CN114980860A - 皮下注射胰岛素制剂以及施用方法 - Google Patents
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Abstract
超速效皮下注射胰岛素制剂，其包含在pH为约6.0至约7.2的水溶液中的二酮哌嗪和单体胰岛素的溶剂化复合物。超速效皮下注射胰岛素制剂，其包含在pH为约6.0至约7.2的具有一种或多种赋形剂而除外二酮哌嗪的水溶液中的单体胰岛素。超速效皮下注射胰岛素制剂，其包含二酮哌嗪和单体胰岛素的溶剂化复合物，其中所述二酮哌嗪是2,5‑二酮‑3,6‑二(4‑富马酰基氨基丁基)哌嗪。稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其包含在pH为约6.4至约7.9的水溶液中的二酮哌嗪和胰高血糖素的溶剂化复合物。稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其包含在pH为约6.4至约7.9的具有一种或多种赋形剂而除外二酮哌嗪的水溶液中的胰高血糖素。
Description
本申请主张于2019年9月17日提交的美国临时申请号62/901,408的权益，其全部内容通过援引加入本文。
发明背景
发明领域
本发明涉及超速效皮下注射胰岛素溶液、稳定的胰岛素制剂和稳定的皮下注射胰高血糖素溶液，以及使用这些溶液之一或两者的注射系统及由此进行的治疗方法。
相关背景技术
速效胰岛素的皮下递送对于有效治疗糖尿病极为重要，包括2型糖尿病、1型糖尿病和妊娠糖尿病。单体胰岛素是药理活性形式，其分子量为5808道尔顿。然而，胰岛素在体内以六聚体形式产生和储存，单体从中解离而具有活性。六聚体形式由于其大小而在被注射到皮下组织中时不易被吸收，因此不会快速起效。已经通过修饰氨基酸序列开发了胰岛素类似物，以降低六聚体的稳定性和二聚体形成，使单体更容易从复合物中获得，从而提高皮下吸收率。实例包括Eli Lilly公司生产的
(赖脯胰岛素(insulinlispro))、Novo Nordisk公司生产的
(门冬胰岛素(insulin aspart))和Sanofi-Aventis生产的
(赖谷胰岛素(insulin glulisine))。然而，某些患者对合成胰岛素类似物表现出过敏或其它不良反应。
现有的速效制剂依赖血管扩张剂的复合配方，血管扩张剂通过对皮下空间中的组织的瞬时血管舒张作用来增强胰岛素的吸收。两种具有血管扩张剂的产品已被批准为商业产品，即
和
Fiasp(Novo Nordisk)含有烟酰胺(维生素B3)作为血管扩张剂，Lyumjev(Eli Lilly)含有曲前列环素(treprostinil)作为血管扩张剂。在一些患者中，血管扩张剂可能会引起例如鹅口疮(thrushing)的副作用，包括手部和面部发红和发痒。
因此，现需要适合皮下注射的速效人重组胰岛素。此外，合成胰岛素类似物仍然以六聚体形式存在，尽管是较弱的六聚体。因此，需要这样的合成胰岛素类似物溶液，该溶液在暴露于人间质液的pH时变成单体，以提供以极超速的方式被吸收到血液中的胰岛素。
皮下注射胰高血糖素对于治疗低血糖症也非常重要，尤其是当接受胰岛素治疗糖尿病的患者出现低血糖症时。然而，胰高血糖素的物理和化学稳定性有限，难以在水溶液中保持稳定形式。一旦在水溶液中，胰高血糖素往往会形成β折叠、胶凝并失去效力，以及化学降解(例如脱酰胺和氧化)，因而使该溶液无法用于皮下注射和由泵皮下输注。已获批准的胰高血糖素水溶液制剂(Eli Lilly的Glucagon for Injection、Novo Nordisk的GlucaGenHypoKit)需要在注射前复溶。此外，复溶后的水性制剂在不到1天的时间内是稳定的，因此这些制剂不能用于输注泵，输注泵需要3至7天的稳定性。因此，需要适用于皮下注射和由泵皮下输注的稳定的胰高血糖素水溶液。
发明概述
本发明一方面涉及超速效皮下注射胰岛素制剂，其包含在pH为约6.0至约7.2的水溶液中的二酮哌嗪和单体胰岛素的溶剂化复合物。
本发明的另一方面涉及超速效皮下注射胰岛素制剂，其包含在pH为约6.0至约7.2的水溶液中的二酮哌嗪和单体胰岛素的溶剂化复合物；和一种或多种另外的赋形剂。
本发明的另一方面涉及超速效皮下注射胰岛素制剂，其包含在pH为约6.0至约7.2的具有一种或多种赋形剂而除外二酮哌嗪的水溶液中的单体胰岛素。
本发明的另一方面涉及稳定的可注射胰岛素制剂，其包含单体胰岛素，有或没有二酮哌嗪，以及任选地包含一种或多种赋形剂，其pH为约6.0至约7.9，例如7.3至7.9。
本发明的另一方面涉及稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其包含在pH为约6.4至约7.9的水溶液中的二酮哌嗪和胰高血糖素的溶剂化复合物。
本发明的另一个方面涉及稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其包含在pH为约6.4至约7.9的水溶液的二酮哌嗪和胰高血糖素的溶剂化复合物；和一种或多种另外的赋形剂。
本发明的另一个方面涉及一种稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其包含在pH为约6.4至约7.9的具有一种或多种赋形剂而除外二酮哌嗪的水溶液中的胰高血糖素。
本发明的另一方面涉及用于皮下注射胰岛素的注射系统，其包含与用于向有此需要的患者皮下注射的一个或多个针头连通的贮器，其中所述贮器含有治疗有效量的本发明的超速效皮下注射胰岛素溶液。本发明还提供用于皮下注射胰高血糖素的注射系统，其包含与用于向有此需要的患者皮下注射的一个或多个针头连通的贮器，其中所述贮器含有治疗有效量的本发明的稳定的皮下注射胰高血糖素溶液。
本发明的另一方面涉及具有监控器的笔和泵装置，所述监控器用于剂量计数和剂量计量以增加患者依从性，以及用于将这些分析测量连接到基于智能手机、平板电脑或电子记录系统的供患者和医生监测治疗的应用程序。
本发明的另一个方面涉及用于根据患者需要皮下注射胰岛素或胰高血糖素的双模式注射系统，所述系统包括第一贮器和第二贮器，每个贮器均与用于向有此需要的患者皮下注射的一个或多个针头连通，其中所述第一贮器含有治疗有效量的本发明的超速效皮下注射胰岛素溶液，而所述第二贮器含有治疗有效量的本发明的稳定的皮下注射胰高血糖素溶液。
本发明的另一方面涉及治疗需要胰岛素的患者的方法，其包括向有此需要的患者皮下施用治疗有效量的本发明的超速效皮下注射胰岛素溶液的步骤。在又一个实施方案中，公开了治疗需要胰高血糖素的患者的方法，其包括向有此需要的患者皮下施用治疗有效量的本发明的稳定的皮下注射胰高血糖素溶液的步骤。
本发明的另一方面涉及制备本发明的超速效皮下注射胰岛素溶液和本发明稳定的皮下注射胰高血糖素溶液的方法。
本发明的又一方面涉及本发明的超速效皮下注射胰岛素溶液和/或本发明的稳定的皮下注射胰高血糖素溶液用于治疗糖尿病(包括2型糖尿病、1型糖尿病和妊娠糖尿病)和/或低血糖症的用途、或用于制备用于治疗糖尿病(包括2型糖尿病、1型糖尿病和妊娠糖尿病)和/或低血糖症的药物中的用途。
附图简述
图1描述与标准赖脯胰岛素(lispro)相比，根据本发明的制剂在皮下注射后的葡萄糖反应，如实施方案8所述。
图2描述与根据本发明的pH 7.5的制剂相比，根据本发明的pH 6.5的制剂皮下注射后的葡萄糖反应，如实施方案8所述。
图3的图描述在pH 7.4的磷酸盐缓冲剂中形成胶束的FDKP浓度高于0.03mg/ml。
发明详述
本发明提供这样的胰岛素制剂，其使得胰岛素在通过例如皮下注射而暴露于人间质液的pH时可以其单体形式存在，从而提供以极超速方式被吸收到血液中的胰岛素。本发明还提供这样的胰高血糖素制剂，其使胰高血糖素保持稳定，例如保持稳定达至少3至7天，从而这些制剂适用于例如皮下注射和由泵皮下输注。
本发明包括包含胰岛素的超速效皮下注射制剂。在一实施方案中，所述超速效皮下注射制剂包含在水溶液中的二酮哌嗪和单体胰岛素的溶剂化复合物，所述水溶液中pH为约6.0至约7.2、或约6.0至约7.0、或约6.0至约6.9、或约6.1至约6.9，或约6.1至约6.8，或约6.4至约6.8、或约6.4至约6.6。在一实施方案中，所述pH为约6.0，或约6.1，或约6.2，或约6.3，或约6.4，或约6.5，或约6.6，或约6.7，或约6.8，或约6.9，或约7.0，或约7.1，或约7.2，或介于其间的任何量。在一实施方案中，所述水溶液不含一种或多种另外的赋形剂。在一实施方案中，所述水溶液是水，其任选含有氯化钠。
在一实施方案中，所述超速效皮下注射制剂包含在水溶液中的二酮哌嗪和单体胰岛素的溶剂化复合物，所述水溶液具有一种或多种另外的赋形剂，且pH为约6.0至约7.2，或约6.0至约7.0，或约6.0至约6.9，或约6.1至约6.9，或约6.1至约6.8，或约6.4至约6.8。在一实施方案中，所述pH为约6.0，或约6.1，或约6.2，或约6.3，或约6.4或约6.5，或约6.6，或约6.7，或约6.8，或约6.9，或约7.0，或约7.1，或约7.2，或介于其间的任何量。
在一实施方案中，所述超速效皮下注射制剂包含在具有一种或多种赋形剂而除外二酮哌嗪的水溶液中的胰岛素，所述水溶液的pH为约6.0至约7.2，或约6.0至约7.0，或约6.0至约6.9，或约6.1至约6.9，或约6.1至约6.8，或约6.4至约6.8。在一实施方案中，所述pH为约6.0，或约6.1，或约6.2，或约6.3，或约6.4或约6.5，或约6.6，或约6.7，或约6.8，或约6.9，或约7.0，或约7.1，或约7.2，或介于其间的任何量。
如本文所用，胰岛素包括人和动物来源的胰岛素、合成胰岛素或重组人胰岛素，例如速效胰岛素类似物，例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。优选地，所述胰岛素是重组人胰岛素或合成胰岛素。最优选地，所述胰岛素是速效胰岛素类似物，例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素或赖谷胰岛素，其中这种速效胰岛素类似物在暴露于人间质液的pH值时变成单体，以提供以极超速方式被吸收到血液中的胰岛素。
在一实施方案中，所述制剂包括如下量的单体胰岛素，优选来自本文描述的单体胰岛素，例如重组人胰岛素或速效胰岛素类似物：约1mg/ml至约20mg/ml，或约1mg/ml至约15mg/ml，或约1mg/ml至约10mg/ml，或约1mg/ml至约5mg/ml，或约1mg/ml至约4.5mg/ml，或约2mg/ml至约20mg/ml，或约2mg/ml至约15mg/ml，或约2mg/ml至约10mg/ml，或约2mg/ml至约5mg/ml，或约2mg/ml至约4.5mg/ml，或约3mg/ml至约20mg/ml，或约3mg/ml至约15mg/ml，或约3mg/ml至约10mg/ml，或约3mg/ml至约5mg/ml，或约3mg/ml至约4.5mg/ml，或约3.5mg/ml至约20mg/ml，或约3.5mg/ml至约15mg/ml，或约3.5mg/ml至约10mg/ml，或约3.5mg/ml至约5mg/ml，或约3.75mg/ml至约4.75mg/ml，或约4mg/ml至约20mg/ml，或约4mg/ml至约15mg/ml，或约4mg/ml至约10mg/ml，或约4mg/ml至约5mg/ml，或约4.0mg/ml至约4.5mg/ml。在一实施方案中，所述制剂包括如下量的单体胰岛素，优选来自本文描述的重组人胰岛素或速效胰岛素类似物：约3mg/ml，或约3.25mg/ml，或约3.5mg/ml，或约3.75mg/ml，或约4mg/ml，或约4.1mg/ml，或约4.2mg/ml，或约4.3mg/ml，或约4.4mg/ml，或约4.5mg/ml，或约4.6mg/ml，或约4.75mg/ml，或约5mg/ml，或约5.25mg/ml，或约5.5mg/ml，或约5.75mg/ml，或约6mg/ml，或约6.5mg/ml，或约7mg/ml，或约8mg/ml，或约9mg/ml，或约10mg/ml或约11mg/ml或约12mg/ml，或约13mg/ml，或约14mg/ml或约15mg/ml或约16mg/ml，或约17mg/ml，或约18mg/ml或约19mg/ml，或约20mg/ml，或介于其间的任何量。
