算化合物对IDH1突变体细胞株的细胞毒性百分比(细胞毒性％)，计算公式为：
细胞毒性％＝(1-CPD/ZPE)×100％
CPD：化合物孔的信号值
ZPE：阴性对照孔信号平均值，用0.5％DMSO代替化合物
HPE：阳性对照孔信号平均值
6)将抑制率％和细胞毒性％用GraphPad Prism软件拟合剂量效应曲线，并得出测试化合物的IC50值。
实验结果见表10：
表10 IDH1体外细胞(U87MG)活性IC50测试结果
结论：在细胞水平，式(I)化合物对于具有IDH1R132H突变的U87MG脑胶质瘤细胞具有良好的2-HG抑制作用。
实验例3小鼠体内药代动力学评价
实验目的：
检测式(I)化合物在小鼠体内的药代动力学参数。
实验方案：
1)实验药品：式(I)化合物；
2)实验动物：8只7-10周龄的雄性CD-1小鼠，分为2组，每组4只；
3)药物配制：尾静脉注射组，称取适量药物，溶于DMSO∶20％羟丙基倍他环糊精(HPbCD)
＝10∶90的混合溶剂中，配置成0.5mg/mL的溶液；灌胃给药组，称取适量药物，溶于DMSO∶
聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)∶5％磺丁基环糊精(Captisol)＝5∶10∶85，配置成混悬液。
实验操作：
第1组动物通过尾静脉单次注射给予剂量为1mg/kg、浓度为0.5mg/mL的药物，第2组动物通过灌胃给予剂量为20mg/kg、浓度为2mg/mL的化合物。动物于给药后0.0833(仅尾静脉注射组)、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时交叉采集血浆样品。使用LC-MS/MS方法测定血浆样品中的药物浓度，得出测试药物的动力学参数见表11：
表11小鼠体内药代动力学评价参数
结论：式(I)化合物具有良好的小鼠体内药代动力学性质。

Claims (18)

1.式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.66±0.20°，9.78±0.20°，12.06±0.20°，17.43±0.20°，18.02±0.20°，18.81±0.20°，20.37±0.20°，23.10±0.20°；
2.根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.66±0.20°，9.78±0.20°，12.06±0.20°，17.43±0.20°，18.02±0.20°，18.81±0.20°，20.37±0.20°，20.91±0.20°，22.46±0.20°，23.10±0.20°。
3.根据权利要求2所述的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
4.式(I)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.48±0.20°，11.66±0.20°，15.83±0.20°，16.69±0.20°，17.69±0.20°，19.68±0.20°，21.79±0.20°，22.90±0.20°；
5.根据权利要求4所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.48±0.20°，11.66±0.20°，12.47±0.20°，15.83±0.20°，16.69±0.20°，17.69±0.20°，19.68±0.20°，21.79±0.20°，22.90±0.20°，23.84±0.20°。
6.根据权利要求5所述的B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
7.根据权利要求4～6任意一项所述的B晶型，其差示扫描量热曲线在246.8±3.0℃处有一个吸热峰的峰值。
8.根据权利要求7所述的B晶型，其DSC图谱如图5所示。
9.根据权利要求4～6任意一项所述的B晶型，其热重分析曲线在230.0℃±3.0℃时失重达0.54％。
10.根据权利要求9所述的B晶型，其TGA图谱如图6所示。
11.式(I)化合物的C晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
9.59±0.20°，12.17±0.20°，12.65±0.20°，18.19±0.20°，18.87±0.20°，19.74±0.20°，21.27±0.20°，23.05±0.20°；
12.根据权利要求11所述的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.59±0.20°，11.60±0.20°，12.17±0.20°，12.65±0.20°，18.19±0.20°，18.87±0.20°，19.74±0.20°，21.27±0.20°，22.20±0.20°，23.05±0.20°。
13.根据权利要求12所述的C晶型，其XRPD图谱如图7所示。
14.式(II)所示化合物：
15.式(II)化合物的D晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
7.31±0.20°，8.48±0.20°，13.08±0.20°，16.85±0.20°，17.44±0.20°，19.93±0.20°，21.89±0.20°，22.49±0.20°；
16.根据权利要求15所述的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.31°，8.48°，13.08°，14.64°，16.85°，17.44°，19.93°，21.89°，22.49°，25.87°。
17.根据权利要求16所述的D晶型，其XRPD图谱如图10所示。
18.根据权利要求14所述化合物或权利要求1～3任意一项所述A晶型或权利要求4～10任意一项所述B晶型或权利要求11～13任意一项所述C晶型或权利要求15～17任意一项所述D晶型在制备治疗肝内胆管瘤药物中的应用。
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