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CN114867719A - 吡咯烷和哌啶化合物 - Google Patents

吡咯烷和哌啶化合物 Download PDF

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CN114867719A CN202080089432.8A CN202080089432A CN114867719A CN 114867719 A CN114867719 A CN 114867719A CN 202080089432 A CN202080089432 A CN 202080089432A CN 114867719 A CN114867719 A CN 114867719A
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Abstract

本技术提供吡咯烷和哌啶化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。特别地，所述化合物能够有效地应用于治疗和预防FAP介导的疾病。

Description

吡咯烷和哌啶化合物
技术领域
本技术涉及对成纤维细胞活化蛋白(FAP)具有抑制活性的吡咯烷和哌啶化合物、其立体异构体和药学上可接受的盐。还提供了制备方法、药物组合物和使用方法。
背景技术
成纤维细胞活化蛋白(FAP)是属于二肽基肽酶-4(二肽基肽酶IV，DPP4)组的同源二聚体II型整体膜丝氨酸蛋白酶。该蛋白质组包括其他亚型蛋白，诸如DPP7、8、9等。FAP和DPP4具有约50％的氨基酸序列相似性。然而，与在大多数生物组织中表达的DPP4不同，FAP在包括但不限于恶性肿瘤、纤维化、动脉粥样硬化和关节炎的组织重塑位点中表达。
与DPP4类似，FAP具有能够在N端的两个或更多个残基处裂解后脯氨酸键的二肽基肽酶活性，但与DPP4不同，FAP还具有能够裂解存在于底物中的甘氨酸-脯氨酸键的内肽酶活性的特异性酶活性(Aertgeerts等人，J.Biol.Chem.,2005,280,19441)。此外，FAP具有能够降解明胶和1型胶原(CN-1)的胶原酶活性(Fuming Zi等人，Molecular MedicineReports,2015年11月，3203)。
FAP在组织重塑正在进行时表达，例如肝纤维化(Levy等人，Hepatol.,1999,29:1768)。发现由于酒精滥用或病毒感染患有纤维化的患者具有在与过度瘢痕和肝病相关的细胞中表达的大量FAP。例如，据报道，FAP的表达在活化的肝星状细胞(下文中，“aHSC”)和肌成纤维细胞中增加，这在肝纤维化或肝纤维变性中起重要作用(Levy等人，Hepatol.,1999,29,1768；Lay AJ等人，Front.Biosci.[Landmark编]2019,24,1-17)。
由FAP降解的底物包括α2-抗纤溶酶、Sprouty-2蛋白以及明胶和1型胶原(CN-1)。最近，据报道，作为一种非促有丝分裂肝因子的成纤维细胞生长因子-21(FGF21)也是由FAP降解的底物(D.R.Dunshee等人，J.Biol.Chem.,2016,291,5986)。
因此，需要可有效地应用于预防和治疗疾病的FAP抑制剂。
发明内容
在一个方面，本文提供了式1的化合物：
Figure BDA0003707370110000021
其中
n是1或2；
R1选自由式I、II、III、IV和IV组成的组；
Figure BDA0003707370110000022
R2是氢或C1-3烷基；
R3是5元至12元杂芳基，其中所述杂芳基含有1至3个选自O、N和S的杂原子并且任选地被1至3个Z取代，
3元至12元非芳族杂环，其中所述杂环含有1至3个选自O、N和S的杂原子并且任选地被1至3个Z取代，
-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4、-NHS(O)2R4、-(CH2)mCH2R4或-(CH2)mNHR4，
其中m是0或1；
R4是被1至3个Z取代的苯基，
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代，
任选地被1至3个Z取代的萘基，或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代；
R5是氢或C1-3烷基；并且
每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个Z1取代的C1-5烷基、任选地被Z1取代的C2-6烯基、任选地被Z1取代的C2-6炔基、任选地被1至3个Z1取代的C1-5烷氧基、任选地被Z1取代的C1-5烷硫基、任选地被Z1取代的单-或二-C1-5烷基氨基，任选地被Z1取代的哌嗪基、任选地被Z1取代的C1-5烷基磺酰基氨基、任选地被Z1取代的C1-5烷基羰基氨基、任选地被Z1取代的氨基磺酰基、任选地被Z1取代的氨基羰基、任选地被Z1取代的C1-5烷基氨基羰基、任选地被Z1取代的苯基、任选地被Z1取代的苯氧基、任选地被Z1取代的苄基、任选地被Z1取代的苯甲酰基、任选地被Z1取代的苯基氨基羰基、任选地被Z1取代的吡唑基、任选地被Z1取代的苯并噁唑基、任选地被Z1取代的C1-5烷氧基羰基、任选地被Z1取代的苄氧基、任选地被Z1取代的C1-5烷基磺酰基、乙酰基、任选地被Z1取代的吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中每个Z1独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-5烷基氨基、氰基、乙酰基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C3-6碳环、C3-6杂环，其中所述C3-6碳环和所述C3-6杂环任选地被卤素、羟基、C1-5烷基或C1-5卤代烷基取代；
R6是氢或C1-3烷基基团；
R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团，
任选地被1至3个Z2取代的苯基，或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z2取代；并且
每个Z2独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、任选地被1至3个Z3取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选地被1至3个Z3取代的C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被Z3取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
其中每个Z3独立地选自卤素、氨基或乙酰基；
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，R1选自由式I、II、III和V的化合物组成的组：
Figure BDA0003707370110000041
在一些实施方案中，R1是式I的化合物：
Figure BDA0003707370110000051
在一些实施方案中，R1是式II的化合物：
Figure BDA0003707370110000052
在一些实施方案中，R1是式III的化合物：
Figure BDA0003707370110000053
在一些实施方案中，R1是式IV的化合物：
Figure BDA0003707370110000054
在一些实施方案中，R1是式V的化合物：
Figure BDA0003707370110000055
在一些实施方案中，R1是选自由式Ia-式Va的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000056
在一些实施方案中，R1是选自由式Ia、IIa、IIIa和Va的化合物组成的组的取代基：
Figure BDA0003707370110000057
在一些实施方案中，R1是式Ia的化合物：
Figure BDA0003707370110000061
在一些实施方案中，R1是式IIa的化合物：
Figure BDA0003707370110000062
在一些实施方案中，R1是式IIIa的化合物：
Figure BDA0003707370110000063
在一些实施方案中，R1是式IVa的化合物：
Figure BDA0003707370110000064
在一些实施方案中，R1是式Va的化合物：
Figure BDA0003707370110000065
在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是C1-3烷基。
在一些实施方案中，所述化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐具有式1a的结构：
Figure BDA0003707370110000066
在另一个实施方案中，R5是氢。在其他实施方案中，R5是C1-3烷基。
在一些实施方案中，所述化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐具有式1b的结构：
Figure BDA0003707370110000067
在一些实施方案中，所述化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐具有式1c的结构：
Figure BDA0003707370110000071
在一些实施方案中，所述化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐具有式1d的结构：
Figure BDA0003707370110000072
在另一个实施方案中，m是0。在其他实施方案中，m是1。
在一些实施方案中，所述化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐具有式1e的结构：
Figure BDA0003707370110000073
在一些实施方案中，R3是选自由-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4和-NHS(O)2R4组成的组的取代基。在一些实施方案中，R3是选自由-NR4R5、-OR4和-NHC(O)(CH2)mR4组成的组的取代基。在一些实施方案中，R3是选自由-NR4R5和-OR4组成的组的取代基。
在一些实施方案中，R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基。在另一个实施方案中，R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基。
在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代。在另一个实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基。
在一些实施方案中，R4是任选地被卤素取代的萘基。
在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在另一个实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7和任选地被卤素取代的苯基；其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在一些实施方案中，R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7和任选地被卤素取代的苯基；其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在一些实施方案中，R4是被苯基取代的苯基；萘基；或选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在另一个实施方案中，R4是被苯基取代的苯基。在其他实施方案中，R4是萘基。在又其他实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。在另一个实施方案中，R4是喹啉基或异喹啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在又一个实施方案中，R4是任选地被1至3个Z取代的喹啉基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在其他实施方案中，R4是苯并呋喃基、苯并噻吩基或呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。在另一个实施方案中，R4是苯并呋喃基或苯并噻吩基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。
在一些实施方案中，R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基。在另一个实施方案中，R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基。在其他实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基。在其他实施方案中，R4是任选地被卤素取代的萘基。在其他实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基。在另一个实施方案中，R4是喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基和任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基。
在一些实施方案中，R4是喹啉基。
在一些实施方案中，R4是被苯基取代的苯基；萘基；或选自由以下项组成的组的杂芳基：喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。在另一个实施方案中，R4是被苯基取代的苯基。在其他实施方案中，R4是萘基。在其他实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。在另一个实施方案中，R4是任选地被1至3个Z取代的苯并呋喃基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基，卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。在其他实施方案中，R4是喹啉基或异喹啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。
在一些实施方案中，R4是苯并呋喃基或苯并噻吩基。
在一些实施方案中，R3是包含氮的3元至12元非芳族杂环，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代。在一些实施方案中，R3是任选地被1至3个Z取代的5元至12元杂芳基。在一些实施方案中，R3是2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基。
在一些实施方案中，n是1或2；R1是选自由式I、II、III和V的化合物组成的组的取代基；R2是氢；R3是选自由-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4和-NHS(O)2R4组成的组的取代基；其中m是0或1；其中R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；任选地被卤素取代的萘基；或选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基；并且R5是氢。
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，所述化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐选自表1，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本文提供了一种抑制哺乳动物的成纤维细胞活化蛋白的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了一种治疗对其有需要的受试者的NASH的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文所述的药物组合物。
在另一方面，本文提供了本文所述化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗NASH的药物的用途。
在另一方面，本文提供了本文所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗NASH。
在另一方面，本文提供了本文所述的组合物，其用于治疗NASH。
在另一方面，本文提供了本文所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其用于抑制成纤维细胞活化蛋白。
在另一方面，本文提供了本文所述的组合物，其用于抑制成纤维细胞活化蛋白。
在另一方面，本文提供了一种治疗对其有需要的受试者的由成纤维细胞活化蛋白介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述由成纤维细胞活化蛋白介导的疾病选自由以下项组成的组：脂质和脂蛋白紊乱、由于因积累的脂质和特别是甘油三酸酯积累以及随后促纤维化途径的活化所致的器官的慢性脂肪和纤维化变性导致的病状或疾病、I型或II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症、慢性肝内或一些形式的肝外胆汁淤积病状、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积病状、由不适当的胆汁组成引起的阻塞性或慢性炎性病症、饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取减少的胃肠病状、炎性肠病、肥胖症和代谢综合征(血脂异常、糖尿病和异常高的体重指数的组合病状)、胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性病症、恶性过度增殖性病症、结肠腺癌和肝细胞癌、特别是肝脂肪变性和相关综合征、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱导的肝硬化或与病毒携带形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、作为慢性肝病或手术肝切除术的结果的肝衰竭或肝功能障碍、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点出现的血栓形成、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和脑梗塞，单独地或它们的任何组合。
在另一方面，本文提供了本文所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗由成纤维细胞活化蛋白介导的疾病。在一些实施方案中，所述由成纤维细胞活化蛋白介导的疾病选自由以下项组成的组：脂质和脂蛋白紊乱、由于因积累的脂质和特别是甘油三酸酯积累以及随后促纤维化途径的活化所致的器官的慢性脂肪和纤维化变性导致的病状或疾病、I型或II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症、慢性肝内或一些形式的肝外胆汁淤积病状、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积病状、由不适当的胆汁组成引起的阻塞性或慢性炎性病症、饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取减少的胃肠病状、炎性肠病、肥胖症和代谢综合征(血脂异常、糖尿病和异常高的体重指数的组合病状)、胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性病症、恶性过度增殖性病症、结肠腺癌和肝细胞癌、特别是肝脂肪变性和相关综合征、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱导的肝硬化或与病毒携带形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、作为慢性肝病或手术肝切除术的结果的肝衰竭或肝功能障碍、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点出现的血栓形成、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和脑梗塞，单独地或它们的任何组合。
在另一方面，本文提供了一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文所述的药物组合物。
在另一方面，本文提供了本文所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
在另一方面，本文提供了一种抑制受试者的成纤维细胞生长因子-21的降解的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了本文所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其用于抑制成纤维细胞生长因子-21的降解。
在另一方面，本文提供了一种制备式1a的化合物，
Figure BDA0003707370110000141
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式2a的化合物与式2aa的化合物在金属介导的条件下反应以获得式3a的化合物：
Figure BDA0003707370110000151
R4X(式2aa)；
Figure BDA0003707370110000152
在反应条件下从所述式3a的化合物中去除Boc以获得式4a的化合物：
Figure BDA0003707370110000153
以及
使所述式4a的化合物与式5的化合物反应以获得所述式1a的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000154
其中n是1或2，
其中X是卤素，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000161
其中R2是氢或C1-3烷基，
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中R5是氢或C1-3烷基；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
其中R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团；苯基；或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在另一方面，本文提供了一种制备式1a的化合物，
Figure BDA0003707370110000171
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式2a的化合物与式2aa的化合物在金属介导的条件下反应以获得式3a的化合物：
Figure BDA0003707370110000172
R4X(式2aa)；
Figure BDA0003707370110000173
在反应条件下从所述式3a的化合物中去除Boc以获得式4a的化合物：
Figure BDA0003707370110000174
使所述式4a的化合物与式5的化合物反应以获得所述式1a的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000181
其中n是1或2，
其中X是卤素，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000182
其中R2是氢或C1-3烷基，
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，并且
其中R5是氢或C1-3烷基。
在一些实施方案中，所述金属介导的条件包括在50℃至150℃范围内的反应温度下的钯催化剂、配体和碱。
在另一方面，本文提供了一种制备式1b的化合物，
Figure BDA0003707370110000191
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式2b的化合物与式2ba的化合物在Mitsunobu反应条件下反应以获得式3b的化合物：
Figure BDA0003707370110000192
R4-OH(式2ba)；
Figure BDA0003707370110000193
在反应条件下从所述式3b的化合物中去除Boc以获得式4b的化合物：
Figure BDA0003707370110000201
以及
使所述式4b的化合物与式5的化合物反应以获得所述式1b的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000202
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000203
其中R2是氢或C1-3烷基，并且
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
其中R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团；苯基；或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在另一方面，本文提供了一种制备式1b的化合物，
Figure BDA0003707370110000211
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式2b的化合物与式2ba的化合物在Mitsunobu反应条件下反应以获得式3b的化合物：
Figure BDA0003707370110000221
R4-OH(式2ba)；
Figure BDA0003707370110000222
在反应条件下从所述式3b的化合物中去除Boc以获得式4b的化合物：
Figure BDA0003707370110000223
以及
使所述式4b的化合物与式5的化合物反应以获得所述式1b的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000224
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000225
其中R2是氢或C1-3烷基，并且
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基和C1-5烷基磺酰基。
在另一方面，本文提供了一种制备式1c的化合物，
Figure BDA0003707370110000231
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式2c的化合物与式2ca的化合物在酰胺偶联条件下反应以获得式3c的化合物：
Figure BDA0003707370110000241
R4-NH2(式2ca)；
Figure BDA0003707370110000242
在反应条件下从所述式3c的化合物中去除Boc以获得式4c的化合物：
Figure BDA0003707370110000243
使所述式4c的化合物与式5的化合物反应以获得所述式1c的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000244
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000251
其中R2是氢或C1-3烷基，并且
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
其中R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团；苯基；或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在另一方面，本文提供了一种制备式1c的化合物，
Figure BDA0003707370110000261
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式2c的化合物与式2ca的化合物在酰胺偶联条件下反应以获得式3c的化合物：
Figure BDA0003707370110000262
R4-NH2(式2ca)；
Figure BDA0003707370110000263
在反应条件下从所述式3c的化合物中去除Boc以获得式4c的化合物：
Figure BDA0003707370110000264
使所述式4c的化合物与式5的化合物反应以获得所述式1c的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000271
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000272
其中R2是氢或C1-3烷基，并且
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基和C1-5烷基磺酰基。
在另一方面，本文提供了一种制备式1d的化合物，
Figure BDA0003707370110000281
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式5的化合物与式9的化合物反应以获得式10的化合物：
Figure BDA0003707370110000282
在反应条件下从所述式10的化合物中去除Boc以获得式11的化合物：
Figure BDA0003707370110000291
以及
使所述式11的化合物与式11a的化合物反应以获得所述式1d的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
R4-(CH2)mCOOH(式11a)；
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000292
其中R2是氢或C1-3烷基，
其中m是0或1，并且
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
其中R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团；苯基；或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在另一方面，本文提供了一种制备式1d的化合物，
Figure BDA0003707370110000301
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式5的化合物与式9的化合物反应以获得式10的化合物：
Figure BDA0003707370110000302
在反应条件下从所述式10的化合物中去除Boc以获得式11的化合物：
Figure BDA0003707370110000311
以及
使所述式11的化合物与式11a的化合物反应以获得所述式1d的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
R4-(CH2)mCOOH(式11a)；
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000312
其中R2是氢或C1-3烷基，
其中m是0或1，并且
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基和C1-5烷基磺酰基。
在另一方面，本文提供了一种制备式1e的化合物，
Figure BDA0003707370110000321
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式5的化合物与式9的化合物反应以获得式10的化合物：
Figure BDA0003707370110000322
Figure BDA0003707370110000331
在反应条件下从所述式10的化合物中去除Boc以获得式11的化合物：
Figure BDA0003707370110000332
以及
使所述式11的化合物与式11b的化合物反应以获得所述式1d的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
R4-S(O)2Cl(式11b)；
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000333
其中R2是氢或C1-3烷基，并且
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
其中R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团；苯基；或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在另一方面，本文提供了一种制备式1e的化合物，
Figure BDA0003707370110000341
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式5的化合物与式9的化合物反应以获得式10的化合物：
Figure BDA0003707370110000351
在反应条件下从所述式10的化合物中去除Boc以获得式11的化合物：
Figure BDA0003707370110000352
以及
使所述式11的化合物与式11b的化合物反应以获得所述式1d的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
R4-S(O)2Cl(式11b)；
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000353
其中R2是氢或C1-3烷基，并且
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基和C1-5烷基磺酰基。
在一些实施方案中，所述式5的化合物通过使式6的化合物与式R1a-式R1e中的任一者的化合物反应以获得所述式5的化合物来制备：
Figure BDA0003707370110000361
在另一方面，本文提供了一种制备式1b的化合物，
Figure BDA0003707370110000371
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式5的化合物与式7的化合物反应以获得式8的化合物：
Figure BDA0003707370110000372
Figure BDA0003707370110000373
以及
使所述式8的化合物与式2ba的化合物在Mitsunobu反应条件下反应以获得所述式1b的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
R4-OH(式2ba)；
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000381
其中R2是氢或C1-3烷基，
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
其中R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团；苯基；或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在另一方面，本文提供了一种制备式1b的化合物，
Figure BDA0003707370110000391
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式5的化合物与式7的化合物反应以获得式8的化合物：
Figure BDA0003707370110000392
Figure BDA0003707370110000393
以及
使所述式8的化合物与式2ba的化合物在Mitsunobu反应条件下反应以获得所述式1b的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
R4-OH(式2ba)；
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000394
其中R2是氢或C1-3烷基，
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基和C1-5烷基磺酰基。
具体实施方式
应注意的是，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个指代物，除非上下文另有明确规定。还应注意，可起草权利要求书以排除任何任选的要素。因此，该陈述旨在用作使用与权利要求要素的叙述相关的如“仅仅”、“仅”等的此类排他性术语或使用“负面”限制的先行基础。
如本文所用，术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”旨在表示组合物和方法包括所叙述的要素，但不包括其他要素。“基本上由如本文所定义的要素组成”的组合物或方法不排除不会实质上影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的其他材料或步骤。“由…组成”应意指排除多于痕量元素的其他成分和实质方法步骤。由这些过渡术语中的每一个过渡术语限定的实施方案在本技术的范围内。当实施方案由这些术语中的一个术语(例如，“包含”)限定时，应当理解，本公开还包括替代实施方案，诸如用于所述实施方案的“基本上由…组成”和“由…组成”。
“实质上”或“基本上”意指几乎全部或完全，例如，一些给定量的95％、96％、97％、98％、99％或更大。
如本文所用，术语“约”将由本领域普通技术人员所理解，并且将根据其使用的上下文而在一定程度上变化。如果在使用该术语的上下文中存在本领域普通技术人员不清楚的该术语的使用，则“约”将意指特定术语的至多加或减10％。
本文呈现的某些范围的数值前面有术语“约”。术语“约”在本文中用于为其前面的确切数字以及接近或近似该术语前面的数字的数字提供字面支持。在确定数字是否接近或近似具体列举的数字时，接近或近似的未列举的数字可以是在呈现其的上下文中提供具体列举的数字的基本等同物的数字。
在提供数值范围的情况下，应当理解，除非上下文另外明确指出，否则在该范围和任何其他指定的上限与下限之间的每个居间值(到下限单位的十分之一)或该指定范围内的居间值涵盖在本技术内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，并且还涵盖在本技术内，受限于该指定范围内的任何明确排除的限值。在指定范围包括所述限值中的一者或两者的情况下，排除那些包括的限值中的任一者或两者的范围也包括在本技术中。
通常，“取代的”是指其中与其中含有的氢原子的一个或多个键被与非氢或非碳原子的键替代的有机基团(例如，烷基基团)。取代的基团还包括其中与碳或氢原子的一个或多个键被与杂原子的一个或多个键(包括双键或三键)替代的基团。本公开应理解为包括其中例如“取代的烷基”任选地含有一个或多个烯烃和/或炔烃的实施方案。除非另有说明，否则取代的基团将被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，取代的基团被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基的示例包括：烷基、卤代烷基、卤素(即，F、Cl、Br和I)；羟基；烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基氧基和杂环基烷氧基基团；芳基基团；杂芳基基团；环烷基基团；杂环基基团；羰基(氧代基)；羧基；酯；氨基甲酸酯；氨基甲酸酯；脲；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；亚砜；砜；磺酰基；磺酰胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；脲；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；硝基；腈(即，CN)；等等。如本文所用，“任选取代的”基团是指取代或未取代的基团。因此，“任选取代的”和“取代或未取代的”可以互换使用。
取代的环基团(诸如取代的碳环、取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂环和取代的杂芳基基团)还包括其中与氢原子的键被与碳原子的键替代的环和稠环系统。因此，取代的碳环、取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂环和取代的杂芳基基团还可被如下文所定义的取代或未取代的烷基、烯基和炔基基团取代。
如本文所用，术语“碳环基团”或“碳环”包括含有3个或更多个环成员并且不含有任何杂原子环成员的芳族(也称为芳基)和非芳族环化合物(诸如环烷基)。在一些实施方案中，碳环包括3至20个环成员，而其他此类基团具有3至6个、3至10个、3至12个、3至15个或5至12个环成员。
如本文所用，“芳基基团”是指不含有杂原子的环状芳族烃。芳基基团包括单环、双环和多环环系统。因此，芳基基团包括但不限于苯基、薁基、庚烯基、联苯烯基、引达省基、芴基、菲基、苯并菲基、芘基、并四苯基、屈基、联苯基、蒽基、茚基、茚满基、戊搭烯基和萘基基团。在一些实施方案中，芳基基团在所述基团的环部分中含有6-14个碳，并且在其他实施方案中含有6至12个或甚至6-10个碳原子。尽管短语“芳基基团”包括含有稠环的基团，诸如稠合芳族-脂族环系统(例如，茚满基、四氢萘基等)，但其不包括具有键合到环成员中的一个的其他基团(诸如烷基或卤素基团)的芳基基团。相反，诸如甲苯基的基团被称为取代的芳基基团。代表性取代的芳基基团可以是单取代的或取代多于一次。例如，单取代的芳基基团包括但不限于2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6-取代的苯基或萘基基团，其可以被取代基(诸如上文列出的取代基)取代。
如本文所用，术语“环烷基基团”是指环状烷基基团，诸如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个碳环成员，而在其他实施方案中，环碳原子数在3至5、3至6或3至7的范围内。环烷基基团还包括单环、双环和多环环系统，例如如下文所描述的桥联环烷基基团，和稠环，诸如但不限于十氢萘基等。在一些实施方案中，多环环烷基基团具有三个环。取代的环烷基基团可以被如上文所定义的非氢和非碳基团取代一次或多次。然而，取代的环烷基基团还包括被如上文所定义的直链或支链烷基基团取代的环。代表性取代的环烷基基团可以是单取代的或取代多于一次，诸如但不限于2,2-二取代、2,3-二取代、2,4-二取代、2,5-二取代或2,6-二取代的环己基基团，其可以被取代基(诸如上文列出的取代基)取代。在一些实施方案中，环烷基基团具有一个或多个烯烃键，但不是芳族的。
如本文所用，术语“杂环基团”或“杂环”包括含有3个或更多个环成员的芳族(也称为杂芳基)和非芳族环化合物，其中一个或多个是杂原子，诸如但不限于N、O、S或B。在一些实施方案中，杂环基团包括3至20个环成员，而其他此类基团具有3至6个、3至10个、3至12个、3至15个或5至12个环成员。杂环基团涵盖不饱和、部分饱和以及饱和环系统，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基基团。短语“杂环基团”包括稠环物质，所述稠环物质包括包含稠合芳族和非芳族基团的那些，例如苯并三唑基、2,3-二氢苯并[1,4]二噁烯基和苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基。该短语还包括含有杂原子的桥联多环环系统，诸如但不限于奎宁环基。然而，短语不包括具有键合到环成员中的一个的其他基团(诸如烷基、氧代基或卤素基团)的杂环基团。相反，这些被称为“取代的杂环基团”。杂环基团包括但不限于吖啶基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并吡喃酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二硫杂环己二烯基、二氢二亚硫酰基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、中氮茚基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫杂环己二烯基、苯并噁硫杂环己二烯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫茚基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二噁烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基基团。代表性取代的杂环基团可以是单取代的或取代多于一次，诸如但不限于吡啶基或哌嗪基基团，其是2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6-取代的或被各种取代基(诸如上文列出的取代基)二取代。在一些实施方案中，术语“萘啶基”是指1,8-萘啶基；2,6-萘啶；或1,5-萘啶基，或其两种或更多种的任何组合。
如本文所用，术语“杂芳基基团”是指含有5个或更多个环成员的芳族环化合物，其中一个或多个是杂原子，诸如但不限于N、O、S或B。在一些实施方案中，一个或多个杂原子独立地选自N、O或S。在一些实施方案中，1至4个杂原子独立地选自N、O或S。在一些实施方案中，1至5个杂原子独立地选自N、O或S。在一些实施方案中，杂芳基基团包括5至14个环成员，而其他此类基团具有5至6个、5至9个、5至10个、6至9个、6至10个或6至14个环成员。例如，5元杂芳基基团具有5个环成员；6元杂芳基基团具有6个环成员；并且9元杂芳基基团具有9个环成员(诸如但不限于苯并噻吩)。杂芳基基团包括但不限于，诸如以下的基团：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫茚基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。尽管短语“杂芳基基团”包括稠环化合物，诸如吲哚基和2,3-二氢吲哚基，但该短语不包括具有键合到环成员中的一个的其他基团(诸如烷基基团)的杂芳基基团。相反，具有此类取代的杂芳基基团被称为“取代的杂芳基基团”。代表性取代的杂芳基基团可以被各种取代基(诸如上文列出的取代基)取代一次或多次。唑基基团是含有氮原子和至少一个选自氮、硫和氧的其他原子作为环的一部分的5元杂芳基基团。唑基基团包括咪唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、五唑、噁唑、异噁唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑。
如本文所用，术语“烷基”是指涵盖直链和支链烃基两者的脂族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至约20个碳原子、1至12个碳、1至8个碳、1至6个碳或1至4个碳原子。例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳的脂族烃，其包括甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基等。
另外，如本文所用，术语“羟基”定义为-OH。
如本文所用，除非本文特别限定，否则术语“烷氧基”是指通过用如上文所定义的烷基取代羟基基团的氢原子形成的基团。例如，C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、异戊氧基等。
另外，如本文所用，术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。
另外，如本文所用，术语“氨基”定义为-NH2，并且术语“烷基氨基”是指单烷基或二烷基取代的氨基。例如，C1-6烷基氨基包括单-或二-C1-6烷基取代的氨基。
另外，如本文所用，术语“烷硫基”定义为-SR*(其中R*为烷基)，并且术语“氰基”定义为-CN。
本领域技术人员将理解，本技术的化合物可表现出互变异构、构象异构、几何异构和/或光学异构化的现象。由于说明书和权利要求内的化学式图仅可表示可能的互变异构、构象异构、光学异构或几何异构形式中的一者，因此应当理解，本技术涵盖具有本文所述的一种或多种效用的化合物的任何互变异构、构象异构、光学异构和/或几何异构形式，以及这些各种不同形式的混合物。如本文所用，“异构体”是指化合物的互变异构体、构象异构体、光学异构体、几何异构体或它们的任何组合。
如本领域技术人员容易理解的，多种官能团和其他结构可表现出互变异构，并且如本文所述的化合物的所有互变异构体均在本技术的范围内。
除非明确指出具体的立体化学，否则化合物的立体异构体(也称为“光学异构体”)包括结构的所有手性形式、非对映异构体形式和外消旋形式。因此，本技术中使用的化合物包括在任何或所有立体原子处的富集或拆分的光学异构体，如从描述中显而易见的。可分离或合成外消旋混合物和非对映异构体混合物两者以及单独的光学异构体，以便基本上不含它们的对映异构体或非对映异构体配偶体，并且这些都在本技术的范围内。
“药学上可接受的”意指不是生物学上或以其它方式不期望的材料，例如，可将该材料掺入到施用于患者的药物组合物中，而不会引起任何不期望的生物效应，或者以有害方式与含有其的组合物的任何其他组分相互作用。当术语“药学上可接受的”用于指药物载体或赋形剂时，其意味着载体或赋形剂已经满足毒理学和制造测试的所需标准，或者其包括在由美国食品药物监督管理局制备的无活性成分指南上。
通常，提及能够被保护的某些部分(诸如羟基、胺、羰基等)在本公开的一些实施方案中包括受保护基团。例如，在一些实施方案中，如本文所包括的-OH部分还包括-OP，其中P是保护基团。如本文所提及的保护基团可由本领域普通技术人员选择，并且包括本领域中所阐述的基团和策略，例如，诸如描述于R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Greene'sprotective groups in organic synthesis,John Wiley&Sons(2006)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；以及L.Paquette编，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons(1995)以及其后续版本中的那些。
“受试者”是指动物，诸如哺乳动物(包括人)，其已经或将是治疗、观察或实验的对象。除非另有说明，否则“受试者”和“患者”可以互换使用。本文所述的方法可用于人疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。
术语“治疗有效量”和“有效量”是可互换使用的，并且是指当以一个或多个剂量向需要此类治疗的患者(例如，人)施用时足以实现如下文所定义的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据患者、所治疗的疾病、患者的重量和/或年龄、疾病的严重程度或由有资格的开处方者或护理人员确定的施用方式而变化。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指出于以下目的施用本文公开的化合物：(i)延迟疾病的发作，即使疾病的临床症状不会发展或延迟其发展；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解疾病，即导致临床症状或其严重程度的消退。
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管在本技术的实践或测试中还可以使用与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料，但是本文描述代表性的例示性方法和材料。
本发明人发现，特定的吡咯烷或哌啶化合物在对其他DPP家族酶(DPP4、DPP7、DPP8、DPP9、PREP)表现出低抑制活性的同时对FAP表现出选择性抑制活性。因此，吡咯烷或哌啶化合物或它们的盐可用于治疗和预防各种FAP介导的疾病，例如癌症、创伤愈合、肥胖症、糖尿病、脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。
因此，本技术提供了吡咯烷和哌啶化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含其的药物组合物及其用途。
根据本技术的一个方面，提供了吡咯烷或哌啶化合物，其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。
根据本技术的另一方面，提供了吡咯烷或哌啶化合物的制备方法。
根据本技术的另一方面，提供了包含吡咯烷或哌啶化合物作为活性成分的药物组合物。
根据本技术的另一方面，提供了一种治疗方法，所述方法包括施用本文所述的吡咯烷或哌啶化合物。
根据本技术的另一方面，提供了吡咯烷或哌啶化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐在制造用于抑制成纤维细胞活化蛋白的药物中的用途。
通过本技术发现，根据本技术的化合物，即吡咯烷或哌啶化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐对FAP表现出抑制活性。因此，根据本技术的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐可有用地应用于治疗和预防FAP介导的各种疾病，例如癌症、创伤愈合、肥胖症、糖尿病、脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。
在一个方面，本文提供了式X化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000481
其中
n是1或2；
R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基：
Figure BDA0003707370110000482
R2是氢或C1-3烷基；
R3是5元至12元取代或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子，
3元至12元取代或未取代的非芳族杂环，其中所述杂环含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子，
-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4或-NHS(O)2R4，
其中m是0或1；
R4是取代的苯基；取代或未取代的萘基；取代或未取代的非芳族杂环；或取代或未取代的杂芳基；并且
R5是氢或C1-3烷基。
在另一方面，本文提供了式Xa化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000491
其中
n是1或2，
R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基：
Figure BDA0003707370110000492
R2是氢或C1-3烷基；
R3是5元至12元取代或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子，
3元至12元取代或未取代的非芳族杂环，其中所述杂环含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子，
-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4或-NHS(O)2R4，
其中m是0或1；
R4是取代的苯基；取代或未取代的萘基；取代或未取代的非芳族杂环；或取代或未取代的杂芳基；并且
R5是氢或C1-3烷基。
在另一方面，本文提供了式Xb化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000501
其中
n是1或2；
R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000502
R2是氢或C1-3烷基；
R3是5元至12元取代或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子，
3元至12元取代或未取代的非芳族杂环，其中所述杂环含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子，
-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4或-NHS(O)2R4，
其中m是0或1；
R4是取代的苯基；取代或未取代的萘基；取代或未取代的非芳族杂环；或取代或未取代的杂芳基；并且
R5是氢或C1-3烷基。
在另一方面，本文提供了式1a的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000511
其中R1、R2、R4、R5和n如上文或下文实施方案中所定义。
在另一方面，本文提供了式1b的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000512
其中R1、R2、R4和n如上文或下文实施方案中所定义。
在另一方面，本文提供了式1c的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000513
其中R1、R2、R4和n如上文或下文实施方案中所定义。
在另一方面，本文提供了式1d的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000521
其中R1、R2、R4、m和n如上文或下文实施方案中所定义。
在另一方面，本文提供了式1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000522
其中R1、R2、R4和n如上文或下文实施方案中所定义。
在式X、Xa、Xb、1a、1b、1c、1d和1e的一些实施方案中，R4是
被1至3个Z取代的苯基；选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代；
任选地被1至3个Z取代的萘基，或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代；并且
每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个Z1取代的C1-5烷基、任选地被Z1取代的C2-6烯基、任选地被Z1取代的C2-6炔基、任选地被1至3个Z1取代的C1-5烷氧基、任选地被Z1取代的C1-5烷硫基、任选地被Z1取代的单-或二-C1-5烷基氨基，任选地被Z1取代的哌嗪基、任选地被Z1取代的C1-5烷基磺酰基氨基、任选地被Z1取代的C1-5烷基羰基氨基、任选地被Z1取代的氨基磺酰基、任选地被Z1取代的氨基羰基、任选地被Z1取代的C1-5烷基氨基羰基、任选地被Z1取代的苯基、任选地被Z1取代的苯氧基、任选地被Z1取代的苄基、任选地被Z1取代的苯甲酰基、任选地被Z1取代的苯基氨基羰基、任选地被Z1取代的吡唑基、任选地被Z1取代的苯并噁唑基、任选地被Z1取代的C1-5烷氧基羰基、任选地被Z1取代的苄氧基和任选地被Z1取代的C1-5烷基磺酰基；
其中每个Z1独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-5烷基氨基、氰基、乙酰基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C3-6碳环、C3-6杂环，其中所述C3-6碳环和所述C3-6杂环任选地被卤素、羟基、C1-5烷基或C1-5卤代烷基取代。
在式X、Xa、Xb、1a、1b、1c、1d和1e的一些实施方案中，R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；或
R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；或
R4是任选地被卤素取代的萘基；或
R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基和C1-5烷基磺酰基。
在另一方面，本技术提供了对FAP具有抑制活性的化合物或其盐，即式1的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003707370110000541
其中
n是1或2；
R1选自由式I、II、III、IV和IV组成的组；
Figure BDA0003707370110000542
R2是氢或C1-3烷基；
R3是5元至12元杂芳基，其中所述杂芳基含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选地被1至3个Z取代，
3元至12元非芳族杂环，其中所述杂环含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选地被1至3个Z取代，
-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4、-NHS(O)2R4、-(CH2)mCH2R4或-(CH2)mNHR4，
其中m是0或1；
R4是被1至3个Z取代的苯基，
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代，
任选地被1至3个Z取代的萘基，或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代；
R5是氢或C1-3烷基；并且
每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个Z1取代的C1-5烷基、任选地被Z1取代的C2-6烯基、任选地被Z1取代的C2-6炔基、任选地被1至3个Z1取代的C1-5烷氧基、任选地被Z1取代的C1-5烷硫基、任选地被Z1取代的单-或二-C1-5烷基氨基，任选地被Z1取代的哌嗪基、任选地被Z1取代的C1-5烷基磺酰基氨基、任选地被Z1取代的C1-5烷基羰基氨基、任选地被Z1取代的氨基磺酰基、任选地被Z1取代的氨基羰基、任选地被Z1取代的C1-5烷基氨基羰基、任选地被Z1取代的苯基、任选地被Z1取代的苯氧基、任选地被Z1取代的苄基、任选地被Z1取代的苯甲酰基、任选地被Z1取代的苯基氨基羰基、任选地被Z1取代的吡唑基、任选地被Z1取代的苯并噁唑基、任选地被Z1取代的C1-5烷氧基羰基、任选地被Z1取代的苄氧基、任选地被Z1取代的C1-5烷基磺酰基、乙酰基、任选地被Z1取代的吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中每个Z1独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-5烷基氨基、氰基、乙酰基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C3-6碳环、C3-6杂环，其中所述C3-6碳环和所述C3-6杂环任选地被卤素、羟基、C1-5烷基或C1-5卤代烷基取代；
R6是氢或C1-3烷基基团；
R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团，
任选地被1至3个Z2取代的苯基，或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z2取代；并且
每个Z2独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、任选地被1至3个Z3取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选地被1至3个Z3取代的C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被Z3取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；其中每个Z3独立地选自卤素、氨基或乙酰基。
在式1的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
n是1或2；
R1选自由式I、II、III、IV和IV组成的组；
Figure BDA0003707370110000571
R2是氢或C1-3烷基；
R3是5元至12元杂芳基，其中所述杂芳基含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选地被1至3个Z取代，
3元至12元非芳族杂环，其中所述杂环含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选地被1至3个Z取代，
-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4或-NHS(O)2R4，
其中m是0或1；
R4是被1至3个Z取代的苯基，
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代，
任选地被1至3个Z取代的萘基，或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代；
R5是氢或C1-3烷基；并且
每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个Z1取代的C1-5烷基、任选地被Z1取代的C2-6烯基、任选地被Z1取代的C2-6炔基、任选地被1至3个Z1取代的C1-5烷氧基、任选地被Z1取代的C1-5烷硫基、任选地被Z1取代的单-或二-C1-5烷基氨基，任选地被Z1取代的哌嗪基、任选地被Z1取代的C1-5烷基磺酰基氨基、任选地被Z1取代的C1-5烷基羰基氨基、任选地被Z1取代的氨基磺酰基、任选地被Z1取代的氨基羰基、任选地被Z1取代的C1-5烷基氨基羰基、任选地被Z1取代的苯基、任选地被Z1取代的苯氧基、任选地被Z1取代的苄基、任选地被Z1取代的苯甲酰基、任选地被Z1取代的苯基氨基羰基、任选地被Z1取代的吡唑基、任选地被Z1取代的苯并噁唑基、任选地被Z1取代的C1-5烷氧基羰基、任选地被Z1取代的苄氧基和任选地被Z1取代的C1-5烷基磺酰基；
其中每个Z1独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-5烷基氨基、氰基、乙酰基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C3-6碳环、C3-6杂环，其中所述C3-6碳环和所述C3-6杂环任选地被卤素、羟基、C1-5烷基或C1-5卤代烷基取代。
在一些实施方案中，R1选自由式I、II、III和V的化合物组成的组：
Figure BDA0003707370110000581