如本文所用，超速效是指所述制剂包括本文所述的速效胰岛素类似物，其中这种速效胰岛素类似物在暴露于人间质液的pH值时变成单体，以提供以极超速方式被吸收到血液中的胰岛素。
如本文所用，二酮哌嗪与胰岛素或二酮哌嗪与胰高血糖素的复合物是指胰岛素和胰高血糖素与二酮哌嗪之间的分子间相互作用，例如氢键。这些相互作用的效果例如通过如实施例9所述对比胰岛素溶解性来观察。
如本文所用，除外二酮哌嗪是指所述制剂不包括二酮哌嗪与胰岛素的复合物或二酮哌嗪与胰高血糖素的复合物。二酮哌嗪仍可任选地存在于所述制剂中，然而不是以上述复合物的形式存在。
本发明还包括包含胰高血糖素的稳定的皮下注射制剂。在一实施方案中，所述稳定的皮下注射制剂包含在水溶液中的二酮哌嗪和胰高血糖素的溶剂化复合物，所述水溶液的pH为约6.4至约8.0，或约6.4至约6.8，或约7.0至约7.9，或约7.1至约7.9，或约7.3至约7.9，或约7.3至约7.8，或约7.6至约7.9。在一实施方案中，所述pH为约6.4，或约6.5，或约6.6，或约6.7，或约6.8，或约6.9，约7.0，或约7.1，或约7.2，或约7.3，或约7.4，或约7.5，或约7.6，或约7.7，或约7.8，或约7.9，或约8.0，或介于其间的任何量。在一实施方案中，所述水溶液不含一种或多种另外的赋形剂。在一个实施方案中，所述水溶液是水，其任选地含有氯化钠。
在一实施方案中，所述稳定的皮下注射制剂包含在具有一种或多种另外的赋形剂的水溶液中的二酮哌嗪和胰高血糖素的溶剂化复合物，所述水溶液的pH为约6.4至约8.0，或约6.4至约6.8，或约7.0至约7.9，或约7.1至约7.9，或约7.3至约7.9，或约7.3至约7.8，或约7.6至约7.9。在一实施方案中，所述pH为约6.4，或约6.5，或约6.6，或约6.7，或约6.8，或约6.9，或约7.0，或约7.1，或约7.2，或约7.3，或约7.4，或约7.5，或约7.6，或约7.7，或约7.8，或约7.9，或约8.0，或介于其间的任何量。
在一实施方案中，所述稳定的皮下注射制剂包含在具有一种或多种赋形剂而除外二酮哌嗪的各种水溶液中的胰高血糖素，所述水溶液的pH为约6.4至约8.0，或约6.4至约6.8，或约7.0至约7.9，或约7.1至约7.9，或约7.3至约7.9，或约7.3至约7.8，或约7.6至约7.9。在一实施方案中，所述pH为约6.4，或约6.5，或约6.6，或约6.7，或约6.8，或约6.9，或约7.0，或约7.1，或约7.2，或约7.3，或约7.4，或约7.5，或约7.6，或约7.7，或约7.8，或约7.9，或约8.0，或介于其间的任何量。
在一实施方案中，所述稳定的皮下注射制剂包含如下量的胰高血糖素：约0.1mg/ml至约5mg/ml，或约0.1mg/ml至约4mg/ml，或约0.1mg/ml至约3mg/ml，或约0.1mg/ml至约2mg/ml，或约0.1mg/ml至约1mg/ml，或约0.1mg/ml至约0.8mg/ml，或约0.2mg/ml至约4mg/ml，或约0.2mg/ml至约3mg/ml，或约0.2mg/ml至约2mg/ml，或约0.2mg/ml至约1mg/ml，或约0.2mg/ml至约0.8mg/ml，或约0.2mg/ml至约0.7mg/ml，或约0.3mg/ml至约4mg/ml，或约0.3mg/ml至约3mg/ml，或约0.3mg/ml至约2mg/ml,about 0.3mg/ml至约1.2mg/ml，或约0.3mg/ml至约1mg/ml，或约0.3mg/ml至约0.8mg/ml，或约0.3mg/ml至约0.7mg/ml，或约0.3mg/ml至约0.6mg/ml，或约0.4mg/ml至约0.6mg/ml。在一实施方案中，所述稳定的皮下注射制剂包含如下量的胰高血糖素：约0.1mg/ml，或约0.2mg/ml，或约0.3mg/ml，或约0.4mg/ml，或约0.5mg/ml，或约0.6mg/ml，或约0.7mg/ml，或约0.8mg/ml，或约0.9mg/ml，或约1.0mg/ml，或约1.25mg/ml，或约1.5mg/ml，或约1.75mg/ml，或约2mg/ml，或约2.5mg/ml，或约3mg/ml，或约3.5mg/ml或约4mg/ml，或约4.5mg/ml，或约5mg/ml，或介于其间的任何量。
根据本发明，所述胰高血糖素制剂在水溶液中是化学稳定的(不因脱酰胺和/或氧化或水解而降解)和物理稳定的(不形成β折叠、原纤维、沉淀物、聚集体)，并且适用于皮下注射和由泵皮下输注。如以下更详细讨论的那样，所述稳定性优选维持至少3至7天。
在一实施方案中，所述二酮哌嗪(“DKP”)是由式(I)表示的2,5二酮哌嗪：
在式(I)中，R1和R2独立地为X-Y-Z-W，其中X为C1-C20直链或支链或环状烷基、芳烷基、烷芳基、烯基、炔基、杂烷基、杂环、烷基-杂环或杂环-烷基；Y可以存在或不存在，且当存在时，其是-C(O)O、-OC(O)、C(O)NH、-NH、-NX、-OXO、-O、-NHC(O)、-OP(O)、-P(O)O、-OP(O)2、-P(O)2O、-OS(O)2、或-S(O)3；Z可以存在或不存在，且当存在时，其是C1-C20直链或支链或环状烷基、芳烷基、烷芳基、烯基、炔基、杂烷基、杂环、烷基-杂环或杂环-烷基；以及W是酸基团。
如本文所用，烷基是C1-C20直链或支链或环状基团，优选C1-C12直链或支链，最优选C1-C6直链或支链。如本文所用，烯基是具有至少一个双键的C2-C20直链或支链，优选具有至少一个双键的C2-C12直链或支链，更优选具有至少一个双键的C2-C6直链或支链。如本文所用，炔基是具有至少一个三键的C2-C20直链或支链，优选具有至少一个三键的C2-C12直链或支链，更优选具有至少一个三键的C2-C6直链或支链。如本文所用，芳烷基和烷芳基是与烷基组合的芳族基团，其中烷基如上所定义并且芳基是5-、6-或7-芳环。如本文所用，杂烷基是在如上所述的烷基上取代的1至4个杂原子。示例性的杂原子包括N、O、S和P。如本文所用，杂环是在环中具有1至4个杂原子的4至7元环。如本文所用，烷基-杂环和杂环-烷基是本文定义的烷基和本文定义的杂环基的组合。
所述酸基团W优选地选自顺式-CH＝CH-CO2H、反式-CH＝CH-CO2H、-CH(CH3)＝CH(CH3)-CO2H、-(CH2)3-CO2H、-CH2CH(CH3)-CO2H、-CH(CH2CO2H)＝CH2、-(四氟)苯甲酸、-苯甲酸和-CH(NHC(O)CF3)-CH2-CO2H。
在一实施方案中，所述二酮哌嗪可以是2,5-二酮-3,6-二(4-琥珀酰氨基丁基)哌嗪(“琥珀酸DKP”)、2,5-二酮-3,6-二(4-富马酰氨基丁基)哌嗪(“FDKP”)、2,5-二酮-3,6-二(4-马来酰基氨基丁基)哌嗪或2,5-二酮-3,6-二(4-戊二酰基氨基丁基)哌嗪。优选地，所述二酮哌嗪是FDKP。在一实施方案中，FDKP二钠可用于通过以下方式制备胰高血糖素和胰岛素制剂：将固体FDKP二钠添加到在如本文所述的各种缓冲剂、共溶剂和赋形剂制剂中的胰岛素或胰高血糖素中，并用盐酸或氢氧化钠等向上或向下调节pH至本文所述的所需pH，以实现最终清澈的溶液制剂。
本文使用的二酮哌嗪的制备为本领域技术人员所熟知。例如，美国专利号6,071,497(其全文通过援引加入本文)详细讨论了二酮哌嗪的合成方法。
在一实施方案中，本文所述的胰岛素制剂可包含如下量的二酮哌嗪，优选FDKP：约1mg/ml至约180mg/ml，或约1mg/ml至约150mg/ml，或约1mg/ml至约120mg/ml，或约1mg/ml至约100mg/ml，或约1mg/ml至约80mg/ml，或约1mg/ml至约50mg/ml，或约1mg/ml至约45mg/ml，或约1mg/ml至约40mg/ml，或约1mg/ml至约38mg/ml，或约1mg/ml至约36mg/ml，或约1mg/ml至约35mg/ml，或约1mg/ml至约30mg/ml，或约1mg/ml至约25mg/ml，或约2mg/ml至约40mg/ml，或约5mg/ml至约40mg/ml，或约10mg/ml至约40mg/ml，或约15mg/ml至约40mg/ml，或约20mg/ml至约40mg/ml，或约25mg/ml至约40mg/ml，或约30mg/ml至约180mg/ml，或约30mg/ml至约150mg/ml，或约30mg/ml至约120mg/ml，或约30mg/ml至约100mg/ml，或约30mg/ml至约80mg/ml，或约30mg/ml至约50mg/ml，或约30mg/ml至约40mg/ml，或约35mg/ml至约180mg/ml，或约35mg/ml至约150mg/ml，或约35mg/ml至约120mg/ml，或约35mg/ml至约100mg/ml，或约35mg/ml至约80mg/ml，或约35mg/ml至约50mg/ml，或约35mg/ml至约40mg/ml。在一实施方案中，胰岛素制剂可包含如下量的二酮哌嗪，优选FDKP：约2.0mg/ml，或约2.5mg/ml，或约3.0mg/ml，或约3.5mg/ml，或约4.0mg/ml，或约4.5mg/ml，或约5.0mg/ml，或约5.5mg/ml，或约6.0mg/ml，或约6.5mg/ml，或约7.0mg/ml，或约7.5mg/ml，或约8.0mg/ml，或约8.5mg/ml，或约9.0mg/ml，或约9.5mg/ml，或约10mg/ml，或约10.5mg/ml，或约11mg/ml，或约11.5mg/ml，或约12mg/ml，或约12.5mg/ml，或约13mg/ml，或约13.5mg/ml，或约14mg/ml，或约14.5mg/ml，或约15mg/ml，或约20mg/ml，或约22.5mg/ml，或约25mg/ml，或约27.5mg/ml，或约30mg/ml，或约31mg/ml，或约32mg/ml，或约33mg/ml，或约34mg/ml，或约35mg/ml，或约36mg/ml，或约37mg/ml，或约38mg/ml，或约39mg/ml，或约40mg/ml，或约50mg/ml，或约60mg/ml或约70mg/ml，或约80mg/ml或约90mg/ml，或约100mg/ml，或约110mg/ml，或约120mg/ml，或约130mg/ml，或约140mg/ml，或约150mg/ml，或约160mg/ml，或约170mg/ml，或约180mg/ml，或介于其间的任何量。
在一实施方案中，胰岛素与二酮哌嗪、优选FDKP的重量比为约1:约15，或约1:约14，或约1:约13，或约1:约12，或约1:约11，或约1:约10，或约1:约9，或约1:约8，或约1:约7，或约1:约6，或约1:约5，或约1:约4，或约1:约3，或介于其间的任何比值，例如约1:约15至约1:约3。优选地，胰岛素与二酮哌嗪、优选FDKP的重量比为约1:约8(约1:8)至约1:约10(约1:10)，例如约1:约9(约1:9)。
