CN114890999B - 一种pqq的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种PQQ的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物I 5‑甲基‑2,4‑二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II 3‑(5‑甲氧基‑2,4‑二硝基)苯基丙酮酸乙酯；(2)化合物II在还原剂作用下发生还原反应关环，制得化合物III 6‑氨基‑5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑2‑甲酸乙酯；(3)化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV 5‑甲氧基‑1H‑吡咯[2,3‑f]喹啉‑2,7,9‑三甲酸酯；(4)化合物IV发生酯水解反应，制得化合物V 5‑甲氧基‑1H‑吡咯[2,3‑f]喹啉‑2,7,9‑三甲酸；(5)化合物V发生在氧化剂Ce(NH4)2(NO3)6作用下发生氧化反应即制得PQQ；本方法以廉价的5‑甲基‑2,4‑二硝基苯甲醚为起始原料，通过五步即制备了PQQ，总收率最高达39％。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种PQQ的制备方法。
背景技术
PQQ的中文简称为吡咯喹啉醌，化学名称为4,5-二氧代-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸，是20世纪70年代末发现的一种氧化还原酶的新辅酶，是继黄素核苷酸和烟酰胺核苷酸之后发现的第三种辅酶。作为一种氧化还原酶辅基，PQQ几乎存在于所有生物组织中，是一种新型的水溶性B族维生素。研究表明PQQ具有刺激机体生长、促进神经生长因子合成、防护肝损伤、调解机体自由基水平、提高细菌对毒性和辐射等极端条件耐受性等多种功能，也作为动物生长发育的必需因子。美国和欧盟已经将吡咯喹啉醌钠盐列为高安全性的新型膳食补充剂。
PQQ为含有吡咯并喹啉醌结构的三元羧酸，结构比较复杂。自从1979年PQQ分子结构被确定以来，其全合成就成为了有机合成的热点之一。文献J.Org.Chem.1981,46(21),4317-4319首次报道了PQQ的全合成，虽然这一全合成路线需要经过12步反应，总收率仅有2％，但为以后的PQQ全合成奠定了基础。文献J.Am.Chem.Soc.1981,103,18,5599-5600通过10步反应，以20％的总产率得到了高纯的PQQ。但该方法只适合毫克级别的样品的制备。随后，多篇文献如J.Org.Chem.1985,50,10,1688-1695，J.Am.Chem.Soc.1985，107，5555，Tetrahedron Lett.1988，29，3709；Chim.Acta 1993,76,988；Helvetica Chimica Acta1996，79，658；Tetrahedron，2005,61,12330等也通过不同的策略全合成了PQQ。这些方法也都存在工艺路线长，总收率低，使用昂贵的试剂、成本高等缺陷。近年来科技工作者对PQQ的合成方法也不断地研究，如文献CN 104557921 A以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料，经10步合成了PQQ；文献CN 108329313 A以丙酮酸乙酯为起始原料,经8步合成了PQQ；CN110981873 A以4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺为原料，经5步合成了PQQ等。这些方法虽进行了一些改进，但仍存在工艺路线长，总收率低，工艺操作复杂、使用昂贵的试剂、成本高，难以实现规模生产等缺陷。
发明内容
发明目的：本发明旨在提供一种原料廉价，工艺路线为五步反应的PQQ的制备方法。
技术方案：本发明所述的PQQ的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物I 5-甲基-2,4-二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II 3-(5-甲氧基-2,4-二硝基)苯基丙酮酸乙酯；
(2)化合物II在还原剂作用下发生还原反应关环，制得化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；
(3)化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸酯；
(4)化合物IV发生酯水解反应，制得化合物V 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸；
(5)化合物V在氧化剂Ce(NH4)2(NO3)6作用下发生氧化反应即制得PQQ；
具体的合成路线如下：
其中，R1、R2为C1～C6的烷基或C3～C6的环烷基。
优选的，步骤(1)中，草酸二乙酯相对于化合物I过量，溶剂为乙醇，回流反应；碱选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠或三苯甲基钠。
优选的，步骤(2)中，所述还原剂为水合肼/raney Ni，回流反应至反应结束，反应过程采用TLC[展开剂:V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1]跟踪反应进程。
优选的，步骤(2)中，所述还原剂为水合肼-活性炭/FeCl3+AlCl3，反应温度为70～80℃；所述还原剂中三氯化铁、三氯化铝与化合物II的物质的量的比为0.1～0.2:0.01～0.02:1；所述水合肼浓度为质量分数80％；反应过程采用TLC[展开剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1]跟踪反应进程。