在一些实施方案中，R1是式I的取代基。在一些实施方案中，R1是式II的取代基。在一些实施方案中，R1是式III的取代基。在一些实施方案中，R1是式IV的取代基。在一些实施方案中，R1是式V的取代基。
在一些实施方案中，R1是选自由式Ia-式Va的化合物组成的组的取代基，
Figure BDA0003707370110000591
在一些实施方案中，R1是选自由式Ia、IIa、IIIa和Va的化合物组成的组的取代基：
Figure BDA0003707370110000592
在一些实施方案中，R1是式Ia的化合物：
Figure BDA0003707370110000593
在一些实施方案中，R1是式IIa的化合物：
Figure BDA0003707370110000594
在一些实施方案中，R1是式IIIa的化合物：
Figure BDA0003707370110000595
在一些实施方案中，R1是式IVa的化合物：
Figure BDA0003707370110000601
在一些实施方案中，R1是式Va的化合物：
Figure BDA0003707370110000602
在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是C1-3烷基。
在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，R3是选自由-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4和-NHS(O)2R4组成的组的取代基。在一些实施方案中，R3是选自由-NR4R5、-OR4和-NHC(O)(CH2)mR4组成的组的取代基。在一些实施方案中，R3是选自由-NR4R5和-OR4组成的组的取代基。在一些实施方案中，R3是-NR4R5。在一些实施方案中，R3是-OR4。在一些实施方案中，R3是-C(O)NHR4。在一些实施方案中，R3是-NHC(O)(CH2)mR4。在一些实施方案中，R3是-NHS(O)2R4。
在一些实施方案中，R3是含有1-3个氮的3元至12元非芳族杂环，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代。在一些实施方案中，R3是任选地被1至3个Z取代的5元至12元杂芳基。在一些实施方案中，R3是2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基。
在一些实施方案中，R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；或R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；或R4是任选地被卤素取代的萘基；或R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，R4是被苯基取代的苯基；或R4是萘基；或R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基和任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基。
在一些实施方案中，R4是被苯基取代的苯基；或R4是萘基；或R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。
在一些实施方案中，R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；或R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；或R4是任选地被卤素取代的萘基；或R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基。
在一些实施方案中，R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基。在一些实施方案中，R4是被苯基取代的苯基。
在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基。在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基。
在一些实施方案中，R4是任选地被卤素取代的萘基。在一些实施方案中，R4是萘基。
在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7和任选地被卤素取代的苯基；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在一些实施方案中，R4是喹啉基或异喹啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。在一些实施方案中，R4是任选地被1至3个Z取代的喹啉基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基和C1-5烷基磺酰基。在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基和任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基。
在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。
在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，R4是喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基和任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基。在一些实施方案中，R4是喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基和任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基。
在一些实施方案中，R4是喹啉基或异喹啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基和任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基。
在一些实施方案中，R4是喹啉基或异喹啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。在一些实施方案中，R4是任选地被1至3个Z取代的喹啉基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基和任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基。
在一些实施方案中，R4是苯并呋喃基、苯并噻吩基或呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。在一些实施方案中，R4是苯并呋喃基或苯并噻吩基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。在一些实施方案中，R4是任选地被1至3个Z取代的苯并呋喃基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基，卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。在一些实施方案中，R4是苯并呋喃基或苯并噻吩基。
在一些实施方案中，R4是吡啶基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R4是吡啶基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在一些实施方案中，R4是苯并吡喃酮基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R4是苯并吡喃酮基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在一些实施方案中，R4是喹唑啉基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R4是喹唑啉基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在一些实施方案中，R4是苯并噻吩基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R4是苯并噻吩基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在一些实施方案中，R4是吲哚啉基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R4是吲哚啉基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在一些实施方案中，R4是苯并噻唑基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R4是苯并噻唑基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在一些实施方案中，R4是呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R4是呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在一些实施方案中，R4是萘啶基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R4是萘啶基，其中所述R4任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在一些实施方案中，R4是取代或未取代的吡啶基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的吡嗪基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的咪唑基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的吡唑基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的三唑基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的噁唑基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的噻唑基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的呋喃基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的吡咯基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的苯硫基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的喹啉基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的异喹啉基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的苯并吡喃酮基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的喹唑啉基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的苯并噁唑基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的苯并呋喃基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的苯并噻吩基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的吲哚基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的吲哚啉基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的苯并咪唑基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的苯并噁唑基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的苯并噻唑基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的吲唑基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的呋喃并[3,2-c]吡啶基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的噻吩并[3,2-c]吡啶基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的异噁唑基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的吖啶基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的萘啶基。
在一些实施方案中，R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7和任选地被卤素取代的苯基；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团，
苯基，或
选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。在一些实施方案中，R4被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，R4是被苯基取代的苯基；
萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。
在一些实施方案中，R4是被苯基取代的苯基；
萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基和任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基。
在一些实施方案中，R5是氢。在一些实施方案中，R5是C1-3烷基。
在一些实施方案中，R6是氢。在一些实施方案中，R6是C1-3烷基基团。
在一些实施方案中，R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团。
在一些实施方案中，R7是任选地被1至3个Z2取代的苯基；
其中每个Z2独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、任选地被1至3个Z3取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选地被1至3个Z3取代的C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被Z3取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；其中每个Z3独立地选自卤素、氨基或乙酰基。
在一些实施方案中，R7是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z2取代；
其中每个Z2独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、任选地被1至3个Z3取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选地被1至3个Z3取代的C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被Z3取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；其中每个Z3独立地选自卤素、氨基或乙酰基。
在一些实施方案中，R6是氢或C1-3烷基基团；并且R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
在本技术的一个实施方案中，提供了式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中
n是1或2；
R1是选自由式I、II、III和V组成的组的取代基；
R2是氢；
R3是选自由-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4和-NHS(O)2R4组成的组的取代基，
其中m是0或1；
R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基，并且
R5是氢。
在另一方面，式X、Xa、Xb、1、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐选自以下化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
(R)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-N-(喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-N-(喹啉-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-N-(喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-N-(喹啉-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-3-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(异喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(苯并呋喃-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈；
(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-联苯]-2-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-联苯]-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈；
(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(萘-2-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-联苯]-3-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((R)-3-(喹啉-3-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((R)-3-([1,1'-联苯]-3-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(异喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(苯并呋喃-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((R)-3-(异喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((R)-3-(苯并[b]噻吩-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(1S,3S,5S)-2-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
N-((S)-1-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)喹啉-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)喹啉-5-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)喹啉-8-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)异喹啉-1-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-5-氟苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-7-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-4-羟基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-7-氟苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-5,7-二氟苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-5-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-6-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-6-甲氧基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)苯并呋喃-4-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)苯并呋喃-6-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)苯并呋喃-7-甲酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)苯并呋喃-2-磺酰胺；
N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(萘-1-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(异喹啉-5-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(异喹啉-3-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((4-氯萘-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((4-氯喹唑啉-8-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((4-氯喹唑啉-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((2-甲基喹啉-8-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((7-氯喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((7-溴喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((5-氯喹啉-8-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-联苯]-3-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-联苯]-4-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((7,8-二氟喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
6-(((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯；
(S)-1-(2-((S)-3-(4-苯氧基苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(3-苯氧基苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(4-苄基苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(2-苄基苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(3-苯甲酰基苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(4-苯甲酰基苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((4-(苄氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(吖啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(2-(苯并[d]噁唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
2-(((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-N-苯基苯甲酰胺；
(S)-1-(2-((S)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((3-(4-溴苯基)异噁唑-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(异喹啉-5-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((7-氯喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈；
(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-((5-氯喹啉-8-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-(4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-(4-(喹啉-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(1S,3S,5S)-2-(2-(4-(喹啉-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈；
(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-4,4-二氟-1-(2-(4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(1S,3S,5S)-2-(2-(4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈；
(S)-1-(2-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-(4-(喹啉-3-基氧基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-(4-(喹啉-4-基氧基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-(4-(喹啉-5-基氧基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-(4-(喹啉-6-基氧基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-(4-((3-甲基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-(4-((6-甲基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-(4-((7-氟喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(S)-1-(2-(4-((8-甲氧基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(2S,4S)-1-(2-(4-((6-氯喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲腈；
(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(2S,4S)-1-(2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈；
(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((3-甲基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-氟喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；以及
(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((8-甲氧基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
在另一方面，式X、Xa、Xb、1、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐选自表1中列出的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。
式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物或其药学上可接受的盐可具有包含不对称碳的取代基(例如，R2的取代基)。在这种情况下，式1的化合物或其盐可以光学异构体(诸如(R)或(S))或外消旋物(RS)形式存在。因此，除非另有说明，否则式1的化合物或其盐包含光学异构体(诸如(R)或(S))和外消旋物(RS)。此外，在一些实施方案中，根据取代基，式1的化合物或其盐可以双键顺式或反式结构的几何异构体形式存在。因此，在一些实施方案中，除非另有说明，否则式1的化合物或其盐包含顺式和反式结构的几何异构体。此外，式1的化合物或其盐可以非对映异构体形式存在，并且除非另有说明，否则包含非对映异构体以及它们的混合物。
说明书中提供的化合物是FAP的抑制剂。FAP抑制可例如通过测定半数最大抑制浓度(IC50)来测量。实验部分中提供一种用于测定FAP的IC-50的方法。
在一些实施方案中，所述化合物是FAP的选择性抑制剂。可例如通过比较FAP的抑制与其他DPP家族诸如DPP7(二肽基肽酶7)、DPP8(二肽基肽酶8)、DPP9(二肽基肽酶9)或PREP(脯氨酰寡肽)的抑制来测定选择性。在一个实施方案中，“选择性抑制活性”意指从体外酶分析(体外酶测定)测试获得的FAP的IC50比DPP7的IC50低至少100倍，比DPP8的IC50低至少100倍，比DPP9的IC50低至少100倍或比PREP的IC50低至少100倍。在替代实施方案中，“选择性抑制活性”意指从体外酶分析(体外酶测定)测试获得的FAP的IC50比DPP7的IC50低至少100倍，比DPP8的IC50低至少100倍，比DPP9的IC50低至少100倍以及比PREP的IC50低至少100倍。
本技术的式1的化合物可呈药学上可接受的盐的形式。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示本技术的化合物的盐或两性离子形式，它们是水或油溶性或可分散的；它们适用于治疗疾病而无不适当的毒性、发炎和过敏反应；它们与合理的益处/风险比相称；并且它们对其预期用途有效。可在化合物的最终分离和纯化期间或单独地通过例如使以游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应来制备所述盐。此类盐包括常规的酸加成盐，例如衍生自无机酸(诸如盐酸、溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸)的盐和衍生自有机酸(诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、草酸或三氟乙酸)的盐。此外，所述盐包括常规的金属盐类型，例如衍生自金属(诸如锂、钠、钾、镁或钙)的盐。所述酸加成盐或金属盐可根据常规方法制备。
根据本技术的式1的化合物或其盐可通过各种方法制备。例如，式1a的化合物(其中式1的R3是-NR4R5)或其盐可通过制备方法来制备，所述制备方法包括使式2a的化合物与R4X反应以制备式3a的化合物的步骤；使上述式3a的化合物进行脱保护反应以制备式4a的化合物或其盐的步骤；以及使上述式4a的化合物或其盐与式5的化合物反应以形成式1a的化合物的步骤。
Figure BDA0003707370110000821
Figure BDA0003707370110000831
在所述式1a、2a、3a、4a和5中，X是卤素(例如，Br、F、Cl、Br或I)，Boc是胺保护基团(例如，叔丁氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、苄氧羰基(CBZ)、三苯基甲基(三苯甲基)等)，并且R1、R2、R4、R5和n与上文所定义的相同。
式2a的化合物是可商购获得的。上述式2a的化合物与R4X的反应可通过使用钯催化剂经由Buchwald-Hartwig反应进行。钯催化剂包括二乙酸钯(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)或二[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf)2)等。此外，除了钯催化剂之外，还可添加配体和碱。所述配体包括(S)-2,2-双(二苯基膦)-1,1-联萘(BINAP)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)或(三-O-甲苯基)膦(P(O-Tol)3)等，并且所述碱包括无机碱，诸如碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氟化钾(KF)、氟化铯(CsF)、氢氧化钠(NaOH)、磷酸钾(K3PO4)、叔丁醇钠(叔BuONa)、叔丁醇钾(叔BuOK)等。该反应可在非极性有机溶剂(诸如苯或甲苯)或极性有机溶剂(诸如二噁烷、四氢呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等)中，在50℃至150℃，优选80℃至110℃范围内的温度下进行。可根据用于Buchwald-Hartwig反应的已知方法来确定其他反应条件，包括例如反应时间(Barbara Czako等人，STRATEGIC APPLICATIONS ofNAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS,2005)。
在一些实施方案中，式2a的化合物与R4X的反应经由亲核取代进行。亲核取代反应可在室温或回流条件(20℃至120℃)下通过使用碱(诸如碳酸铯、碳酸钾等)在溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷等)中进行。
式3a的化合物的脱保护可通过去除胺保护基团的常规方法进行。例如，有机溶剂(诸如二氯甲烷等)中的所述胺保护基团可通过使用酸(诸如三氟乙酸)来去除，或者可通过使用溶解在有机溶剂(诸如乙醚、1,4-二噁烷等)中的氯化氢以盐酸盐的形式来去除。
上述式4a的化合物或其盐与式5的化合物的反应可经由亲核取代进行。亲核取代反应可在室温或温暖的温度条件(20℃至60℃)下通过使用碱(诸如碳酸铯、碳酸钾等)在溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷等)中进行。
上述式5的化合物可通过使式6的化合物分别与式R1a-式R1e的化合物反应来制备。
Figure BDA0003707370110000841
在所述式6中，R2与上文所定义的相同。
式6的化合物和式R1a至式R1e的化合物是可商购获得的。式6的化合物与式R1a-式R1e的化合物的反应可经由亲核酰基取代转化成式5的化合物。亲核酰基取代反应可通过使用碳酸铯、碳酸钾等在溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷等)中进行，并且可在0℃至室温下进行。
此外，本技术包括式1b的化合物(其中R3是-OR4)，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的制备方法。也就是说，本技术包括式1b的化合物或其立体异构体或立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括使式2b的化合物与R4-OH反应以制备式3b的化合物的步骤；使上述式3b的化合物进行脱保护反应以制备式4b的化合物或其盐的步骤；以及使式4b的化合物或其盐与式5的化合物反应以得到式1b的化合物的步骤。
Figure BDA0003707370110000851
在所述式1b、2b、3b、4b和5中，Boc是胺保护基团(例如，叔丁氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、苄氧羰基(CBZ)、三苯基甲基(三苯甲基)等)，并且R1、R2、R4和n与上文所定义的相同。
式2b的化合物是可商购获得的。上述式2b的化合物与R4-OH的反应可经由Mitsunobu反应进行。Mitsunobu反应可在室温或温暖的温度条件(20℃至60℃)下通过使用偶氮二羧酸二烷基酯(诸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(DMEAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶等)和三烷基膦或三芳基膦(诸如三苯基膦(PPh3)、三丁基膦(PBu3)等来进行。可根据用于Mitsunobu反应的已知方法来确定其他反应条件，包括例如反应时间(Barbara Czako和Laszlo Kurti,STRATEGICAPPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS,2005)。
式3b的化合物的脱保护可通过去除胺保护基团的常规方法进行。例如，有机溶剂(诸如二氯甲烷等)中的所述胺保护基团可通过使用酸(诸如三氟乙酸)来去除，或者可通过使用溶解在有机溶剂(诸如乙醚、1,4-二噁烷等)中的氯化氢以盐酸盐的形式来去除。
上述式4b的化合物或其盐与式5的化合物的反应可经由亲核取代进行。亲核取代反应可在室温或温暖的温度条件(20℃至60℃)下通过使用碱(诸如碳酸铯、碳酸钾等)在溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷等)中进行。
本技术包括式1b的化合物或其立体异构体或立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括使式5的化合物与式7的化合物反应以制备式8的化合物的步骤；使上述式8的化合物与R4-OH反应以制备式1b的化合物的步骤。
Figure BDA0003707370110000861
在所述式1b、5、7和8中，R1、R2、R4和n与上文所定义的相同。
式7的化合物是可商购获得的。上述式5的化合物与式7的化合物的反应可经由亲核取代进行。亲核取代反应可在室温或温暖的温度条件(20℃至60℃)下通过使用碱(诸如碳酸铯、碳酸钾等)在溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷等)中进行。
上述式8的化合物与R4-OH的反应可经由Mitsunobu反应进行。
此外，本技术包括式1c的化合物(其中式1的R3是-C(O)NHR4)，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的制备方法。也就是说，本技术包括式1c的化合物或其立体异构体或立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括使式2c的化合物与R4-NH2反应以制备式3c的化合物的步骤；使上述式3c的化合物进行脱保护反应以制备式4c的化合物或其盐的步骤；以及使式4c的化合物或其盐与式5的化合物反应以得到式1c的化合物的步骤。
Figure BDA0003707370110000871
在所述式1c、2c、3c、4c和5中，Boc是胺保护基团(例如，叔丁氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、苄氧羰基(CBZ)、三苯基甲基(三苯甲基)等)，并且R1、R2、R4和n与上文所定义的相同。
式2c的化合物是可商购获得的。上述式2c的化合物与R4-NH2的反应可经由酰胺偶联反应进行。所述酰胺偶联反应可使用碱(诸如二异丙胺、二异丙基乙胺、三乙胺等)和偶联试剂(诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)等)进行。所述偶联反应可在有机溶剂(诸如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等)中进行，并且可在室温或温暖的温度条件(20℃至60℃)下进行。
式3c的化合物的脱保护可通过去除胺保护基团的常规方法进行。例如，有机溶剂(诸如二氯甲烷等)中的所述胺保护基团可通过使用酸(诸如三氟乙酸)来去除，或者可通过使用溶解在有机溶剂(诸如乙醚、1,4-二噁烷等)中的氯化氢以盐酸盐的形式来去除。
上述式4c的化合物或其盐与式5的化合物的反应可经由亲核取代进行。亲核取代反应可在室温或温暖的温度条件(20℃至60℃)下通过使用碱(诸如碳酸铯、碳酸钾等)在溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷等)中进行。
此外，本技术包括式1d的化合物(其中式1中的R3是-NHC(O)(CH2)mR4)，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的制备方法。也就是说，本技术包括式1d的化合物或其立体异构体或立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括使式5的化合物与式9的化合物反应以制备式10的化合物的步骤；使上述式10的化合物进行脱保护反应以制备式11的化合物或其盐的步骤；以及使式11的化合物与R4-(CH2)mCOOH反应以得到式1d的化合物的步骤。
Figure BDA0003707370110000881
Figure BDA0003707370110000891
在所述式1d、5、9、10和11中，Boc是胺保护基团(例如，叔丁氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、苄氧羰基(CBZ)、三苯基甲基(三苯甲基)等)，并且R1、R2、R4、n和m与上文所定义的相同。
式9的化合物是可商购获得的。上述式5的化合物与式9的化合物的反应可经由亲核取代进行。亲核取代反应可在室温或温暖的温度条件(20℃至60℃)下通过使用碱(诸如碳酸铯、碳酸钾等)在溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷等)中进行。
式10的化合物的脱保护可通过去除胺保护基团的常规方法进行。例如，有机溶剂(诸如二氯甲烷等)中的所述胺保护基团可通过使用酸(诸如三氟乙酸)来去除，或者可通过使用溶解在有机溶剂(诸如乙醚、1,4-二噁烷等)中的氯化氢以盐酸盐的形式来去除。
上述式11的化合物与R4-(CH2)mCOOH的反应可经由酰胺偶联反应进行。所述酰胺偶联反应可使用碱(诸如二异丙胺、二异丙基乙胺、三乙胺等)和偶联试剂(诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)等)进行。所述偶联反应可在有机溶剂(诸如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等)中进行，并且可在室温或温暖的温度条件(20℃至60℃)下进行。
此外，本技术包括式1e的化合物(其中式1中的R3是-NHS(O)2R4)，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的制备方法。也就是说，本技术包括式1e的化合物或其立体异构体或立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括使式11的化合物或其盐与R4-S(O)2Cl反应以制备式1e的化合物的步骤。
Figure BDA0003707370110000901
在所述式1e和11中，R1、R2、R4和n与上文所定义的相同。
上述式11的化合物或其盐与R4-S(O)2Cl的反应可经由亲核取代进行。亲核取代反应可在室温或温暖的温度条件(20℃至60℃)下通过使用碱(诸如碳酸铯、碳酸钾等)在溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷等)中进行。
通常，FAP不在正常组织中表达，但其在恶性肿瘤诸如乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌等的基质成纤维细胞中表达增加(Garin-Chesa等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,1990,87:7235)。因此，FAP的抑制可以是治疗恶性肿瘤的靶标。事实上，据报道，当口服施用时，称为FAP抑制剂的ValboroPro(PT-100，塔拉博斯塔特(Talobostat))在小鼠中通过延迟肿瘤的增殖并诱导肿瘤的退行性变而表现出抗癌活性(Adams等人，Cancer Res.,2004,64:5471)。然而，称为FAP抑制剂的Val-boroPro(PT-100，塔拉博斯塔特)也具有DPP4、PREP抑制活性等。因此，需要改善对FAP的低选择性(O.Ryabtsova等人Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,3412–3417)。
另外，由于FAP调节代谢功能并且在活化的肝星状细胞(aHSC)和与肝纤维化相关的组织重塑位点中表达，因此FAP抑制可用于治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在组织学上涵盖单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。其中，与单纯性脂肪变性(非酒精性脂肪肝，NAFL)不同，NASH可能潜在地进展到肝硬化和肝细胞癌。除了胰岛素抗性之外，已知氧化应激反应、炎症级联和纤维化在NASH的进展中起重要作用。因此，FAP的抑制可改善作为NASH的关键因子之一的胰岛素抗性，并且可通过FGF21调节来调节肝保护作用和活化的肝星状细胞(aHSC)的功能，并且由此可具有治疗NASH的潜力(Lay AJ等人，Front.Biosci.(Landmark编),2019,24,1-17)。
根据本技术的吡咯烷和哌啶化合物，即式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，对FAP具有抑制活性，并且因此可有用地应用于预防或治疗由成纤维细胞活化蛋白(FAP)介导的疾病。优选地，根据本技术的式1的化合物或其立体异构体或立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐可有用地应用于预防或治疗肥胖症、糖尿病、脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一些实施方案中，本文提供了根据本技术的吡咯烷和哌啶化合物，即式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗如下项的脂质和脂蛋白紊乱(诸如但不限于高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化)的药物中的用途：由于因积累的脂质和特别是甘油三酸酯积累以及随后促纤维化途径的活化所致的器官的慢性脂肪和纤维化变性导致的病状或疾病(诸如但不限于肝脏中的NASH和慢性胆汁淤积病状、肾脏中的肾小球硬化症和糖尿病性肾病、眼中的黄斑变性和糖尿病性视网膜病以及神经变性疾病，诸如，脑中的阿尔茨海默病(Alzheimer'sDisease)或周围神经系统中的糖尿病性神经病)、I型或II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症(诸如但不限于糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或周围动脉阻塞性疾病(PAOD))、慢性肝内或一些形式的肝外胆汁淤积病状、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积病状、由不适当的胆汁组成引起的阻塞性或慢性炎性病症(诸如但不限于胆石症，也称为胆固醇胆结石)、饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取减少的胃肠病状、炎性肠病、肥胖症和代谢综合征(血脂异常、糖尿病和异常高的体重指数的组合病状)、胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性病症、恶性过度增殖性病症(诸如但不限于不同形式的癌症，特别是某些形式的乳腺癌、肝癌或结肠癌，或选自由肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病组成的组的疾病)、结肠腺癌和肝细胞癌、特别是肝脂肪变性和相关综合征、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱导的肝硬化或与病毒携带形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、作为慢性肝病或手术肝切除术的结果的肝衰竭或肝功能障碍、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点出现的血栓形成、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和脑梗塞，单独地或它们的任何组合。
在一些实施方案中，本文公开的化合物和/或药物组合物用于预防和/或治疗慢性肝内病状，诸如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、酒精诱导的肝硬化和相关的胆汁淤积，以及一些形式的肝外胆汁淤积病状，或肝纤维化。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的慢性肝内病状和/或一些形式的肝外胆汁淤积病状的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，慢性肝内病状选自PBC、PSC、PFIC和酒精诱导的肝硬化和相关的胆汁淤积。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的肝纤维化的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的脂质和脂蛋白紊乱的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，脂质和脂蛋白紊乱选自高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的由于因积累的脂质和特别是甘油三酸酯积累以及随后促纤维化途径的活化所致的器官的慢性脂肪和纤维化变性导致的病状或疾病的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，由于因积累的脂质和特别是甘油三酸酯积累以及随后促纤维化途径的活化所致的器官的慢性脂肪和纤维化变性导致的病状或疾病选自肝脏中的NASH和慢性胆汁淤积病状、肾脏中的肾小球硬化症和糖尿病性肾病、眼中的黄斑变性和糖尿病性视网膜病以及神经变性疾病。在一些另外的实施方案中，神经变性疾病选自脑中的阿尔茨海默病和周围神经系统中的糖尿病性神经病变。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的I型或II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的I型糖尿病的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的II型糖尿病的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的I型和II型糖尿病的一种或多种临床并发症的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，I型和II型糖尿病的临床并发症选自糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或周围动脉阻塞性疾病(PAOD)或它们的任何组合。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的急性肝内胆汁淤积病状的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的由不适当的胆汁组成引起的阻塞性或慢性炎性病症的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，由不适当的胆汁组成引起的阻塞性或慢性炎性病症是胆石症，也称为胆固醇胆结石。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取减少的胃肠病状的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的炎性肠病的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的肥胖症和代谢综合征的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的非恶性过度增殖性病症的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的恶性过度增殖性病症的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，恶性过度增殖性病症选自不同形式的癌症，特别是某些形式的乳腺癌、肝癌或结肠癌，或选自由肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病组成的组的病症。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的结肠腺癌的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的肝细胞癌的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的肝脂肪变性和相关综合征的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的乙型肝炎感染的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的丙型肝炎感染的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的与酒精诱导的肝硬化或与病毒携带形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的作为慢性肝病或手术肝切除术的结果的肝衰竭或肝功能障碍的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的急性心肌梗塞的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的急性中风的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点出现的血栓形成的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的骨关节炎的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的牛皮癣的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的患者的脑梗塞的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
FAP不仅以附着于细胞膜的形式表达，而且以从细胞分泌并在血液中循环的形式表达(循环FAP，下文称为“c-FAP”)，并且两种形式具有相同的酶活性。c-FAP可使用酶联免疫吸附测定(ELISA)在抗原水平下定量，或者可使用FAP特异性底物在酶活性水平下定量，并且该FAP定量分析揭示所述水平与所述疾病的诱导程度相关(Ultte de Willige S等人，PLoS One,2017年6月5日，12)。也就是说，c-FAP可用作诊断疾病诸如慢性肝病、恶性肿瘤等的指示剂。因此，在另一方面，本文提供了使用本文公开的化合物检测c-FAP的方法。在一些实施方案中，本文提供了诊断受试者的本文所述疾病的方法，所述方法包括使来自受试者的血液与本文所述的化合物接触并确定来自血液的c-FAP的浓度。
已知FGF21具有抗肥胖和抗糖尿病作用(M.J.Potthoff等人，Nature ReviewsEndocrinology,2017,13和74)、脂质代谢调节作用(Murata Y等人J Nutr Metab.2011；2011:981315)，并且已知具有有效的肝保护作用(Y.Yu等人，Molecular&CellularBiochemistry,2015,403,287)。因此，FAP活性的抑制可调节FAP对FGF-21的降解，并且可用于治疗代谢综合征，诸如肥胖症、糖尿病等。
因此，在另一方面，本文提供了使用本文所述的化合物通过抑制FAP来调节FGF-21的降解的方法。
因此，本技术包括用于抑制FAP的药物组合物，其包含治疗有效量的式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一个实施方案中，本技术提供了用于预防或治疗肥胖症、糖尿病、脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物组合物，其包含治疗有效量的式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种附加的疗法组合，用于预防或治疗适于通过抑制FAP治疗的疾病或病状。
在一些实施方案中，本文公开的组合物含有至少一种附加的活性剂。
示例性附加的活性剂包括但不限于以下中的一种或多种：ACE抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂(例如，非索司特(firsocostat))、腺苷A3受体激动剂、脂联素受体激动剂、AKT蛋白激酶抑制剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、胰岛淀粉样多肽受体激动剂、血管紧张素IIAT-1受体拮抗剂、凋亡信号传导激酶1抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、生物活性脂质、降钙素激动剂、半胱天冬酶抑制剂、半胱天冬酶-3刺激剂、组织蛋白酶抑制剂、小窝蛋白1抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CCR2/CCR5双重拮抗剂(例如，西立维罗克(cenicriviroc))、氯化物通道刺激剂、CNR1抑制剂、细胞周期蛋白D1抑制剂、细胞色素P450 7A1抑制剂、DGAT1/2抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、内皮唾液酸蛋白调节剂、嗜酸细胞趋化因子配体抑制剂、胞外基质蛋白调节剂、法尼醇X受体激动剂(例如，奥贝胆酸(obetacholic acid)、托泊非索(tropofexor)或西洛非索(cilofexor))、脂肪酸合酶抑制剂、FGF1受体激动剂、聚乙二醇化FGF21、成纤维细胞生长因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配体、半乳糖凝集素-3抑制剂、胰高血糖素受体激动剂、胰高血糖素样肽1激动剂，G蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂、刺猬(Hh)调节剂、丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂、肝细胞核因子4α调节剂(HNF4A)、肝细胞生长因子调节剂、HMG CoA还原酶抑制剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、胰岛素增敏剂、整联蛋白调节剂、白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、酮己糖激酶抑制剂、Klothoβ刺激剂、5-脂氧合酶抑制剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、肝X受体、LPL基因刺激剂、溶血磷脂酸-1受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、MEKK-5蛋白激酶抑制剂、膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂、甲硫氨酸氨肽酶-2抑制剂、甲基CpG结合蛋白2调节剂、MicroRNA-21(miR-21)抑制剂、线粒体解偶联剂、髓鞘碱性蛋白刺激剂、NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂、NAD依赖性去乙酰化酶Sirtuin刺激剂、NADPH氧化酶抑制剂(NOX)、烟酸受体1激动剂、P2Y13嘌呤受体刺激剂、PDE 3抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、PDGF受体β调节剂、磷脂酶C抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、PPARγ调节剂(例如，埃拉非诺(elafibrinor))、蛋白酶激活受体-2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、Rho相关蛋白激酶抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、SREBP转录因子抑制剂、STAT-1抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂、细胞因子信号传导抑制因子-1刺激剂、细胞因子信号传导抑制因子-3刺激因子、甲状腺激素受体β选择性激动剂(诸如MGL-3196)、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子β激活激酶1(TAK1)、甲状腺激素受体β激动剂、TLR-4拮抗剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、酪氨酸激酶受体调节剂、GPCR调节剂、核激素受体调节剂、WNT调节剂和YAP/TAZ调节剂。JAK抑制剂的示例包括但不限于非戈托尼(filgotonib)和托法替尼(tofacitinib)。凋亡信号激酶抑制剂的非限制性示例是司隆色替(selonsertib)。
式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种附加的活性剂可以任何顺序或甚至同时施用。多种活性剂可以单一、统一形式或以多种形式(仅以举例的方式，作为单一丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。活性剂中的一个可以多个剂量给予，或两者可以多个剂量给予。如果不是同时的，则多个剂量之间的时间可从大于零周到少于四周变化。另外，组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种药剂。
本技术的药物组合物可包含药学上可接受的载体，诸如稀释剂、崩解剂、甜味剂、助流剂或调味剂，并且可配制成口服剂型，诸如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂或糖浆；或肠胃外剂型，诸如外用液体、外用混悬剂、外用乳剂、凝胶(软膏剂等)、吸入剂、喷雾剂、注射剂等。所述剂型可以各种形式配制，例如用于单次施用或多次施用的剂型。
本技术的药物组合物可包括赋形剂(诸如乳糖、玉米淀粉等)、助流剂(诸如硬脂酸镁等)、乳化剂、悬浮剂、稳定剂和等渗剂等。如果需要，可添加甜味剂和/或调味剂。示例性赋形剂包括但不限于聚乙二醇(PEG)、氢化蓖麻油(HCO)、克列莫佛(cremophors)、碳水化合物、淀粉(例如，玉米淀粉)、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、粘结剂/填充剂、表面活性剂、润滑剂(例如，硬脂酸钙或硬脂酸镁)、助流剂(诸如滑石)、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、酸、碱、膜包衣、它们的组合等。
具体的碳水化合物赋形剂包括例如：单糖，诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，诸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，诸如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；以及糖醇，诸如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡糖醇)、吡喃糖基山梨糖醇、肌醇等。
无机盐或缓冲剂包括但不限于柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠以及它们的组合。
用于本公开的合适的抗氧化剂包括例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠以及它们的组合。
附加的示例性赋形剂包括表面活性剂，诸如聚山梨醇酯(例如，“Tween 20”和“Tween 80”和普朗尼克(pluronics)，诸如F68和F88(两者均可购自BASF,Mount Olive,N.J.))、脱水山梨糖醇酯、脂质(例如磷脂，诸如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(诸如胆固醇)和螯合剂(诸如EDTA)、锌和其他此类合适的阳离子。