在一实施方案中，本文所述的胰高血糖素制剂可包含如下量的二酮哌嗪，优选FDKP：约2mg/ml至约15mg/ml，或约2.5mg/ml至约15mg/ml，或约3.0mg/ml至约15mg/ml，或约3.5mg/ml至约15mg/ml，或约4.0mg/ml mg/ml至约15mg/ml，或约4.5mg/ml至约15mg/ml，或约5mg/ml至约15mg/ml，或约5.5mg/ml至约15mg/ml，或约6mg/ml至约15mg/ml，约6.5mg/ml至约15mg/ml，约7mg/ml至约15mg/ml，约7.5mg/ml至约15mg/ml，约8mg/ml至约15mg/ml，约8.5mg/ml至约15mg/ml，约9mg/ml至约15mg/ml，或约9.5mg/ml至约15mg/ml，或约10mg/ml至约15mg/ml，或约2mg/ml至约10mg/ml，或约2.5mg/ml至约10mg/ml，或约3.0mg/ml至约10mg/ml，或约3.5mg/ml至约10mg/ml，或约4.0mg/ml mg/ml至约10mg/ml，或约4.5mg/ml至约10mg/ml，或约5mg/ml至约10mg/ml，或约5.5mg/ml至约10mg/ml，或约6mg/ml至约10mg/ml，约6.5mg/ml至约10mg/ml，约7mg/ml至约10mg/ml，约7.5mg/ml至约10mg/ml，约8mg/ml至约10mg/ml，约8.5mg/ml至约10mg/ml，约9mg/ml至约10mg/ml，或约9.5mg/ml至约10mg/ml。在一实施方案中，胰高血糖素制剂可包含如下量的二酮哌嗪，优选FDKP：约2.0mg/ml，或约2.5mg/ml，或约3.0mg/ml，或约3.5mg/ml，或约4.0mg/ml，或约4.5mg/ml，或约5.0mg/ml，或约5.5mg/ml，或约6.0mg/ml，或约6.5mg/ml，或约7.0mg/ml，或约7.5mg/ml，或约8.0mg/ml，或约8.5mg/ml，或约9.0mg/ml，或约9.5mg/ml，或约10mg/ml，或约10.5mg/ml，或约11mg/ml，或约11.5mg/ml，或约12mg/ml，或约12.5mg/ml，或约13mg/ml，或约13.5mg/ml，或约14mg/ml，或约14.5mg/ml，或约15mg/ml，或介于其间的任何量。
在一实施方案中，胰高血糖素与二酮哌嗪、优选FDKP的重量比为约1:约100，或约1:约90，或约1:约80，或约1:约70，或约1:约60，或约1:约50，或约1:约40，或约1:约35，或约1:约30，或约1:约25，或约1:约20，或约1:约15，或约1:约14，或约1:约13，或约1:约12，或约1:约11，或约1:约10，或约1:约9，或约1:约8，或约1:约7，或约1:约6，或约1:约5，或约1:约4，或约1:约3，或介于其间的任何比值，例如约1:约100(约(1:100)至约1:约3(约1:3))。优选地，胰高血糖素与二酮哌嗪、优选FDKP的重量比为约1:约10(约1:10)至约1:约20(约1:20)。
在本发明中，所述制剂中的一种或多种赋形剂包括用于注射产品的标准药用赋形剂以及通常被认为安全(“GRAS”)的赋形剂，属于缓冲剂、增溶剂、聚集防止剂、表面活性剂、吸收增强剂和渗透增强剂、金属螯合剂、防腐剂、张力调节剂、血管扩张剂、糖、葡聚糖分子和本领域已知的其它类型。
缓冲剂赋形剂包括诸如以下的缓冲剂：三(羟甲基)氨基甲烷(“TRIS”)、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、精氨酸、甘氨酸、磷酸盐-柠檬酸盐、组氨酸。在一实施方案中，所述缓冲剂是磷酸盐或磷酸盐缓冲盐水。在一实施方案中，本文所述的制剂中使用如下量的缓冲剂：约1mM至约100mM，或约1mM至约50mM，或约1mM至约25mM，或约1mM至约15mM，或约1mM至约10mM，或约5mM至约100mM，或约5mM至约50mM，或约5mM至约25mM，或约5mM至约15mM，或约5mM至约10mM，或约10mM至约100mM，或约10mM至约50mM，或约10mM至约25mM，或约10mM至约15mM。
增溶赋形剂包括诸如以下的赋形剂：二甲亚砜(“DMSO”)、N-甲基-2-吡咯烷酮(“NMP”)、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇，包括但不限于PEG300、PEG 400和PEG 4000，其中NMP是优选的增溶赋形剂。这些增溶赋形剂可以可接受的水平用作赋形剂或共溶剂用于注射，例如皮下、肌内和/或皮内注射。在一实施方案中，制剂可包含如下量的增溶赋形剂：约0.5v/v％至约25v/v％，或约1v/v％至约25v/v％，或约5v/v％至约25v/v％，或约6v/v％至约25v/v％，或约7v/v％至约25v/v％，或约8v/v％至约25v/v％，或约9v/v％至约25v/v％，或约10v/v％至约25v/v％，或约11v/v％至约25v/v％，或约12v/v％至约25v/v％，或约13v/v％至约25v/v％，或约14v/v％至约25v/v％，或约15v/v％至约25v/v％，或约16v/v％至约25v/v％，或约17v/v％至约25v/v％，或约18v/v％至约25v/v％，或约19v/v％至约25v/v％，或约20v/v％至约25v/v％，或0.5v/v％至约20v/v％，或约1v/v％至约20v/v％，或约5v/v％至约20v/v％，或约6v/v％至约20v/v％，或约7v/v％至约20v/v％，或约8v/v％至约20v/v％，或约9v/v％至约20v/v％，或约10v/v％至约20v/v％，或约11v/v％至约20v/v％，或约12v/v％至约20v/v％，或约13v/v％至约20v/v％，或约14v/v％至约20v/v％，或约15v/v％至约20v/v％，或约16v/v％至约20v/v％，或约17v/v％至约20v/v％，或约18v/v％至约20v/v％，或0.5v/v％至约15v/v％，或约1v/v％至约15v/v％，或约5v/v％至约15v/v％，或约6v/v％至约15v/v％，或约7v/v％至约15v/v％，或约8v/v％至约15v/v％，或约9v/v％至约15v/v％，或约10v/v％至约15v/v％，或约11v/v％至约15v/v％，或约12v/v％至约15v/v％，或约13v/v％至约15v/v％。在一个实施方案中，制剂可包括如下量的增溶赋形剂：约0.5v/v％，或约1v/v％，或约2.5v/v％，或约5v/v％，或约6v/v％或约7v/v％，或约8v/v％，或约9v/v％，或约10v/v％，或约11v/v％，或约12v/v％，或约13v/v％，或约14v/v％，或约15v/v％，或约16v/v％，或约17v/v％，或约18v/v％，或约19v/v％或约20v/v％，或约21v/v％，或约22v/v％，或约23v/v％，或约24v/v％，或约25v/v％，及介于其间的任何量。
聚集防止剂包括诸如以下的赋形剂：苯酚、烟酰胺、烟酸、精氨酸、甘氨酸和其它氨基酸，与胰岛素和胰高血糖素上的电荷和疏水位点相互作用的所有带有疏水部分的带电有机分子。在一实施方案中，制剂可包含如下量的聚集防止剂：约0.01mM至约10mM，或约0.01mM至约5mM，或约0.01mM至约2mM，或约0.01mM至约1.5mM，或约0.01mM至约1mM，或约1mM至约100mM，或约1mM至约50mM，或约1mM至约25mM，或约1mM至约15mM，或约1mM至约10mM，或约5mM至约100mM，或约5mM至约50mM，或约5mM至约25mM，或约5mM至约15mM，或约5mM至约10mM，或约10mM至约100mM，或约10mM至约50mM，或约10mM至约25mM。
表面活性剂包括诸如以下的赋形剂：聚山梨醇酯、烷基糖苷、离子和非离子表面活性剂、具有疏水核的双亲表面活性剂，该双亲表面活性剂在实施疏水核的任一侧含有高度水溶性和对称或不对称的端基，例如FDKP。在一实施方案中，制剂可包含如下量的表面活性剂：约0.01v/v％至约20v/v％，约0.01v/v％至约18v/v％，约0.01v/v％至约15v/v％，约0.01v/v％至约12v/v％，约0.01v/v％至约10v/v％，或约0.01v/v％至约5v/v％，或约0.01v/v％至约2v/v％，或约0.01v/v％至约1.5v/v％，或约0.01v/v％至约1v/v％。
吸收增强剂和渗透增强剂包括诸如以下的赋形剂：聚山梨醇酯、甘胆酸盐(glycocolate)、甘胆酸(glycholic acid)、柠檬酸、乙二胺四乙酸(“EDTA”)、甲基β环糊精和其它环糊精、二棕榈酰磷脂酰胆碱(“DDPC”)、聚酰胺-胺型(“PAMAM”)树枝状高分子，以及具有疏水和带电部分的有机化合物，例如FDKP。在一实施方案中，制剂可包含如下量的吸收增强剂和/或渗透增强剂：约1mM至约100mM，或约1mM至约50mM，或约1mM至约25mM，或约1mM至约15mM，或约1mM至约10mM，或约5mM至约100mM，或约5mM至约50mM，或约5mM至约25mM，或约5mM至约15mM，或约5mM至约10mM，或约10mM至约100mM，或约10mM至约50mM，或约10mM至约25mM。
金属螯合剂包括诸如以下的赋形剂：EDTA、柠檬酸、水杨酸、组氨酸和氨基酸，其通过电荷或极性基团结合金属，包括FDKP。在一实施方案中，制剂可包含如下量的金属螯合剂：约1mM至约100mM，或约1mM至约50mM，或约1mM至约25mM，或约1mM至约15mM，或约1mM至约10mM，或约5mM至约100mM，或约5mM至约50mM，或约5mM至约25mM，或约5mM至约15mM，或约5mM至约10mM，或约10mM至约100mM，或约10mM至约50mM，或约10mM至约25mM。
防腐剂包括诸如以下的赋形剂：苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(parabens)和对羟基苯甲酸酯酯(parabens esters)、苯氧乙醇、苯扎氯铵，其中苯酚和间甲酚是优选的防腐剂。在一实施方案中，所述制剂可包含如下量的防腐剂：约1mg/ml至约10mg/ml，或约2mg/ml至约8mg/ml，或约2mg/ml至约4mg/ml，或约2.5mg/ml至约7mg/ml，或约2.5mg/ml至约5mg/ml，或约2.5mg/ml至约4mg/ml，或约2.5mg/ml至约3.5mg/ml，或约2.75mg/ml至约3.25mg/ml，或约2.9mg/ml至约3.15mg/ml。在一实施方案中，制剂可包含如下量的防腐剂：约1mg/ml，或约1.5mg/ml，或约2mg/ml，或约2.5mg/ml，或约2.75mg/ml，或约2.8mg/ml，或约2.9mg/ml，或约3mg/ml，或约3.1mg/ml，或约3.15mg/ml，或约3.2mg/ml，或约3.25mg/ml，或约3.3mg/ml，约3.35mg/ml，或约3.5mg/ml，或约4mg/ml，或约4.5mg/ml，或约5mg/ml，或约5.5mg/ml，或约6mg/ml，或约6.5mg/ml，或约7mg/ml，或约7.5mg/ml，或约8mg/ml，或约8.5mg/ml，或约9mg/ml，或约9.5mg/ml或约10mg/ml，及介于其间的任何量。在一实施方案中，任何上述量的防腐剂是间甲酚。例如，所述制剂包括约3mg/ml的间甲酚。
在一实施方案中，所述制剂可包含如下量的防腐剂：约0.01v/v％至约10v/v％，或约0.01v/v％至约8v/v％，或约0.01v/v％至约6v/v％，约0.01v/v％至约5v/v％，约0.01v/v％至约4v/v％，约0.01v/v％至约3v/v％，约0.01v/v％至约2v/v％，约0.01v/v％至约1v/v％，或约1v/v％至约10v/v％，或约1v/v％至约8v/v％，或约1v/v％至约6v/v％，约1v/v％至约5v/v％，约1v/v％至约4v/v％，约1v/v％至约3v/v％，约1v/v％至约2v/v％。在一实施方案中，所述制剂可包含如下量的防腐剂：约0.01v/v％，或约1v/v％，或约2v/v％，或约3v/v％，或约3.5v/v％，或约4v/v％，或约4.5v/v％，或约5v/v％，或约6v/v％，或约7v/v％，或约8v/v％，或约9v/v％，或约10v/v％，及介于其间的任何量。例如，所述制剂包括约3mg/ml的苯甲醇。