优选的，步骤(2)中，所述还原剂为10％Pd-C/H2、raney Ni/H2、10％Pd-C/甲酸铵、铁粉或锌粉时，溶剂为乙醇，反应温度为55～65℃，还包括添加剂；所述添加剂为浓盐酸、醋酸、浓硫酸或对甲苯磺酸；所述浓盐酸的浓度为质量分数36～38％的盐酸；所述浓硫酸为质量分数98％的硫酸。
优选的，步骤(3)中，反应温度为40～100℃。
优选的，步骤(3)中，化合物III与丙酮酸酯和乙醛酸酯的摩尔比为1～1.5:1～1.2:1。
优选的，步骤(3)中，溶剂为乙腈、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。
优选的，步骤(3)中，所述Lewis酸催化剂与乙醛酸酯物质的量之比0.005～0.15:1；所述Lewis酸催化剂为CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OTf)2、Cu(OOCCH3)2、Zn(OTf)2、ZnCl2、ZnBr2、FeCl3.6H2O或FeBr3·6H2O。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)本方法以廉价的5-甲基-2,4-二硝基苯甲醚为起始原料，通过五步即制备了PQQ，总收率最高达39％；(2)反应条件温和，操作简单，反应原料廉价、易得。
附图说明
图1为本发明合成路线；
图2为合成的PQQ二钠盐的HPLC图；
图3为合成的PQQ二钠盐的的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
化合物II 3-(5-甲氧基-2,4-二硝基)苯基丙酮酸乙酯的制备：将110mmol乙醇钠和100mL乙醇加入反应瓶中，搅拌混合均匀。将反应体系温度降至10℃左右，将100mmol化合物I加入，保温搅拌反应0.5h，再将105mmol草酸二乙酯滴入，滴完后将反应体系温度升至回流，并保温搅拌反应1h，停止反应，减压蒸去溶剂，加入100mL蒸馏水和100mL乙酸乙酯，搅拌后静置，分去水层，用乙酸乙酯洗涤水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物不经纯化，直接进行下一步实验。
这里乙醇钠可以用甲醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠和三苯甲基钠代替。
实施例2
化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备：向实施例1得到的化合物II中加入300mL乙醇和6g raneyNi，搅拌均匀后缓慢滴加600mmol质量分数80％水合肼，滴完后将反应体系温度升至回流，并保温搅拌反应2h，TLC[展开剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1]跟踪反应进程，反应结束后，冷却反应液至室温，过滤，滤渣用乙醇洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除乙醇，残留物用150mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，再用100mL水分两次洗涤后再用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入少量石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得式(III)化合物，收率70％(以化合物I计)。
实施例3
化合物Ⅲ6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备：向实施例1得到的化合物II中加入300mL乙醇和25g铁粉，搅拌后加入100mL浓盐酸(质量分数36～38％)，将反应体系温度升至回流，并保温反应5～6h，TLC[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1]跟踪反应进程，反应结束后，冷却反应液至室温，过滤，减压蒸去乙醇，残留物中加入20％Na2CO3，调节溶液pH值至9左右，用150mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，再用100mL水分两次洗涤后再用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入少量石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物Ⅲ，收率60％(以化合物I计)。
这里铁粉可以用锌粉代替，添加剂浓盐酸可以用醋酸、硫酸、对甲苯磺酸等酸代替，得到的化合物Ⅲ的收率为50～61％。
实施例4
化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备：向实施例1得到的化合物II中加入150乙醇和150mL水，将反应体系温度升至50℃，搅拌下加入8.0g活性炭、20mmol六水合三氯化铁、2mmol六水合三氯化铝，升温至75℃，缓慢滴加600mmol80％水合肼。滴毕再继续保温反应2h，TLC[展开剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1]跟踪反应进程，反应结束后，冷却反应液至室温，过滤，滤渣用乙醇洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除乙醇，残留物用150mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，再用100mL水分两次洗涤后再用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入少量石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物Ⅲ，收率55％(以化合物I计)。