此外，本文公开的组合物可任选地包括一种或多种酸或碱。可使用的酸的非限制性示例包括选自由以下项组成的组的那些酸：盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸以及它们的组合。合适的碱的非限制性示例包括选自由以下项组成的组的碱：氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾以及它们的组合。
任何单个赋形剂在组合物中的量将取决于赋形剂的作用、活性剂组分的剂量要求和组合物的特定需求而变化。
然而，通常，赋形剂将以赋形剂的约1重量％至约99重量％，优选约5重量％至约98重量％，更优选约15重量％至约95重量％的量存在于组合物中。通常，存在于本公开的组合物中的赋形剂的量选自以下：至少约2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％或甚至95重量％。
本技术的组合物可以口服或肠胃外施用，包括吸入、静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部施用途径。因此，本发明技术的组合物可配制成各种形式，诸如片剂、胶囊剂、水溶液、混悬剂等。在用于口服施用的片剂的情况下，载体(诸如乳糖、玉米淀粉)和润滑剂(例如硬脂酸镁)可常规地添加到其中。在用于口服施用的胶囊剂的情况下，乳糖和/或干燥玉米淀粉可用作稀释剂。当口服施用需要水性混悬剂时，活性成分可与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要，可向其中添加某些甜味剂和/或调味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内施用，通常制备活性成分的无菌溶液，并且应适当地调节和缓冲溶液的pH。对于静脉内施用，应控制溶质的总浓度以使制剂等渗。本技术的组合物可呈含有药学上可接受的载体的水溶液的形式，例如，pH水平为7.4的盐水。可通过局部弹丸式注射将溶液引入患者的肌内血流中。
所述吡咯烷或哌啶化合物，即式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，可以每天约0.001mg/kg至约100mg/kg范围内的有效量施用于患者。当然，可根据患者的年龄、体重、易感性、症状或化合物的功效来改变剂量。这包括0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/kg。
通常，式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的治疗有效量将在约0.1mg/天至1000mg/天，约30mg/天-720mg/天、约60mg/天-600mg/天或约100mg/天-480mg/天的总日剂量范围内。在一些实施方案中，以单一剂量或多剂量施用的式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的治疗有效量将在约1mg/天-240mg/天、约30mg/天-240mg/天、约30mg/天-200mg/天、约30mg/天-120mg/天、约1mg/天-120mg/天、约50mg/天-150mg/天、约60mg/天-150mg/天、约60mg/天-120mg/天或约60mg/天-100mg/天的范围内。在一些实施方案中，多剂量包括每天两个、三个或四个剂量。
在一些实施方案中，式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的治疗有效量是至少0.1mg/天、至少0.5mg/天、至少1mg/天、至少5mg/天、至少10mg/天、至少20mg/天、至少30mg/天、至少40mg/天、至少50mg/天、至少60mg/天、至少70mg/天、至少80mg/天、至少90mg/天、至少100mg/天、至少110mg/天、至少120mg/天、至少130mg/天、至少140mg/天、至少150mg/天、至少160mg/天、至少170mg/天、至少180mg/天、至少190mg/天、至少200mg/天、至少225mg/天、至少250mg/天、至少275mg/天、至少300mg/天、至少325mg/天、至少350mg/天、至少375mg/天、至少400mg/天、至少425mg/天、至少450mg/天、至少475mg/天、至少500mg/天、至少525mg/天、至少550mg/天、至少575mg/天、至少600mg/天、至少625mg/天、至少650mg/天、至少675mg/天、至少700mg/天、至少725mg/天、至少750mg/天、至少775mg/天、至少800mg/天、至少825mg/天、至少850mg/天、至少875mg/天、至少900mg/天、至少925mg/天、至少950mg/天、至少975mg/天或至少1000mg/天。
本技术还包括抑制哺乳动物的成纤维细胞活化蛋白(FAP)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本技术提供了一种用于治疗肥胖症、糖尿病、脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗对其有需要的受试者的NASH的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向所述受试者施用治疗有效量的式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。哺乳动物包括但不限于小鼠、啮齿动物、大鼠、猿、人、农场动物、狗、猫、运动动物和宠物。
本技术提供了式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐用于制造用于抑制哺乳动物的成纤维细胞活化蛋白(FAP)的药物的用途。在一个实施方案中，本技术提供式X、Xa、Xb、1、1a、1b、1c、1d或1e的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物的用途。
在下文中，通过实施例和实验实施例进一步详细说明本技术。然而，仅出于说明目的提供以下实施例和实验实施例，并且不旨在限制本发明的范围。
本领域技术人员在阅读本公开时将显而易见的，本文描述和展示的各个实施方案中的每一者具有分立的组分和特征，这些组分和特征可以容易地与其他若干实施方案中的任一者的特征分离或组合，而不脱离本技术的范围或实质。任何列举的方法均能够以列举的事件的顺序或者以逻辑上可能的任何其他顺序来执行。
实施例
如下进行在以下实施例中制备的化合物的分析：使用Bruker 400MHz光谱仪和Agilent 600MHz光谱仪进行核磁共振(NMR)光谱分析，并以ppm分析它们的化学位移。此外，通过使用配备有静电喷雾界面的Agilent1260Infinity系列的液相色谱/质量选择性检测器(MSD)来测量所指示的分子量(通过使用单四极杆，其指示ESI+(ESI-MS(阳离子)，其由[M+H]+峰表示)中m/z的值)。柱色谱在硅胶(Merck，70目-230目)上进行。(W.C.Still,J.Org.Chem.,43,2923,1978)。此外，以下实施例中使用的缩写如下：甲基缩写为Me，乙基缩写为Et，苯基缩写为Ph，并且叔丁氧基羰基缩写为Boc。此外，每个实施例中的起始材料是已知化合物，所述化合物根据文献合成或从市场(诸如Sigma-Aldrich)获得。
参考实施例1.(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
将(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(7g，52.8mmol)溶解于二氯甲烷(264mL)中。向所得溶液中逐滴添加三乙胺(22.1mL，158.3mmol)，然后冷却至0℃。将2-氯乙酰氯(4.63mL，58.1mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中的溶液缓慢逐滴添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃处搅拌2小时，然后添加水以用二氯甲烷萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝2/1，v/v)纯化，得到标题化合物(7.6g)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.81(d,1H),4.24-4.11(m,2H),3.73(s,2H),3.61(s,1H),3.61(s,1H)2.42-2.05(m,4H)
参考实施例2.(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈
以与参考实施例1相同的方式制备呈固体状的标题化合物(6.31g)，不同的是使用(2S,4S)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(7.95g，52.8mmol)代替(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ5.52-5.31(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.26-3.84(m,3H)2.80-2.68(m,1H),2.42-2.32(m,1H)
参考实施例3.(2S)-1-(2-氯乙酰基)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲腈
以与参考实施例1相同的方式制备呈固体状的标题化合物(8.57g)，不同的是使用(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈4-甲基苯磺酸盐(16.1g，52.8mmol)代替(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.97(s,1H),4.04(s,3H),2.79(s,2H),1.55(s,1H)
参考实施例4.(1S,3S,5S)-2-(2-氯乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈
以与参考实施例1相同的方式制备呈液体状的标题化合物(8g)，不同的是使用(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸盐(14.8g，52.8mmol)代替(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.96(d,1H),4.25-4.14(m,2H),3.62-3.58(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.42(d,1H),1.94-1.90(m,1H),1.16-1.05(m,2H)
参考实施例5.(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.68mmol)溶解于无水甲苯中。向所得溶液中添加4-溴喹啉(670.2mg，3.22mmol)、碳酸铯(1.31g，4.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(245.8mg，0.27mmol)和(+/-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(167.1mg，0.27mmol)。将反应混合物回流并在100℃处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后添加水以用乙酸乙酯萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(633.5mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.53(d,1H),8.14(d,1H),7.99(d,1H),7.60(t,1H),7.36(t,1H),6.47(d,1H),4.80(m,1H),4.39(m,1H),3.89-3.98(m,1H),3.79-3.89(m,1H),3.63-3.74(m,1H),3.51-3.63(m,1H),2.21-2.30(m,1H),1.96-2.08(m,1H),1.46(s,9H)
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
将步骤1中制备的(S)-3-(喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(472mg，1.51mmol)溶解于二氯甲烷(8.4ml)中，然后以过量的液滴向其中添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其获得的固体化合物过滤，洗涤并真空干燥以制备标题化合物(394.5mg)。1H-NMR((CD3)2SO,400MHz)δ14.6(s,1H),9.75(s,1H),9.46(d,1H),8.98(d,1H),8.66(d,1H),8.08(d,1H),8.00(dd,1H),7.74(dd,1H),6.98(d,1H),4.74-4.82(m,1H),3.35-3.59(m,2H),2.23-2.32(m,1H),2.18-2.28(m,1H)
参考实施例6.(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(喹啉-3-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(576.3mg)，不同的是使用3-溴喹啉(670.2mg，3.22mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.40-8.53(m,1H),7.88-8.02(m,1H),7.60-7.74(m,1H),7.34-7.55(m,2H),6.95-7.09(m,1H),4.17-4.33(m,1H),3.80(m,1H),3.42-3.64(m,2H),3.21-3.41(m,1H),2.13-2.42(m,2H),1.87-2.02(m,1H),1.34-1.60(m,9H)
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(473.5mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例7.(S)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(异喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(457.9mg)，不同的是使用4-溴异喹啉(670.2mg，3.22mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85(s,1H),8.11(d,1H),8.01-8.15(m,1H),7.93(d,1H),7.54-7.68(m,2H),4.91-4.94(m,1H),4.39-4.48(m,1H),3.62-3.86(m,2H),3.29-3.43(m,2H),2.31-2.41(m,1H),1.90-1.99(m,1H),1.47(s,9H)
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(343.2mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例8.(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(351.6mg)，不同的是使用4-溴苯并[b]噻吩(686.2mg，3.22mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.26-7.37(m,2H),7.15-7.24(m,2H),6.53(d,1H),4.07-4.25(m,2H),3.77-3.82(m,1H),3.43-3.63(m,2H),3.26-3.42(m,1H),2.25-2.35(m,1H),1.93-2.07(m,1H),1.42-1.52(m,9H)
步骤2：(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(200.3mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例9.(S)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(264.5mg)，不同的是使用7-溴苯并[b]噻吩(686.2mg，3.22mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34-7.40(m,1H),7.26-7.33(m,3H),6.59(d,1H),4.23-4.32(m,1H),3.79-3.88(m,1H),3.70-3.82(m,1H),3.46-3.61(m,2H),3.24-3.42(m,1H),2.24-2.32(m,1H),1.90-2.04(m,1H),1.47(s,9H)
步骤2：(S)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(172mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例10.(S)-N-(苯并呋喃-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(苯并呋喃-7-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(555.9mg)，不同的是使用7-溴苯并呋喃(641.2mg，3.22mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.55-7.67(m,1H),7.10-7.35(m,1H),6.99-7.05(m,1H),6.72-6.85(m,1H),6.54(d,1H),4.19-4.31(m,2H),3.69-3.82(m,1H),3.48-3.62(m,2H),3.27-3.43(m,1H),2.18-2.27(m,1H),1.97-2.03(m,1H),1.46(s,9H)
步骤2：(S)-N-(苯并呋喃-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(342.8mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例11.(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(171.5mg)，不同的是使用7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶(640.2mg，3.22mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.40(s,1H),7.91(s,1H),7.60(d,1H),6.81(d,1H),4.30-4.45(m,1H),4.07-4.29(m,1H),3.76-3.89(m,1H),3.47-3.60(m,2H),3.28-3.44(m,1H),2.43-2.65(m,1H),2.19-2.34(m,11H),1.94-2.03(m,1H),1.46(s,9H)
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(100.9mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例12.(S)-N-([1,1'-联苯]-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-([1,1'-联苯]-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(836.3mg)，不同的是使用2-溴联苯(750.0mg，3.22mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40-7.58(m,2H),7.32-7.40(m,3H),7.18-7.24(m,1H),7.04-7.13(m,1H),6.75-6.86(m,1H),6.66-6.72(m,1H),4.03-4.10(m,1H),3.93-4.01(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.27-3.47(m,2H),3.11-3.25(m,1H),2.09-2.19(m,1H),1.48-1.58(m,1H),1.38-1.47(s,9H)
步骤2：(S)-N-([1,1'-联苯]-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(562mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例13.(S)-N-([1,1'-联苯]-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-([1,1'-联苯]-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(756.5mg)，不同的是使用4-溴联苯(750.0mg，3.22mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.47-7.56(m,2H),7.40-7.46(m,2H),7.35-7.40(m,2H),7.22-7.29(m,2H),6.66-6.68(m,1H),3.99-4.08(m,1H),3.87-3.91(m,1H),3.70-3.85(m,1H),3.42-3.54(m,2H),3.18-3.32(m,1H),2.13-2.21(m,1H),1.42-1.51(m,9H)
步骤2：(S)-N-([1,1'-联苯]-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(414mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例14.(S)-N-(萘-2-基)吡咯烷-3-胺
步骤1：(S)-3-(萘-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.68mmol)溶解于无水甲苯中。向所得溶液中添加2-溴萘(665.2mg，3.22mmol)、碳酸铯(1.31g，4.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(245.8mg，0.27mmol)和(+/-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(167.1mg，0.27mmol)。将反应混合物回流并在100℃处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后添加水以用乙酸乙酯萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(633.5mg)。MS(ESI)m/z＝312.4(M+H)+
步骤2：(S)-N-(萘-2-基)吡咯烷-3-胺
将步骤1中制备的(S)-3-(萘-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(633.5mg，2.02mmol)溶解于二氯甲烷(11.2ml)中，然后以过量的液滴向其中添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将通过减压浓缩获得的残余物溶解于二氯甲烷中，并且将溶液用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物(318.6mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.58-7.71(m,3H),7.36(dd,1H),7.19(dd,1H),6.84(dd,1H),6.74-6.82(m,1H),4.01-4.12(m,1H),3.88-3.98(m,0.9H),3.73-3.79(m,0.2H),3.57-3.65(m,0.3H),3.04-3.30(m,2H),2.81-3.00(m,2H),2.16-2.28(m,1H),1.64-1.78(m,1H)
参考实施例15.(S)-N-([1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-([1,1'-联苯]-3-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(562.4mg)，不同的是使用3-溴联苯(750.0mg，3.22mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52-7.60(m,2H),7.36-7.47(m,3H),7.31-7.35(m,1H),6.96-7.05(m,1H),6.80-6.93(m,1H),6.60-6.75(m,1H),4.03-4.15(m,1H),3.84-3.95(m,1H),3.65-3.77(m,1H),3.47-3.52(m,1H),3.18-3.35(m,1H),2.15-2.25(m,1H),1.86-1.98(m,1H),1.40-1.52(m,9H)
步骤2：(S)-N-([1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(342.2mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例16.(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(297.4mg)，不同的是使用5-溴喹啉(670.2mg，3.22mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ9.67-9.72(m,1H),9.06-9.21(m,1H),7.90-8.00(m,2H),7.46-7.52(m,1H),7.01-7.11(m,1H),4.58(m,1H),3.60-3.75(m,2H),3.53-3.59(m,2H),2.45-2.52(m,1H),2.37-2.42(m,1H)
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(342.2mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例17.(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(喹啉-3-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.68mmol)溶解于无水甲苯中。向所得溶液中添加3-溴喹啉(670.2mg，3.22mmol)、碳酸铯(1.31g，4.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(245.8mg，0.27mmol)和(+/-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(167.1mg，0.27mmol)。将反应混合物回流并在100℃处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后添加水以用乙酸乙酯萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(472mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.41-8.52(m,1H),7.94-8.11(m,1H),7.57-7.68(m,1H),7.38-7.51(m,2H),7.02-7.13(m,1H),4.27(m,1H),3.89-3.92(m,1H),3.51-3.75(m,2H),3.32-3.42(m,1H),2.26-2.31(m,1H),1.90-2.13(m,2H),1.40-1.60(m,9H)
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(344.7mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例18.(R)-N-([1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-([1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(621.3mg)，不同的是使用3-溴联苯(750.0mg，3.22mmol)代替3-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.55-7.68(m,2H),7.38-7.53(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.23-7.28(m,1H),6.94-7.08(m,1H),6.79-6.84(m,1H),6.58-6.63(m,1H),4.04-4.12(m,1H),3.90-4.03(m,1H),3.71-3.85(m,1H),3.46-3.52(m,2H),3.15-3.35(m,1H),2.16-2.20(m,1H),1.82-1.98(m,1H),1.46-1.58(m,9H)
步骤2：(R)-N-([1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(383.7mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例19.(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(异喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(447.7mg)，不同的是使用4-溴异喹啉(670.2mg，3.22mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝314.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(299.7mg)。MS(ESI)m/z＝214.2(M+H)+
参考实施例20.(R)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(苯并[b]噻吩-7-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(128mg)，不同的是使用7-溴苯并[b]噻吩(685.0mg，3.22mmol)代替3-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.21-7.45(m,4H),6.57-6.62(m,1H),4.21-4.31(m,1H),3.73-3.82(m,2H),3.44-3.60(m,2H),3.26-3.40(m,1H),2.23-2.25(m,1H),1.97-2.21(m,1H),1.40-1.56(m,9H)
步骤2：(R)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(79.0mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例21.(S)-N-(喹啉-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(喹啉-4-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(300mg，1.39mmol)溶解于二氯甲烷中。向所得溶液中添加4-氨基喹啉(200.9mg，1.39mmol)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(794.9mg，2.09mmol)和二异丙基乙胺(0.49mL，2.79mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化，得到标题化合物(250mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.05(s,1H),8.80(s,1H),8.63(s,1H),8.38(s,1H),7.95(d,2H),7.71(s,1H),3.71-3.46(m,5H),2.83(s,10H),2.32-2.18(m,2H),1.50-1.43(d,9H)
步骤2：(S)-N-(喹啉-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐
将步骤1中制备的(S)-3-(喹啉-4-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.32mmol)溶解于二氯甲烷(7.3ml)中，然后以过量的液滴向其中添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其制备的固体过滤并干燥，得到标题化合物(220mg)。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例22.(S)-N-(喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(喹啉-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例21的步骤1相同的方式制备标题化合物(100mg)，不同的是使用3-氨基喹啉(200.9mg，1.39mmol)代替4-氨基喹啉。MS(ESI)m/z＝342.4(M+H)+
步骤2：(S)-N-(喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例21的步骤2相同的方式制备标题化合物(190.7mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例23.(R)-N-(喹啉-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(喹啉-4-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例21的步骤1相同的方式制备标题化合物(340mg)，不同的施使用(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(300mg，1.39mmol)代替(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.05(s,1H),8.80(s,1H),8.63(s,1H),8.38(s,1H),7.95(d,2H),7.71(s,1H),3.71-3.46(m,5H),2.83(s,10H),2.32-2.18(m,2H),1.50-1.43(d,9H)
步骤2：(R)-N-(喹啉-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例21的步骤2相同的方式制备标题化合物(260mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例24.(R)-N-(喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(喹啉-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例21的步骤1相同的方式制备标题化合物(450mg)，不同的是使用3-氨基喹啉(200.9mg，1.39mmol)代替4-氨基喹啉。MS(ESI)m/z＝342.4(M+H)+
步骤2：(R)-N-(喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例21的步骤2相同的方式制备标题化合物(310.7mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例25.(S)-1-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈三氟 乙酸盐
步骤1：((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲 酸叔丁酯
将参考实施例1中制备的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(3g，17.4mmol)溶解于无水二氯甲烷(34.8ml)中。向所得溶液中添加(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(3.56g，19.1mmol)和碳酸钾(4.8g，34.8mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝4/1，v/v)纯化，得到标题化合物(2.33g)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.77-4.82(m,1H),3.60-3.74(m,1H),3.30-3.55(m,6H),3.05-3.28(m,1H),2.10-2.44(m,4H),1.68-1.86(m,4H),1.41-1.54(m,9H)
步骤2：(S)-1-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈三氟乙酸盐
将步骤1中制备的((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g，8.06mmol)溶解于二氯甲烷(44.8ml)中，并且以过量的液滴向其中添加三氟乙酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜并浓缩，得到标题化合物(1.3g)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ4.79-4.91(m,1H),4.41(q,2H),4.09-4.21(m,1H),3.96-4.05(m,1H),3.54-3.81(m,5H),2.55-2.67(m,1H),2.10-2.31(m,5H)
参考实施例26.(S)-1-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
将参考实施例1中制备的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(2g，11.6mmol)溶解于无水乙腈(23.2ml)中。向所得溶液中添加(R)-3-吡咯烷醇(1.12mL，13.9mmol)和碳酸钾(4g，28.9mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(2.42g)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.74(d,1H),4.35(s,1H),3.65-3.63(m,1H),3.51-3.33(m,3H),3.11-2.96(m,2H),2.88-2.80(m,2H),2.55-2.47(m,1H),2.35-2.16(m,5H),1.90-1.75(m,1H)
参考实施例27.(S)-4,4-二氟-1-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡 咯烷-2-甲腈
以与参考实施例26相同的方式制备标题化合物(2.52g)，不同的是使用参考实施例3中制备的(2S)-1-(2-氯乙酰基)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲腈(1.4g，11.6mmol)代替(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。MS(ESI)m/z＝260.2(M+H)+
参考实施例28.N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：4-(喹啉-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.68mmol)溶解于无水甲苯中。向所得溶液中添加4-溴喹啉(670.2mg，3.22mmol)、碳酸铯(1.31g，4.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(245.8mg，0.27mmol)和(+/-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(167.1mg，0.27mmol)。将反应混合物回流并在100℃处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后添加水以用乙酸乙酯萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(720mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.56(d,1H),7.99(d,1H),7.72(d,1H),7.63(t,1H),7.43(t,1H),6.47(d,1H),4.93(d,1H),4.12(d,2H),3.68(s,1H),3.00(t,1H),2.17-2.14(m,2H),1.53-1.44(m,12H)
步骤2：N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
将步骤1中制备的4-(喹啉-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(720mg，2.20mmol)溶解于二氯甲烷(12.2ml)中。向所得溶液中以过量的液滴添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其制备的固体过滤并干燥，得到标题化合物(320mg)。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例29.N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(500mg)，不同的是使用5-溴喹啉(500mg，2.50mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.87(s,1H),8.15(d,1H),7.58-7.49(m,2H),7.34-7.32(m,1H),6.69(d,1H),4.17(d,3H),3.64(s,1H),3.02(t,2H),2.18-2.15(m,2H),1.49-1.45(m,11H)
步骤2：N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(390mg)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例30.N-(哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐
以与参考实施例28相同的方式制备标题化合物(324mg)，不同的是在步骤1中使用7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶(495.1mg，2.50mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.6(s,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),7.29(s,1H),4.00(s,1H),3.52(d,2H),3.24(t,2H),2.32(d,2H),1.91(q,2H)
参考实施例31. 3-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-(喹啉-3-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.0mmol)溶解于四氢呋喃(4.97ml)中。向所得溶液中添加3-喹啉醇(144.25mg，1.0mmol)和三苯基膦(391mg，1.5mmol)。将混合物溶液冷却至0℃，然后在15分钟内向其中逐滴缓慢地添加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(0.29mL，1.5mmol)。将反应混合物在室温处搅拌12小时。反应完成后，将饱和氯化铵溶液和饱和碳酸氢钠溶液添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(280mg)。MS(ESI)m/z＝330.2(M+H)+
步骤2：3-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
将4-(喹啉-3-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(280mg，0.85mmol)溶解于二氯甲烷(4.7ml)中。向所得溶液中以过量的液滴添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其制备的固体过滤并干燥，得到标题化合物(47mg)。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝230.1(M+H)+
参考实施例32. 4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31相同的方式制备标题化合物(100mg)，不同的是在步骤1中使用4-喹啉醇(144.25mg，1.0mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝230.1(M+H)+
参考实施例33. 5-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31相同的方式制备标题化合物(60mg)，不同的是在步骤1中使用5-喹啉醇(144.25mg，1.0mmol)代替3-喹啉醇。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝230.1(M+H)+
参考实施例34. 6-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31相同的方式制备标题化合物(40mg)，不同的是在步骤1中使用6-喹啉醇(144.25mg，1.0mmol)代替3-喹啉醇。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝230.1(M+H)+
参考实施例35. 3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28相同的方式制备标题化合物(81.8mg)，不同的是在步骤1中使用5-溴-3-甲基喹啉(554.4mg，2.50mmol)代替4-溴喹啉。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝242.3(M+H)+
参考实施例36. 6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28相同的方式制备标题化合物(40.2mg)，不同的是在步骤1中使用5-溴-6-甲基喹啉(554.4mg，2.50mmol)代替4-溴喹啉。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝242.3(M+H)+
参考实施例37. 7-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28相同的方式制备标题化合物(251mg)，不同的是在步骤1中使用5-溴-7-氟喹啉(564mg，2.50mmol)代替4-溴喹啉。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝246.3(M+H)+
参考实施例38. 7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28相同的方式制备标题化合物(106mg)，不同的是在步骤1中使用5-溴-7-甲氧基喹啉(594mg，2.50mmol)代替4-溴喹啉。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝258.3(M+H)+
参考实施例39. 8-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28相同的方式制备标题化合物(27mg)，不同的是在步骤1中使用5-溴-8-甲氧基喹啉(594mg，2.50mmol)代替4-溴喹啉。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝258.3(M+H)+
参考实施例40. 6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31相同的方式制备标题化合物(214mg)，不同的是在步骤1中使用6-氟喹啉-4-醇(202.6mg，1.2mmol)代替3-喹啉醇。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝246.3(M+H)+
参考实施例41. 6-氯-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31相同的方式制备标题化合物(197mg)，不同的是在步骤1中使用6-氯喹啉-4-醇(223.1mg，1.2mmol)代替3-喹啉醇。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝262.8(M+H)+
参考实施例42. 6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31相同的方式制备标题化合物(108.6mg)，不同的是在步骤1中使用6-甲氧基喹啉-4-醇(217.6mg，1.2mmol)代替3-喹啉醇。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝258.3(M+H)+
参考实施例43. 7-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31相同的方式制备标题化合物(39.2mg)，不同的是在步骤1中使用7-甲氧基喹啉-4-醇(217.6mg，1.2mmol)代替3-喹啉醇。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝258.3(M+H)+
参考实施例44. 6,7-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31相同的方式制备标题化合物(24.7mg)，不同的是在步骤1中使用6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(254.9mg，1.2mmol)代替3-喹啉醇。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝288.3(M+H)+
参考实施例45.(S)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(6-氟苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.68mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5.4ml)中。向所得溶液中添加6-氟苯并呋喃-3-羧酸(725.4mg，4.02mmol)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(1541.4mg，4.05mmol)和二异丙基乙胺(4.67ml，26.8mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/4，v/v)纯化，得到标题化合物(766mg)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.17(s,1H),7.95(s,1H),7.22(d,1H),7.10(t,1H),6.73-6.52(m,1H),4.67(s,1H),3.70(d,1H),3.47(d,2H),3.32(s,1H),2.23(s,1H),2.00(d,1H),1.46(s,9H)
步骤2：(S)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺盐酸盐
将(S)-3-(6-氟苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(280mg，0.85mmol)溶解于二氯甲烷(4.7ml)中，然后以过量的液滴向其中添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其制备的固体过滤并干燥，得到标题化合物(47mg)。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝249.2(M+H)+
参考实施例46.(S)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(6-甲氧基苯并呋喃-3-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例45的步骤1相同的方式制备标题化合物(399.3mg，41.3％)，不同的是使用6-甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(772.5mg，4.02mmol)代替6-氟苯并呋喃-3-羧酸。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.06(s,1H),7.78(d,1H),7.03(s,1H),6.97(d,1H),4.68(s,1H),3.86(s,3H),3.72(s,1H),3.51-3.32(m,3H),2.26-2.25(m,1H),1.98-1.83(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤2：(S)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(295.9mg，90.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.35(s,1H),7.90(d,1H),7.14(s,1H),697(d,1H),4.63-4.62(m,1H),3.85(s,3H),3.61-3.58(m,2H),3.43-3.41(m,2H),2.45-2.40(m,1H),2.23-2.22(m,1H)。
参考实施例47.(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-2-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(甲基(喹啉-2-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(250.0mg，1.25mmol)溶解于无水甲苯中。向所得溶液中添加2-溴喹啉(259.7mg，1.25mmol)、碳酸铯(488.1mg，1.50mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(114.3mg，0.13mmol)和(+/-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(93.3mg，0.15mmol)。将反应混合物回流并在100℃处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后添加水以用乙酸乙酯萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(56.4mg，13.8％)。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-2-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(25.5mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例48.(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(甲基(喹啉-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例47的步骤1相同的方式制备标题化合物(220.4mg，53.9％)，不同的是使用3-溴喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(168.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例49.(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(甲基(喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例47的步骤1相同的方式制备标题化合物(109.4mg，26.8％)，不同的是使用5-溴喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.1(M+H)+
步骤2：(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(88.1mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例50.(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(甲基(喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例47的步骤1相同的方式制备标题化合物(73.9mg，18.1％)，不同的是使用6-溴喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.3(M+H)+
步骤2：(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(59.5mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例51.(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(甲基(喹啉-7-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例47的步骤1相同的方式制备标题化合物(131.9mg，32.3％)，不同的是使用7-溴喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝358.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(106.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例52.(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(甲基(喹啉-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(250.0mg，1.25mmol)溶解于无水甲苯中。向所得溶液中添加3-溴喹啉(259.7mg，1.25mmol)、碳酸铯(488.1mg，1.50mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(114.3mg，0.13mmol)和(+/-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(93.3mg，0.15mmol)。将反应混合物回流并在100℃处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后添加水以用乙酸乙酯萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(252.5mg，61.8％)。MS(ESI)m/z＝328.3(M+H)+
步骤2：(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(203.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例53.(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(甲基(喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(74.2mg，18.2％)，不同的是使用4-溴喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.3(M+H)+
步骤2：(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(59.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例54.(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(甲基(喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(124.2mg，30.4％)，不同的是使用5-溴喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(100.1mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例55.(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(甲基(喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(120.5mg，29.5％)，不同的是使用6-溴喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.3(M+H)+
步骤2：(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(97.1mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例56.(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(甲基(喹啉-7-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(260.0mg，63.6％)，不同的是使用7-溴喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(209.5mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例57.(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(异喹啉-4-基(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(69.0mg，16.9％)，不同的是使用4-溴异喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.3(M+H)+
步骤2：(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(55.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例58.(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(异喹啉-5-基(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(87.8mg，21.5％)，不同的是使用5-溴异喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.3(M+H)+
步骤2：(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(70.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例59.(S)-N,4-二甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(甲基(4-甲基喹啉-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(60.4mg，14.2％)，不同的是使用3-溴-4-甲基喹啉(277.2mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.2(M+H)+
步骤2：(S)-N,4-二甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(49.1mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例60.(S)-N,6-二甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(甲基(6-甲基喹啉-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(244.0mg，57.3％)，不同的是使用3-溴-6-甲基喹啉(277.2mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.2(M+H)+
步骤2：(S)-N,6-二甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(198.5mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例61.(S)-6-氟-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((6-氟喹啉-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(314.7mg，73.0％)，不同的是使用3-溴-6-氟喹啉(282.2mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝346.3(M+H)+