在一实施方案中，所述制剂可包含如下量的防腐剂：约0.001w/v％至约2w/v％，或约0.001w/v％至约1.5w/v％或约0.001w/v％至约1w/v％，或约0.001w/v％至约0.5w/v％，或约0.001w/v％至约0.1w/v％，或约0.01w/v％至约2w/v％，或约0.01w/v％至约1.5w/v％，约0.01w/v％至约1w/v％，约0.01w/v％至约0.5w/v％，约0.01w/v％至约0.1w/v％，或约0.02w/v％至约0.08w/v％，或约0.05w/v％至约0.075w/v％。在一实施方案中，所述制剂可包含如下量的防腐剂：约0.001w/v％，或约0.01w/v％，或约0.02w/v％，或约0.03w/v％，或约0.04w/v％，或约0.045w/v％，或约0.05w/v％，或约0.55w/v％，或约0.06w/v％，或约0.065w/v％，或约0.07w/v％，或约0.075w/v％，或约0.08w/v％，或约0.09w/v％，或约0.1w/v％，或约0.2w/v％，或约0.3w/v％，或约0.4w/v％，或约0.5w/v％，或约0.6w/v％，或约0.7w/v％，或约0.8w/v％，或约0.9w/v％，或约1w/v％，或约1.5w/v％，或约2w/v％，及介于其间的任何量。在一实施方案中，任何上述量的防腐剂是苯酚。例如，所述制剂包含约0.065w/v％的苯酚。
张力调节剂包括诸如以下的赋形剂：氯化钠、甘露醇、海藻糖和类似分子，以实现等渗药物注射。
例如，在存在DKP特别是FDKP的情况下，血管扩张剂可用于胰岛素制剂中。此类血管扩张剂包括可通过阻断钙离子通道介导超极化而起作用的血管扩张剂、cAMP介导的血管扩张剂、cGMP介导的血管扩张剂或其任意组合。在一实施方案中，可通过阻断钙离子通道介导超极化而起作用的血管扩张剂是例如腺苷、内皮衍生的超极化因子、5型磷酸二酯酶(PDES)抑制剂、钾通道开放剂或其任意组合。可以通过阻断钙离子通道介导超极化而起作用的血管扩张剂是腺苷。在一实施方案中，cAMP介导的血管扩张剂包括前列环素、毛喉素或其任意组合。在一实施方案中，cGMP介导的血管扩张剂包括硝酸甘油、一氧化氮形成剂、亚硝酸戊酯、硝普钠或其任意组合。另一种使用的血管扩张剂是曲前列环素。
所述血管扩张剂的存在量可以是约0.1至约100mg/ml，或约0.1mg/ml至约50mg/ml，或约0.5mg/ml至约25mg/ml，或约1mg/ml至约10mg/mL。在一实施方案中，所述血管扩张剂的存在量可以是约0.1mg/ml，或约0.5mg/ml，或约1mg/ml，或约5mg/ml，或约10mg/ml，或约15mg/ml，或约20mg/ml或约25mg/ml，或约35mg/ml，或约50mg/ml，或约60mg/ml，或约75mg/ml，或约85mg/ml，或约100mg/ml，或介于其间的任何量。
糖和葡聚糖分子可在所述制剂中用作赋形剂，其旨在与胰岛素和DKP、特别是FDKP结合以稳定所述复合物并增强吸收。此类糖是例如单糖、二糖，以及包含单糖和二糖、具有诸如硫酸盐、羧酸盐和胺的官能团的葡聚糖，例如基于葡聚糖的经设计而具有特定稳定性的肝素衍生物。
所述糖和葡聚糖的存在量可以是约0.1至约100mg/ml，或约0.1mg/ml至约50mg/ml，或约0.5mg/ml至约25mg/ml，或约1mg/ml至约10mg/mL。在一实施方案中，所述糖和葡聚糖的存在量可以是约0.1mg/ml，或约0.5mg/ml，或约1mg/ml，或约5mg/ml，或约10mg/ml，或约15mg/ml，或约20mg/ml或约25mg/ml，或约35mg/ml，或约50mg/ml，或约60mg/ml，或约75mg/ml，或约85mg/ml，或约100mg/ml，或介于其间的任何量。
如本文所用，水溶液或水性溶剂化物是指溶剂是大于50v/v％、或大于55v/v％、或大于60v/v％、或大于65v/v％、或大于70v/v％或大于75v/v％的水，其通常通过添加氯化钠(NaCl)或其它张力调节剂而被调节为与人体血液等渗。药学上可接受的溶剂或溶剂化物是指所述溶剂或溶剂化物被认为对于人体皮下注射而言是可接受的，例如无菌水或水增溶赋形剂，例如极性质子和非质子溶剂类的共溶剂，比如本文公开的增溶赋形剂，其以这些赋形剂在注射产品中可接受的水平使用。
不受限于用于产生超速效胰岛素制剂的任一机制，二酮哌嗪例如FDKP具有作为吸收增强剂和渗透增强剂、金属螯合剂、表面活性剂、bola型两亲分子(bolaamphiphile)和聚集抑制剂的作用，并通过这些作用的组合促进吸收增强，包括在注射时增加溶液中单体胰岛素的量。例如，FDKP上的富马酸电荷可用于对胰岛素正电荷进行电荷掩蔽，减少胰岛素上的总电荷，并使其更可能被吸收，特别是当制剂的pH值为约6.0至约7.2时，如本文所述。此外，关于溶解性，已发现二酮哌嗪例如FDKP在0.03mg/ml(0.062mM)或更高的浓度下形成胶束，如图3所示。
此外，所述制剂中使用的赋形剂组合对于增强吸收以及增强胰岛素溶液的稳定性具有相似和相加作用。同样，不受限于可用于产生稳定的胰高血糖素制剂的任一机制，FDKP具有作为金属螯合剂、表面活性剂、bola型两亲分子和聚集抑制剂的作用。此外，所述制剂中使用的赋形剂组合具有相似和相加作用，以提高胰高血糖素溶液的稳定性。
在一实施方案中，所述超速效皮下注射制剂是在各种水溶液中的二酮哌嗪、优选FDKP与单体胰岛素的溶剂化复合物，所述水溶液包括单独的或以任意组合的形式的水、10mM磷酸盐、10mM磷酸盐缓冲盐水、10mM Tris、10mM精氨酸。在一实施方案中，所述制剂包含约30mg/ml至约40mg/ml例如约36mg/ml的FDKP，和约4mg/ml至约4.5mg/ml的单体胰岛素。在一实施方案中，所述制剂还包含至少一种另外的赋形剂，例如增溶赋形剂和/或防腐剂。在一实施方案中，所述防腐剂是约2mg/ml至约4mg/ml例如3mg/ml的量的间甲酚。在一实施方案中，所述增溶赋形剂是NMP，并且当NMP用于所述制剂中时，其可以总制剂的约10wt％至约15wt％的量存在。所述制剂的pH为约6.0至约7.2，或约6.0至约6.9，或约6.0至约6.8，或约6.4至约6.8。
在一实施方案中，所述超速效皮下注射制剂包含在各种水溶液中的胰岛素，例如单体胰岛素，所述水溶液包括单独的或以任意组合的形式的水、10mM磷酸盐、10mM磷酸盐缓冲盐水、10mM tris、10mM精氨酸，具有一种或多种赋形剂，除外二酮哌嗪。在一实施方案中，所述制剂包含约4mg/ml至约4.5mg/ml的单体胰岛素。在一实施方案中，所述一种或多种赋形剂是例如增溶赋形剂，例如上述范围的NMP，以及约2mg/ml至约4mg/ml例如约3mg/ml的量的防腐剂间甲酚。所述制剂的pH为约6.0至约7.2，或约6.0至约6.9，或约6.0至约6.8，或约6.4至约6.8。
在一实施方案中，所述稳定的皮下注射胰高血糖素制剂是在各种水溶液中的二酮哌嗪、优选FDKP和胰高血糖素的溶剂化复合物，所述水溶液包括单独的或以任意组合的形式的水、10mM磷酸盐、10mM磷酸盐缓冲盐水、10mM Tris、10mM精氨酸。在一实施方案中，所述制剂包含约5mg/ml至约10mg/ml的FDKP和约0.3mg/ml至约0.6mg/ml的胰高血糖素。在一实施方案中，所述制剂还包含至少一种另外的赋形剂，例如增溶赋形剂和/或防腐剂。在一实施方案中，所述防腐剂是苯酚，其量为约0.02wt％至约1wt％，例如约0.065wt％。在一实施方案中，所述制剂包含约0.05wt％至约0.5wt％、例如约0.1wt％的EDTA。在一实施方案中，所述制剂包含约5wt％至约15wt％、例如约10wt％的β-环糊精。在一实施方案中，所述增溶赋形剂是NMP，并且当NMP用于所述制剂中时，其可以以总制剂的约5wt％至约25wt％，或约10wt％至约25wt％，或约15wt％至约25wt％，或约10wt％至约15wt％的量存在。所述制剂的pH为约6.4至约6.8，或约7.0至约7.9，或约7.3至约7.9，或约7.6至约7.9。
在一实施方案中，所述稳定的皮下注射胰高血糖素制剂在各种水溶液中，所述水溶液包括单独的或以任意组合的形式的水、10mM磷酸盐、10mM磷酸盐缓冲盐水、10mM Tris、10mM精氨酸，具有一种或多种赋形剂，除外二酮哌嗪。在一实施方案中，所述防腐剂是苯酚，其量为约0.02wt％至约1wt％，例如0.065wt％。在一实施方案中，所述制剂包含约0.05wt％至约0.5wt％、例如约0.1wt％的EDTA。在一实施方案中，所述制剂包含约5wt％至约15wt％、例如10％的β-环糊精。在一实施方案中，所述增溶赋形剂是NMP，并且当NMP用于所述制剂中时，其可以以总制剂的约5wt％至约25wt％，或约10wt％至约25wt％，或约15wt％至约25wt％，或约10wt％至约15wt％的量存在。所述制剂的pH为约6.4至约6.8，或约7.0至约7.9，或约7.3至约7.9，或约7.6至约7.9。
还发现本文公开的超速效胰岛素制剂对聚集、原纤维化(fibrillation)和沉淀是稳定的。此外，即使pH高达约7.9，也可以获得这种稳定性。这是尤其值得注意的，因为在更温暖的气候中可能需要考虑稳定性。因此，本发明还提供稳定的(稳定)皮下注射制剂，其包含在水溶液中的胰岛素，具有或不具有二酮哌嗪例如FDKP，其中pH为约6.0至约7.9。在一实施方案中，稳定的(稳定)胰岛素制剂的pH可以是约7.3至约7.9。在一实施方案中，稳定的(稳定)胰岛素制剂可以包括上文所述含量的赋形剂例如NMP。如果需要，可以调节这些稳定的制剂的pH以提供超速效皮下注射制剂。
为了制备本发明的超速效胰岛素溶液，将本文所述的一种或多种二酮哌嗪、例如具有酸性侧链的二酮哌嗪与胰岛素在水溶液中混合，所述胰岛素在所述水溶液的pH下是稳定的，通常该pH为约7.4或更低，或约7.3或更低，或约7.2或更低，或约7.1或更低，优选pH为约7。胰岛素相对于二酮哌嗪的量为约0.1wt％至约50wt％，或约0.1wt％至约45wt％，或约0.1wt％至约40wt％，或约0.1wt％至约35wt％，或约0.1wt％至约30wt％，或约0.1wt％至约25wt％，或约0.1wt％至约20wt％，或约0.1wt％至约15wt％，或约0.1wt％至约10wt％，或约0.1wt％至约5wt％，或约0.5wt％至约50wt％，或约0.5wt％至约45wt％，或约0.5wt％至约40wt％，或约0.5wt％至约35wt％，或约0.5wt％至约30wt％，或约0.5wt％至约25wt％，或约0.5wt％至约20wt％，或约0.5wt％至约15wt％，或约0.5wt％至约10wt％，或约0.5wt％至约5wt％，约1wt％至约50wt％，或约1wt％至约45wt％，或约1wt％至约40wt％，或约1wt％至约35wt％，或约1wt％至约30wt％，或约1wt％至约25wt％，或约1wt％至约20wt％，或约1wt％至约15wt％，或约1wt％至约10wt％，或约1wt％至约5wt％。将所述二酮哌嗪和胰岛素加入所述水溶液中的顺序不重要。然后，将在所述水溶液中的二酮哌嗪和胰岛素的混合物酸化至pH为约4.5至约5.9或约5.0至约5.8，以确保任何六聚体胰岛素锌复合物或胰岛素二聚体解离及单体胰岛素与所述一种或多种二酮哌嗪复合并在所述溶液中形成颗粒。这种酸化可以用许多常见的酸来完成，然而优选使用HCl。然后，将所述单体胰岛素和二酮哌嗪的复合物颗粒从所述水溶液中分离，以除去存在于上清液中的锌。普通技术人员会理解有许多在颗粒沉淀后去除上清液的方法，例如离心或过滤。优选地，将在颗粒沉淀之后获得的悬浮液旋转下沉并抽出上清液。任选地，可以将所得沉淀物用pH为约4.5至约5.9或约5.0至约5.8的酸化水溶液洗涤以进一步纯化胰岛素。一旦已除去上清液并完成任何任选的洗涤，可以将所得沉淀物(i)置于酸化的药学上可接受的水性溶剂化物中，并将pH升高至约6.0至约6.9，优选约6.4至约6.8，以使得单体胰岛素二酮哌嗪复合物溶解在所述水性溶剂化物中，或(ii)添加到药学上可接受的水性溶剂化物中，所得pH值为约6.0至约6.9，优选约6.4至6.8，以提供本发明的超速效皮下注射胰岛素溶液。通常，将所得溶液调节至每毫升溶液约25至约1000国际单位(IU)胰岛素，更优选约100IU/ml至约500IU/ml，例如约100IU/ml至约300IU/ml或约100IU/ml至约200IU/ml。
