CN114890962B - 一种抗球虫类兽药1,2,4-三嗪环的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种抗球虫类兽药1,2,4‑三嗪环的合成方法，包括以下步骤：（1）以丙二酸和氨基甲酸乙酯为反应原料，加入醋酸酐，加热经过保温反应、分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯（结构式一）；（2）将苯胺类化合物（结构式二）和丙二酸单酰胺基甲酸乙酯（结构式一）加入醋酸中,经亚硝酸钠重氮偶合得到含有重氮偶合产物（结构式三）的反应液；（3）取含有重氮偶合产物（结构式三）的反应液，向反应液中加入环合剂，升温回流、蒸馏得到2‑[苯基]‑1,2,4‑三嗪‑3,5(2H,4H)‑二酮类化合物（结构式四）。利用该方法缩短了整体反应步骤，提高了经济效益、降低了三废排放量。
Description
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种抗球虫类兽药1,2,4-三嗪环的合成方法。
背景技术
三嗪环类兽药沙咪珠利、地克珠利，其为高效低毒的广谱抗球虫药。临床可用于禽类球虫的防治。现有抗球虫药物如妥曲珠利、地克珠利、沙咪珠利等普遍具有较好的抗球虫性能，地克珠利具有较低的用药量、沙咪珠利具有较低的抗药性，使其在在禽类球虫的防治上有着广泛的使用。现有地克珠利、沙咪珠利三嗪环类的合成过程为苯胺类化合物经重氮后保温进行偶合、升温进行环合、水解、最后分离进行脱羧，加上环合剂制备共计六步反应，在地克珠利、沙咪珠利的1,2,4三嗪环常规合成过程中使用的环合剂二乙氧羰基丙二酰胺极易水解制备收率较低仅为50%，导致原料单耗较高，导致常规的条件下在重氮、偶合、环合过程中大量的中间体，最终导致产物纯度不高，收率较低，三嗪环合成过程中现有技术手段收率仅为40%，而且需要经过复杂的精制手段才能得到合格产品，不适合工业化生产。因此针对上述问题，建立了一种抗球虫类兽药1,2,4-三嗪环的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种抗球虫类兽药1,2,4-三嗪环的合成方法，利用该方法缩短了整体反应步骤，提高了经济效益、降低三废排放量。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种抗球虫类兽药1,2,4-三嗪环的合成方法，所述方法包括以下步骤：
（1）以丙二酸和氨基甲酸乙酯为反应原料，加入醋酸酐，加热经过保温反应、分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯（结构式一），
（2）将苯胺类化合物（结构式二）和丙二酸单酰胺基甲酸乙酯（结构式一）加入醋酸中，经亚硝酸钠重氮偶合得到含有重氮偶合产物的反应液，
（3）取含有重氮偶合产物（结构式三）的反应液，向反应液中加入环合剂，升温回流、蒸馏得到2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类化合物（结构式四），
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中丙二酸和氨基甲酸乙酯的摩尔比为1:1.1-1.3。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中所述醋酸酐和所述丙二酸的质量比为3-5:1。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中反应温度为50-140℃。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中苯胺类化合物与丙二酸单酰胺基甲酸乙酯的摩尔比为1:1.1-1.5,所述亚硝酸钠的用量为1.05当量，浓度为20wt%。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中重氮偶合反应的温度为10-20℃。
作为一种改进的技术方案，步骤（3）中所述环合剂与步骤（2）中苯胺类化合物的当量比为0.2-1.1:1，所述环合剂为羧酸类的钠盐或钾盐。
作为一种优选的技术方案，步骤（3）中环合剂为醋酸钠或醋酸钾。
作为一种改进的技术方案，步骤（3）中结构式四中的R1代表对乙酰氨基苯氧基、R2代表氢、R3代表甲基或者R1代表2-(4-氯苯基）乙腈基、R2代表氯、R3代表氯。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下优点：
采用本发明的工艺方法可以制备含有1,2,4-三嗪环的抗球虫兽药，与现有的制备工艺相比较缩短了整体反应步骤，提高了经济效益、降低三废的排放量。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1-9是抗球虫兽药沙咪珠利的合成工艺，具体合成工艺路线见以下内容：
实施例1
在1000ml四口瓶中加入醋酸酐480g，加入丙二酸120g，使用蠕动泵精确滴加1.1当量氨基甲酸乙酯113.01g，滴加0.5h，在50℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯162.74g，纯度81.03%，折纯收率65.29%；
在1000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、丙二酸单酰胺基甲酸乙酯46.38g，加入200g的醋酸中,控制反应温度10-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液70.66g，0.5h滴加结束，保温1h反应结束，将1.1当量的醋酸钠17.6g加入四口瓶内，加热至回流进行环合，液相跟踪反应结束，回收溶剂，过滤水洗分离得到沙咪珠利62.74g，纯度99.30%，折纯收率90.64%；
实施例2
在1000ml四口瓶中加入醋酸酐480g，再加入120g丙二酸，使用蠕动泵精确滴加1.1当量氨基甲酸乙酯113.01g，滴加0.5h，在70℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯185.79g，纯度93.12%，折纯收率85.66%；