步骤2：(S)-6-氟-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(256.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例62.(S)-6-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(264.3mg，59.2％)，不同的是使用3-溴-6-甲氧基喹啉(297.2mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝358.2(M+H)+
步骤2：(S)-6-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(217.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例63.(S)-7-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((7-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(177.0mg，39.7％)，不同的是使用3-溴-7-甲氧基喹啉(297.2mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝358.2(M+H)+
步骤2：(S)-7-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(145.5mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例64.(S)-8-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(359.9mg，80.7％)，不同的是使用3-溴-8-甲氧基喹啉(297.2mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝358.2(M+H)+
步骤2：(S)-8-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(295.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例65.(S)-N,3-二甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(甲基(3-甲基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(115.1mg，27.0％)，不同的是使用5-溴-3-甲基喹啉(277.2mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.2(M+H)+
步骤2：(S)-N,3-二甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(93.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例66.(S)-3-氟-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((3-氟喹啉-5-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(286.6mg，66.5％)，不同的是使用5-溴-3-氟-喹啉(282.2mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝346.2(M+H)+
步骤2：(S)-3-氟-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(233.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例67.(S)-7-氟-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((7-氟喹啉-5-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(223.7mg，51.9％)，不同的是使用5-溴-7-氟-喹啉(282.2mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝346.2(M+H)+
步骤2：(S)-7-氟-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(182.5mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例68.(S)-8-氟-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-氟喹啉-5-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(209.9mg，48.7％)，不同的是使用5-溴-8-氟-喹啉(282.2mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝346.2(M+H)+
步骤2：(S)-8-氟-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(171.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例69.(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(甲基(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(416.4mg，84.4％)，不同的是使用5-溴-8-(三氟甲基)喹啉(344.6mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝396.2(M+H)+
步骤2：(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(349.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例70.(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(甲基(8-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例52的步骤1相同的方式制备标题化合物(432.5mg，84.2％)，不同的是使用5-溴-8-三氟甲氧基喹啉(364.6mg，1.25mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝412.2(M+H)+
步骤2：(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(365.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例71.(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(589.6mg，70.0％)，不同的是使用5-溴喹啉(558.5mg，2.68mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝314.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(466.5mg，86.6％)。MS(ESI)m/z＝214.2(M+H)+
参考实施例72.(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(喹啉-6-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(389.3mg，46.3％)，不同的是使用6-溴喹啉(558.5mg，2.68mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝314.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(298.1mg，94.1％)。MS(ESI)m/z＝214.2(M+H)+
参考实施例73.(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(喹啉-7-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(356.5mg，42.4％)，不同的是使用7-溴喹啉(558.5mg，2.68mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝314.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(261.9mg，82.6％)。MS(ESI)m/z＝214.2(M+H)+
参考实施例74.(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-8-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(喹啉-8-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(692.6mg，82.3％)，不同的是使用8-溴喹啉(558.5mg，2.68mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝314.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-8-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(589.4mg，93.1％)。MS(ESI)m/z＝214.2(M+H)+
参考实施例75.(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-(喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(490.9mg，58.4％)，不同的是使用4-溴喹啉(558.5mg，2.68mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝314.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(195.4mg，43.6％)。MS(ESI)m/z＝214.2(M+H)+
参考实施例76.(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((1,8-萘啶-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(278.2mg，65.9％)，不同的是使用3-溴-1,8-萘啶(280.6mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝315.1(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(254.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例77.(R)-7-氯-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((7-氯-1,8-萘啶-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(174.8mg，37.3％)，不同的是使用6-溴-2-氯-1,8-萘啶(326.8mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝349.1(M+H)+
步骤2：(R)-7-氯-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(161.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例78.(R)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((6-氟喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(187.1mg，42.1％)，不同的是使用5-溴-6-氟喹啉(303.4mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝332.2(M+H)+
步骤2：(R)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(171.9mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例79.(R)-7-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((7-氟喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(129.4mg，29.1％)，不同的是使用5-溴-7-氟喹啉(303.4mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝332.2(M+H)+
步骤2：(R)-7-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(118.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例80.(R)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-氟喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(330.4mg，74.3％)，不同的是使用5-溴-8-氟喹啉(303.4mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝332.2(M+H)+
步骤2：(R)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(303.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例81.(R)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((6-甲氧基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(427.4mg，92.7％)，不同的是使用5-溴-6-甲氧基喹啉(319.6mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝344.2(M+H)+
步骤2：(R)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(393.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例82.(R)-7-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((7-甲氧基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(460.9mg，100.0％)，不同的是使用5-溴-7-甲氧基喹啉(319.6mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝344.2(M+H)+
步骤2：(R)-7-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(424.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例83.(R)-8-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-甲氧基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(180.0mg，39.1％)，不同的是使用5-溴-8-甲氧基喹啉(319.6mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝344.2(M+H)+
步骤2：(R)-8-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(165.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例84.(R)-3-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((3-甲基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(314.2mg，71.5％)，不同的是使用5-溴-3-甲基喹啉(298.1mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：(R)-3-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(288.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例85.(R)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((6-甲基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(419.0mg，95.3％)，不同的是使用5-溴-6-甲基喹啉(298.1mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：(R)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(384.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例86.(R)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-甲基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(290.5mg，66.1％)，不同的是使用5-溴-8-甲基喹啉(298.1mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：(R)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(266.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例87.(R)-N-(吡咯烷-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((7-(三氟甲基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(424.1mg，82.8％)，不同的是使用5-溴-7-(三氟甲基)喹啉(370.5mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝382.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(393.9mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例88.(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(186.5mg，36.4％)，不同的是使用5-溴-8-(三氟甲基)喹啉(370.5mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝382.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(173.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例89.(R)-3-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((3-氟喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(251.6mg，56.6％)，不同的是使用5-溴-3-氟-喹啉(303.4mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝332.2(M+H)+
步骤2：(R)-3-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(230.9mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例90.(R)-3-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((3-氯喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(320.1mg，68.6％)，不同的是使用5-溴-3-氯-喹啉(325.5mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝348.2(M+H)+
步骤2：(R)-3-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(295.0mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例91.(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(470.2mg，88.2％)，不同的是使用5-溴-8-三氟甲氧基喹啉(392.0mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝398.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(438.0mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例92.(R)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((6-甲基喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(47.1mg，10.7％)，不同的是使用4-溴-6-甲基喹啉(298.1mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：(R)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(43.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例93.(R)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(326.8mg，70.9％)，不同的是使用4-溴-6-甲氧基喹啉(319.6mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝344.1(M+H)+
步骤2：(R)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(301.1mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例94.(R)-8-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-氯喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(126.9mg，27.2％)，不同的是使用4-溴-8-氯喹啉(325.5mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝348.2(M+H)+
步骤2：(R)-8-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(117.0mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例95.(R)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-甲基喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(425.0mg，96.7％)，不同的是使用4-溴-8-甲基喹啉(298.1mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：(R)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(406.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例96.(R)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((6-氟喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(367.7.0mg，82.7％)，不同的是使用4-溴-6-氟-喹啉(303.4mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝332.2(M+H)+
步骤2：(R)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(337.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例97.(R)-6-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((6-氯喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(298.1mg，63.9％)，不同的是使用4-溴-6-氯-喹啉(325.5mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝348.1(M+H)+
步骤2：(R)-6-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(274.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例98.(R)-7-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(423.5mg，91.9％)，不同的是使用4-溴-7-甲氧基-喹啉(319.6mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝344.2(M+H)+
步骤2：(R)-7-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(358.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例99.(R)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-氟喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(444.7mg，100.0％)，不同的是使用4-溴-8-氟喹啉(303.4mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝332.2(M+H)+
步骤2：(R)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(418.0mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例100.(R)-8-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-甲氧基喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(348.5mg，75.6％)，不同的是使用4-溴-8-甲氧基喹啉(319.6mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝344.2(M+H)+
步骤2：(R)-8-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(316.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例101.(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(511.8mg，100.0％)，不同的是使用4-溴-8-(三氟甲基)喹啉(370.5mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝382.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(499.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例102.(R)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((3-甲氧基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(662.7mg，71.9％)，不同的是使用5-溴-3-甲氧基喹啉(639.1mg，2.69mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝344.2(M+H)+
步骤2：(R)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(610.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例103.(R)-2-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((2-氯喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(720.5mg，77.2％)，不同的是使用2-氯-6-溴喹啉(651.0mg，2.69mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝348.2(M+H)+
步骤2：(R)-2-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(618.5mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例104.(R)-N-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(408.1mg，79.7％)，不同的是使用6-溴-2-(三氟甲基)喹啉(370.5mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝382.2(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(379.0mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例105.(R)-3-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((3-甲基喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(328.0mg，74.6％)，不同的是使用6-溴-3-甲基喹啉(298.1mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：(R)-3-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(300.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例106.(R)-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((4-甲氧基喹啉-7-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(239.7mg，52.0％)，不同的是使用6-溴-4-甲氧基-喹啉(319.6mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝344.2(M+H)+
步骤2：(R)-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(220.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例107.(R)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-甲基喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(258.6mg，58.8％)，不同的是使用6-溴-8-甲基喹啉(298.1mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：(R)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(238.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例108.(R)-8-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-氯喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(311.9mg，66.8％)，不同的是使用6-溴-8-氯-喹啉(325.5mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝348.1(M+H)+
步骤2：(R)-8-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(287.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例109.(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(424.5mg，82.9％)，不同的是使用6-溴-8-(三氟甲基)喹啉(370.5mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝382.1(M+H)+
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(394.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例110.(R)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(R)-3-((8-氟喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例17的步骤1相同的方式制备标题化合物(167.0mg，37.5％)，不同的是使用6-溴-8-氟喹啉(303.4mg，1.34mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝332.2(M+H)+
步骤2：(R)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(153.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例111.(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(喹啉-6-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(610.0mg，72.5％)，不同的是使用6-溴喹啉(558.5mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝314.2(M+H)+
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(102.0mg，61.3％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝214.2(M+H)+
参考实施例112.(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2-甲腈盐酸盐
步骤1：(S)-3-((2-氰基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(818mg，90.0％)，不同的是使用5-溴喹啉-2-甲腈(625.6mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝339.2(M+H)+
步骤2：(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2-甲腈盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(200.2mg，66.5％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例113.(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-3-甲腈盐酸盐
步骤1：(S)-3-((3-氰基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(698.0mg，76.8％)，不同的是使用5-溴喹啉-3-甲腈(625.6mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝339.2(M+H)+
步骤2：(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-3-甲腈盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(143.2mg，47.9％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例114.(S)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((3-甲氧基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(446.2mg，48.4％)，不同的是使用5-溴-3-甲氧基喹啉(639.2mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝344.2(M+H)+
步骤2：(S)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(187.5mg，59.3％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例115.(S)-3-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((3-氟喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(668.7mg，75.1％)，不同的是使用5-溴-3-氟喹啉(606.8mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝333.1(M+H)+
步骤2：(S)-3-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(392.5mg，63.9％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例116.(S)-3-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((3-氯喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(613.0mg，65.6％)，不同的是使用5-溴-3-氯喹啉(651.0mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝348.2(M+H)+
步骤2：(S)-3-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(163.7mg，28.9％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例117.(S)-7-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((7-氟喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(875.0mg，98.3％)，不同的是使用5-溴-7-氟喹啉(606.8mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝333.1(M+H)+
步骤2：(S)-7-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(250.0mg，38.3％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例118.(S)-7-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((7-甲氧基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(848.2mg，92.0％)，不同的是使用5-溴-7-甲氧基喹啉(639.2mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.78(d,1H),8.02(d,1H),7.19(dd,1H),6.89(s,1H),6.28(s,1H),4.43(d,1H),4.15(s,1H),3.93(s,3H),3.79(s,1H),3.56-3.36(m,3H),2.27(s,1H),2.05-1.93(m,1H),1.47(s,9H)。
步骤2：(S)-7-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(485.0mg，62.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例119.(S)-N-(吡咯烷-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((7-(三氟甲基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(888.5mg，86.7％)，不同的是使用5-溴-7-(三氟甲基)喹啉(741.1mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.97(d,1H),8.19(d,1H),7.80(s,1H),7.47-7.44(m,1H),6.73(s,1H),4.63(s,1H),4.26(s,1H),3.83(s,1H),3.59-3.39(m,3H),2.37-2.29(m,1H)2.07-2.05(m,1H),1.49(s,9H)。
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(325.0mg，39.3％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例120.(S)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((6-甲基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(683.2mg，77.7％)，不同的是使用5-溴-6-甲基喹啉(596.2mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.84(d,1H),8.39(d,1H),7.75(d,1H),7.52(d,1H),7.37(d,1H),3.97(s,1H),3.64-3.29(m,5H),2.43(s,3H),2.15-1.97(m,2H),1.48-1.45(s,9H)
步骤2：(S)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(495.0mg，79.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例121.(S)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((6-甲氧基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(378.5mg，41.0％)，不同的是使用5-溴-6-甲氧基喹啉(639.2mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.78(s,1H),8.39(d,1H),7.83(d,1H),7.48(d,1H),7.35-7.33(m,1H),4.00-3.97(m,4H),3.61-3.31(m,5H),2.05-1.90(m,2H),1.48-1.46(s,9H)。
步骤2：(S)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(248.5mg，71.2％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例122.(S)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((6-氟喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(344.7mg，38.7％)，不同的是使用5-溴-6-氟喹啉(606.8mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.88(s,1H),8.37(d,1H),7.75(s,1H),7.49(t,1H),7.41(dd,1H),4.14(d,1H),3.69-3.36(m,5H),2.16-2.08(m,1H),1.93(s,1H),1.48-1.46(m,9H)。
步骤2：(S)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(251.7mg，79.5％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例123.(S)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-甲基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(631.0mg，71.7％)，不同的是使用5-溴-8-甲基喹啉(596.2mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.94(d,1H),8.17(d,1H),7.41(s,1H),7.36(dd,1H),6.60(d,1H),4.19(s,2H),3.83-3.78(m,1H),3.56-3.48(m,2H),3.40-3.32(m,1H),2.69(s,3H),2.27(m,1H),2.04(s,1H),1.47(s,9H)。
步骤2：(S)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(489.3mg，84.5％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例124.(S)-8-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-甲氧基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(712.0mg，77.2％)，不同的是使用5-溴-8-甲氧基喹啉(639.2mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.94(d,1H),8.20(d,1H),7.42(dd,1H),6.96(s,1H),6.64(d,1H),4.15-4.13(m,1H),4.04(s,3H),3.88-3.76(m,2H),3.49-3.33(m,3H),2.29-2.24(m,1H),2.05-2.02(m,1H),1.47(s,9H)。
步骤2：(S)-8-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(505.5mg，77.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例125.(S)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-氟喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(852.0mg，95.7％)，不同的是使用5-溴-8-氟喹啉(606.8mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.95(d,1H),8.20(d,1H),7.43(dd,1H),7.29(t,1H),6.55(dd,1H),4.17(s,2H),3.81(s,1H),3.56-3.35(m,3H),2.28(s,1H),2.04(s,1H),1.47(s,9H)。
步骤2：(S)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(556.6mg，71.2％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例126.(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(318.0mg，31.0％)，不同的是使用5-溴-8-(三氟甲基)喹啉(741.1mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.04(d,1H),8.16(d,1H),7.92(d,1H),7.43(dd,1H),6.59(d,1H),4.78(s,1H),4.26(s,1H),3.84(s,1H),3.59-3.37(m,3H),2.37-2.32(m,1H),2.07-2.05(m,1H),1.48(s,9H)。
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(175.0mg，59.3％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例127.(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(844.5mg，79.1％)，不同的是使用5-溴-8-(三氟甲氧基)喹啉(784.0mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.99(d,1H),8.19(d,1H),7.51(d,1H),7.42(dd,1H),6.56(d,1H),4.50(s,1H),4.19(s,1H),3.81(s,1H),3.56-3.36(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.05(s,1H),1.48(s,9H)。
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(505.3mg，64.2％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例128.(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲腈盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-氰基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(800.0mg，88.0％)，不同的是使用5-溴喹啉-8-甲腈(625.6mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.01(d,1H),8.26(d,1H),7.94(d,1H),7.42(dd,1H),6.60(d,1H),5.30-5.25(m,1H),4.27(s,1H),3.83(s,1H),3.57-3.40(m,3H),2.38-2.31(m,1H),2.11(s,1H),1.48(s,9H)。
步骤2：(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲腈盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(525.0mg，71.3％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例129.(S)-8-(苄氧基)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-(苄氧基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(1120.0mg，99.6％)，不同的是使用8-(苄氧基)-5-溴喹啉(843.4mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.97(d,1H),8.19(d,1H),7.50(d,2H),7.41(dd,1H),7.35(t,2H),7.29(d,1H),6.93(d,1H),6.51(d,1H),5.38(s,2H),4.13-4.08(m,1H),3.93(s,1H),3.76-3.72(m,1H),3.53-3.47(m,2H),3.39-3.28(m,1H),2.25-2.20(m,1H),1.99(s,1H),1.46(s,9H)。
步骤2：(S)-8-(苄氧基)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(1000.0mg，79.7％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例130.(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-(喹啉-7-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(631.5mg，75.0％)，不同的是使用7-溴喹啉(558.5mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝314.2(M+H)+
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(110.0mg，64.1％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝214.2(M+H)+
参考实施例131.(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(384.0mg，37.5％)，不同的是使用4-溴-8-(三氟甲基)喹啉(741.0mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝382.2(M+H)+
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(254.0mg，71.2％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝282.2(M+H)+
参考实施例132.(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((1,8-萘啶-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(215.3mg，51.0％)，不同的是使用3-溴-1,8-萘啶(280.6mg，1.34mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝315.1(M+H)+
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(196.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例133.(S)-7-氯-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((7-氯-1,8-萘啶-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(168.8mg，36.1％)，不同的是使用6-溴-2-氯-1,8-萘啶(326.8mg，1.34mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝349.2(M+H)+
步骤2：(S)-7-氯-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(155.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例134.(S)-8-乙氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-乙氧基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(561.0mg，58.4％)，不同的是使用5-溴-8-乙氧基喹啉(676.8mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝358.2(M+H)+
步骤2：(S)-8-乙氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(321.0mg，61.9％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝258.2(M+H)+
参考实施例135.(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-醇盐酸盐
步骤1：5-溴-8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉
将5-溴喹啉-8-醇(1g，4.46mmol)溶解于无水二氯甲烷中。向所得溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.74g，4.91mmol)和咪唑(0.67g，9.819mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后添加水以萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(仅正己烷)纯化，得到标题化合物(1.16g，76.8％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.88(dd,1H),8.47(dd,1H),7.68(d,1H),7.49(q,1H),7.07(d,1H),1.07(s,9H),0.27(s,6H)
步骤2：(S)-3-((8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯
将步骤1中制备的5-溴-8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉(500mg，1.47mmol)溶解于无水甲苯中。向所得溶液中添加(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(275.3mg，1.47mmol)、碳酸铯(578mg，1.77mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(162.4mg，0.17mmol)和Ruphos(82.7mg，0.17mmol)。将反应混合物回流并在100℃处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后添加水以用乙酸乙酯萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(655.3mg，99.9％)。MS(ESI)m/z＝444.3(M+H)+
步骤3：(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-醇盐酸盐
将步骤2中制备的(S)-3-((8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(655.3mg，1.47mmol)溶解于二氯甲烷(8.4ml)中，然后以过量的液滴向其中添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其获得的固体化合物过滤，洗涤并真空干燥以制备标题化合物(405.2mg，91.2％)。1H-NMR((CD3)2SO,400MHz)δ9.55(d,1H),8.99(d,1H),7.98(q,1H),7.43(d,1H),6.96(d,1H),4.48-4.46(m,1H),3.67-3.61(m,2H),3.53-3.47(m,2H),2.53-2.44(m,1H),2.36-2.29(m,1H)。
参考实施例136.(S)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-甲基喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(261.6mg，59.5％)，不同的是使用6-溴-8-甲基喹啉(298.1mg，1.34mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：(S)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(238.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例137.(S)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-氟喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(391.1mg，87.9％)，不同的是使用6-溴-8-氟喹啉(303.4mg，1.34mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝332.2(M+H)+
步骤2：(S)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(294.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例138.(S)-8-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-氯喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(316.5mg，67.8％)，不同的是使用6-溴-8-氯-喹啉(325.5mg，1.34mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝348.1(M+H)+
步骤2：(S)-8-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(287.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例139.(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(232.4mg，45.4％)，不同的是使用6-溴-8-(三氟甲基)喹啉(370.5mg，1.34mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝382.1(M+H)+
步骤2：(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(394.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例140.(S)-N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：5-溴-N-甲基喹啉-8-甲酰胺
将5-溴喹啉-8-羧酸(300mg，1.19mmol)溶解于二甲基甲酰胺中。向所得溶液中添加甲胺(0.06ml，1.42mmol)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(633.6mg，1.67mmol)和二异丙基乙胺(769.16mg，5.95mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(229.8mg，72.8％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.96(dd,1H),8.74(d,1H),8.72(dd,1H),7.99(d,1H),7.60(q,1H),3.16(d,3H)。