本发明的稳定的皮下注射胰高血糖素溶液可以与本文对于本发明的超速效皮下注射胰岛素溶液所述的方式相同的方式制备。
在一实施方案中，制备FDKP溶液以用于胰高血糖素和胰岛素制剂。在一实施方案中，FDKP的二钠盐可以通过将FDKP(1.5gm，3.315mmol)放入具有10mL水的50mL玻璃反应烧瓶中并搅拌而制备。可以将碳酸氢钠(584.8mg,6.96mmol)在2小时内分小份加入，同时在环境温度下连续搅拌。当已加入约90％的所述碳酸氢盐固体时，可在完成最终加入碳酸氢盐固体期间(约10分钟)将反应加热至50℃。可以在50℃下继续加热10分钟，直到所有FDKP均溶解并清澈。可以将所述溶液冷冻和冻干以除去水并产生易溶于本文所述的水性载体中的固体，用于制备本文所述的制剂。
为了测试在水中Na2-FDKP溶液的pH，可以将36mg所得的固体溶解在1mL水中以获得36mg/ml的FDKP溶液。所得水溶液的pH例如可以是约pH 8.2。为了将pH调节到7.4，可以加入0.1N HCl(10μL)。所得pH 7.4溶液的重量摩尔渗透压浓度可为约210mOsm/kg。对于制备胰岛素活性制剂，可如上所述制备约30mg/ml至约40mg/ml的FDKP在水中的溶液，例如36mg/ml的FDKP在水中的溶液，并调节至合适的pH，如本文所述，之后进行配制过程中的随后步骤，包括将胰岛素溶液添加到FDKP溶液中并调节至最终所需的pH值。对于制备胰高血糖素活性制剂，可如上文所述制备约5mg/ml至约10mg/ml的FDKP在水中的溶液，并如本文所述将其调节至合适的pH，之后进行所述配制过程的下一步骤，包括将胰高血糖素溶液加入FDKP溶液中并调节至最终所需的pH值。
本发明的超速效皮下注射胰岛素溶液和/或稳定的皮下注射胰岛素溶液可以有利地用于需要超速效胰岛素和/或稳定的胰岛素的患者的注射系统中。这样的注射系统会包括用于容纳本发明的溶液的贮器，其中所述贮器与用于皮下注射的一个或多个针头连通。如本文所用，贮器是指所述溶液的容纳场所，例如其可以是液体容器或聚合物基质。贮器必须与用于皮下注射到使用这种系统的患者体内的一个或多个针头连通。本发明的注射系统包括例如泵、笔和贴片泵以及微针泵。这种泵、笔、贴片和微针泵在本领域中是熟知的。示例包括但不限于Medtronic制造的MINIMEDTM 670G胰岛素泵系统；由Insulet Corporation制造的
胰岛素管理系统；或由Tandem Diabetes Care,Inc.制造的Tandem T:SLIM X2TM胰岛素泵。本领域技术人员也充分理解，存在许多类型的针和软导管用于使用本发明的皮下注射系统。
本发明的特别优选的注射系统是双模式注射系统，其包括本发明的超速效皮下注射胰岛素溶液的第一贮器和本发明的稳定的皮下注射胰高血糖素溶液的第二贮器。所述第一和第二贮器与用于皮下注射的一个或多个针头连通。每个贮器均可以与相同的一个或多个用于皮下注射的针头连通，或者每个贮器均可以与独立的一个或多个用于皮下注射的针头连通。所述双模式注射系统还会包括用于当在使用所述双模式系统的患者中检测到高血糖状况时导入治疗有效量的本发明的超速效胰岛素溶液的装置，以及当在使用所述双模式系统的患者中检测到低血糖状况时导入治疗有效量的所述稳定的胰高血糖素溶液的装置。
普通技术人员会理解连续血糖监测(CGM)装置是目前可利用的，并且是单独的装置或是“人工胰腺”系统的一部分。所述CGM与计算机算法连接(通常经蓝牙连接至患者的智能手机)，该算法“学习”特定患者可能如何对胰岛素注射作出反应，并为患者提出建议以允许泵施用推荐剂量。
用于检测血糖水平和递送胰岛素的系统是已知的。示例包括美国专利申请公开号2019/0015515、美国专利号10,279,106、美国专利号10,350,354、美国专利号10,188,325、美国专利号9,452,259，所有这些都以其整体通过援引加入本文。
应理解的是，本发明的双模式注射系统通过提供用于在使用本文所述超速效皮下注射胰岛素溶液和稳定的皮下注射胰高血糖素溶液二者时将患者的血糖水平维持在健康范围内的高效方式而改良了这些公开的系统。
在另一实施方案中，本发明涉及具有监控器的笔和泵装置，所述监控器用于剂量计数和剂量计量以增加患者的依从性，以及用于将这些分析测量连接到基于智能手机、平板电脑或电子记录系统的供患者和医生监测治疗的应用程序。
在另一实施方案中，注射针头具有附于其上的葡萄糖传感器，从而在注射胰岛素或胰高血糖素时记录准确的血糖值。该值还在装置上被无线跟踪，并将数据无线上传到应用程序，以便在智能手机、平板电脑或患者电子病历系统中查看。
在另一实施方案中，用于皮下注射的输液港(port)系统在皮下使用并且放置在皮肤中长达7天以避免多次注射到皮肤中。此外，所述输液港具有植入皮下组织中的导管，并且该导管包含无线连接于笔和连接到用于患者和医生监测的应用程序的葡萄糖传感器。
本发明还包括治疗需要胰岛素的患者的方法，其包括向有此需要的患者皮下施用治疗有效量的本发明的超速效皮下注射胰岛素溶液的步骤。需要这种治疗的患者包括患有糖尿病的患者，包括2型糖尿病、1型糖尿病和妊娠糖尿病。在另一实施方案中，本发明包括治疗需要胰高血糖素的患者的方法，其包括向有此需要的患者皮下施用治疗有效量的本发明的稳定的皮下注射胰高血糖素溶液的步骤。需要这种治疗的患者包括患有低血糖症、婴儿期持续性高胰岛素血症性低血糖症和其它高胰岛素血症性病症的患者。
本发明的另一实施方案涉及通过以下步骤在需要维持健康血糖水平的患者中维持健康血糖水平：(i)当在所述患者中检测到高血糖状况时，皮下施用本发明的超速效皮下注射胰岛素溶液，和(ii)当在所述患者中检测到低血糖状况时皮下施用本发明的稳定的皮下注射胰高血糖素溶液。当所述胰岛素溶液和所述胰高血糖素溶液包含在同一泵中时可以实现这种维持健康血糖水平的方法，然而也设想所述患者使用含有本发明的超速效胰岛素溶液的一个贴片或泵，同时使用含有本发明的稳定的胰高血糖素溶液的第二贴片或泵。
本文所述的制剂可以在制备后使用以下实验方法鉴定稳定性和纯度。反相HPLC用于使用各自的标准曲线确定制剂中胰岛素和胰高血糖素的浓度。通过比较HPLC色谱图中胰岛素或胰高血糖素主峰的积分峰面积与所有杂质的总面积，使用相同的反相HPLC方法确定制剂中胰岛素和胰高血糖素的纯度。通常，当制备所述制剂时，期望具有大于95％、或大于96％、或大于97％、或大于98％纯度的作为主峰的胰岛素或胰高血糖素。纯度低于90％的稳定性样品被认为是不合适的。对于胰高血糖素，可以在37℃的旋转温育箱中基于7天的时间段评估稳定性。对于胰岛素，可以根据样品在2℃至8℃的冰箱中储存2年、或在25℃储存12个月、或在40℃储存6个月来评估胰岛素的稳定性。通过HPLC方法测定浓度降低超过10％或纯度降低超过10％以及通过具有SEC的HPLC显示超过5％的高分子量聚集体的稳定性样品被认为是不合适的。此外，使用HPLC尺寸排阻(SEC)柱来确定样品中高分子量胰岛素或胰高血糖素的量，其是胰岛素或胰高血糖素聚集的标志。在制备制剂时，高分子量含量通常小于1wt％，并且样品的稳定性通常应具有小于3wt％至5wt％的高分子量含量才被认为是适当的。可以使用物理方法鉴定所述制剂，例如目测澄清度和无颗粒物。如果溶液失去澄清度或变得混浊，或有可见颗粒漂浮在其中，则认为其不合适。此外，可以使用标准pH计测定每种制剂的制备和稳定性的pH值。最后，制剂的重量摩尔渗透压浓度可以使用标准渗透压计来测确定。
实施例
实施例1
将常规重组人胰岛素置于含有二酮哌嗪(DKP)、特别是2,5-二酮-3,6-二(4-富马酰基氨基丁基)哌嗪(FDKP)的pH为7.4的水溶液中。然后通过加入HCl水溶液将溶液pH降低至约pH 5。这导致颗粒的形成，所述颗粒在干燥时的平均直径为2微米。其中有颗粒悬浮的上清液含有来自六聚体胰岛素的锌。将颗粒离心并用水在约pH 5下洗涤以促进锌的去除。洗涤后，将颗粒悬浮在pH值被调节到pH 6.4和6.8的反渗透(RO)水溶液中。目视检查所得溶液是清澈的。在此pH范围下进行的动态激光散射(DLS)实验表明，该清澈溶液含有大小明显大于六聚体胰岛素的复合物，表明胰岛素分子与DKP结合。此外，由于锌已被去除或显著减少，因此在溶液中由与DKP结合的单体胰岛素形成六聚体的可能性降低。
实施例2
将胰高血糖素置于pH 7.4的含有FDKP的水溶液中。然后通过加入HCl水溶液将溶液pH降低至约pH 5。这导致颗粒的形成，所述颗粒在干燥时的平均直径为2微米(或在琥珀酸DKP的情况下为约8微米)。将颗粒离心并用水在约pH 5下洗涤以帮助纯化。洗涤后，将颗粒悬浮在pH值被调节到pH 6.4和6.8的反渗透(RO)水溶液中。目视检查所得溶液是清澈的。在此pH值范围下的动态激光散射(DLS)实验表明，该清澈溶液含有大小明显大于胰高血糖素本身的复合物，表明胰高血糖素分子与DKP结合。所得溶液是稳定的并且在目视检查下没有表现出胶凝。所述制剂是稳定的，例如在30℃下以液体形式储存两周后活性损失小于5％。
实施例3
如表1所示，在含有Na2-FDKP的水溶液中制备重组人胰岛素(RHI)。
表1
对于表1中的制剂，为5种不同制剂制备20ml的10mM缓冲剂。向每种缓冲剂中加入间甲酚，浓度为3mg/ml。将75mg FDKP称重加入5个不同的5ml离心管中，每种缓冲剂一个管。向各管中加入1.5ml缓冲剂并倒置混合。通过将100mg胰岛素称重加入5ml离心中并加入2ml的0.1N HCl来制备胰岛素标准溶液。向每个含有FDKP、缓冲剂和间甲酚的5ml离心管中加入160μl胰岛素溶液。将pH调节至上表中的值，然后将体积增加到2ml。将溶液通过0.2um针头过滤器并分成两批用于稳定性评估，一批用于在40℃评估，另一批用于在25℃评估。
为了测定胰岛素浓度和纯度，使用了特定的反相HPLC(“RP-HPLC”)方法。该RP-HPLC方法使用Waters四元泵和DAD检测器，使用xBridge肽BEH C18色谱柱，130A，13.5μm，4.6mm×150mm，及Guard Cartridge C18 4×3mm，柱温为40℃。流速为0.5ml/min，注入体积为10μl，紫外检测波长为274nm。胰岛素保留时间为13.98分钟。此外，使用特定的反相HPLC尺寸排阻(“HPLC-SEC”)方法来测定样品中是否存在胰岛素聚集体或更高阶的复合物。该HPLC-SEC方法使用配备四元泵和DAD检测器的Agilent 1100，使用Superdeck HR THF 7.8×300mm色谱柱，柱温为25℃。流速为0.5ml/min，注入体积为30μl，紫外检测波长为276nm。胰岛素保留时间为17.78分钟。在该HPLC-SEC方法中，较高分子量的胰岛素以多聚体形式在13至17分钟的保留时间洗脱，以二聚体形式的胰岛素在17.5分钟的保留时间洗脱，单体形式的胰岛素在18至22分钟的保留时间洗脱。
通过RP-HPLC完成初步分析以确定胰岛素浓度和纯度，并通过尺寸排阻色谱法表明不存在更高分子量或聚集体。每天进行目视观察持续一周，结果表明溶液是清澈的而且在任一温度下都没有出现沉淀或可见颗粒。
实施例4