在1000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.25当量丙二酸单酰胺基甲酸乙酯43.42g，加入200g的醋酸中,降温至10-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液70.66g，0.5h滴加结束，保温1h反应结束，将1.1当量的醋酸钠17.6g加入四口瓶内，加热至回流进行环合，液相跟踪反应结束，回收溶剂，过滤水洗分离得到沙咪珠利63.31g，纯度99.12%，折纯收率91.30%；
实施例3
在1000ml四口瓶中加入醋酸酐480g，再加入120g丙二酸，使用蠕动泵精确滴加1.1当量氨基甲酸乙酯113.01g，滴加0.5h，在90℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯201.95g，纯度98.36%，折纯收率98.35%；
在1000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.5当量丙二酸单酰胺基甲酸乙酯51.65g，加入200g的醋酸中,降温至10-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液70.66g，0.5h滴加结束，保温1h反应结束，将1.1当量醋酸钠17.6g加入四口瓶内，加热至回流进行环合，液相跟踪反应结束，回收溶剂，过滤水洗分离得到沙咪珠利63.26g，纯度99.64%，折纯收率91.70%；
实施例4
在1000ml四口瓶中加入醋酸酐480g，再加入丙二酸120g，使用蠕动泵精确滴加1.1当量氨基甲酸乙酯113.01g，滴加0.5h，在110℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯187.54g，纯度99.23%，折纯收率92.14%；
在1000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.1当量丙二酸单酰胺基甲酸乙酯40.36g，加入200g的醋酸中,降温至15-20℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液70.66g，0.5h滴加结束，保温1h反应结束，将1.1当量醋酸钠17.6g加入四口瓶内，加热至回流进行环合，液相跟踪反应结束，回收溶剂，过滤水洗分离得到沙咪珠利56.66g，纯度98.5%，折纯收率81.20%；
实施例5
在1000ml四口瓶中加入醋酸酐480g，再加入120g丙二酸，使用蠕动泵精确滴加1.1当量氨基甲酸乙酯113.01g，滴加0.5h，在140℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯179.80g，纯度99.02%，折纯收率88.15%；
在1000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.1当量的丙二酸单酰胺基甲酸乙酯37.95g，加入200g的醋酸中,降温至10-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液70.66g，0.5h滴加结束，保温1h反应结束，将1.1当量的醋酸钾22.95g加入四口瓶内，加热至回流进行环合，液相跟踪反应结束，回收溶剂，过滤水洗分离得到沙咪珠利63.83g，纯度99.50%，折纯收率92.40%；
实施例6
在1000ml四口瓶中加入醋酸酐480g，再加入120g丙二酸，使用蠕动泵精确滴加1.25当量氨基甲酸乙酯128.42g，滴加0.5h，在85℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯205.87g，纯度96.31%，收率98.17%；
在1000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.1当量丙二酸单酰胺基甲酸乙酯39.02g，加入200g的醋酸中，降温至10-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液70.66g，0.5h滴加结束，保温1h反应结束，将0.9当量的醋酸钠14.4g加入四口瓶内，加热至回流进行环合，液相跟踪反应结束，回收溶剂，过滤水洗分离得到沙咪珠利60.28g，纯度95.23%，折纯收率83.51%；
实施例7
在1000ml四口瓶中加入醋酸酐480g，加入120g丙二酸，使用蠕动泵精确滴加1.3当量氨基甲酸乙酯133.56g，滴加0.5h，在85℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯209.01g，纯度94.41%，折纯收率97.70%；
在1000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.1当量丙二酸单酰胺基甲酸乙酯39.81g，加入200g的醋酸中,降温至10-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液70.66g，0.5h滴加结束，保温1h反应结束，将0.7当量醋酸钠11.2g加入四口瓶内，加热至回流进行环合，液相跟踪反应结束，回收溶剂，过滤水洗分离得到沙咪珠利57.55g，纯度94.60%，折纯收率79.2%；
实施例8
在1000ml四口瓶中加入360g醋酸酐，再加入120g丙二酸，使用蠕动泵精确滴加1.1当量氨基甲酸乙酯113.01g，滴加0.5h，在85℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯204.22g，纯度96.90%，折纯收率97.98%；
在1000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.1当量丙二酸单酰胺基甲酸乙酯38.78g，加入200g的醋酸中,降温至10-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液70.66g，0.5h滴加结束，保温1h反应结束，将0.5当量的醋酸钠8g加入四口瓶内，加热至回流进行环合，液相跟踪反应结束，回收溶剂，过滤水洗分离得到沙咪珠利50.89g，纯度93.20%，折纯收率69.00%；