步骤2：(S)-3-((8-(甲基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将步骤1中制备的5-溴-N-甲基喹啉-8-甲酰胺(192mg，0.72mmol)溶解于无水甲苯中。向所得溶液中添加(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(135.0mg，0.72mmol)、碳酸铯(192.4mg，0.591mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(49.2mg，0.05mmol)和(+/-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(40.1mg，0.06mmol)。将反应混合物回流并在100℃处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后添加水以用乙酸乙酯萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(106.3mg，39.6％)。MS(ESI)m/z＝371.2(M+H)+
步骤3：(S)-N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
将步骤2中制备的(S)-3-((8-(甲基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(106.3mg，0.287mmol)溶解于二氯甲烷(8.4ml)中，然后以过量的液滴向其中添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其获得的固体化合物过滤，洗涤并真空干燥以制备标题化合物(12.5mg，16.1％)。MS(ESI)m/z＝271.1(M+H)+
参考实施例141.(S)-N,N-二甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：5-溴-N,N-二甲基喹啉-8-甲酰胺
以与参考实施例140的步骤1相同的方式制备标题化合物(179.1mg，53.9％)，不同的是使用二甲胺(64.1mg，1.42mmol)代替甲胺。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.95(dd,1H),8.55(dd,1H),7.86(d,1H),7.56-7.52(m,2H),3.24(s,3H),2.77(s,3H)。
步骤2：(S)-3-((8-(二甲基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例140的步骤2相同的方式制备标题化合物(86.2mg，23.2％)。MS(ESI)m/z＝385.2(M+H)+
步骤3：(S)-N,N-二甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例140的步骤3相同的方式制备标题化合物(57.0mg，71.4％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝285.1(M+H)+
参考实施例142.(S)-N-苯基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：5-溴-N-苯基喹啉-8-甲酰胺
以与参考实施例140的步骤1相同的方式制备标题化合物(348.12mg，89.4％)，不同的是使用苯胺(132.2mg，1.42mmol)代替甲胺。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ13.41(s,1H),9.03(d,1H),8.80(d,1H),8.75(d,1H),8.02(d,1H),7.87(d,2H),7.64(q,1H),7.42(t,2H),7.16(t,1H)。
步骤2：(S)-3-((8-(苯基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例140的步骤2相同的方式制备标题化合物(54.0mg，38.3％)。MS(ESI)m/z＝433.2(M+H)+
步骤3：(S)-N-苯基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例140的步骤3相同的方式制备标题化合物(47.4mg，93.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝333.2(M+H)+
参考实施例143.(S)-N-甲基-N-苯基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸 盐
步骤1：5-溴-N-甲基-N-苯基喹啉-8-甲酰胺
以与参考实施例140的步骤1相同的方式制备标题化合物(365.2mg，89.9％)，不同的是使用N-甲基苯胺(152.2mg，1.42mmol)代替甲胺。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.95(dd,1H),8.35(dd,1H),7.56(d,1H),7.41(q,1H),7.30(d,1H),7.05(d,2H),6.97-6.91(m,3H),3.59(s,3H)
步骤2：(S)-3-((8-(甲基(苯基)氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯
以与参考实施例140的步骤2相同的方式制备标题化合物(92.2mg，36.4％)。MS(ESI)m/z＝447.2(M+H)+
步骤3：(S)-N-甲基-N-苯基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例140的步骤3相同的方式制备标题化合物(85mg，98.5％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝347.2(M+H)+
参考实施例144.(S)-N-苄基-N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸 盐
步骤1：N-苄基-5-溴-N-甲基喹啉-8-甲酰胺
以与参考实施例140的步骤1相同的方式制备标题化合物(382.5mg，90.4％)，不同的是使用N-甲基-1-苯基甲胺(172.0mg，1.42mmol)代替甲胺。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.99-8.98(m,1H),8.54-8.49(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.59-7.50(m,3H),7.41-7.37(m,1H),7.31-7.19(m,3H),4.93(s,1H),4.29(s,1H),3.15(s,1.5H),2.65(s,1.5H)
步骤2：(S)-3-((8-(苄基(甲基)氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯
以与参考实施例140的步骤2相同的方式制备标题化合物(90.1mg，31.2％)。MS(ESI)m/z＝461.2(M+H)+
步骤3：(S)-N-苄基-N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例140的步骤3相同的方式制备标题化合物(76.0mg，89.2％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝361.2(M+H)+
参考实施例145.(S)-N-(吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸 盐
步骤1：5-溴-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺
以与参考实施例140的步骤1相同的方式制备标题化合物(259.5mg，66.4％)，不同的是使用3-氨基吡啶(123.2mg，1.42mmol)代替甲胺。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.09(dd,1H),8.88(d,1H),8.83-8.79(m,2H),8.51(dt,1H),8.41(dd,1H),8.07(d,1H),7.70(dd,1H),7.36(dd,1H)。
步骤2：(S)-3-((8-(吡啶-3-基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯
以与参考实施例140的步骤2相同的方式制备标题化合物(273.9mg，79.9％)。MS(ESI)m/z＝434.2(M+H)+
步骤3：(S)-N-(吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例140的步骤3相同的方式制备标题化合物(221.4mg，86.2％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例146.(S)-N-(吡啶-4-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸 盐
步骤1：5-溴-N-(吡啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺
以与参考实施例140的步骤1相同的方式制备标题化合物(325.5mg，83.3％)，不同的是使用4-氨基吡啶(123.2mg，1.42mmol)代替甲胺。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.07(dd,1H),8.81(d,2H),8.59(d,2H),8.07(d,1H),7.79(d,2H),7.71(dd,1H)。
步骤2：(S)-3-((8-(吡啶-4-基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯
以与参考实施例140的步骤2相同的方式制备标题化合物(363.6mg，84.5％)。MS(ESI)m/z＝434.2(M+H)+
步骤3：(S)-N-(吡啶-4-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例140的步骤3相同的方式制备标题化合物(330.0mg，96.7％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例147.(S)-N-(吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：5-溴-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺
以与参考实施例140的步骤1相同的方式制备标题化合物(262.5mg，67.2％)，不同的是使用2-氨基吡啶(123.2mg，1.42mmol)代替甲胺。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.19(dd,1H),8.82(d,1H),8.77(dd,1H),8.52(d,1H),8.44(dd,1H),8.05(d,1H),7.78(td,1H),7.68(dd,1H),7.10(dd,1H)。
步骤2：(S)-3-((8-(吡啶-2-基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯
以与参考实施例140的步骤2相同的方式制备标题化合物(318.9mg，91.9％)。MS(ESI)m/z＝434.2(M+H)+
步骤3：(S)-N-(吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例140的步骤3相同的方式制备标题化合物(287.1mg，96.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例148.(S)-N-(5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：(S)-3-((8-乙酰氨基喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例5的步骤1相同的方式制备标题化合物(434.0mg，43.6％)，不同的是使用N-(5-溴喹啉-8-基)乙酰胺(711.7mg，2.68mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝371.2(M+H)+
步骤2：(S)-N-(5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-基)乙酰胺盐酸盐
以与参考实施例5的步骤2相同的方式制备标题化合物(300.5mg，74.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝271.2(M+H)+
参考实施例149.(S)-N-(5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：N-(5-溴-喹啉-8-基)苯甲酰胺
将5-溴喹啉-8-胺(500mg，2.24mmol)溶解于二甲基甲酰胺中。向所得溶液中添加苯甲酸(355.8mg，2.91mmol)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(1278.4mg，8.96mmol)和二异丙基乙胺(11158.83mg，8.96mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(88.3mg，12.0％)。MS(ESI)m/z＝327.0(M+H)+
步骤2：(S)-3-((8-(苯基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例140的步骤2相同的方式制备标题化合物(72.4mg，31.1％)，不同的是使用N-(5-溴-喹啉-8-基)苯甲酰胺(192mg，0.58mmol)代替5-溴-N-甲基喹啉-8-甲酰胺。MS(ESI)m/z＝433.2(M+H)+
步骤3：(S)-N-(5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-基)苯甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例140的步骤3相同的方式制备标题化合物(60.1mg，88.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝333.1(M+H)+
参考实施例150.(S)-6-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：(S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(187mg，1.0mmol)溶解于四氢呋喃(5.0mL)中。向所得溶液中添加4-羟基-6-甲氧基喹啉(175mg，1.0mmol)和三苯基膦(393mg，1.5mmol)。将混合物溶液冷却至0℃。然后，在15分钟内缓慢逐滴添加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(0.29mL，1.5mmol)。将反应混合物在室温处搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物在真空中蒸发，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(275mg，80％)。MS(ESI)m/z＝345.2(M+H)+
步骤2：(S)-6-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉盐酸盐
将步骤1中制备的(S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(275mg，0.80mmol)溶解于二氯甲烷(2.4mL)和甲醇(0.2mL)中。向所得溶液中以过量的液滴添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其制备的固体过滤并干燥，得到标题化合物(224mg，100％)。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例151.(S)-6,7-二甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：(S)-3-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(187mg，1.0mmol)溶解于四氢呋喃(5.0mL)中。向所得溶液中添加4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉(205mg，1.0mmol)和三苯基膦(393mg，1.5mmol)。将混合物溶液冷却至0℃。然后，在15分钟内缓慢逐滴添加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(0.29mL，1.5mmol)。将反应混合物在室温处搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物在真空中蒸发，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(138mg，37％)。MS(ESI)m/z＝375.2(M+H)+
步骤2：(S)-6,7-二甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉盐酸盐
将步骤1中制备的(S)-3-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(138mg，0.37mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)和甲醇(0.1mL)中。向所得溶液中以过量的液滴添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其制备的固体过滤并干燥，得到标题化合物(114mg，100％)。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例152.N-(哌啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(喹啉-8-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶(250.0mg，1.25mmol)溶解于二氯甲烷中。向所得溶液中添加8-喹啉羧酸(216.2mg，1.25mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(337.3mg，2.50mmol)、EDAC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐)(478.6mg，2.50mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(443.6mg，99.9％)。MS(ESI)m/z＝356.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
将步骤1中制备的4-(喹啉-8-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(443.6mg，1.25mmol)溶解于二氯甲烷(5.0ml)中，然后以过量的液滴向其中添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其制备的固体过滤并干燥，得到标题化合物(409.7mg，100.0％)。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例153.N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-(乙基(喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(109.7mg，0.48mmol)溶解于无水甲苯中。向所得溶液中添加3-溴喹啉(100.0mg，0.48mmol)、碳酸铯(187.9mg，0.58mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(44.0mg，0.04mmol)和(+/-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(29.9mg，0.27mmol)。将反应混合物回流并在100℃处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后添加水以用乙酸乙酯萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(120.0mg，70.2％)。MS(ESI)m/z＝356.2(M+H)+
步骤2：N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
将步骤1中制备的4-(乙基(喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.34mmol)溶解于二氯甲烷(2.2ml)中，然后以过量的液滴向其中添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其获得的固体化合物过滤，洗涤并真空干燥以制备标题化合物(72.7mg，65.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例154.N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：4-(乙基(喹啉-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例153的步骤1相同的方式制备标题化合物(97.3mg，56.9％)，不同的是使用6-溴喹啉(100.0mg，0.48mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝356.2(M+H)+
步骤2：N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例153的步骤2相同的方式制备标题化合物(67.0mg，77.8％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例155.N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-(乙基(喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例153的步骤1相同的方式制备标题化合物(93.1mg，54.4％)，不同的是使用5-溴喹啉(100.0mg，0.48mmol)代替3-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝356.2(M+H)+
步骤2：N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例153的步骤2相同的方式制备标题化合物(68.6mg，76.5％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例156.N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-2-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(喹啉-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，2.33mmol)溶解于无水甲苯中。向所得溶液中添加2-溴喹啉(485.4mg，2.33mmol)、碳酸铯(910mg，2.80mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(210.0mg，0.23mmol)和(+/-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(170.0mg，0.28mmol)。将反应混合物回流并在100℃处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后添加水以用乙酸乙酯萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(203.8mg，25.5％)。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-2-胺盐酸盐
将步骤1中制备的4-(甲基(喹啉-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(203.8mg，0.34mmol)溶解于二氯甲烷(3.1ml)中，然后以过量的液滴向其中添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其获得的固体化合物过滤，洗涤并真空干燥以制备标题化合物(128.8mg，68.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例157.N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(85.2mg，15.5％)，不同的是使用4-溴喹啉(485.4mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(85.2mg，74.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例158.N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(154.7mg，19.4％)，不同的是使用5-溴喹啉(485.4mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(141.0mg，99.1％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例159.N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(喹啉-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(184.2mg，23.1％)，不同的是使用6-溴喹啉(485.4mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(155.4mg，91.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例160.N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-7-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(喹啉-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(220.4mg，27.6％)，不同的是使用7-溴喹啉(485.4mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-7-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(198.0mg，97.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例161.N-甲基-N-(哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐
步骤1：4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(230.8mg，29.8％)，不同的是使用7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶(462.0mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝332.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(153.7mg，72.5％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例162.N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(异喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(228.0mg，28.6％)，不同的是使用5-溴异喹啉(485.4mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(126.6mg，60.4％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例163.N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(异喹啉-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(165.0mg，20.7％)，不同的是使用6-溴异喹啉(485.4mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(119.0mg，47.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例164.N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(124.0mg，15.5％)，不同的是使用3-溴喹啉(485.4mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(69.5mg，60.9％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例165.N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(异喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(406.5mg，51.0％)，不同的是使用3-溴异喹啉(485.4mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(238.6mg，63.8％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例166.N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-7-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(异喹啉-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(245.0mg，30.7％)，不同的是使用7-溴异喹啉(485.4mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-7-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(132.7mg，58.3％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例167.N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-8-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(异喹啉-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(514.5mg，64.6％)，不同的是使用8-溴异喹啉(485.4mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-8-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(303.3mg，64.1％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例168.N,6-二甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(6-甲基喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(750.3mg，45.2％)，不同的是使用3-溴-6-甲基喹啉(518.1mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝356.2(M+H)+
步骤2：N,6-二甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(525.6mg，75.8％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝256.2(M+H)+
参考实施例169. 6-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(6-甲氧基喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(781.3mg，45.2％)，不同的是使用3-溴-6-甲氧基喹啉(555.5mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝372.2(M+H)+
步骤2：6-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(420.3mg，57.8％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝272.1(M+H)+
参考实施例170. 7-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(7-甲氧基喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(778.3mg，44.9％)，不同的是使用3-溴-7-甲氧基喹啉(555.5mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝372.2(M+H)+
步骤2：7-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(303.3mg，41.7％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝272.2(M+H)+
参考实施例171. 8-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-(甲基(8-甲氧基喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例156的步骤1相同的方式制备标题化合物(780.0mg，45.0％)，不同的是使用3-溴-8-甲氧基喹啉(555.5mg，2.33mmol)代替2-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝372.2(M+H)+
步骤2：8-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例156的步骤2相同的方式制备标题化合物(645.5mg，88.8％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝272.2(M+H)+
参考实施例172. 8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-氟喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(163.9mg，38.0％)，不同的是使用5-溴-8-氟喹啉(282.2mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝293.1(M+H)+
步骤2：8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(151.0mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例173. 8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-甲基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(66.5mg，15.6％)，不同的是使用5-溴-8-甲基喹啉(277.2mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(61.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例174. 8-(苄氧基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(苄氧基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(143.2mg，26.5％)，不同的是使用8-(苄氧基)-5-溴喹啉(392.2mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝434.3(M+H)+
步骤2：8-(苄氧基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(134.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例175. 3-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((3-氯喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(261.0mg，57.8％)，不同的是使用5-溴-3-氯-喹啉(302.7mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝262.1(M+H)+
步骤2：3-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(241.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例176.N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(三氟甲基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(147.6mg，29.9％)，不同的是使用5-溴-8-(三氟甲基)喹啉(344.6mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝396.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(137.5mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例177. 5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2-甲腈盐酸盐
步骤1：4-((8-(三氟甲基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(324.8mg，73.8％)，不同的是使用5-溴喹啉-2-甲腈(290.9mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝353.2(M+H)+
步骤2：5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2-甲腈盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(299.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例178.N-(苯并[b]噻吩-4-基)哌啶-4-胺盐酸盐
步骤1：4-(苯并[b]噻吩-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(220.4mg，53.1％)，不同的是使用4-溴苯并[b]噻吩(266.0mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝333.1(M+H)+
步骤2：N-(苯并[b]噻吩-4-基)哌啶-4-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(220.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例179. 6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：4-((6-氟喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(167.7mg，38.9％)，不同的是使用4-溴-6-氟喹啉(282.2mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝346.2(M+H)+
步骤2：6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(154.5mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例180. 6-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：4-((6-氯喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(210.0mg，46.5％)，不同的是使用4-溴-6-氯喹啉(302.7mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝362.2(M+H)+
步骤2：6-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(194.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例181.N-(哌啶-4-基)异喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：4-(异喹啉-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(381.7mg，93.4％)，不同的是使用4-溴异喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)异喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(350.0mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例182.N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-(异喹啉-5-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(333.6mg，81.6％)，不同的是使用5-溴异喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(305.9mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例183.N-(哌啶-4-基)异喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：4-(异喹啉-6-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(150.1mg，36.7％)，不同的是使用6-溴异喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)异喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(137.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例184.N-(哌啶-4-基)异喹啉-8-胺盐酸盐
步骤1：4-(异喹啉-8-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(408.7mg，99.9％)，不同的是使用8-溴异喹啉(259.7mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)异喹啉-8-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(374.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例185. 8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-甲基喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(336.4mg，78.9％)，不同的是使用4-溴-8-甲基-喹啉(277.2mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.2(M+H)+
步骤2：8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(309.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例186. 8-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-氯喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(75.8mg，16.8％)，不同的是使用4-溴-8-氯-喹啉(302.7mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝362.2(M+H)+
步骤2：8-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(70.1mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例187. 8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-氟喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(209.4mg，48.6％)，不同的是使用4-溴-8-氟-喹啉(282.2mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝346.2(M+H)+
步骤2：8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(192.9mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例188.N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(366.5mg，74.3％)，不同的是使用4-溴-8-(三氟甲基)喹啉(344.6mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝396.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(341.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例189.N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(437.1mg，85.1％)，不同的是使用5-溴-8-三氟甲氧基喹啉(364.6mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝412.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(408.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例190. 3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((3-甲氧基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(327.6mg，73.4％)，不同的是使用5-溴-3-甲氧基喹啉(297.2mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝358.2(M+H)+
步骤2：3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(302.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例191. 3-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((3-氟喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(343.7mg，79.7％)，不同的是使用5-溴-3-氟-喹啉(282.2mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝346.2(M+H)+
步骤2：3-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(316.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例192. 1-氯-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((1-氯异喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(49.5mg，11.0％)，不同的是使用5-溴-1-氯-异喹啉(302.7mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝362.2(M+H)+
步骤2：1-氯-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(45.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例193. 3-氯-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((3-氯异喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(332.2mg，73.5％)，不同的是使用5-溴-3-氯-异喹啉(302.7mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝362.2(M+H)+
步骤2：3-氯-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(307.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例194. 8-氯-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-氯异喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(265.1mg，58.7％)，不同的是使用5-溴-8-氯-异喹啉(302.7mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝362.2(M+H)+
步骤2：8-氯-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(245.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例195. 4-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((4-甲基异喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(284.3mg，66.7％)，不同的是使用5-溴-4-甲基-异喹啉(277.2mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.2(M+H)+
步骤2：4-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(261.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例196. 3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((3-甲氧基异喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(407.0mg，91.2％)，不同的是使用5-溴-3-甲氧基-异喹啉(297.2mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝358.2(M+H)+
步骤2：3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(376.0mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例197.8-硝基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-硝基异喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(178.1mg，38.2％)，不同的是使用5-溴-8-硝基-异喹啉(315.9mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝373.2(M+H)+
步骤2：8-硝基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(165.1mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例198. 8-氟-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-氟异喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(377.9mg，87.7％)，不同的是使用5-溴-8-氟-异喹啉(282.2mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝346.2(M+H)+
步骤2：8-氟-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(348.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例199. 2-氯-6,7-二甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺盐酸盐
步骤1：4-((2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(250.0mg，1.25mmol)溶解于无水二氯甲烷中。向所得溶液中添加2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(291.1mg，1.12mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将饱和NH4Cl水溶液添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(204.0mg，38.6％)。MS(ESI)m/z＝423.2(M+H)+
步骤2：2-氯-6,7-二甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺盐酸盐
将步骤1中制备的4-((2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(204.0mg，0.48mmol)溶解于二氯甲烷(5.0ml)中。向所得溶液中以过量的液滴添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其制备的固体过滤并干燥，得到标题化合物(190.9mg，100.0％)。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例200. 2-氯-8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺盐酸盐
步骤1：4-((2-氯-8-甲基喹唑啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例199的步骤1相同的方式制备标题化合物(138.7mg，29.5％)，不同的是使用2,4-二氯-8-甲基喹唑啉(239.4mg，1.25mmol)代替2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉。MS(ESI)m/z＝377.2(M+H)+
步骤2：2-氯-8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例199的步骤2相同的方式制备标题化合物(128.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例201.N-(哌啶-4-基)-2,6-萘啶-4-胺盐酸盐
步骤1：4-((2,6-萘啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(113.5mg，27.7％)，不同的是使用4-溴-2,6-萘啶(260.9mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝329.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)-2,6-萘啶-4-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(104.1mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例202. 8-氯-N-(哌啶-4-基)异喹啉-4-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-氯异喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(102.8mg，22.8％)，不同的是使用4-溴-8-氯-异喹啉(302.7mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝362.2(M+H)+
步骤2：8-氯-N-(哌啶-4-基)异喹啉-4-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(95.1mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例203.N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-(喹啉-3-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(212.5mg，99.9％)，不同的是使用3-溴喹啉(135.0mg，0.65mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝328.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(202.9mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例204. 6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-((6-甲基喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(143.3mg，64.7％)，不同的是使用3-溴-6-甲基喹啉(144.2mg，0.65mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.3(M+H)+
步骤2：6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(131.9mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例205. 6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-((6-氟喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(218.3mg，64.7％)，不同的是使用3-溴-6-氟喹啉(146.7mg，0.65mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝346.2(M+H)+
步骤2：6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(201.1mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例206. 6-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-((6-甲氧基喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(194.2mg，83.7％)，不同的是使用3-溴-6-甲氧基喹啉(154.5mg，0.65mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝358.2(M+H)+
步骤2：6-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(179.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例207. 7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-((7-甲氧基喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(66.0mg，28.5％)，不同的是使用3-溴-7-甲氧基喹啉(154.5mg，0.65mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝358.2(M+H)+
步骤2：7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(61.0mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例208. 8-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-甲氧基喹啉-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(78.5mg，33.8％)，不同的是使用3-溴-8-甲氧基喹啉(154.5mg，0.65mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝358.1(M+H)+
步骤2：8-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(72.5mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例209.N-(哌啶-4-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐
步骤1：4-((1,8-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(189.1mg，46.1％)，不同的是使用3-溴-1,8-萘啶(260.9mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝329.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(173.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例210. 7-氯-N-(哌啶-4-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐
步骤1：4-((7-氯-1,8-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(57.9mg，12.8％)，不同的是使用6-溴-2-氯-1,8-萘啶(303.9mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝363.2(M+H)+
步骤2：7-氯-N-(哌啶-4-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(53.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例211. 8-乙氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-乙氧基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(776.4mg，83.7％)，不同的是使用5-溴-8-乙氧基喹啉(629.4mg，2.49mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝372.2(M+H)+