在含有36mg/ml的FDKP、4mg/ml胰岛素和各种缓冲剂(水、10mM磷酸盐缓冲剂、10mMTris、10mM精氨酸)的水溶液中制备重组人胰岛素，所有制剂中均包含3mg/ml间甲酚，pH值为pH 7.0至7.9。
根据实施例3中描述的方法测量稳定性和纯度。通过RP-HPLC完成初始分析以确定胰岛素浓度和纯度，并通过尺寸排阻色谱法表明不存在更高分子量或聚集体。每天进行目视观察持续一周，结果表明溶液是清澈的而且在任一温度下都没有出现沉淀或可见颗粒。在25℃和40℃下稳定性参数均无变化，如表2所示(标记为“√”)。
表2
实施例5
在水溶液中制备重组人胰岛素，含有4mg/ml胰岛素和各种缓冲剂(水、10mM磷酸盐缓冲剂、10mM Tris、10mM精氨酸)，所有制剂中均包括3mg/ml间甲酚，pH值为pH 7.0至7.9。所述制剂中没有DKP。
根据实施例3中描述的方法测量稳定性和纯度。通过RP-HPLC完成初始分析以确定胰岛素浓度和纯度，并通过尺寸排阻色谱法表明不存在更高分子量或聚集体。每天进行目视观察持续一周，结果表明溶液是清澈的而且在任一温度下都没有出现沉淀或可见颗粒。在25℃和40℃下稳定性参数均未发生变化，如表3所示(标记为“√”)。
表3
实施例6
在具有10％至25％的NMP的各种缓冲剂(水、10mM磷酸盐缓冲剂、10mM Tris、10mM精氨酸)中制备稳定的胰高血糖素制剂，通过反相HPLC测量浓度为0.3至0.6mg/ml，pH为pH7.6至7.9。FDKP浓度为5至10mg/ml。一些样品中使用了苯酚和苯甲醇防腐剂。
为了测定胰高血糖素浓度和纯度，使用了特定的反相HPLC(“RP-HPLC”)方法。RP-HPLC是Agilent四元泵和DAD检测器，使用xBridge肽BEH C18色谱柱，130A，13.5μm，4.6mm×150mm及Guard Cartridge C184×3mm，柱温为40℃。流速为1ml/min，注入体积为10μl，UV检测波长为274nm。胰岛素保留时间为14.01分钟。此外，使用特定的反相HPLC尺寸排阻(“HPLC-SEC”)方法测定样品中是否存在胰高血糖素聚集体或更高阶复合物。HPLC-SEC方法使用配备四元泵和DAD检测器的Agilent 1100，使用Superdeck HR THF 7.8×300mm色谱柱，柱温为25℃。流速为0.5ml/min，注入体积为30μl，紫外检测波长为273nm。胰岛素保留时间为21分钟。在这种HPLC-SEC方法中，较高分子量的胰高血糖素在18分钟的保留时间以多聚体形式洗脱，在15分钟的保留时间以聚集体形式洗脱。
所述制剂的稳定性如表4所示。对于许多样品，在37℃的温育箱中摇动7天后参数的变化很小。
表4
实施例7
在具有5％至25％的NMP的各种缓冲剂(水、10mM磷酸盐缓冲剂、10mM Tris、10mM精氨酸)中制备稳定的胰高血糖素制剂，通过反相HPLC测量浓度为0.3至0.6mg/ml，pH为7.6至7.9。一些样品中使用了苯酚、EDTA和β环糊精。没有使用DKP。
为了测定胰高血糖素浓度和纯度，使用实施方案6中描述的方法。所述制剂的稳定性如表5所示。对于许多样品，在37℃的温育箱中摇动7天后参数的变化很小。
表5
实施例8
如表6所概述的，在含有FDKP的水溶液中制备重组人胰岛素超速效皮下注射制剂，pH为6.5和7.4。所有制剂制备均在层流罩中进行，最终溶液通过0.2微米过滤器过滤。将这两种制剂注射至患有糖尿病的小型猪的皮下组织中(通过四氧嘧啶(alloxan)处理而变为糖尿病的尤卡坦(Yucatan)小型猪)。
表6
为了这两种制剂，制备了两种不同pH的10ml的10mM磷酸盐缓冲剂，一种pH为6.5，另一种pH为7.5。向每种磷酸盐缓冲剂中以3mg/ml的浓度加入间甲酚。将118.5mg的FDKP称重到两个5ml离心管中，每个pH值一个管。将12mg重组人胰岛素(Aldrich)加入含有干燥FDKP固体的每个管中。将每种缓冲剂以3ml的量加入所述管中其各自的固体混合物中并涡旋以溶解。分别使用NaOH和HCl将所得溶液调节至pH 6.55和pH 7.49。将全部混合物通过0.22μm针头过滤器过滤到2ml高压灭菌血清小瓶中，然后分批。将1ml移至一个新的小瓶中并卷曲用于动物研究。剩余体积(2mL)用于分析样品，剩余部分分成3个小瓶，用于在5℃、25℃和40℃下进行稳定性评估。如实施方案3所述，通过RP-HPLC和SEC-HPLC分析样品。所述制剂的稳定性如表7所示。
表7
| 5℃稳定性 | 5℃稳定性 | 25℃稳定性 | 25℃稳定性 | 40℃稳定性 | 40℃稳定性 | |
| ％T0浓度 | ％T0纯度 | ％T0浓度 | ％T0纯度 | ％T0浓度 | ％T0纯度 | |
| 1 | 97％ | 101％ | 104％ | 104％ | 96％ | 101％ |
| 2 | 93％ | 101％ | 94％ | 101％ | 92％ | 101％ |
图1显示了与皮下注射标准赖脯胰岛素相比，pH 6.5的制剂的葡萄糖反应。数据清楚地表明，超快速FDKP胰岛素制剂的胰岛素吸收和葡萄糖反应比赖脯胰岛素更快。所述制剂导致的达到减少50％葡萄糖的时间是30分钟，而标准赖脯胰岛素则是50分钟。超快速胰岛素制剂的结果是对于重组人胰岛素，并且显示出比重组人胰岛素更快的吸收。基于这个数据集，预计pH 6.5的FDKP制剂中赖脯胰岛素的吸收速率会比标准赖脯胰岛素快几倍，并且与Lyumjev相当或更好。
图2显示了与皮下注射pH 6.5的超速效制剂相比，pH 7.5的制剂的葡萄糖反应，这两种制剂均含有FDKP。数据表明，pH 6.5的超快速FDKP胰岛素制剂的胰岛素吸收和葡萄糖反应比含有FDKP的pH 7.5的制剂更快。pH 6.5的FDKP制剂导致的达到减少50％葡萄糖的时间是30分钟，而pH 7.5的FDKP制剂则是68分钟，这个值比赖脯胰岛素吸收慢。吸收速率的强pH依赖性是未曾预料到的。虽然不希望拘泥于快速吸收的特定机制，但较低pH溶液似乎导致FDKP上的电荷减少，这会使其更具疏水性，因此更可能与胰岛素分子紧密结合，从而减少胰岛素的总电荷，导致溶液中有更多的单体，并通过多种机制增强吸收。
实施例9
在0.05N HCl水溶液中制备胰岛素标准溶液(使用重组人胰岛素)。将所述溶液的等分试样(1mg)移至4个不同的离心管中，并将9mg固体Na2-FDKP加入每个管中。立即形成乳状悬浮液。使用0.1N NaOH水溶液将pH调节至pH 6.0与pH 7.4之间的值。将单独的胰岛素样品与单独的FDKP比较以及与胰岛素和FDKP的溶液比较。单独的胰岛素样品均是不溶的。单独的FDKP样品在pH 7.4时溶解，在pH 7.0时部分溶解，在低于pH7.0时不溶。所有含有9mg/ml FDKP和1mg/ml胰岛素的样品在所有pH值下均是溶解的。FDKP和胰岛素的pH 6.0溶液在25℃下清澈达2天，然后慢慢变浑浊。
表8
实施例10
在水溶液中制备重组人胰岛素皮下注射制剂，所述水溶液含有36mg/ml FDKP以及4mg/ml胰岛素和各种缓冲剂(水、10mM磷酸盐缓冲剂、10mM磷酸盐缓冲盐水)，所有制剂均包含3mg/ml间甲酚，pH值为pH 6.0至7.4。除了在pH 6.0样品中观察到一些混浊之外，这些制剂的稳定性在所有情况下均良好。
所述制剂的稳定性在下表9中示出。评估的参数是溶液的澄清度，如上文实施例3所述使用指示稳定性的HPLC方法(RP-HPLC)测定的HPLC浓度和纯度以及使用尺寸排阻色谱法(HPLC-SEC)测定的高分子量胰岛素。
表9
尽管已经参考示例的实施方案描述了本发明，但是应理解本发明不限于此。
Claims (84)
1.超速效皮下注射胰岛素制剂，其包含在pH为约6.0至约7.2的水溶液中的二酮哌嗪和单体胰岛素的溶剂化复合物。
2.根据权利要求1所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述水溶液的pH值为约6.0至约7.0、或约6.0至约6.9、或约6.1至约6.9、或约6.1至约6.8、或约6.4至约6.8。
3.根据权利要求1或2所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述水溶液是水，其任选包含氯化钠。
4.超速效皮下注射胰岛素制剂，其包含：
在pH为约6.0至约7.2的水溶液中的二酮哌嗪和单体胰岛素的溶剂化复合物；和一种或多种另外的赋形剂。
5.根据权利要求4所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述一种或多种另外的赋形剂选自缓冲赋形剂、增溶赋形剂、聚集防止剂、表面活性剂、吸收增强剂、渗透增强剂、金属螯合剂、防腐剂、张力调节剂及其任意组合。
6.根据权利要求5所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述缓冲赋形剂选自三(羟甲基)氨基甲烷、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、精氨酸、甘氨酸、磷酸盐-柠檬酸盐、组氨酸及其任意组合。
7.根据权利要求5或6所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
8.根据权利要求5所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述防腐剂选自例如苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(parabens)和对羟基苯甲酸酯酯(parabens esters)、苯氧乙醇、苯扎氯铵及其任意组合。
9.根据权利要求5或8所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述防腐剂是间甲酚，并且其存在于所述制剂中的量为约1mg/ml至约10mg/ml，或约2mg/ml至约8mg/ml，或约2.5mg/ml至约7mg/ml，或约2.5mg/ml至约5mg/ml，或约2.5mg/ml至约4mg/ml，或约2.5mg/ml至约3.5mg/ml，或约2.75mg/ml至约3.25mg/ml。
10.根据权利要求5、8和9中任一项所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述防腐剂是间甲酚。
11.根据权利要求5所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述增溶赋形剂选自二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇及其任意组合。
12.根据权利要求5或11所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述增溶赋形剂是N-甲基-2-吡咯烷酮并且其存在于所述制剂中的量为约1wt％至约25wt％，或约1wt％至约20wt％，或约1wt％至约15wt％，或约5wt％至约25wt％，或约5wt％至约20wt％，或约5wt％至约15wt％，或约10wt％至约15wt％。
13.根据权利要求5所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述吸收增强剂和所述渗透增强剂选自聚山梨醇酯、甘胆酸盐(glycocolate)、甘胆酸(glycholic acid)、柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲基β环糊精、β环糊精、二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚酰胺-胺型树枝状高分子及其任意组合。