实施例5
化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备：向实施例1得到的化合物II中加入300mL乙醇，搅拌均匀后加入100mL浓盐酸(质量分数36～38％)和8.5g 10％钯碳，真空置换氢气3次，加压至0.15～0.2MPa，将反应体系温度升至60℃，并保温反应16～20h，反应结束，反应液冷却至室温后，用硅藻土滤去钯碳，加入质量分数20％Na2CO3水溶液，调节溶液pH值至9左右，减压蒸去乙醇，残留物用150mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，再用100mL水分两次洗涤后再用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入少量石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物Ⅲ，收率66％(以化合物I计)。
这里还原剂10％钯碳/H2可以用10％钯碳/甲酸铵和raneyNi/H2代替，添加剂浓盐酸可以用醋酸、硫酸、对甲苯磺酸等酸代替。
实施例6
化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯的制备：将20mmol化合物Ⅲ、20mmol乙醛酸乙酯、20mmol丙酮酸甲酯和30mL乙腈加入反应瓶中，搅拌溶解后，混合液在80℃氧气氛围中搅拌反应过夜，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入50mL水搅拌，再用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入30mL石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物IV，收率17％。
实施例7
化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯的制备：将20mmol化合物Ⅲ、20mmol乙醛酸乙酯、20mmol丙酮酸甲酯和30mL乙腈加入反应瓶中，搅拌溶解后，再加入2mmolCuBr2。混合液在80℃氧气氛围中搅拌反应过夜，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入50mL水搅拌，再用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入30mL石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物IV，收率70％。
实施例8
化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯的制备：将30mmol化合物Ⅲ、20mmol乙醛酸乙酯、20mmol丙酮酸甲酯和30mL乙腈加入反应瓶中，搅拌溶解后，再加入2mmol CuBr2。混合液在80℃氧气氛围中搅拌反应过夜(24h)，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入50mL水搅拌，再用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入30mL石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物IV，收率80％。
实施例9
化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯的制备：将30mmol化合物Ⅲ、20mmol乙醛酸乙酯、24mmol丙酮酸甲酯和30mL乙腈加入反应瓶中，搅拌溶解后，再加入2mmolCuBr2。混合液在80℃氧气氛围中搅拌反应过夜(24h)，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入50mL水搅拌，再用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入30mL石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物IV，收率86％。
在实施例9的基础上，乙醛酸乙酯可以用乙醛酸甲酯、乙醛酸环戊酯、乙醛酸环己酯代替；丙酮酸甲酯可以用丙酮酸乙酯、丙酮酸丙酯、丙酮酸环戊酯代替，得到系列5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸2-乙酯7,9二烷基酯；催化剂可以用CuCl2、CuI2、Cu(OTf)2、Cu(OOCCH3)2、Zn(OTf)2、ZnCl2、ZnBr2、FeCl3.6H2O、FeBr3.6H2O等代替；溶剂可以用甲苯、苯、DMF、DMSO等代替；反应温度可以在40～100℃之间调整；其他条件不变，反应的实验结果见下表。
表1实施例10-30的制备条件和结果
实施例31
化合物V 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸的制备：将25mmol 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯和200mL乙醇加入反应瓶中，搅拌后，将反应体系温度降到10℃，滴加1N氢氧化钠溶液100mL，滴完后将反应体系温度升至室温，并搅拌过夜(24h)。减压蒸去乙醇，将反应液置于冰水浴中，滴入2N的盐酸调节pH至5左右，析出大量固体，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤，得化合物Ⅴ5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸的粗固体，该粗产物不经纯化，直接进行下一步实验。