步骤2：8-乙氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(432.6mg，60.1％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝272.2(M+H)+
参考实施例212.N-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-7-胺盐酸盐
步骤1：4-(1,3-苯并噻唑-7-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1-Boc-4-哌啶酮(250.0mg，1.26mmol)溶解于无水二氯甲烷中。向所得溶液中添加苯并[d]噻唑-7-胺(188.5mg，1.26mmol)、乙酸(0.15ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(265.9mg，1.26mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将饱和碳酸钠水溶液添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(375.3mg，89.7％)。MS(ESI)m/z＝334.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-7-胺盐酸盐
将步骤1中制备的4-(1,3-苯并噻唑-7-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(375.3mg，1.13mmol)溶解于二氯甲烷(5.0ml)中。向所得溶液中以过量的液滴添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其制备的固体过滤并干燥，得到标题化合物(344.8mg，100.0％)。标题化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例213. 1-(4-(哌啶-4-基氨基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮盐酸盐
步骤1：4-[(1-乙酰基吲哚啉-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例212的步骤1相同的方式制备标题化合物(310.2mg，68.8％)，不同的是使用1-(4-氨基吲哚啉-1-基)乙酮(221.1mg，1.26mmol)代替苯并[d]噻唑-7-胺。MS(ESI)m/z＝360.2(M+H)+
步骤2：1-(4-(哌啶-4-基氨基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮盐酸盐
以与参考实施例212的步骤2相同的方式制备标题化合物(286.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例214. 8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-甲基喹啉-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(196.4mg，50.1％)，不同的是使用6-溴-8-甲基喹啉(255.0mg，1.15mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝342.2(M+H)+
步骤2：8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(180.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例215. 8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-氟喹啉-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(317.3mg，80.0％)，不同的是使用6-溴-8-氟喹啉(259.6mg，1.15mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝346.2(M+H)+
步骤2：8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(292.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例216. 8-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-氯喹啉-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(369.5mg，88.9％)，不同的是使用6-溴-8-氯-喹啉(278.5mg，1.15mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝362.2(M+H)+
步骤2：8-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(341.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例217.N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(三氟甲基)喹啉-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(284.3mg，62.6％)，不同的是使用6-溴-8-(三氟甲基)喹啉(317.0mg，1.15mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝396.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(264.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例218. 4-(哌啶-4-基氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮盐酸盐
步骤1：4-((2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.4mmol)溶解于无水DMF中。向所得溶液中添加4-溴-2H-苯并吡喃-2-酮(337.1mg，1.49mmol)和碳酸钾(414.0mg，2.996mmol)。将反应混合物在100℃处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后添加水以用乙酸乙酯萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(300mg，58.1％)。1H-NMR(MeOD4,400MHz)δ8.01(dd,1H),7.61(td,1H),7.36-7.32(m,2H),5.41(s,1H),4.16(d,2H),3.77-3.75(m,1H),2.97(s,2H),2.07-2.02(m,2H),1.60-1.53(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤2：4-(哌啶-4-基氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(210.0mg，76.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(MeOD4,400MHz)δ8.05(dd,1H),7.63(td,1H),7.38-7.33(m,2H),5.45(s,1H),3.95-3.89(m,1H),3.53(d,2H),3.22(td,2H),2.33(d,2H),2.00-1.89(m,2H)。
参考实施例219.N-(哌啶-4-基)-1,5-萘啶-4-胺盐酸盐
步骤1：4-((1,5-萘啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(700.0mg，85.4％)，不同的是使用4-溴-1,5-萘啶(521.8mg，2.49mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝329.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)-1,5-萘啶-4-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(321.0mg，80.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝229.2(M+H)+
参考实施例220.N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：4-((2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(462.5mg，93.7％)，不同的是使用6-溴-2-(三氟甲基)喹啉(344.6mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝396.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(430.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例221. 4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐
步骤1：4-((4-甲氧基喹啉-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(110.2mg，24.7％)，不同的是使用6-溴-4-甲氧基-喹啉(297.2mg，1.25mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝358.2(M+H)+
步骤2：4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(101.7mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例222. 2-溴-N-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺盐酸盐
步骤1：4-[(2-溴-4-吡啶基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例212的步骤1相同的方式制备标题化合物(257.0mg，57.5％)，不同的是使用4-氨基-2-溴吡啶(217.1mg，1.26mmol)代替苯并[d]噻唑-7-胺。MS(ESI)m/z＝358.1(M+H)+
步骤2：2-溴-N-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺盐酸盐
以与参考实施例212的步骤2相同的方式制备标题化合物(237.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例223.N-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺盐酸盐
步骤1：4-((1H-苯并[d]咪唑-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例212的步骤1相同的方式制备标题化合物(319.6mg，80.5％)，不同的是使用3H-苯并[d]咪唑-4-胺(167.1mg，1.26mmol)代替苯并[d]噻唑-7-胺。MS(ESI)m/z＝317.2(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺盐酸盐
以与参考实施例212的步骤2相同的方式制备标题化合物(292.1mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例224. 2-氯-6-吗啉基-N-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺盐酸盐
步骤1：4-((2-氯-6-吗啉基吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例212的步骤1相同的方式制备标题化合物(463.1mg，93.0％)，不同的是使用4-氨基-2-氯-6-吗啉基吡啶(268.1mg，1.26mmol)代替苯并[d]噻唑-7-胺。MS(ESI)m/z＝397.2(M+H)+
步骤2：2-氯-6-吗啉基-N-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺盐酸盐
以与参考实施例212的步骤2相同的方式制备标题化合物(431.5mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例225.N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
步骤1：4-((3-(三氟甲基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(853.9mg，86.5％)，不同的是使用5-溴-3-(三氟甲基)喹啉(689.2mg，2.50mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝396.1(M+H)+
步骤2：N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(795.0mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例226.N-苯基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：5-溴-N-苯基喹啉-3-甲酰胺
将5-溴喹啉-3-羧酸(300mg，1.19mmol)溶解于二甲基甲酰胺中。向所得溶液中添加苯胺(133.0mg，1.42mmol)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(633.6mg，1.67mmol)和二异丙基乙胺(769.16mg，5.95mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(144.0mg，36.9％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.40(dd,1H),8.97(d,1H),8.16(d,1H),7.99(s,1H),7.94(d,1H),7.73-7.68(m,3H)m 7.44(t,2H),7.23(t,1H)。
步骤2：4-((3-(苯基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤1中制备的5-溴-N-苯基喹啉-3-甲酰胺(144.0mg，0.44mmol)溶解于无水甲苯中。向所得溶液中添加4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(88.2mg，0.44mmol)、碳酸铯(103.1mg，0.53mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36.6mg，0.04mmol)和(+/-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(32.9mg，0.05mmol)。将反应混合物回流并在100℃处搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后添加水以用乙酸乙酯萃取水层。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)纯化，得到标题化合物(81.4mg，41.4％)。MS(ESI)m/z＝447.2(M+H)+
步骤3：N-苯基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-3-甲酰胺盐酸盐
将步骤2中制备的4-((3-(苯基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(81.4mg，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(8.4ml)中，然后以过量的液滴向其中添加溶解于1,4-二噁烷中的4.0M盐酸。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将由其获得的固体化合物过滤，洗涤并真空干燥以制备标题化合物(5.4mg，7.2％)。
参考实施例227.N-苄基-N-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：N-苄基-5-溴-N-甲基喹啉-3-甲酰胺
以与参考实施例226的步骤1相同的方式制备标题化合物(172.2mg，40.7％)，不同的是使用N-甲基-1-苯基甲胺(173.0mg，1.42mmol)代替苯胺。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.04(s,1H),8.64(s,1H),8.11(s,1H),7.89.7.86(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.43-7.35(m,4H),7.24-7.23(m,1H),4.73(d,2H),3.08(d,3H)。
步骤2：4-((3-(苄基(甲基)氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例226的步骤2相同的方式制备标题化合物(120.8mg，52.4％)。MS(ESI)m/z＝475.3(M+H)+
步骤3：N-苄基-N-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-3-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例226的步骤3相同的方式制备标题化合物(105.3mg，92.4％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例228.N-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(甲基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例140的步骤2相同的方式制备标题化合物(116.9mg，42.0％)，不同的是使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(144.2mg，0.72mmol)代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z＝385.2(M+H)+
步骤2：N-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例140的步骤3相同的方式制备标题化合物(71.3mg，85.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例229.N,N-二甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(二甲基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例141的步骤2相同的方式制备标题化合物(84.9mg，32.9％)，不同的是使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(128.0mg，0.64mmol)代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z＝399.2(M+H)+
步骤2：N,N-二甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例141的步骤3相同的方式制备标题化合物(60.1mg，23.4％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例230.N-甲基-N-苯基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(甲基(苯基)氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例143的步骤2相同的方式制备标题化合物(196.6mg，39.9％)，不同的是使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(128.0mg，0.64mmol)代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z＝461.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-苯基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例143的步骤3相同的方式制备标题化合物(134.2mg，72.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例231.N-苄基-N-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(苄基(甲基)氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例144的步骤2相同的方式制备标题化合物(218.1mg，32.4％)，不同的是使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(215.0mg，1.07mmol)代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z＝475.3(M+H)+
步骤2：N-甲基-N-苯基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例144的步骤3相同的方式制备标题化合物(179.2mg，87.1％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例232.N-苯基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(苯基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例142的步骤2相同的方式制备标题化合物(196.9mg，41.6％)，不同的是使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(213.0mg，1.06mmol)代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z＝447.2(M+H)+
步骤2：N-苯基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例142的步骤3相同的方式制备标题化合物(100.8mg，54.4％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例233. 5-(哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(吡啶-2-基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例147的步骤2相同的方式制备标题化合物(100.6mg，45.0％)，不同的是使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，0.50mmol)代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z＝448.2(M+H)+
步骤2：5-(哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例147的步骤3相同的方式制备标题化合物(63.5mg，67.6％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(MeOD4,400MHz)δ9.40(s,1H),9.18(dd,1H),8.84(d,1H),8.53-8.49(m,2H),8.02(d,1H),7.89(dd,1H),7.67(t,1H),7.17(d,1H),4.22-4.17(m,1H),3.58(d,2H),3.30-3.26(m,2H),2.39(d,2H),2.12-2.02(m,2H)。
参考实施例234. 5-(哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(吡啶-3-基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例145的步骤2相同的方式制备标题化合物(210.3mg，94.1％)，不同的是使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，0.50mmol)代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z＝448.2(M+H)+
步骤2：5-(哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例145的步骤3相同的方式制备标题化合物(195.3mg，98.9％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(MeOD4,400MHz)δ9.66(d,1H),9.16(dd,1H),8.88(d,1H),8.80(d,1H),8.73-8.71(m,1H),8.63(d,1H),8.14-8.11(m,1H),7.94-7.88(m,1H),7.17(d,1H),4.22-4.17(m,1H),3.58(d,2H),3.27(d,2H),2.40(d,2H),2.03(d,2H)。
参考实施例235. 5-(哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-((8-(吡啶-4-基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例146的步骤2相同的方式制备标题化合物(130.1mg，58.2％)，不同的是使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，0.50mmol)代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z＝448.2(M+H)+
步骤2：5-(哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例146的步骤3相同的方式制备标题化合物(68.6mg，56.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(MeOD4,400MHz)δ9.34-9.24(m,1H),9.15(d,1H),8.79(d,1H),8.67(d,2H),8.47(d,2H),7.84(s,1H),7.12(d,1H),4.18-4.12(m,1H),3.57(d,2H),3.26(d,2H),2.40(d,2H),2.07-1.96(m,2H)。
参考实施例236. 5-(哌啶-4-基氨基)-N-(嘧啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：5-溴-N-(嘧啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺
以与参考实施例140的步骤1相同的方式制备标题化合物(140.1mg，21.4％)，不同的是使用嘧啶-2-胺(188.6mg，1.98mmol)代替甲胺。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.16(dd,1H),8.87(d,1H),8.79(dd,1H),8.76(d,2H),8.07(d,1H),7.69(dd,1H),7.08(t,1H)。
步骤2：4-((8-(嘧啶-2-基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例233的步骤1相同的方式制备标题化合物(144.4mg，75.8％)，不同的是使用步骤1中制备的5-溴-N-(嘧啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺(140.3mg，0.43mmol)代替5-溴-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺。MS(ESI)m/z＝449.2(M+H)+
步骤3：(S)-N-(吡啶-4-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例233的步骤2相同的方式制备标题化合物(63.6mg，46.9％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(MeOD4,400MHz)δ9.32(d,1H),9.13(d,1H),9.01(d,2H),8.78(d,1H),7.85(dd,1H),7.61(t,1H),7.14(d,1H),4.20-4.14(m,1H),3.58(d,2H),3.27(d,2H),2.40(d,2H),2.10-2.00(m,2H)。
参考实施例237.N-(异噁唑-3-基)-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
步骤1：5-溴-N-(异噁唑-3-基)喹啉-8-甲酰胺
以与参考实施例140的步骤1相同的方式制备标题化合物(158.8mg，41.9％)，不同的是使用异噁唑-3-胺(118.0mg，1.42mmol)代替甲胺。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.09(dd,1H),8.78(dd,2H),8.38(dd,1H),8.05(dd,1H),7.69(dd,1H),7.29(d,1H)。
步骤2：4-((8-(异噁唑-3-基氨基甲酰基)喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例233的步骤1相同的方式制备标题化合物(84.9mg，38.8％)，不同的是使用步骤1中制备的5-溴-N-(异噁唑-3-基)喹啉-8-甲酰胺(158.8mg，0.5mmol)代替5-溴-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺。MS(ESI)m/z＝438.2(M+H)+
步骤3：N-(异噁唑-3-基)-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐
以与参考实施例233的步骤2相同的方式制备标题化合物(21.6mg，27.3％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例238.N-(5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：4-((8-乙酰胺基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例28的步骤1相同的方式制备标题化合物(264.2mg，27.5％)，不同的是使用N-(5-溴喹啉-8-基)乙酰胺(661.8mg，2.49mmol)代替4-溴喹啉。MS(ESI)m/z＝385.2(M+H)+
步骤2：N-(5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-基)乙酰胺盐酸盐
以与参考实施例28的步骤2相同的方式制备标题化合物(204.2mg，83.1％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(MeOD4,400MHz)δ9.54(dd,1H),9.00(dd,1H),7.95(dd,1H),7.79(d,1H),7.08(d,1H),4.02-3.05(m,1H),3.55(m,2H),3.25(td,2H),2.39(d,2H),2.30(s,3H),2.00-1.89(m,2H)。
参考实施例239. 6-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((6-甲基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(425.3mg，100.0％)，不同的是使用4-羟基-6-甲基喹啉(197.7mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝343.2(M+H)+
步骤2：6-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(346.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例240. 4-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(492.3mg，100.0％)，不同的是使用6-(三氟甲基)喹啉-4-醇(264.8mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝397.1(M+H)+
步骤2：4-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(413.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例241. 4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(347.0mg，70.5％)，不同的是使用4-羟基-2-三氟甲基喹啉(264.8mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝397.1(M+H)+
步骤2：4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(291.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例242. 6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(302.0mg，58.7％)，不同的是使用6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(287.1mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝415.2(M+H)+
步骤2：6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(255.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例243. 6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(357.1mg，67.4％)，不同的是使用6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(302.1mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝427.2(M+H)+
步骤2：6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(303.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例244. 8-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(487.7mg，92.1％)，不同的是使用8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(302.1mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝427.2(M+H)+
步骤2：8-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(414.9mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例245. 3-氟-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((3-氟喹啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(430.2mg，100.0％)，不同的是使用3-氟喹啉-5-醇(202.7mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝347.2(M+H)+
步骤2：3-氟-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(442.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例246. 5-(哌啶-4-基氧基)喹啉-2-甲腈盐酸盐
步骤1：4-((2-氰基喹啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(438.9mg，100.0％)，不同的是使用5-羟基喹啉-2-甲腈(211.4mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝354.2(M+H)+
步骤2：5-(哌啶-4-基氧基)喹啉-2-甲腈盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(381.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例247. 8-氯-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((8-氯喹啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(450.7mg，100.0％)，不同的是使用8-氯喹啉-5-醇(223.1mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝363.2(M+H)+
步骤2：8-氯-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(660.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例248. 1-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐
步骤1：4-(异喹啉-1-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(155.8mg，38.2％)，不同的是使用1-羟基异喹啉(180.3mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝329.2(M+H)+
步骤2：1-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(125.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例249. 4-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐
步骤1：4-(异喹啉-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(407.9mg，100.0％)，不同的是使用4-羟基异喹啉(180.3mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝329.1(M+H)+
步骤2：4-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(328.8mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例250. 5-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐
步骤1：4-(异喹啉-5-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(194.1mg，47.6％)，不同的是使用5-羟基异喹啉(180.3mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝329.1(M+H)+
步骤2：5-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(156.5mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例251. 6-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐
步骤1：4-(异喹啉-6-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(407.9mg，100.0％)，不同的是使用6-羟基异喹啉(180.3mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝329.2(M+H)+
步骤2：6-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(328.9mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例252. 7-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐
步骤1：4-(异喹啉-7-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(407.9mg，100.0％)，不同的是使用7-羟基异喹啉(180.3mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝329.2(M+H)+
步骤2：7-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(328.9mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例253. 6-甲氧基-2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(462.6mg，100.0％)，不同的是使用6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-醇(235.0mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝373.2(M+H)+
步骤2：6-甲氧基-2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(383.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例254. 7-氯-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((7-氯喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(450.7mg，99.9％)，不同的是使用7-氯喹啉-4-醇(223.1mg，1.24mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝363.2(M+H)+
步骤2：7-氯-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(371.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例255. 7-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((7-甲基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(500.0mg，98.0％)，不同的是使用7-甲基喹啉-4-醇(237.3mg，1.49mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝343.3(M+H)+
步骤2：7-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(407.0mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例256. 7-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((7-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(516.0mg，99.9％)，不同的是使用7-氟喹啉-4-醇(243.2mg，1.49mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝347.2(M+H)+
步骤2：7-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(421.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例257.4-(哌啶-4-基氧基)喹啉-8-甲腈盐酸盐
步骤1：4-((8-氰基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(505.4mg，95.9％)，不同的是使用4-羟基喹啉-8-甲腈(253.7mg，1.49mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝354.2(M+H)+
步骤2：4-(哌啶-4-基氧基)喹啉-8-甲腈盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(414.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例258. 8-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((8-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(516.0mg，99.9％)，不同的是使用8-氟-4-羟基喹啉(243.2mg，1.49mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝347.1(M+H)+
步骤2：8-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(421.3mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例259. 2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((2-甲基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(510.0mg，99.9％)，不同的是使用4-羟基-2-甲基-喹啉(237.3mg，1.49mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝343.2(M+H)+
步骤2：2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(415.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例260. 6-氟-2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((6-氟-2-甲基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(537.0mg，99.9％)，不同的是使用6-氟-2-甲基-喹啉-4-醇(264.1mg，1.49mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝361.2(M+H)+
步骤2：6-氟-2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(442.2mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例261. 8-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((8-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(118.7mg，22.2％)，不同的是使用4-羟基-8-甲氧基喹啉(261.1mg，1.49mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝359.2(M+H)+
步骤2：8-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(97.6mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例262. 8-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
步骤1：4-((8-甲基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与参考实施例31的步骤1相同的方式制备标题化合物(510.0mg，99.9％)，不同的是使用8-甲基喹啉-4-醇(237.3mg，1.49mmol)代替3-喹啉醇。MS(ESI)m/z＝343.2(M+H)+
步骤2：8-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐
以与参考实施例31的步骤2相同的方式制备标题化合物(415.4mg，100.0％)，并且不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
实施例1.(R)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-N-(喹啉-3-基)吡 咯烷-3-甲酰胺
将参考实施例1中制备的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(30mg，0.17mmol)溶解于无水二氯甲烷(1.2ml)中。向所得溶液中添加参考实施例24中制备的(R)-N-(喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(54.6mg，0.19mmol)和碳酸钾(96.0mg，0.69mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(31.6mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ10.45(s,1H),9.12(s,1H),8.75(s,1H),7.97(d,1H),7.73(d,1H),7.55-7.46(m,2H),4.78(s,1H),3.74-3.18(m,7H),2.82(s,1H),2.59-2.18(m,8H)
实施例2.(R)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-N-(喹啉-4-基)吡 咯烷-3-甲酰胺
以与实施例1相同的方式制备标题化合物(33.3mg)，不同的是使用参考实施例23中制备的(R)-N-(喹啉-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(54.6mg，0.19mmol)代替(R)-N-(喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ10.62(s,1H),8.78(s,1H),8.31-8.26(m,2H),8.05(d,1H),7.71-7.62(m,2H),4.78(d,1H),3.71-3.19(m,8H),2.82(s,1H),2.62-2.05(m,8H)
实施例3.(S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-N-(喹啉-3-基)吡 咯烷-3-甲酰胺
以与实施例1相同的方式制备标题化合物(6.3mg)，不同的是使用参考实施例22中制备的(S)-N-(喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(54.6mg，0.19mmol)代替(R)-N-(喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ10.36(d,1H),9.11(d,1H),8.84(d,1H),8.02(t,1H),7.81(d,1H),7.60-7.47(m,2H),4.83(d,1H),3.69-3.04(m,7H),2.56-2.05(m,10H)
实施例4.(S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-N-(喹啉-4-基)吡 咯烷-3-甲酰胺
以与实施例1相同的方式制备标题化合物(14.3mg)，不同的是使用参考实施例21中制备的(S)-N-(喹啉-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(54.6mg，0.19mmol)代替(R)-N-(喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ10.42(s,1H),8.77(d,1H),8.35-8.03(m,3H),7.71-7.58(m,2H),4.79(d,1H),3.70-3.35(m,6H),3.22(s,1H),2.48-2.05(m,9H)
实施例5.(S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲 腈
将参考实施例1中制备的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(20mg，0.12mmol)溶解于无水二氯甲烷(4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例5中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(39.8mg，0.14mmol)和碳酸钾(48.0mg，0.35mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(11.4mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65-8.72(m,1H),8.00(d,1H),7.87-7.93(m,1H),7.77-7.82(m,1H),7.67-7.75(m,1H),7.58-7.62(m,1H),4.75-4.82(m,1H),4.25-4.31(m,1H),3.63-3.70(m,1H),3.44-3.52(m,2H),3.12-3.22(m,1H),3.08(d,1H),2.80(dd,0.3H),2.64-2.71(m,0.5H),2.26-2.36(m,2H),2.13-2.25(m,2H)
实施例6.(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-3-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
将参考实施例3中制备的(2S)-1-(2-氯乙酰基)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲腈(25.0mg，0.12mmol)溶解于无水二氯甲烷(4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例6中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐(34.3mg，0.12mmol)和碳酸钾(48.0mg，0.35mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(6.1mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(s,1H),7.85-7.96(m,1H),7.50-7.64(m,1H),7.36-7.46(m,2H),6.96(s,1H),5.17-5.28(m,0.4H),4.89-5.01(m,0.6H),4.32-4.56(m,1H),4.05-4.19(m,2H),3.37-3.55(m,1H),3.30-3.36(m,1H),2.91-3.11(m,2H),2.68-2.86(m,3H),2.33-2.53(m,2H),1.78-1.99(m,2H)
实施例7.(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例6相同的方式制备标题化合物(5.3mg)，不同的是使用参考实施例5中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(34.3mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.68(s,1H),7.90(d,1H),7.85(d,1H),7.76-7.83(m,1H),7.62-7.72(m,1H),7.54-7.62(m,1H),5.13-5.21(m,0.4H),4.91-5.02(m,0.6H),4.65-4.80(m,1H),4.26(m,1H),3.98-4.15(m,2H),3.78-3.91(m,0.5H),3.47-3.59(m,0.5H),3.34-3.43(m,1.5H),2.87-3.14(m,3H),2.59-2.81(m,3H),2.35-2.59(m,1.5H)
实施例8.(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(异喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基) 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例6相同的方式制备标题化合物(16.3mg)，不同的是使用参考实施例7中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-4-胺盐酸盐(34.3mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,1H),7.96(d,1H),7.83-7.91(m,1H),7.59-7.65(m,1H),7.42(t,1H),5.92(d,0.6H),5.69(d,0.4H),5.11(dd,0.4H),4.91(t,0.6H),4.16-4.28(m,1H),3.72-4.12(m,2H),3.59(d,0.5H),3.37(s,1H),3.31(d,0.5H),3.07-3.18(m,0.5H),2.99-3.07(m,1H),2.89-2.95(m,1H),2.55-2.76(m,5H),2.44-2.55(m,0.5H),2.30-2.41(m,1H),1.92(m,1H)
实施例9.(S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4, 4-二氟吡咯烷-2-甲腈
以与实施例6相同的方式制备标题化合物(5.62mg)，不同的是使用参考实施例8中制备的(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(26.2mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.23-7.36(m,3H),7.16-7.23(m,1H),6.35(s,1H),5.15(d,0.4H),4.88(t,0.6H),4.18(s,1H),3.94-4.05(m,1.6H),3.81-3.91(m,0.5H),3.44-3.53(m,0.5H),3.31-3.40(m,0.5H),3.25-3.31(m,1H),3.03-3.11(m,0.4H),2.86-2.99(m,1.6H),2.76-2.82(m,0.5H),2.29-2.72(m,5H),1.79-1.98(m,1H)
实施例10.(S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4, 4-二氟吡咯烷-2-甲腈
以与实施例6相同的方式制备标题化合物(10.9mg)，不同的是使用参考实施例9中制备的(S)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(26.2mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34-7.41(m,1H),7.20-7.34(m,4H),6.47-6.57(m,1H),5.37(d,0.5H),4.89(t,0.7H),4.17-4.28(m,1H),3.75-4.08(m,3H),3.35-3.55(m,1H),3.21-3.35(m,1H),2.78-3.13(m,2H),2.55-2.73(m,4H),2.31-2.53(m,2H),1.78-1.97(m,1H)
实施例11.(S)-1-(2-((S)-3-(苯并呋喃-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4,4- 二氟吡咯烷-2-甲腈
以与实施例6相同的方式制备标题化合物(6.91mg)，不同的是使用参考实施例10中制备的(S)-N-(苯并呋喃-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(24.27mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.55(s,1H),7.08(t,1H),6.97(d,1H),6.72(s,1H),6.45-6.50(m,1H),5.44(d,0.3H),4.90(dd,0.6H),4.13-4.29(m,1H),3.75-4.08(m,2H),3.32-3.59(m,1H),3.23-3.32(m,1H),2.85-3.08(m,2H),2.55-2.78(m,4H),2.32-2.53(m,1H),1.72-1.93(m,1H)
实施例12.(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基氨基)吡咯烷- 1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例6相同的方式制备标题化合物(4.59mg)，不同的是使用参考实施例11中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐(24.4mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.39(s,1H),7.87(s,1H),7.61-7.72(m,1H),6.82-6.98(m,1H),5.31-5.41(m,0.4H),4.92-5.03(m,0.7H),4.21-4.45(m,2H),3.49-3.62(m,1H),3.33-3.40(m,1H),2.94-3.12(m,2H),2.58-2.87(m,6H),2.37-2.54(m,2H),1.77-2.00(m,1H)
实施例13.(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-联苯]-2-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4, 4-二氟吡咯烷-2-甲腈
以与实施例6相同的方式制备标题化合物(14.9mg)，不同的是使用参考实施例12中制备的(S)-N-([1,1'-联苯]-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(28.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.32-7.48(m,5H),7.19-7.26(m,1H),7.09(d,1H),6.78(br t,1H),6.64(d,1H),5.36(br d,0.3H),4.87-4.92(m,0.6H),3.75-4.22(m,4H),3.57(br d,0.5H),3.20-3.30(m,1.6H),2.79-2.93(m,1H),2.62-2.76(m,2H),2.43-2.61(m,2H),2.24-2.35(m,1H),1.56-1.70(m,1H)
实施例14.(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-联苯]-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4, 4-二氟吡咯烷-2-甲腈
以与实施例6相同的方式制备标题化合物(13.3mg)，不同的是使用参考实施例13中制备的(S)-N-([1,1'-联苯]-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(28.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(d,2H),7.41-7.51(m,2H),7.39(t,2H),7.22-7.30(m,1H),6.65(d,2H),5.31-5.48(s,0.4H),4.95-5.12(m,0.6H),3.96-4.17(m,3H),3.33-3.52(m,1H),2.84-3.08(m,2H),2.56-2.81(m,4H),2.27-2.53(m,2H),1.78-1.85(m,1H)