14.根据权利要求4至13中任一项所述的超速效皮下注射胰岛素溶液，其中所述水溶液的pH为6.0至约7.0，或约6.0至约6.9，或约6.1至约6.9，或约6.1至约6.8，或约6.4至约6.8。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述二酮哌嗪由式(I)表示：
其中R1和R2独立地是X-Y-Z-W，并且其中X是C1-C20直链或支链或环状烷基、芳烷基、烷芳基、烯基、炔基、杂烷基、杂环、烷基-杂环或杂环-烷基；
其中Y可以存在或不存在，且当存在时，其是-C(O)O、-OC(O)、C(O)NH、-NH、-NX、-OXO、-O、-NHC(O)、-OP(O)、-P(O)O、-OP(O)2、-P(O)2O、-OS(O)2或-S(O)3；
其中Z可以存在或不存在，且当存在时，其是C1-C20直链或支链或环状烷基、芳烷基、烷芳基、烯基、炔基、杂烷基、杂环、烷基-杂环或杂环-烷基；和
其中W是酸基团。
16.根据权利要求15所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述酸基团选自顺式-CH＝CH-CO2H、反式-CH＝CH-CO2H、-CH(CH3)＝CH(CH3)-CO2H、-(CH2)3-CO2H、-CH2CH(CH3)-CO2H、-CH(CH2CO2H)＝CH2、-(四氟)苯甲酸、-苯甲酸和-CH(NHC(O)CF3)-CH2-CO2H。
17.根据利要求15所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述二酮哌嗪选自2,5-二酮-3,6-二(4-琥珀酰氨基丁基)哌嗪、2,5-二酮-3,6-二(4-富马酰基氨基丁基)哌嗪、2,5-二酮-3,6-二(4-马来酰基氨基丁基)哌嗪和2,5-二酮-3,6-二(4-戊二酰基氨基丁基)哌嗪。
18.超速效皮下注射胰岛素制剂，其包含在pH值为约6.0至约7.2的具有一种或多种赋形剂而除外二酮哌嗪的水溶液中的单体。
19.根据权利要求18所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述一种或多种赋形剂选自缓冲赋形剂、增溶赋形剂、聚集防止剂、表面活性剂、吸收增强剂、渗透增强剂、金属螯合剂、防腐剂、张力调节剂及其任意组合。
20.根据权利要求19所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述缓冲赋形剂选自三(羟甲基)氨基甲烷、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、精氨酸、甘氨酸、磷酸盐-柠檬酸盐、组氨酸及其任意组合。
21.根据权利要求19或20所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
22.根据权利要求19所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述防腐剂选自例如苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯和对羟基苯甲酸酯酯、苯氧乙醇、苯扎氯铵及其任意组合。
23.根据权利要求19或22所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述防腐剂是间甲酚，并且其存在于所述制剂中的量为约1mg/ml至约10mg/ml，或约2mg/ml至约8mg/ml，或约2.5mg/ml至约7mg/ml，或约2.5mg/ml至约5mg/ml，或约2.5mg/ml至约4mg/ml，或约2.5mg/ml至约3.5mg/ml，或约2.75mg/ml至约3.25mg/ml。
24.根据权利要求19、22或23所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述防腐剂是间甲酚。
25.根据权利要求19所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述增溶赋形剂选自二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇及其任意组合。
26.根据权利要求19或25所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述增溶赋形剂是N-甲基-2-吡咯烷酮，并且其存在于所述制剂中的量为约1wt％至约25wt％，或约1wt％至约20wt％，或约1wt％至约15wt％，或约5wt％至约25wt％，或约5wt％至约20wt％，或约5wt％至约15wt％，或约10wt％至约15wt％。
27.根据权利要求19所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述吸收增强剂和所述渗透增强剂选自聚山梨醇酯、甘胆酸盐、甘胆酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲基β环糊精、β环糊精、二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚酰胺-胺型树枝状高分子及其任意组合。
28.根据权利要求18至27中任一项所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，其中所述水溶液的pH为约6.0至约6.8，或约6.0至约7.4，或约6.3至约6.8，或约6.4至约6.8，或约6.5至约7.4，或约7.0至约8.0，或约7.0至约7.9，或约7.3至约7.9。
29.稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其包含在pH为约6.4至约7.9的水溶液中的二酮哌嗪和胰高血糖素的溶剂化复合物。
30.根据权利要求29所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述水溶液的pH值为约7.0至约7.9、或约7.3至约7.9、或约7.6至约7.9。
31.根据权利要求29或30所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述水溶液是水，其任选包含氯化钠。
32.稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其包含在pH为约6.4至约7.9的水溶液中的二酮哌嗪和胰高血糖素的溶剂化复合物；和一种或多种另外的赋形剂。
33.根据权利要求32所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述一种或多种另外的赋形剂选自缓冲赋形剂、增溶赋形剂、聚集防止剂、表面活性剂、吸收增强剂、渗透增强剂、金属螯合剂、防腐剂、张力调节剂及其任意组合。
34.根据权利要求33所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述缓冲赋形剂选自三(羟甲基)氨基甲烷、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、精氨酸、甘氨酸、磷酸盐-柠檬酸盐、组氨酸及其任意组合。
35.根据权利要求33或34所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
36.根据权利要求33所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述防腐剂选自例如苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯和对羟基苯甲酸酯酯、苯氧乙醇、苯扎氯铵及其任意组合。
37.根据权利要求33或36所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述防腐剂是间甲酚，并且其存在于所述制剂中的量为约1mg/ml至约10mg/ml，或约2mg/ml至约8mg/ml，或约2.5mg/ml至约7mg/ml，或约2.5mg/ml至约5mg/ml，或约2.5mg/ml至约4mg/ml，或约2.5mg/ml至约3.5mg/ml，或约2.75mg/ml至约3.25mg/ml。
38.根据权利要求33、36或37所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述防腐剂是间甲酚，并且其存在于所述制剂中的量为约2.75mg/ml至约3.25mg/ml，例如约3mg/ml。
39.根据权利要求33或36所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述防腐剂是苯酚，并且其存在于所述制剂中的量为0.001wt％至约2wt％，或约0.001wt％至约0.1wt％，或约0.01wt％至约2wt％，或约0.01wt％至约1.5wt％，约0.01wt％至约1wt％，约0.01wt％至约0.5wt％，约0.01wt％至约0.1wt％，或约0.02wt％至约0.08wt％，或约0.05wt％至约0.075wt％。
40.根据权利要求33、36或39所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，所述制剂包含约0.05wt％至约0.075wt％、例如约0.065wt％的苯酚。
41.根据权利要求33所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述增溶赋形剂选自二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇及其任意组合。
42.根据权利要求33或41所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述增溶赋形剂是N-甲基-2-吡咯烷酮，并且其存在于所述制剂中的量为约1wt％至约25wt％，或约1wt％至约20wt％，或约1wt％至约15wt％，或约5wt％至约25wt％，或约5wt％至约20wt％，或约5wt％至约15wt％，或约10wt％至约15wt％。
43.根据权利要求33所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述吸收增强剂和所述渗透增强剂选自聚山梨醇酯、甘胆酸酯、甘胆酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲基β环糊精、β环糊精、二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚酰胺-胺型树枝状高分子及其任意组合。
44.根据权利要求32至43中任一项所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述水溶液的pH值为约7.3至约7.9，或约7.6至约7.9。
45.根据权利要求29至44中任一项所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述二酮哌嗪由式(I)所示：
其中R1和R2独立地是X-Y-Z-W，并且其中X是C1-C20直链或支链或环状烷基、芳烷基、烷芳基、烯基、炔基、杂烷基、杂环、烷基-杂环或杂环-烷基；
其中Y可以存在或不存在，且当存在时，其是-C(O)O、-OC(O)、C(O)NH、-NH、-NX、-OXO、-O、-NHC(O)、-OP(O)、-P(O)O、-OP(O)2、-P(O)2O、-OS(O)2或-S(O)3；
其中Z可以存在或不存在，且当存在时，其是C1-C20直链或支链或环状烷基、芳烷基、烷芳基、烯基、炔基、杂烷基、杂环、烷基-杂环或杂环-烷基；和