这里，5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯可以用实施例10～30合成的系列5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二烷基酯代替。
实施例32
PQQ的制备：向实施例31制得的化合物Ⅴ中加入200mLTHF，将反应体系温度降到-10℃，搅拌下滴加含有100mmol Ce(NH4)2(NO3)6的100mL水溶液，滴完后保温反应1h，将200mL冷水加入，搅拌0.5h，过滤，滤液用300mL二氯甲烷萃取3次，干燥后减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL乙酸乙酯和石油醚的混合溶液打浆，过滤，收集固体，再向固体中加入300mL二氯甲烷和4g硅胶，室温搅拌1h，过滤，用硅藻土滤去硅胶，减压蒸去溶剂，固体干燥后得PQQ，收率63％(以化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯计)。
结构表征
将制备的PQQ 10g加入500mL水中，搅拌成悬浊液，加入1N氢氧化钠调节pH至8.5，搅拌至全溶，过滤，搅拌下向得到的滤液中缓慢加入盐酸调节pH至3.5左右；通过截留分子量150-300D的纳滤膜纳滤脱盐，纯化水洗涤至透出液电导率≤50μS/cm，减压浓缩结晶；抽滤析出的红色固体，50℃真空干燥，得晶体10.9g。对所得晶体进行结构检测和表征，HPLC测定其纯度为99.83％；阳离子色谱检测Na离子含量，结合HPLC外标法测得PQQ含量，求出该晶体所含PQQ与Na的物质量比为PQQ∶Na＝1∶1.98，表明该晶体为PQQ二钠盐。对该二钠盐晶体进行了氢谱测定。氢谱数据为：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.62(s，1H)，7.09(s，1H)。
Claims (5)
1.一种PQQ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物I 5-甲基-2,4-二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II 3-(5-甲氧基-2,4-二硝基)苯基丙酮酸乙酯；
（2）化合物II在还原剂作用下发生还原反应后关环，制得化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；
（3）化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸酯；
（4）化合物IV发生酯水解反应，制得化合物V 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸；
（5）化合物V在氧化剂Ce(NH4)2(NO3)6作用下发生氧化反应即制得PQQ；
具体的合成路线如下：
；
其中，R1、R2为C1~C6的烷基或C3~C6的环烷基；
步骤（2）中，所述还原剂为水合肼/raney Ni，溶剂为乙醇，回流反应至反应结束；所述还原剂为水合肼-活性炭/FeCl3+AlCl3，反应温度为70~80℃，所述还原剂中三氯化铁、三氯化铝与化合物II的物质的量的比为0.1～0.2:0.01~0.02:1；所述还原剂为10% Pd-C/H2、raney Ni/H2、10% Pd-C/甲酸铵、铁粉或锌粉，还包括添加剂，反应温度为55~65℃，所述添加剂为浓盐酸、醋酸、浓硫酸或对甲苯磺酸；
步骤（3）中，所述Lewis酸催化剂为CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OTf)2、Cu(OOCCH3)2、Zn(OTf)2、ZnCl2、ZnBr2、FeCl3.6H2O或FeBr3.6H2O；所述溶剂为乙腈、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
步骤（5）中，所述氧化反应温度为-10℃。
2.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述反应温度为40~100℃。
3.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤（3）中化合物III与丙酮酸酯和乙醛酸酯的摩尔比为1~1.5:1~1.2:1。
4.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述Lewis酸催化剂与乙醛酸酯物质的量之比0.005~0.15:1。
5.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠或三苯甲基钠。
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Non-Patent Citations (2)
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| CuBr2 催化的三组分反应合成喹啉-2,4-二羧基衍生物;王扣 等;《有机化学》;第34卷;第1437-1441页，尤其是第1438页表1和表2 * |
| Iron-catalyzed three-component tandem process: a novel and convenient synthetic route to quinoline-2,4-dicarboxylates from arylamines, glyoxylic esters, and a-ketoesters;Wei Wei 等;《Tetrahedron》;第69卷;第10747-10751页，尤其是第10748页流程图1、表1，流程图2、表2 * |
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