实施例15.(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(萘-2-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例6相同的方式制备标题化合物(13.8mg)，不同的是使用参考实施例14中制备的(S)-N-(萘-2-基)吡咯烷-3-胺(25.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.58-7.68(m,3H),7.36(t,1H),7.16-7.26(m,1H),6.85(d,1H),6.73-6.81(m,1H),5.26(d,0.3H),4.89(t,0.6H),4.08-4.19(m,1H),3.82-3.92(m,0.5H),3.37-3.57(m,1H),3.23-3.33(m,1H),2.87-3.04(m,1.5H),2.55-2.83(m,4H),2.30-2.47(m,1H),1.81-1.93(m,1H)
实施例16.(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-联苯]-3-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4, 4-二氟吡咯烷-2-甲腈
以与实施例6相同的方式制备标题化合物(8.3mg)，不同的是使用参考实施例15中制备的(S)-N-([1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(28.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.55(d,2H),7.41(t,2H),7.30-7.35(m,1H),7.20-7.25(m,1H),6.93(d,1H),6.77(s,1H),6.54-6.62(m,1H),5.28(m,0.3H),4.90(m,0.6H),3.95-4.14(m,3H),3.77-3.87(m,0.4H),3.42-3.52(m,0.6H),3.23-3.29(m,1H),2.84-3.01(m,1H),2.54-2.78(m,4H),2.29-2.44(m,1H),1.68-1.84(m,1H)
实施例17.(S)-1-(2-((R)-3-(喹啉-3-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2- 甲腈
将参考实施例1中制备的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(25.0mg，0.12mmol)溶解于无水二氯甲烷(4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例17中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐(34.3mg，0.12mmol)和碳酸钾(48.0mg，0.35mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(6.1mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.39-8.54(m,1H),7.93(d,1H),7.60-7.72(m,1H),7.37-7.44(m,2.0H),6.96(s,1H),4.83-4.91(m,0.4H),4.76-4.81(m,1H),4.50(m,0.6H),3.67-3.81(m,1H),3.46-3.56(m,1H),3.28-3.43(m,2H),3.02-3.12(m,2H),2.80-2.90(m,1H),2.52-2.73(m,1H),2.10-2.48(m,5H),1.81(m,2H)
实施例18.(S)-1-(2-((R)-3-([1,1'-联苯]-3-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(6.92mg)，不同的是使用参考实施例18中制备的(R)-N-([1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(28.6mg，0.12mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.56(d,2H),7.41(t,2H),7.33(d,1H),7.20-7.32(m,1H),6.92(d,1H),6.79(s,1H),6.58(d,1H),4.89-4.96(m,0.3H),4.74(m,0.7H),4.11-4.24(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.29-3.56(m,4H),2.88-3.02(m,2H),2.79-2.85(m,1H),2.63-2.71(m,1H),2.04-2.45(m,5H),1.78-1.85(m,1H)
实施例19.(S)-1-(2-((S)-3-(异喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(4.78mg)，不同的是使用参考实施例7中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-4-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.41-8.54(m,1H),7.93-8.22(m,2H),7.65-7.75(m,1H),7.39-7.53(m,1H),7.36-7.41(m,0.5H),6.34-6.44(m,1H),6.22-6.32(m,0.4H),4.72-4.86(m,1H),4.24-4.34(m,1H),3.43-3.72(m,4H),3.24-3.36(m,1H),2.98-3.17(m,2H),2.83-2.94(m,1H),1.93-2.54(m,7H)
实施例20.(S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(8.46mg)，不同的是使用参考实施例8中制备的(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(26.2mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.42(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.17-7.20(m,1H),6.44(dd,1H),4.63-4.88(m,1H),4.19-4.24(m,1H),3.26-3.69(m,4H),2.98-3.18(m,1H),2.82-2.95(m,1H),2.62-2.76(m,1H),1.83-2.52(m,7H)
实施例21.(S)-1-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(6.55mg)，不同的是使用参考实施例9中制备的(S)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(26.2mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.24-7.37(m,4H),6.50-6.72(m,1H),4.99-5.02(m,0.4H),4.74-4.82(m,0.6H),4.24-4.32(m,1H),3.97-4.13(m,1H),3.57-3.68(m,1H),3.24-3.52(m,3H),3.03-3.10(m,1H),2.95-3.01(m,0.6H),2.75-2.84(m,1H),2.62-2.71(m,0.6H),2.34-2.46(m,1H),1.75-2.28(m,5H)
实施例22.(S)-1-(2-((S)-3-(苯并呋喃-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(22.5mg)，不同的是使用参考实施例10中制备的(S)-N-(苯并呋喃-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(24.27mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.54-7.65(m,1H),7.08(t,1H),6.96(d,1H),6.72(s,1H),6.47-6.52(m,1H),5.06-5.12(m,0.3H),4.74-4.85(m,0.6H),4.18-4.30(m,1H),3.58-3.68(m,1H),3.44-3.56(m,1H),3.24-3.42(m,2H),2.89-3.14(m,2H),2.65-2.87(m,2H),2.33-2.51(m,1H),1.94-2.29(m,4H),1.78-1.91(m,1H)
实施例23.(S)-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰 基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(14.0mg)，不同的是使用参考实施例11中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐(24.4mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.37(s,1H),7.87(s,1H),7.60-7.71(m,1H),6.80-6.95(m,1H),4.96-5.02(m,0.3H),4.77-4.88(m,0.7H),4.37-4.51(m,1H),4.30-4.35(m,1H),3.59-3.72(m,1H),3.40-3.55(m,1H),2.97-3.11(m,2H),2.80-2.89(m,1.4H),2.60-2.68(m,0.6H),2.04-2.55(m,6H),1.81-1.95(m,1H)
实施例24.(S)-1-(2-((R)-3-(异喹啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(12.4mg)，不同的是使用参考实施例19中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-4-胺盐酸盐代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.52-8.62(m,1H),7.94-8.01(m,2H),7.59-7.65(m,1H),7.39-7.47(m,1H),6.38-6.54(m,1H),4.76-4.84(m,1H),4.14-4.35(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.33-3.58(m,3H),3.13-3.23(m,1H),2.90-3.10(m,2H),2.58-2.78(m,1H),2.08-2.50(m,5H),1.87-2.00(m,1H)
实施例25.(S)-1-(2-((R)-3-(苯并[b]噻吩-7-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(4.5mg)，不同的是使用参考实施例20中制备的(R)-N-(苯并[b]噻吩-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(26.2mg，0.12mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.24-7.38(m,4H),6.54-6.72(m,1H),5.02-5.12(m,0.4H),4.75-4.82(m,0.7H),4.25-4.32(m,1H),3.61-3.88(m,1H),3.47-3.58(m,1H),3.28-3.46(m,2H),2.87-3.10(m,2H),2.79-2.87(m,1H),2.59-2.73(m,1H),2.32-2.50(m,1H),2.04-2.30(m,4H),1.79-1.93(m,1H)
实施例26.(1S,3S,5S)-2-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基氨基)吡咯烷-1- 基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈
将参考实施例4中制备的(1S,3S,5S)-2-(2-氯乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈(22.2mg，0.12mmol)溶解于无水乙腈(4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例11中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐(33.1mg，0.12mmol)和碳酸钾(48.0mg，0.35mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(1.8mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.84(m,1H),8.37(d,0.6H),8.28(d,0.4H),7.54-7.72(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.33-7.42(m,1H),6.56-6.72(m,1H),5.42-5.51(m,0.6H),5.09-5.24(m,0.4H),4.75-4.92(m,1H),4.20-4.31(m,1H),3.62-3.78(m,1H),3.24-3.57(m,3H),2.92-3.20(m,3H),2.59-2.76(m,1H),1.86-2.49(m,6H)
实施例27.(S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(18.1mg)，不同的是使用参考实施例16中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(34.3mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.84(m,1H),8.37(d,0.6H),8.28(d,0.4H),7.54-7.72(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.33-7.42(m,1H),6.56-6.72(m,1H),5.42-5.51(m,0.6H),5.09-5.24(m,0.4H),4.75-4.92(m,1H),4.20-4.31(m,1H),3.62-3.78(m,1H),3.24-3.57(m,3H),2.92-3.20(m,3H),2.59-2.76(m,1H),1.86-2.49(m,6H)
实施例28.(2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基氨基)吡咯烷- 1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
将参考实施例2中制备的(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈(20.0mg，0.10mmol)溶解于无水二氯甲烷(4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例11中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐(31.8mg，0.12mmol)和碳酸钾(29.0mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(27.7mg)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.36(s,1H),7.89(d,1H),7.13(s,1H),6.98(d,1H),5.51-5.38(m,1H),5.00(dd,1H),4.60(s,1H),4.03(dd,1H),3.85-3.73(m,1H),3.58-3.39(m,2H),3.07-3.04(m,1H)2.92-2.84(m,2H),2.69-2.31(m,4H),1.88-1.86(m,1H)
实施例29.N-((S)-1-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯 烷-3-基)-6-氟苯并呋喃-3-甲酰胺；
将参考实施例2中制备的(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈(20.0mg，0.10mmol)溶解于无水乙腈(1ml)中。向所得溶液中添加参考实施例45中制备的(S)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺盐酸盐(32.8mg，0.12mmol)和碳酸钾(29.0mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(4.3mg)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.36(s,1H),8.03(s,1H),7.35(d,1H),7.15(t,1H),5.51-5.38(m,1H),5.00(dd,1H),4.60(s,1H),4.03(dd,1H),3.85-3.73(m,1H),3.64-3.36(m,2H),3.07-3.04(m,1H)2.92-2.86(m,2H),2.69-2.32(m,4H),1.88-1.86(m,1H)
实施例30.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 喹啉-4-甲酰胺
将参考实施例25中制备的(S)-1-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈三氟乙酸盐(20mg，0.09mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中。向所得溶液中添加喹啉-4-羧酸(31.2mg，0.18mmol)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(24.9mg，0.18mmol)和二异丙基乙胺(47μL，0.27mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化，得到标题化合物(7mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.92-9.01(m,1H),8.33(d,1H),8.14(d,1H),7.76(t,1H),7.49-7.69(m,2H),4.77-7.89(m,1H),4.68-4.75(m,1H),3.55-3.67(m,1H),3.43(q,2H),3.18(m,1H),2.99(m,2H),2.58-2.83(m,1H),2.07-2.51(m,5H),1.78-2.02(m,3H)
实施例31.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 喹啉-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(7.23mg)，不同的是使用喹啉-3-羧酸(31.2mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.41-9.50(m,1H),8.73-8.85(m,1H),8.12-8.21(m,1H),7.97-8.11(m,1H),7.78-7.95(m,1H),7.60-7.72(m,1H),4.74-4.88(m,2H),3.36-3.78(m,4H),3.26-3.32(m,2H),3.02-3.12(m,1H),2.73-2.82(m,1H),2.13-2.45(m,5H),2.05-2.12(m,2H)
实施例32.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 喹啉-5-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(11.7mg)，不同的是使用喹啉-5-羧酸(31.2mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CD3OD,400MHz):Shift＝9.23(d,0.3H),8.83-8.94(m,1H),8.76(d,0.7H),8.12(d,1H),7.81-7.92(m,2H),7.61-7.80(m,1H),5.07-5.15(m,0.2H),4.78-4.87(m,0.5H),4.67-4.77(m,0.7H),3.66-3.75(m,1H),3.46-3.65(m,2H),3.33-3.42(m,1H),2.72-3.23(m,4H),2.44-2.52(m,1H),1.89-2.26(m,4H),1.24-1.40(m,2H)
实施例33.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 喹啉-2-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(14.4mg)，不同的是使用喹啉-2-羧酸(31.2mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.67-8.81(m,1H),8.29-8.42(m,2H),8.12-8.24(m,1H),7.87-8.10(m,1H),7.77-7.86(m,1H),7.62-7.72(m,1H),5.11-5.19(m,0.3H),4.78-7.85(m,1.7H),3.60-3.77(m,1H),3.54-3.59(m,1H),3.42-3.51(m,2H),3.27-3.42(m,1H),3.01-3.11(m,1H),2.82-2.92(m,1H),2.62-2.72(m,1H),2.54-2.60(m,1H),2.17-2.42(m,4H),1.94-2.02(m,1H),1.44-1.59(m,1H)
实施例34.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 喹啉-8-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(4.82mg)，不同的是使用喹啉-8-羧酸(31.2mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.92-9.02(m,1H),8.75-8.88(m,1H),8.21-8.34(m,1H),7.92-8.03(m,1H),7.61-7.73(m,1H),7.45-7.59(m,1H),4.61-4.91(m,1.7H),3.33-3.82(m,4H),2.73-3.24(m,3H),2.41-2.63(m,1H),1.87-2.34(m,6H)
实施例35.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 异喹啉-1-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(4.9mg)，不同的是使用异喹啉-1-羧酸(31.2mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.55-9.68(m,1H),8.45-8.58(m,2H),7.83-7.98(m,1H),7.75-7.81(m,1H),7.61-7.74(m,2H),5.18-5.26(m,0.3H),4.77-4.87(m,0.7H),4.64-4.74(m,1H),3.57-3.71(m,2H),3.40-3.55(m,1H),3.10-3.28(m,1H),2.85-2.96(m,2H),2.39-2.72(m,2H),2.17-2.35(m,3H),1.84-2.10(m,2H)
实施例36.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(8.0mg)，不同的是使用苯并[b]噻吩-2-羧酸(32.6mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.20-8.29(m,0.5H),7.97-8.12(m,0.6H),7.80-7.89(m,2H),7.39-7.52(m,2H),4.77-4.89(m,1H),4.67-4.72(m,1H),3.39-3.73(m,3H),3.06-3.25(m,2H),2.93-3.00(m,1H),2.71-2.82(m,1H),2.13-2.47(m,5H),1.95(m,1H)
实施例37.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(6.4mg)，不同的是使用苯并呋喃-3-羧酸(29.2mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.26-8.36(m,0.7H),8.14-8.21(m,1.4H),7.81-7.92(m,0.6H),7.52-7.68(m,1H),7.35-7.51(m,2H),7.05-7.13(m,0.3H),4.75-4.82(m,2H),3.64-3.82(m,2H),3.39-3.52(m,3H),3.00-3.26(m,2H),2.94-3.00(m,1H),2.69-2.85(m,1H),2.11-2.46(m,6H),1.87-2.02(m,1H)
实施例38.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 2-(萘-1-基)乙酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(6.6mg)，不同的是使用2-(萘-1-基)乙酸(31.2mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.95-8.03(m,1H),7.79-7.90(m,2H),7.41-7.57(m,4H),6.06-6.33(m,1H),4.62(m,0.6H),4.45(m,1H),3.92-4.07(m,2H),3.36-3.52(m,1H),3.18-3.30(m,2H),2.64-3.08(m,2H),2.32-2.55(m,2H),2.07-2.30(m,4H),1.48-1.58(m,1H)
实施例39.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- [1,1'-联苯]-2-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(7.6mg)，不同的是使用[1,1'-联苯]-2-羧酸(35.7mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.66-7.76(m,1H),7.34-7.50(m,8H),5.87-6.07(m,1H),4.40-4.78(m,2H),3.56-3.72(m,2H),3.06-3.30(m,2H),2.65-2.81(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.19-2.39(m,3H),2.03-2.18(m,4H),1.25-1.35(m,2H)
实施例40.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 苯并呋喃-2-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(8.4mg)，不同的是使用苯并呋喃-2-羧酸(29.2mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.66-7.75(m,1H),7.49-7.59(m,1H),7.37-7.49(m,2H),7.27-7.33(m,1H),4.91(m,0.3H),4.79(m,0.7H),4.71-4.78(m,1H),3.62-3.71(m,1H),3.41-3.60(m,2H),3.08-3.28(m,1H),2.88-2.98(m,2H),2.52-2.83(m,1H),2.03-2.42(m,5H),1.79-1.98(m,1H)
实施例41.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 苯并[b]噻吩-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(10.4mg)，不同的是使用苯并[b]噻吩-3-羧酸(32.1mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.49-8.58(m,1H),8.08(s,0.6H),7.96(s,0.4H),7.85-7.95(m,1H),7.68-7.82(m,0.6H),7.34-7.48(m,2H),7.10(m,0.4H),4.72-4.82(m,2H),3.39-3.75(m,4H),3.10-3.26(m,1H),2.88-3.07(m,2H),2.56-2.77(m,1H),2.09-2.50(m,5H),1.86-2.02(m,1H)
实施例42.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(14.4mg)，不同的是使用2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(31.7mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.68-7.82(m,1H),7.43-7.52(m,1H),7.27-7.33(m,1H),6.97-7.12(m,0.7H),6.58-6.71(m,0.3H),4.69-4.91(m,2H),3.60-3.73(m,1H),3.32-3.59(m,3H),3.08-3.24(m,1H),2.92-3.05(m,2H),2.78-2.90(m,1H),2.71-2.75(m,3H),2.65-2.71(m,1H),2.08-2.49(m,5H),1.86-2.00(m,1H)
实施例43.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 5-氟苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(6.5mg)，不同的是使用5-氟苯并呋喃-3-羧酸(32.4mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.33(s,0.6H),8.16-8.22(m,0.3H),8.12-8.14(m,0.7H),7.74-7.92(m,1H),7.43-7.52(m,1H),6.95-7.17(m,1H),4.64-4.86(m,2H),3.49-3.72(m,3H),3.43(m,1H),3.21-3.35(m,1H),3.16(m,1H),2.91-3.10(m,1H),2.69-2.86(m,1H),2.13-2.40(m,5H)
实施例44.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 6-氟苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(9.8mg)，不同的是使用6-氟苯并呋喃-3-羧酸(32.4mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.29(s,1H),8.01-8.18(m,2H),7.21-7.40(m,1H),7.05-7.17(m,1H),4.73-4.85(m,2H),3.48-3.71(m,3H),3.36-3.47(m,1H),3.06-3.29(m,2H),2.94-3.05(m,1H),2.66-2.80(m,1H),2.11-2.39(m,5H),1.84-2.03(m,1H)
实施例45.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 7-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(8.5mg)，不同的是使用7-甲基苯并呋喃-3-羧酸(31.7mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.29(s,0.7H),8.17(s,0.4H),7.80-8.00(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.14-7.18(m,1H),4.69-4.84(m,2H),3.53-3.69(m,3H),3.27-3.49(m,2H),3.11-3.25(m,1H),2.77-2.97(m,1H),2.52-2.62(s,3H),2.10-2.42(m,5H),1.99-2.04(m,1H)
实施例46.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 5-甲氧基苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(5.9mg)，不同的是使用5-甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(34.6mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.27(s,0.7H),8.12(s,0.4H),8.00(d,0.7H),7.60-7.69(m,1H),7.38(d,1H),7.09-7.24(m,0.4H),6.93(d,J＝9.1,1H),4.68-4.81(m,2H),3.88(s,3H),3.50-3.70(m,3H),3.25-3.49(m,2H),2.98-3.23(m,2H),2.68-2.79(m,1H),2.11-2.41(m,5H),1.97-2.03(m,1H)
实施例47.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(1.1mg)，不同的是使用7-甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(34.6mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.28(s,0.6H),8.16(s,0.5H),7.79-8.15(m,0.5H),7.61-7.74(m,1H),7.28-7.33(m,0.6H),6.86(d,1.),4.76-4.87(m,2H),4.01-4.21(s,3H),3.52-3.72(m,3H),3.44-3.51(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.16-3.32(m,1H),3.08-3.15(m,1H),2.73-2.86(m,1H),2.11-2.45(m,5H),1.90-2.04(m,1H)
实施例48.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 4-羟基苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(1.8mg)，不同的是使用4-羟基苯并呋喃-3-羧酸(32.1mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.15-9.21(m,0.8H),8.36(s,0.7H),8.13(s,0.3H),7.88(m,0.2H),7.19-7.25(m,1H),6.98-7.12(m,1H),6.76(d,1H),4.77-4.88(m,1H),4.67-4.76(m,1H),3.54-3.75(m,3H),3.35-3.51(m,1H),3.15-3.28(m,2H),3.02(m,1H),2.67-2.90(m,1H),2.14-2.42(m,5H),2.05(s,1H)
实施例49.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 6-羟基苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(7.6mg)，不同的是使用6-羟基苯并呋喃-3-羧酸(32.1mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.05-8.12(m,1H),7.80-7.98(m,1H),7.64-7.78(m,1H),6.99-7.12(m,1H),6.82-6.98(m,1H),4.76-4.82(m,2H),3.48-3.84(m,3H),3.41-3.47(m,1H),3.31-3.40(m,1H),2.91-3.23(m,2H),2.62-2.81(m,1H),2.11-2.40(m,5H),1.86-2.01(m,1H)
实施例50.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 7-氟苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(9.6mg)，不同的是使用7-氟苯并呋喃-3-羧酸(32.4mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.32(s,0.6H),8.18(s,0.3H),8.04-8.12(m,0.6H),7.88-7.98(m,1.0H),7.18-7.34(m,1.4H),7.03-7.14(m,1H),4.67-4.85(m,2H),3.35-3.78(m,4H),3.05-3.27(m,2H),2.98-3.03(m,1H),2.66-2.79(m,1H),2.12-2.48(m,5H),1.87-2.03(m,1H)
实施例51.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 5,7-二氟苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(12mg)，不同的是使用5,7-二氟苯并呋喃-3-羧酸(35.6mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.38(s,0.7H),8.31(d,0.6H),8.21(s,0.3H),7.67-7.77(m,1H),7.36(d,0.3H),6.88(t,1H),4.77-4.89(m,1H),4.65-4.73(m,1H),3.36-3.74(m,4H),3.08-3.28(m,2H),3.00-3.07(m,1H),2.69-2.82(m,1H),2.13-2.41(m,5H),1.86-2.05(m,1H)
实施例52.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 5-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(6.2mg)，不同的是使用5-甲基苯并呋喃-3-羧酸(31.7mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.22(s,0.6H),8.10(s,0.4H),7.91(s,1H),7.69(m,0.7H),7.38(d,1H),7.15(d,1H),7.03(m,0.3H),4.67-4.82(m,2H),3.37-3.77(m,4H),2.89-3.32(m,3H),2.63-2.85(m,1H),2.45-2.50(m,3H),2.12-2.39(m,5H),1.97-2.11(m,1H)
实施例53.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 6-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(3.3mg)，不同的是使用6-甲基苯并呋喃-3-羧酸(31.7mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.20(s,0.7H),8.08(s,0.3H),7.88-8.04(m,1H),7.75(m,0.7H),7.28-7.36(m,1H),7.10-7.21(m,1H),7.04(m,0.3H),4.67-4.81(m,2H),3.52-3.74(m,3H),3.38-3.52(m,1H),3.22-3.36(m,1H),2.96-3.21(m,2H),2.72-2.83(m,1H),2.48(s,3H),2.12-2.39(m,5H),2.00-2.11(m,1H)
实施例54.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)- 6-甲氧基苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(1.8mg)，不同的是使用6-甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(34.6mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.16(s,0.7H),7.93-8.08(m,1.4H),7.75(m,0.7H),6.94-7.08(m,2.4H),4.67-4.83(m,2H),3.86(s,3H),3.50-3.71(m,3H),3.44-3.49(m,1H),2.94-3.32(m,3H),2.73-2.91(m,1H),2.12-2.40(m,5H),1.99-2.11(m,1H)
实施例55.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 苯并呋喃-4-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(7.0mg)，不同的是使用苯并呋喃-4-羧酸(29.2mg，0.18mmol)代替实施例28的喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.50-7.74(m,3H),7.29-7.44(m,2H),4.75-4.86(m,2H),3.35-3.71(m,4H),2.93-3.34(m,3H),2.62-2.80(m,1H),2.32-2.52(m,3H),2.17-2.31(m,3H),1.95-2.13(m,2H)
实施例56.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 苯并呋喃-5-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(10.6mg)，不同的是使用苯并呋喃-5-羧酸(29.2mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.11-8.24(m,1H),7.76-7.99(m,1.7H),7.66-7.75(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.06-7.24(m,0.4H),6.80-6.90(m,1H),4.75(m,2H),3.39-3.73(m,4H),2.84-3.31(m,4H),2.70-2.82(m,1H),2.09-2.47(m,5H),1.94-2.08(m,1H)
实施例57.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 苯并呋喃-6-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(15.0mg)，不同的是使用苯并呋喃-6-羧酸(29.2mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.00-8.15(m,1H),7.57-7.87(m,3.7H),7.15-7.24(m,0.4H),6.80-6.92(m,1H),4.76-4.86(m,2H),3.38-3.75(m,4H),3.10-3.27(m,1H),2.80-3.05(m,2H),2.56-2.78(m,1H),2.07-2.47(m,6H),1.93-2.05(m,1H)
实施例58.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 苯并呋喃-7-甲酰胺
以与实施例30相同的方式制备标题化合物(11.2mg)，不同的是使用苯并呋喃-7-羧酸(29.2mg，0.18mmol)代替喹啉-4-羧酸。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(m,1H),7.68-7.95(m,3H),7.30-7.41(m,1H),6.87(s,1H),5.06(m,0.4H),4.78-4.89(m,1.6H),3.59-3.78(m,1H),3.30-3.55(m,3H),3.14-3.28(m,1H),2.77-3.03(m,2H),2.38-2.69(m,2H),2.01-2.35(m,5H),1.93-2.00(m,1H)
实施例59.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 苯并呋喃-2-磺酰胺
将参考实施例25中制备的(S)-1-(2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈三氟乙酸盐(30mg，0.13mmol)溶解于无水二氯甲烷(2ml)中。向所得溶液中添加三乙胺(60μL，0.40mmol)和苯并呋喃2-磺酰氯(32.2mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝20/1，v/v)纯化，得到标题化合物(7.3mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.68-7.79(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.46-7.55(m,1H),7.31-7.40(m,2H),4.68-4.80(m,1H),4.09-4.12(m,1H),3.55-3.77(m,1H),3.21-3.53(m,3H),2.74-3.16(m,3H),2.42-2.69(m,1H),2.02-2.40(m,7H),1.76-1.86(m,1H)
实施例60.N-((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 苯并[b]噻吩-2-磺酰胺
以与实施例59相同的方式制备标题化合物(8.7mg)，不同的是使用苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(34.6mg，0.15mmol)代替苯并呋喃2-磺酰氯。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87-7.99(m,3H),7.46-7.58(m,2H),4.73-4.82(m,1H),4.03-4.12(m,1H),3.57-3.62(m,1H),3.24-3.42(m,2H),3.09-3.21(m,1H),2.53-2.88(m,2H),2.41-2.51(m,1H),2.09-2.31(m,6H),1.67-1.85(m,1H)
实施例61.(S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2- 甲腈
将参考实施例26中制备的(S)-1-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(242mg，1.08mmol)溶解于四氢呋喃(9.03ml)中。向所得溶液中添加4-喹啉醇(157.34mg，1.08mmol)和三苯基膦(568.6mg，2.17mmol)。将混合物溶液冷却至0℃。然后，在15分钟内缓慢逐滴添加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(0.43mL，2.17mmol)。将反应混合物在室温处搅拌12小时。反应完成后，将饱和氯化铵溶液和饱和碳酸氢钠溶液添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(18.5mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(d,1H),8.19(t,1H),8.04(d,1H),7.70(t,1H),7.51(m,1H),6.64(d,1H),5.16-5.09(m,1.3H),4.76(d,0.7H),3.71-3.63(m,2H),3.53-3.51(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.15-2.72(m,3H),2.46-2.29(m,1H),2.27-1.98(m,6H)
实施例62.(S)-1-(2-((S)-3-(萘-1-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲 腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(68mg)，不同的是使用萘-1-醇(160mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.23(t,1H),7.80(d,1H),7.46-7.40(m,3H),7.32(t,1H),6.72(d,1H),5.27(d,0.3H),5.05(m,1H),4.76(m,0.7H),3.72-3.31(m,5H),3.05-3.03(m,1H),2.95-2.91(m,2H),2.41-2.38(m,1H),2.25-2.14(m,4H),2.02-1.98(m,1H),1.89(m,1H)
实施例63.(S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(87mg)，不同的是使用6-喹啉醇(160mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.76(s,1H),8.04-7.98(m,2H),7.35-7.27(m,2H),6.97(s,1H),5.24-4.76(m,2H),3.68-3.34(m,5H),3.01-2.89(m,3H),2.44-2.10(m,7H)
实施例64.(S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(57mg)，不同的是使用8-喹啉醇(160mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(s,1H),8.14(d,1H),7.44-7.38(m,3H),7.00-6.96(m,1H),5.47(d,0.4H),5.14(s,1H),4.75(d,0.6H),3.79-3.66(m,2H),3.64-3.30(m,3H),3.09-2.84(m,3H),2.47-2.43(m,1H),2.28-2.03(m,6H)
实施例65.(S)-1-(2-((S)-3-(异喹啉-5-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(62mg)，不同的是使用5-异喹啉醇(160mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.20(s,1H),8.51(s,1H),8.00-7.99(m,1H),7.54-7.46(m,2H),6.91(d,1H),5.19(d,0.3H),5.05(s,1H),4.76(d,0.7H),3.71-3.63(m,2H),3.53-3.51(m,1H),3.42-3.38(m,2H),3.13-2.91(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.34-1.99(m,6H)
实施例66.(S)-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(89mg)，不同的是使用5-喹啉醇(160mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.90(s,1H),8.59(t,1H),7.69(d,1H),7.58(t,1H),7.37(s,1H),6.76(d,1H),5.15(m,0.3H),5.05(m,1H),4.76(m,0.7H),3.71-3.61(m,2H),3.50(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.00-2.86(m,3H),2.45-2.40(m,1H),2.28-2.07(m,6H)
实施例67.(S)-1-(2-((S)-3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)吡咯烷- 1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(76mg)，不同的是使用苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-醇(150mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ6.69(d,1H),6.44(d,1H),6.24(t,1H),5.90(s,2H),5.28(d,0.3H),4.94-4.92(m,1H),4.75(m,0.7H),3.72-3.63(m,2H),3.52-3.50(m,1H),3.37-3.21(m,1H),2.94-2.74(m,3H),2.33-2.00(m,7H)
实施例68.(S)-1-(2-((S)-3-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰 基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(63mg)，不同的是使用噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇(160mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.62(s,1H),7.38(s,2H),5.72(m,1H),5.20(d,0.3H),4.76(m,0.7H),3.71-3.62(m,2H),3.53-3.52(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.27-3.22(m,1H),3.04(d,2H),2.49-2.44(m,1H),2.42-2.04(m,6H)
实施例69.(S)-1-(2-((S)-3-(异喹啉-3-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(123mg)，不同的是使用3-异喹啉醇(151mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.89(s,1H),7.84(d,1H),7.65(d,1H),7.54(m,1H),7.34(m,1H),6.96(m,1H),5.47(m,1H),4.71(m,1H),3.68-3.37(m,4H),3.07-2.89(m,3H),2.41-2.01(m,7H)
实施例70.(S)-1-(2-((S)-3-((3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1- 基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(70.2mg)，不同的是使用3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-醇(151mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.92(s,1H),7.34(m,2H),5.62(m,1H),4.75(m,1H),3.72-3.39(m,4H),3.04-2.91(m,3H),2.42(m,1H),2.27-2.19(m,6H)
实施例71.(S)-1-(2-((S)-3-((4-氯萘-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(94.0mg)，不同的是使用4-氯萘-1-醇(194mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.27(d,1H),8.16(d,1H),7.58(m,1H),7.52(m,1H),7.40(d,1H),6.60(d,1H),4.90(m,1H),4.70(m,1H),3.61-3.27(m,4H),2.97-2.69(m,3H),2.39-1.93(m,7H)
实施例72.(S)-1-(2-((S)-3-(2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基) 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(81mg)，不同的是使用2-(1H-吡唑-3-基)苯酚(173mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.63(d,1H),7.56(s,1H),7.25(m,1H),7.04(m,1H),6.97(d,1H),6.58(s,1H),5.03(s,1H),4.72(s,1H),3.59(d,2H),3.44-3.40(m,2H),3.22-3.02(m,3H),2.31-2.30(m,1H),2.20-1.98(m,6H)
实施例73.(S)-1-(2-((S)-3-((4-氯喹唑啉-8-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(72mg)，不同的是使用4-氯喹唑啉-8-醇(194mg，1.08mmol)代替实施例59的4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85-7.47(m,3H),7.20(m,1H),5.03(s,1H),4.76(s,1H),3.66-3.54(m,4H),3.18-2.96(m,4H),2.49-2.05(m,6H)
实施例74.(S)-1-(2-((S)-3-((4-氯喹唑啉-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(90.7mg)，不同的是使用4-氯喹唑啉-6-醇(194mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.97(m,1H),7.62-7.54(m,2H),7.37(d,1H),5.06(s,1H),4.75(s,1H),3.69-3.36(m,4H),3.10-2.92(m,4H),2.49-2.18(m,6H)
实施例75.(S)-1-(2-((S)-3-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)氧基)吡咯烷-1-基) 乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(93.9mg)，不同的是使用5-羟基喹啉-2(1H)-酮(176mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ11.68(m,1H),8.17(m,1H),7.37-7.26(m,1H),6.61(m,1H),6.49(m,1H),5.10(s,2H),3.70-3.30(m,4H),2.96-2.85(m,3H),2.38-1.92(m,7H)
实施例76.(S)-1-(2-((S)-3-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)吡咯烷- 1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(112.3mg)，不同的是使用5-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(176mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.71(s,0.5H),8.49(s,0.5H),7.07(t,1H),6.44(m,2H),4.87(s,1H),4.76(s,1H),3.69-3.30(m,4H),2.92-2.79(m,5H),2.70-2.57(m,2H),2.33-2.06(m,7H)
实施例77.(S)-1-(2-((S)-3-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)吡咯烷- 1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(94.0mg)，不同的是使用6-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(176mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.02(s,1H),6.76(d,1H),6.64(m,2H),4.79-4.75(m,2H),3.68-3.24(m,5H),2.90-2.59(m,7H),2.27-2.02(m,6H)
实施例78.(S)-1-(2-((S)-3-((2-甲基喹啉-8-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(74.5mg)，不同的是使用2-甲基喹啉-8-醇(171.7mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.28(s,1H),7.52(s,1H),7.34(d,2H),6.89(d,1H),5.09(s,1H),4.98(s,1H),3.78-3.53(m,4H),3.42-3.16(m,3H),2.80-2.75(m,4H),2.43-2.04(m,6H)
实施例79.(S)-1-(2-((S)-3-((7-氯喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(50.7mg)，不同的是使用7-氯喹啉-4-醇(194mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.69(s,1H),8.13(d,1H),8.00(s,1H),7.43(d,1H),6.62(s,1H),5.07(s,1.3H),4.75(s,0.7H),3.69-3.27(m,4H),3.09-2.86(m,3H),2.46-2.45(m,1H),2.28-2.00(m,6H)
实施例80.(S)-1-(2-((S)-3-((7-溴喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(48.6mg)，不同的是使用7-溴喹啉-4-醇(237mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.67(s,1H),8.17(s,1H),8.05(d,1H),7.55(d,1H),6.63(s,1H),5.06(s,1.3H),4.75(s,0.7H),3.71-3.26(m,4H),3.03-2.85(m,3H),2.45-2.44(m,1H),2.31-1.99(m,6H)
实施例81.(S)-1-(2-((S)-3-((5-氯喹啉-8-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(41mg)，不同的是使用5-氯喹啉-8-醇(194mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.95(s,1H),8.53(d,1H),7.53-7.49(m,2H),6.92(d,1H),5.11(s,1H),4.75(s,1H),3.79-3.35(m,5H),3.16-2.93(m,2H),2.45(m,1H),2.22-2.04(m,6H)
实施例82.(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-联苯]-3-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(81mg)，不同的是使用[1,1'-联苯]-3-醇(184mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.56-7.48(m,2H),7.42-7.27(m,4H),7.17-7.06(m,2H),6.90-6.67(m,1H),4.91(s,1H),4.72(s,1H),3.74-3.27(m,5H),2.88-2.83(m,2H),2.31(m,1H),2.30-2.11(m,6H)
实施例83.(S)-1-(2-((S)-3-([1,1'-联苯]-4-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(63.7mg)，不同的是使用[1,1'-联苯]-4-醇(184mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.53-7.48(m,4H),7.39(t,2H),7.28(t,1H),6.90(d,2H),4.88(s,1H),4.72(s,1H),3.74-3.28(m,5H),2.87-2.80(m,2H),2.31(m,1H),2.12-1.97(m,6H)
实施例84.(S)-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基) 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(70.2mg)，不同的是使用6-甲氧基喹啉-4-醇(183mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.57(s,1H),7.94(d,1H),7.43(s,1H),7.34(d,1H),6.60(s,1H),5.06(s,1.4H),4.75(s,0.6H),3.93(s,3H),3.71-3.69(m,2H),3.63-3.25(m,3H),3.04-2.84(m,2H),2.45(m,1H),2.27-1.98(m,6H)