其中W是酸基团。
46.根据权利要求45所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述酸基团选自顺式-CH＝CH-CO2H、反式-CH＝CH-CO2H、-CH(CH3)＝CH(CH3)-CO2H、-(CH2)3-CO2H、-CH2CH(CH3)-CO2H、-CH(CH2CO2H)＝CH2、-(四氟)苯甲酸、-苯甲酸和-CH(NHC(O)CF3)-CH2-CO2H。
47.根据权利要求45所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述二酮哌嗪选自2,5-二酮-3,6-二(4-琥珀酰氨基丁基)哌嗪、2,5-二酮-3,6-二(4-富马酰基氨基丁基)哌嗪、2,5-二酮基-3,6-二(4-马来酰基氨基丁基)哌嗪和2,5-二酮基-3,6-二(4-戊二酰基氨基丁基)哌嗪。
48.稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其包含在pH为约6.4至约7.9的具有一种或多种赋形剂而除外二酮哌嗪的水溶液中的胰高血糖素。
49.根据权利要求48所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述一种或多种另外的赋形剂选自缓冲赋形剂、增溶赋形剂、聚集防止剂、表面活性剂、吸收增强剂、渗透增强剂、金属螯合剂、防腐剂、张力调节剂及其任意组合。
50.根据权利要求49所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述缓冲赋形剂选自三(羟甲基)氨基甲烷、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、精氨酸、甘氨酸、磷酸盐-柠檬酸盐、组氨酸及其任意组合。
51.根据权利要求49或50所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
52.根据权利要求49所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述防腐剂选自例如苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯和对羟基苯甲酸酯酯、苯氧乙醇、苯扎氯铵及其任意组合。
53.根据权利要求49或52所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述防腐剂是间甲酚。
54.根据权利要求53所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中间甲酚存在于所述制剂中的量为约1mg/ml至约10mg/ml，或约2mg/ml至约8mg/ml，或约2.5mg/ml至约7mg/ml，或约2.5mg/ml至约5mg/ml，或约2.5mg/ml至约4mg/ml，或约2.5mg/ml至约3.5mg/ml ml，或约2.75mg/ml至约3.25mg/ml。
55.根据权利要求49或52所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述防腐剂是苯酚，并且其存在于所述制剂中的量是0.001wt％至约2wt％，或约0.001wt％至约0.1wt％，或约0.01wt％至约2wt％，或约0.01wt％至约1.5wt％，约0.01wt％至约1wt％，约0.01wt％至约0.5wt％，约0.01wt％至约0.1wt％％，或约0.02wt％至约0.08wt％，或约0.05wt％至约0.075wt％。
56.根据权利要求49、52或55所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，所述制剂包含约0.05wt％至约0.075wt％、例如约0.065wt％的苯酚。
57.根据权利要求49所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述增溶赋形剂选自二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇及其任意组合。
58.根据权利要求49或57所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述增溶赋形剂是N-甲基-2-吡咯烷酮，并且其存在于所述制剂中的量是约1wt％至约25wt％，或约1wt％至约20wt％，或约1wt％至约15wt％，或约5wt％至约25wt％，或约5wt％至约20wt％，或约5wt％至约15wt％，或约10wt％至约15wt％。
59.根据权利要求49所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其中所述吸收增强剂和所述渗透增强剂选自聚山梨醇酯、甘胆酸酯、甘胆酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲基β环糊精、β环糊精、二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚酰胺-胺型树枝状大分子及其任意组合。
60.超速效皮下注射胰岛素制剂，其包含二酮哌嗪和单体胰岛素的溶剂化复合物，其中所述二酮哌嗪是2,5-二酮-3,6-二(4-富马酰基氨基丁基)哌嗪。
61.超速效皮下注射胰岛素制剂，其包含2,5-二酮-3,6-二(4-富马酰基氨基丁基)哌嗪和单体胰岛素的溶剂化复合物，选自磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、三(羟甲基)氨基甲烷、精氨酸及其任意组合的缓冲赋形剂，以及例如间甲酚的防腐剂，其中所述制剂的pH值为约6.0至约7.2。
62.超速效皮下注射胰岛素制剂，其包含单体胰岛素，选自磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、三(羟甲基)氨基甲烷、精氨酸及其任意组合的缓冲赋形剂，以及例如间甲酚的防腐剂，其中所述制剂的pH为约6.0至约7.2。
63.稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其包含2,5-二酮-3,6-二(4-富马酰基氨基丁基)哌嗪和胰高血糖素的溶剂化复合物，选自磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、三(羟甲基)氨基甲烷、精氨酸及其任意组合的缓冲赋形剂，以及防腐剂和例如N-甲基-2-吡咯烷酮的增溶赋形剂，其中所述防腐剂选自苯酚和苯甲醇及其任意组合，其中所述制剂的pH为约7.0至约7.9。
64.稳定的皮下注射胰高血糖素制剂，其包含胰高血糖素，选自磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、三(羟甲基)氨基甲烷、精氨酸及其任意组合的缓冲赋形剂，防腐剂以及例如N-甲基-2-吡咯烷酮的增溶赋形剂，其中所述防腐剂选自苯酚和苯甲醇及其任意组合，其中所述制剂的pH为约7.0至约7.9。
65.用于皮下注射胰岛素的注射系统，其包含与用于向有此需要的患者皮下注射的一个或多个针头连通的贮器，其中所述贮器含有治疗有效量的根据权利要求1至28和60至62中任一项所述的超速效皮下注射胰岛素制剂。
66.用于皮下注射胰高血糖素的注射系统，其包含与用于向有此需要的患者皮下注射的一个或多个针头连通的贮器，其中所述贮器含有治疗有效量的根据权利要求29至59、63和64中任一项所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂。
67.用于根据患者需要皮下注射胰岛素和胰高血糖素的双模式注射系统，所述系统包含第一贮器和第二贮器，每个贮器均与用于向有此需要的患者皮下注射的一个或多个针头连通，其中所述第一贮器含有治疗有效量的根据权利要求1至28和60至62中任一项所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，而所述第二贮器含有治疗有效量的根据权利要求29至59、63和64中任一项所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂。
68.治疗需要胰岛素的患者的方法，其包括向有此需要的患者皮下施用治疗有效量的根据权利要求1至28和60至62中任一项所述的超速效皮下注射胰岛素制剂的步骤。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述皮下施用是由胰岛素泵、胰岛素笔、带针头的注射器、或胰岛素贴片泵、或微针泵进行的。
70.治疗需要胰高血糖素的患者的方法，其包括向有此需要的患者皮下施用治疗有效量的根据权利要求29至59、63和64中任一项所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂的步骤。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述皮下施用是由胰高血糖素泵、胰高血糖素笔、带针头的注射器或胰高血糖素贴片泵、或微针泵进行的。
72.通过以下步骤在需要维持健康血糖水平的患者中维持健康血糖水平的方法：(i)当在所述患者中检测到高血糖状况时，皮下施用根据权利要求1至28和60至62中任一项所述的超速效皮下注射胰岛素制剂，和(ii)当在所述患者中检测到低血糖状况时，皮下施用根据权利要求29至59、63和64中任一项所述的稳定的皮下注射胰高血糖素制剂。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述患者患有糖尿病。
74.根据权利要求69所述的方法，其中所述胰岛素笔和所述胰岛素泵装置包含监控器，所述监控器用于剂量计数和剂量计量以及将这些分析测量连接到基于智能手机、平板电脑或电子记录系统的供患者和医生监测治疗的应用程序。
75.根据权利要求71所述的方法，其中所述胰高血糖素笔和所述胰高血糖素泵装置包含监控器，所述监控器用于剂量计数和剂量计量以及将这些分析测量连接到基于智能手机、平板电脑或电子记录系统的供患者和医生监测治疗的应用程序。
76.治疗方法，其中注射针头具有附于其上的葡萄糖传感器，从而当注射根据权利要求1至28和60至62所述的超速效皮下注射胰岛素制剂或根据权利要求29至59、63和64所述的胰高血糖素制剂时，记录准确的血糖值，其中所述值在装置上被无线跟踪，并且数据被无线上传到应用程序，以便在智能手机、平板电脑或患者电子病历系统中查看。
77.治疗方法，其中用于皮下注射的输液港(port)系统在皮下使用并且放置在皮肤中长达7天以避免多次注射到皮肤中，并且其中这种输液港具有植入皮下组织中的导管，并且该导管包含无线连接于笔和/或连接到用于患者和医生监测的应用程序的葡萄糖传感器。
78.根据权利要求1至28和60至62中任一项所述的制剂用于治疗糖尿病的用途。
79.根据权利要求78所述的用途，其中所述糖尿病是2型糖尿病、1型糖尿病和妊娠糖尿病。
80.根据权利要求29至59、63和64中任一项所述的制剂用于治疗低血糖症的用途。
81.根据权利要求1至28和60至62中任一项所述的制剂，其用于治疗糖尿病。
82.根据权利要求81所述的制剂，其中所述糖尿病是2型糖尿病、1型糖尿病和妊娠糖尿病。
83.根据权利要求29至59、63和64中任一项所述的制剂，其用于治疗低血糖症。
84.稳定的皮下注射胰岛素溶液制剂，其是根据权利要求1至29和60至62中任一项所述的制剂，其中pH为约6.0至约7.9。
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