实施例9
在1000ml四口瓶中加入醋酸酐600g，再加入120g丙二酸，使用蠕动泵精确滴加1.1当量氨基甲酸乙酯113.01g，滴加0.5h，在85℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯205.51g，纯度96.31%，折纯收率98%；
在1000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.1当量丙二酸单酰胺基甲酸乙酯39.02g，加入200g的醋酸中,降温至10-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液70.66g，0.5h滴加结束，保温1h反应结束，将0.2当量的醋酸钠3.2g加入四口瓶内，加热至回流进行环合，液相跟踪反应结束，回收溶剂，过滤水洗分离得到沙咪珠利47.53g，纯度92.70%，折纯收率64.10%；
实施例10-12为地克珠利的制备工艺，具体合成工艺路线见以下内容：
实施例10
在1000ml四口瓶中加入醋酸酐480g，再加入120g丙二酸，使用蠕动泵精确滴加1.1当量氨基甲酸乙酯113.01g，滴加0.5h，在90℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯202.51g，纯度97.33%，折纯收率97.59%；
在1000ml四口瓶中加入2-（4-氨基-2,6-二氯苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈50g、1.1当量丙二酸单酰胺基甲酸乙酯31.76g，加入200g的醋酸中,降温至10-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液58.13g，0.5h滴加结束，保温1h反应结束，将1.1当量的醋酸钠14.48g加入四口瓶内，加热至回流进行环合，液相跟踪反应结束，回收溶剂，过滤水洗分离得到地克珠利60.31g，折纯收率90.64%，纯度98.31%；
实施例11
在1000ml四口瓶中加入醋酸酐480g，加入120g丙二酸，使用蠕动泵精确滴加1.1当量丙二酸单酰胺基甲酸乙酯113.01g，滴加0.5h，在90℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯204.96g，纯度96.52%，折纯收率97.95%；
在1000ml四口瓶中加入2-（4-氨基-2,6-二氯苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈50g、1.1当量丙二酸单酰胺基甲酸乙酯32.03g，加入200g的醋酸中,降温至15-20℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液58.13g，0.5h滴加结束，保温1h反应结束，将1.1当量的醋酸钠14.48g加入四口瓶内，加热至回流进行环合，液相跟踪反应结束，回收溶剂，过滤水洗分离得到地克珠利50.45g，折纯收率75.20%，纯度97.50%；
实施例12
在1000ml四口瓶中加入醋酸酐480g，再加入120g丙二酸，使用蠕动泵精确滴加1.1当量丙二酸单酰胺基甲酸乙酯113.01g，滴加0.5h，在90℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯201.13g，纯度98.76%，折纯收率98.35%；
在1000ml四口瓶中加入2-（4-氨基-2,6-二氯苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈50g、1.5当量的丙二酸单酰胺基甲酸乙酯42.69g，加入200g的醋酸中,降温至10-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液58.13g，0.5h滴加结束，保温1h反应结束，将1.1当量的醋酸钠14.48g加入四口瓶内，加热至回流进行环合，液相跟踪反应结束，回收溶剂，过滤水洗分离得到地克珠利61.29g，折纯收率92.12%，纯度98.32%；
本专利不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所作出的种种变换，均落在本专利的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种抗球虫类兽药1,2,4-三嗪环的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）以丙二酸和氨基甲酸乙酯为反应原料，加入醋酸酐，加热至50-140℃经过保温反应、分离得到如结构式一的丙二酸单酰胺基甲酸乙酯，其中丙二酸和氨基甲酸乙酯的摩尔比为1:1.1-1.3，所述醋酸酐和所述丙二酸的质量比为3-5:1，
（2）将如结构式二的苯胺类化合物和如结构式一的丙二酸单酰胺基甲酸乙酯加入醋酸中，在10-20℃的条件下经亚硝酸钠重氮偶合得到含有如结构式三的重氮偶合产物的反应液，其中苯胺类化合物与丙二酸单酰胺基甲酸乙酯的摩尔比为1:1.1-1.5，所述亚硝酸钠的用量为1.05当量，浓度为20wt%，
其中结构式二中的R1代表对乙酰氨基苯氧基、R2代表氢、R3代表甲基或者R1代表2-(4-氯苯基）乙腈基、R2代表氯、R3代表氯；
（3）取步骤（2）中含有重氮偶合产物的反应液，向反应液中加入环合剂，升温回流、蒸馏得到如结构式四的2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类化合物，所述环合剂与步骤（2）中苯胺类化合物的当量比为0.2-1.1:1，所述环合剂为羧酸类的钠盐或钾盐，
2.根据权利要求1所述的一种抗球虫类兽药1,2,4-三嗪环的合成方法，其特征在于，步骤（3）中环合剂为醋酸钠或醋酸钾。
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