实施例85.(S)-1-(2-((S)-3-((7,8-二氟喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基) 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(62.6mg)，不同的是使用7,8-二氟喹啉-4-醇(194mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(s,1H),7.94(s,1H),7.33(d,1H),6.67(s,1H),5.09(s,1.4H),4.76(s,0.6H),3.93(s,3H),3.71-3.66(m,2H),3.56-3.27(m,3H),3.06-2.86(m,2H),2.48-2.45(m,1H),2.29-2.00(m,6H)
实施例86. 6-(((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3- 基)氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(85.3mg)，不同的是使用6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯(205mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.02(d,1H),6.41-6.36(m,2H),5.23(t,1H),4.80(s,1H),4.72(s,1H),4.08(m,1H),3.80(s,3H),3.74-3.65(m,2H),3.51-3.39(m,3H),3.33-3.25(m,2H),2.91-2.86(m,2H),2.25-2.04(m,6H)
实施例87.(S)-1-(2-((S)-3-(4-苯氧基苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(50.7mg)，不同的是使用4-苯氧基苯酚(205mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.29-2.27(m,2H),7.03(s,1H),6.94(s,4H),6.82(d,2H),4.81-4.69(m,2H),3.74-3.62(m,2H),3.51-3.43(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.32-3.24(m,1H),2.87-2.82(t,2H),2.29-2.04(m,7H)
实施例88.(S)-1-(2-((S)-3-(3-苯氧基苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(95mg)，不同的是使用3-苯氧基苯酚(205mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34(t,2H),7.19(t,1H),7.13(t,1H),7.02(d,2H),6.57(d,2H),6.49(s,1H),4.81(s,1H),4.74(s,1H),3.71-3.63(m,1H),3.51-3.49(m,1H),3.38-3.23(m,2H),2.86-2.62(m,3H),2.27-2.02(m,7H)
实施例89.(S)-1-(2-((S)-3-(4-苄基苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲 腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(96.1mg)，不同的是使用4-苄基苯酚(194mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.26(s,2H),7.17(t,3H),7.08(d,2H),6.76(d,2H),4.81(s,1H),4.74(s,1H),3.90(s,2H),3.73-3.67(m,2H),3.51-3.27(m,2H),2.85-2.76(m,3H),2.26-2.02(m,7H)
实施例90.(S)-1-(2-((S)-3-(2-苄基苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲 腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(69.1mg)，不同的是使用2-苄基苯酚(194mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.26-7.09(m,7H),6.87(t,1H),6.74(d,1H),4.93(s,1H),4.73(s,1H),3.94(s,2H),3.71-3.64(m,1H),3.57-3.48(m,1H),3.32-3.24(m,2H),2.84-2.64(m,3H),2.23-1.97(m,7H)
实施例91.(S)-1-(2-((S)-3-(3-苯甲酰基苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(93.9mg)，不同的是使用3-羟基二苯甲酮(216mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.79(d,2H),7.59(d,1H),7.50(t,2H),7.37-7.27(m,3H),7.09(d,1H),4.93(s,1H),4.47(s,1H),3.73-3.65(m,2H),3.56-3.30(m,2H),2.97-2.86(m,3H),2.34-1.98(m,7H)
实施例92.(S)-1-(2-((S)-3-(4-苯甲酰基苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(49.7mg)，不同的是使用4-羟基二苯甲酮(216mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.80(d,2H),7.74(d,2H),7.56(d,1H),7.48(d,2H),6.91(d,2H),4.97(s,1H),4.73(s,1H),3.75-3.65(m,2H),3.57-3.40(m,2H),3.00-2.88(m,3H),2.38-2.36(m,1H),2.18-1.99(m,6H)
实施例93.(S)-1-(2-((S)-3-((4-(苄氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰 基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(95.0mg)，不同的是使用4-(苄氧基)吡啶-2-醇(216mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.92(d,1H),7.38-7.34(m,6H),6.51(s,1H),5.43(s,1H),5.03(s,2H),4.72(s,1H),3.72-3.44(m,2H),3.38-3.28(m,2H),3.17-3.13(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.35-2.30(m,1H),2.19-1.97(m,6H)
实施例94.(S)-1-(2-((S)-3-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙 酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(97.2mg)，不同的是使用7-(三氟甲基)喹啉-4-醇(227mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.78(s,1H),8.30(s,2H),7.64(d,1H),6.74(d,1H),5.10(s,1H),4.76(s,1H),3.72-3.24(m,4H),3.13-2.96(m,2H),2.86(m,1H),2.50-2.45(m,1H),2.18-1.99(m,6H)
实施例95.(S)-1-(2-((S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙 酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(57.2mg)，不同的是使用8-(三氟甲基)喹啉-4-醇(227mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.84(d,1H),8.43(d,1H),8.03(d,1H),7.53(t,1H),6.74(s,1H),5.08(s,1H),4.75(s,1H),3.72-3.38(m,4H),3.29-2.82(m,3H),2.47-2.45(m,1H),2.26-1.98(m,6H)
实施例96.(S)-1-(2-((S)-3-(吖啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(51.8mg)，不同的是使用吖啶-4-醇(205mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.67(s,1H),8.31(d,1H),7.92(d,1H),7.69(m,1H),7.52-7.48(t,2H),7.36(t,1H),6.92(d,1H),5.01(s,1H),4.76(s,1H),3.76-3.27(m,6H),2.85(m,1H),2.45(m,1H),2.21-1.96(m,6H)
实施例97.(S)-1-(2-((S)-3-(2-(苯并[d]噁唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酰 基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(71.3mg)，不同的是使用2-(苯并[d]噁唑-2-基)-苯酚(227mg，1.08mmol)代替实施例61的4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.09(d,1H),7.77(s,1H),7.58(s,1H),7.44(t,1H),7.34(m,2H),7.06(t,1H),6.96(d,1H),4.99(s,1H),4.69(s,1H),3.69-3.54(m,1H),3.48-3.27(m,3H),3.03-2.84(m,3H),2.37-2.32(m,1H),2.17-1.88(m,6H)
实施例98.(S)-1-(2-((S)-3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙 酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(85.3mg)，不同的是使用4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯酚(238mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ6.88(d,2H),6.79(d,2H),4.78(s,1.4H),4.47(s,0.6H),3.74-3.68(m,3H),3.60-3.50(m,3H),3.36-3.34(m,1H),3.17-3.15(m,1H),3.04-3.01(m,5H),2.84-2.77(m,2H),2.28-1.99(m,10H)
实施例99.2-(((S)-1-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基) 氧基)-N-苯基苯甲酰胺
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(40.0mg)，不同的是使用2-羟基-N-苯基苯甲酰胺(227mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ10.06-9.94(m,1H),8.21(d,1H),7.73(d,2H),7.41(t,1H),7.33(m,2H),7.09(d,2H),6.91(d,1H),5.06(s,1H),4.58(s,1H),3.61-3.26(m,4H),3.07-2.99(m,2H),2.69-2.67(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.10-1.80(m,6H)
实施例100.(S)-1-(2-((S)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰 基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(58.3mg)，不同的是使用7-甲氧基喹啉-4-醇(183mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.60(s,1H),8.07(d,1H),7.34(s,1H),7.12(d,1H),6.51(s,1H),5.02(m,1.2H),4.72(s,0.8H),3.91(s,4H),3.64-3.57(m,1H),3.46-3.28(m,3H),2.99-2.80(m,2H),2.40(m,1H),2.12-2.10(m,6H)
实施例101.(S)-1-(2-((S)-3-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙 酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(73.4mg)，不同的是使用6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(216mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(d,1H),7.40(s,1H),7.35(s,1H),6.54(s,1H),5.04-5.03(m,1H),4.73(s,1H),4.02(d,6H),3.80-3.51(m,1H),3.48-3.26(m,3H),3.05-2.93(m,2H),2.80-2.79(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.24-1.99(m,6H)
实施例102.(S)-1-(2-((S)-3-((3-(4-溴苯基)异噁唑-5-基)氧基)吡咯烷-1-基) 乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例61相同的方式制备标题化合物(79.9mg)，不同的是使用(3-(4-溴苯基)异噁唑-5-醇(258mg，1.08mmol)代替4-喹啉醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61-7.50(m,5H),5.04(s,1H),4.74(s,1H),3.65-3.61(m,1H),3.50-3.41(m,2H),3.17-2.86(m,4H),2.38(m,1H),2.26-2.08(m,6H)
实施例103.(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1- 基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
将参考实施例27中制备的(S)-4,4-二氟-1-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲腈(260mg，1.00mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中。向所得溶液中添加6-甲氧基喹啉-4-醇(180mg，1.0mmol)和三苯基膦(520mg，2.0mmol)。将混合物溶液冷却至0℃。然后，在15分钟内缓慢逐滴添加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(0.39mL，2.0mmol)。将反应混合物在室温处搅拌12小时。反应完成后，将饱和氯化铵溶液和饱和碳酸氢钠溶液添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(45mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,1H),7.92(d,1H),7.43-7.38(m,1H),7.33-7.26(m,1H),6.55(s,1H),4.99-4.95(m,2H),4.13-.98(m,1H),3.91-3.85(m,4H),3.70-3.58(m,1H),3.50-3.35(m,1H),3.11-2.96(m,3H),2.70-2.66(m,3H),2.44-.40(m,1H),2.12-2.09(m 1H)
实施例104.(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)吡咯 烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例103相同的方式制备标题化合物(87mg)，不同的是使用8-(三氟甲基)喹啉-4-醇(210mg，1.0mmol)代替6-甲氧基喹啉-4-醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.82(s,1H),8.41(d,1H),8.02(d,1H),6.71(s,1H),5.11-4.98(m,2H),4.16-4.06(m,2H),3.65-3.42(m,2H),3.16-2.99(m,3H),2.73-2.72(m,3H),2.43(m,1H),2.12-2.01(m,1H)
实施例105.(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(喹啉-5-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基) 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例103相同的方式制备标题化合物(68mg)，不同的是使用喹啉-5-醇(150mg，1.0mmol)代替6-甲氧基喹啉-4-醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.87(s,1H),8.55(d,1H),7.68(d,1H),7.56(t,1H),7.36(s,1H),6.73(d,1H),4.97(m,2H),4.13-3.97(m,2H),3.68-3.36(m,2H),3.09(m,1H),2.99-2.91(m,2H),2.68(m,3H),2.39-2.36(m,1H),2.21-2.03(m,1H)
实施例106.(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-(异喹啉-5-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酰 基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例103相同的方式制备标题化合物(59mg)，不同的是使用异喹啉-5-醇(150mg，1.0mmol)代替6-甲氧基喹啉-4-醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.17(s,1H),8.49(d,1H),7.98(d,1H),7.50-7.44(m,2H),6.89(d,1H),4.99(m,2H),4.12-3.69(m,2H),3.44-3.39(m,2H),3.16-2.93(m,3H),2.72-2.70(m,3H),2.41-2.38(m,1H),2.24-2.13(m,1H)
实施例107.(S)-1-(2-((S)-3-((7-氯喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4, 4-二氟吡咯烷-2-甲腈
以与实施例103相同的方式制备标题化合物(37mg)，不同的是使用7-氯喹啉-4-醇(180mg，1.0mmol)代替6-甲氧基喹啉-4-醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65(s,1H),8.06(d,1H),7.96(s,1H),7.47-7.31(m,1H),6.58(d,1H),5.01-4.97(m,2H),4.17-3.99(m,2H),3.86-3.35(m,2H),3.12-3.11(m,1H),3.02-2.97(m,2H),2.77-2.71(m,3H),2.42-2.41(m,1H),2.12-2.10(m,1H)
实施例108.(S)-4,4-二氟-1-(2-((S)-3-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)氧基)吡 咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例103相同的方式制备标题化合物(64mg)，不同的是使用5-羟基喹啉-2(1H)-酮(160mg，1.0mmol)代替6-甲氧基喹啉-4-醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ12.24(s,1H),8.18(d,1H),7.37(m,1H),7.01(s,1H),6.62(d,1H),6.50(d,1H),4.97(s,2H),4.15-4.00(m,2H),3.39(m,2H),3.12-3.03(m,3H),2.92-2.72(m,3H),2.53-2.36(m,1H),2.09(m,1H)
实施例109.(S)-1-(2-((S)-3-((5-氯喹啉-8-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酰基)-4, 4-二氟吡咯烷-2-甲腈
以与实施例103相同的方式制备标题化合物(81mg)，不同的是使用5-氯喹啉-8-醇(180mg，1.0mmol)代替6-甲氧基喹啉-4-醇。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(s,1H),8.50(d,1H),7.52-7.46(m,2H),6.86(d,1H),5.06-4.99(m,2H),4.10-3.84(m,3H),3.51-3.32(m,1H),3.09-3.07(m,3H),2.87-2.57(m,3H),2.39(m,1H),2.21(m,1H)
实施例110.(S)-1-(2-(4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
将参考实施例1中制备的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(28.75mg，0.16mmol)溶解于无水二氯甲烷(4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例29中制备的N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(50.0mg，0.16mmol)和碳酸钾(115.0mg，0.83mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(12mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.83(d,1H),8.25(d,1H),7.54-7.42(m,2H),7.28(s,1H),6.52(d,1H),5.15(d,0.3H),4.80(s,0.7H),4.12(d,1H),3.69-2.90(m,8H),2.37-2.04(m,8H),1.79-1.64(m,2H)
实施例111.(S)-1-(2-(4-(喹啉-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(19.8mg)，不同的是使用参考实施例28中制备的N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐(50.0mg，0.16mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.35-8.32(m,2H),7.81(s,2H),7.59(s,1H),6.79(d,1H),4.80(s,1H),3.78(s,2H),3.60-3.35(m,2H),3.08(d,2H),2.42-1.82(m,11H),1.28(s,1H)
实施例112.(1S,3S,5S)-2-(2-(4-(喹啉-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)-2-氮杂 双环[3.1.0]己烷-3-甲腈
将参考实施例4中制备的(1S,3S,5S)-2-(2-氯乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈(25mg，0.14mmol)溶解于无水乙腈(3.5ml)中。向所得溶液中添加参考实施例28中制备的N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐(50.0mg，0.16mmol)和碳酸钾(115.0mg，0.83mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(11.9mg)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.39(d,2H),7.84(s,2H),7.64(s,1H),6.88(s,1H),5.04(s,1H),3.84(s,2H),3.57-3.46(m,2H),3.10(s,2H),2.63(s,1H),2.43(d,2H),2.30(d,1H),2.03-2.18(m,1H),2.10-1.75(m,4H),1.25-0.92(s,3H)
实施例113.(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(29.9mg)，不同的是使用参考实施例2中制备的(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈(25.4mg，0.14mmol)代替(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.72(s,1H),8.63(d,1H),7.56(t,1H),7.42(s,1H),7.28(d,1H),6.73(d,1H),5.45(d,1H),4.99(d,1H),3.91-3.78(m,1H),3.61-3.43(m,3H),3.16-3.08(m,2H),2.61-2.45(m,4H),2.18(q,2H),2.01-1.78(m,4H)
实施例114.(S)-4,4-二氟-1-(2-(4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(12.6mg)，不同的是使用参考实施例3中制备的(2S)-1-(2-氯乙酰基)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲腈(27.8mg，0.14mmol)代替(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.72(d,1H),8.62(d,1H),7.54(t,1H),7.40(d,1H),7.27(d,1H),6.71(d,1H),5.58-5.05(m,1H),4.25-4.09(m,2H),3.53-3.24(m,3H),3.00(d,2H),2.90-2.74(m,2H),2.39(t,2H),2.13(d,2H),1.72(d,2H),1.28(s,1H)
实施例115.(1S,3S,5S)-2-(2-(4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)-2-氮杂 双环[3.1.0]己烷-3-甲腈
以与实施例112相同的方式制备标题化合物(33.6mg)，不同的是使用参考实施例29中制备的N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(50.0mg，0.16mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.72(s,1H),8.66(d,1H),7.56(t,1H),7.41(d,1H),7.29(d,1H),6.73(d,1H),5.56-5.05(m,1H),3.81(s,1H),3.77(s,1H),3.65(d,2H),3.22-3.06(m,2H),2.64(t,3H),2.47-1.81(m,7H),1.28-1.07(m,2H)
实施例116.(S)-1-(2-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(21.6mg)，不同的是使用参考实施例30中制备的N-(哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐(40.6g，0.16mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.35(s,1H),7.91(s,1H),7.61(s,1H),6.81(s,1H),4.76(s,1H),3.94(s,1H),3.74(s,1H),3.57(d,2H),3.43-3.36(m,1H),3.24(s,1H),2.84-3.03(m,2H),2.44-2.14(m,7H),1.87-1.52(m,2H)
实施例117.(S)-1-(2-(4-(喹啉-3-基氧基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
将参考实施例1中制备的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(60mg，0.35mmol)溶解于无水二氯甲烷(2.4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例31中制备的3-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(104.7mg，0.35mmol)和碳酸钾(192.2mg，1.39mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(22.1mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.66(d,1H),8.04(d,1H),7.71(d,1H),7.57-7.49(m,2H)7.40(s,1H),5.20(d,0.3H),4.76(d,0.6H),4.52(s,1H),3.75-3.54(m,2H),3.44-3.24(m,2H)2.82-2.51(m,5H)2.28-1.94(m,8H)
实施例118.(S)-1-(2-(4-(喹啉-4-基氧基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例117相同的方式制备标题化合物(23.6mg)，不同的是使用参考实施例32中制备的4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(104.7mg，0.35mmol)代替3-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.72(d,1H),8.23(d,1H),8.03(d,1H),7.70(t,1H),7.52(t,1H),6.72(d,1H)5.17(d,0.3H),4.76(d,0.6H),4.69(s,1H),3.75-3.55(m,2H),3.43-3.24(m,2H)2.93-2.36(m,5H)2.28-2.05(m,8H)
实施例119.(S)-1-(2-(4-(喹啉-5-基氧基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例117相同的方式制备标题化合物(20.2mg)，不同的是使用参考实施例33中制备的5-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(104.7mg，0.35mmol)代替3-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.90(s,1H),8.61(d,1H),7.68(d,1H),7.60(t,1H),7.39(q,1H),6.88(d,1H)5.21(d,0.3H),4.76(s,0.6H),4.61(s,1H),3.76-3.54(m,2H),3.44-3.23(m,2H)2.83-2.58(m,5H)2.28-2.01(m,8H)
实施例120.(S)-1-(2-(4-(喹啉-6-基氧基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例117相同的方式制备标题化合物(24.4mg)，不同的是使用参考实施例34中制备的6-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(104.7mg，0.35mmol)代替3-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.76(d,1H),8.05-8.00(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.10(s,1H),5.24(d,0.3H),4.76(s,0.6H),4.53(s,1H),3.75-3.54(m,2H),3.46-3.23(m,2H)2.86(S,2H)2.62-2.50(m,3H),2.35-1.96(m,8H)
实施例121.(S)-1-(2-(4-((3-甲基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷- 2-甲腈
将参考实施例1中制备的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(152.05mg，0.88mmol)溶解于无水乙腈(4.4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例35中制备的3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(308.94mg，0.88mmol)、碳酸钾(487.0mg，3.52mmol)和碘化钾(1.46mg，0.01mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(72mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.70(s,1H),7.93(s,1H),7.47-7.41(m,2H),6.62(d,1H),5.15(d,1H),4.74(s,1H),3.72-3.18(m,4H),2.98-2.89(m,2H),2.65(s,1H),2.50(s,3H),2.39-2.04(m,8H),1.68-1.66(m,2H)
实施例122.(S)-1-(2-(4-((6-甲基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(21.8mg)，不同的是使用参考实施例36中制备的6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(268.4mg，0.96mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.82(s,1H),8.38(d,1H),7.70(d,1H),7.49(d,1H),7.35(s,1H),4.74(s,1H),3.72-3.52(m,2H),3.34-2.93(m,5H),2.44(s,3H),2.27-1.63(m,9H),1.26(m,2H)
实施例123.(S)-1-(2-(4-((7-氟喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(36.4mg)，不同的是使用参考实施例37中制备的7-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(329.36mg，0.93mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.82(s,1H),8.10(d,1H),7.26(s,1H),7.05(d,1H),6.37(d,1H),4.75(s,1H),4.59(s,1H),3.74-3.22(m,5H),3.00-2.90(m,2H),2.39-1.67(m,8H),1.26(m,2H)
实施例124.(S)-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(4.6mg)，不同的是使用参考实施例38中制备的7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(291.0mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.76(s,1H),8.04(s,1H),7.19(s,1H),6.87(s,1H),6.28(s,1H),4.77(s,1H),3.75(s,3H),3.65-3.15(m,5H),2.99-2.90(m,2H),2.40-1.46(m,9H),1.26(m,2H)
实施例125.(S)-1-(2-(4-((8-甲氧基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(6.1mg)，不同的是使用参考实施例39中制备的8-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(291.0mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(s,1H),8.24(s,1H),7.41(s,1H),6.94(s,1H),6.65(s,1H),4.76(s,1H),4.03(s,3H),3.73-3.14(m,7H),3.02-2.05(m,9H),1.63(m,2H)
实施例126.(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰基) 吡咯烷-2-甲腈
将参考实施例2中制备的(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈(214mg，1.12mmol)溶解于无水乙腈(4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例40中制备的6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(400mg，1.12mmol)、碳酸钾(621.8mg，5.00mmol)和碘化钾(1.87mg，0.011mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(20mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.69(s,1H),8.02(d,1H),7.80(d,1H),7.47(t,1H),6.73(s,1H),5.50-5.30(m,1H),4.95(d,1H),4.69(s,1H),4.24-3.77(m,2H),3.51-3.22(m,2H),2.80-2.15(m,10H)
实施例127.(2S,4S)-1-(2-(4-((6-氯喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰基)-4-氟 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例126相同的方式制备标题化合物(17.0mg)，不同的是使用参考实施例41中制备的6-氯-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(336.7mg，1.12mmol)代替6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.71(s,1H),8.17(s,1H),7.96(s,1H),7.62(s,1H),6.74(s,1H),5.43(t,1H),4.95(s,1H),4.68(s,1H),4.24-3.70(m,2H),3.53-3.27(m,2H),2.82-1.84(m,10H)
实施例128.(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙 酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例126相同的方式制备标题化合物(24.1mg)，不同的是使用参考实施例42中制备的6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(410.0mg，1.12mmol)代替6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.95(d,1H),7.94(d,1H),7.47(s,1H),7.35(d,1H),6.70(d,1H),5.49-5.30(m,1H),4.94(d,1H),4.68(s,1H),4.25-4.10(m,1H),3.95(s,3H),3.92-3.21(m,3H),2.86-2.13(m,10H)
实施例129.(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙 酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例126相同的方式制备标题化合物(4.5mg)，不同的是使用参考实施例43中制备的7-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(331.7mg，1.12mmol)代替6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.64(s,1H),8.10(d,1H),7.37(s,1H),7.15(d,1H),6.62(s,1H),5.49-5.30(m,1H),4.95(d,1H),4.68(s,1H),4.25-4.11(m,1H),3.95(s,3H),3.89-3.71(m,1H),3.52-3.25(m,2H),2.80-2.05(m,10H)
实施例130.(2S,4S)-1-(2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰 基)-4-氟吡咯烷-2-腈
以与实施例126相同的方式制备标题化合物(4.7mg)，不同的是使用参考实施例44中制备的6,7-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(407.1mg，1.12mmol)代替6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(s,1H),7.43(d,1H),7.39(s,1H),6.65(s,1H),5.49-5.37(m,1H),4.95(d,1H),4.68(s,1H),4.28-4.11(m,1H),4.00(s,6H),3.87-3.78(m,1H),3.52-3.22(m,2H),2.88-2.01(m,10H)
实施例131.(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((3-甲基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰 基)吡咯烷-2-甲腈
将参考实施例2中制备的(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈(20.5mg，0.11mmol)溶解于无水乙腈(4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例35中制备的3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(37.7mg，0.11mmol)、碳酸钾(59.38mg，0.43mmol)和碘化钾(0.18mg，0.001mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(3mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(s,1H),7.89(s,1H),7.48-7.45(m,2H),6.63(d,1H),5.49-5.29(m,1H),4.96(d,1H),4.28-3.25(m,5H),2.98-2.65(m,3H),2.54(s,3H),2.41-2.05(m,5H),1.88-1.26(m,3H)
实施例132.(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-氟喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基) 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(14mg)，不同的是使用参考实施例37中制备的7-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(30.12mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85(s,1H),8.08(d,1H),7.07(d,1H),6.39(d,1H),5.49-5.37(m,1H),4.95(d,1H),4.50-3.74(m,3H),3.47-3.20(m,3H),3.00-2.64(m,3H),2.44-2.05(m,6H),1.85-1.64(m,2H)
实施例133.(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙 酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(4mg)，不同的是使用参考实施例38中制备的7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(35.3mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.78(s,1H),8.01(d,1H),7.20-7.18(m,1H),6.86(s,1H),6.27(s,1H),5.49-5.36(m,1H),4.95(d,1H),4.26-3.98(m,1H),3.93(s,3H),3.87-3.70(m,1H),3.38-3.16(m,3H),2.94-2.64(m,3H),2.39-2.05(m,6H),1.82-1.64(m,2H)
实施例134.(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰 基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(14.1mg)，不同的是使用参考实施例36中制备的6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺(34.6mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.83(s,1H),8.38(d,1H),7.71(d,1H),7.50(d,1H),7.37-7.35(m,1H),5.48-5.35(m,1H),4.93(d,1H),4.22-3.72(m,2H),3.42-3.15(m,3H),2.96-2.63(m,3H),2.44(s,3H),2.36-1.26(m,8H)
实施例135.(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((8-甲氧基喹啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)乙 酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(1.67mg)，不同的是使用参考实施例39中制备的8-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(35.3mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.94(s,1H),8.20(d,1H),7.42(d,1H),6.96(d,1H),6.65(d,1H),5.48-5.36(m,1H),4.95(d,1H),4.27-4.13(m,1H),4.03(s,3H),3.99-3.77(m,1H),3.49-2.64(m,7H),2.38-1.26(m,7H)。
实施例136.6-甲氧基-N-[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1- 基]乙基]吡咯烷-3-基]苯并呋喃-3-甲酰胺
以与实施例29相同的方式制备标题化合物(10.0mg，23.1％)，不同的是使用参考实施例46中制备的(S)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺盐酸盐(37.9mg，0.12mmol)代替(S)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.24(s,1H),7.89(d,1H),7.13(s,1H),6.97(d,1H),5.51-4.98(m,2H),4.60(s,1H),4.07-3.99(m,1H),3.85(s,3H),3.82-3.39(m,3H),3.07(s,1H),2.87(s,2H),2.61-2.36(m,3H),1.87(s,1H)
实施例137.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[甲基(2-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(24.0mg，38.3％)，不同的是使用参考实施例47中制备的(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-2-胺盐酸盐(45.5mg，0.17mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(d,1H),7.68(d,1H),7.60(d,1H),7.53(t,1H),7.19(t,1H),6.91(d,1H),5.70-5.50(m,1H),5.25-4.79(m,1H),3.76-3.56(m,2H),3.44-3.28(m,2H),3.16(s,3H),3.13-2.97(m,2H),2.88-2.58(m,2H),2.40-2.20(m,3H),2.20-2.13(m,2H),1.94-1.89(m,1H)
实施例138.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[甲基(3-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(109.3mg，47.0％)，不同的是使用参考实施例48中制备的(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐(168.8mg，0.64mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.77(s,1H),7.96(d,1H),7.64(d,1H),7.45-7.28(m,2H),7.23(s,1H),5.15-4.77(m,1H),4.70-4.50(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.48-3.26(m,2H),3.04(s,3H),3.03-2.88(m,1H),2.86-2.77(m,2H),2.64(dd,1H),2.40-2.20(m,3H),2.20-2.05(m,2H),1.97-1.91(m,1H)
实施例139.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[甲基(5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(1.5mg，12.0％)，不同的是使用参考实施例49中制备的(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(88.1mg，0.33mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(d,1H),8.63(d,1H),7.84(d,1H),7.64(t,1H),7.41(t,1H),7.21(d,1H),5.20-4.70(m,1H),4.10-3.90(m,1H),3.80-3.66(m,1H),3.60-3.40(m,2H),3.38-3.20(m,2H),3.00-2.88(m,1H),2.81(s,3H),2.81-2.70(m,2H),2.40-2.20(m,2H),2.20-2.00(m,3H),2.00-1.80(m,1H)
实施例140.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[甲基(6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(16.5mg，19.9％)，不同的是使用参考实施例50中制备的(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(59.5mg，0.23mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.64(d,1H),8.00-7.94(m,2H),7.44(d,1H),7.30-7.20(m,1H),6.88(d,1H),5.15-4.73(m,1H),4.73-4.58(m,1H),3.80-3.62(m,1H),3.62-3.45(m,2H),3.46-3.20(m,2H),3.04(s,3H),3.03-2.78(m,2H),2.78-2.58(m,1H),2.48-2.22(m,3H),2.22-2.10(m,2H),2.01-1.82(m,1H)
实施例141.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[甲基(7-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(74.9mg，51.1％)，不同的是使用参考实施例51中制备的(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐(106.3mg，0.40mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(s,1H),7.97(d,1H),7.65(d,1H),7.28-7.23(m,2H),7.12(t,1H),5.20-4.74(m,1H),4.74-4.61(m,1H),3.82-3.64(m,1H),3.64-3.50(m,1H),3.46-3.24(m,2H),3.07(s,3H),3.07-2.83(m,2H),2.83-2.66(m,1H),2.60(q,1H),2.46-2.22(m,3H),2.22-2.10(m,2H),2.00-1.92(m,1H)
实施例142.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[甲基(3-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(165.8mg，59.1％)，不同的是使用参考实施例52中制备的(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐(203.4mg，0.77mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(s,1H),7.94(d1H),7.63(t,1H),7.44-7.41(m,2H),7.22(s,1H),5.16-4.70(m,1H),4.70-4.52(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.48-3.18(m,2H),3.02(s,3H),3.02-2.70(m,2H),2.60(dd,1H),2.50-2.34(m,1H),2.34-2.20(m,3H),2.20-2.04(m,2H),2.04-1.88(m,1H)
实施例143.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[甲基(4-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(60.3mg，73.1％)，不同的是使用参考实施例53中制备的(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(59.8mg，0.23mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.69(d,1H),8.06-8.04(m,2H),7.66(t,1H),7.48(t,1H),6.84(d,1H),5.18-4.76(m,1H),4.48-4.30(m,1H),3.82-3.60(m,1H),3.60-3.44(m,1H),3.44-3.20(m,2H),3.01(s,3H),3.01-2.90(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.70-2.58(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.20(m,3H),2.20-1.94(m,2H)
实施例144.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[甲基(5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(22.9mg，16.6％)，不同的是使用参考实施例54中制备的(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(100.1mg，0.38mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.90(d,1H),8.62(d,1H),7.83(d,1H),7.63(t,1H),7.41(t,1H),7.21(d,1H),5.20-4.70(m,1H),4.12-3.98(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.40(m,1H),3.40-3.20(m,2H),3.02-2.90(m,1H),2.79(s,3H),2.78-2.60(m,3H),2.40-2.20(m,2H),2.20-2.00(m,3H),2.00-1.84(m,1H)
实施例145.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[甲基(6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(85.9mg，64.1％)，不同的是使用参考实施例55中制备的(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(97.1mg，0.37mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.62(d,1H),8.08-7.90(m,2H),7.42(d,1H),7.28-7.25(m,1H),6.87(d,1H),5.20-4.74(m,1H),4.74-4.50(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.48-3.20(m,2H),3.10(s,3H),3.10-2.90(m,2H),2.90-2.72(m,1H),2.70-2.50(m,1H),2.50-2.23(m,2H),2.23-2.05(m,3H),2.05-1.80(m,1H)
实施例146.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[甲基(7-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(142.4mg，49.4％)，不同的是使用参考实施例56中制备的(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐(209.5mg，0.79mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(s,1H),7.98(d,1H),7.65(d,1H),7.28-7.23(m,2H),7.14-7.10(m,1H),5.20-4.74(m,1H),4.74-4.60(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.48-3.20(m,2H),3.07(s,3H),3.07-2.90(m,1H),2.90-2.72(m,1H),2.70-2.50(m,1H),2.50-2.20(m,3H),2.20-2.00(m,3H),2.00-1.85(m,1H)
实施例147.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[4-异喹啉基(甲基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(2.4mg，3.3％)，不同的是使用参考实施例57中制备的(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-4-胺盐酸盐(55.6mg，0.21mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.98(s,1H),8.24(s,1H),8.19(d,1H),7.97(d,1H),7.70(t,1H),7.61(t,1H),5.25-4.74(m,1H),4.23-4.10(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.40(m,1H),3.40-3.20(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.86(s,3H),2.86-2.78(m,2H),2.78-2.66(m,1H),2.40-2.24(m,2H),2.24-2.10(m,3H),2.05-1.90(m,1H)
实施例148.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[5-异喹啉基(甲基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(10.9mg，11.2％)，不同的是使用参考实施例58中制备的(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺盐酸盐(70.7mg，0.27mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.22(s,1H),8.53(d,1H),8.00(d,1H),7.68(d,1H),7.52(t,1H),7.33(d,1H),5.20-4.70(m,1H),4.18-4.00(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.42(m,1H),3.42-3.20(m,2H),3.00-2.88(m,1H),2.80(s,3H),2.80-2.70(m,2H),2.70-2.60(m,1H),2.40-2.20(m,2H),2.20-2.05(m,3H),2.00-1.85(m,1H)
实施例149.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[甲基-(4-甲基-3-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(37.4mg，55.9％)，不同的是使用参考实施例59中制备的(S)-N,4-二甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐(49.1mg，0.18mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.79(s,1H),8.05(d,1H),7.99(d,1H),7.64(t,1H),7.55(t,1H),5.20-4.70(m,1H),4.10-3.96(m,1H),3.78-3.60(m,1H),3.60-3.44(m,1H),3.40-3.20(m,2H),3.04-2.90(m,1H),2.90-2.78(m,1H),2.74(s,3H),2.74-2.70(m,1H),2.68(s,3H),2.68-2.50(m,1H),2.34-2.20(m,2H),2.20-2.00(m,3H),2.00-1.74(m,1H)
实施例150.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[甲基-(6-甲基-3-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(224.5mg，83.2％)，不同的是使用参考实施例60中制备的(S)-N,6-二甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐(198.5mg，0.72mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.67(s,1H),7.83(d,1H),7.40(s,1H),7.28(d,1H),7.15(s,1H),5.18-4.74(m,1H),4.70-4.50(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.48-3.20(m,2H),3.01(s,3H),3.01-2.90(m,2H),2.90-2.72(m,1H),2.68-2.52(m,1H),2.50(s,3H),2.45-2.24(m,2H),2.24-2.08(m,3H),2.08-1.88(m,1H)
实施例151.(S)-1-(2-((S)-3-((6-氟喹啉-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)乙酰 基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(273.7mg，78.8％)，不同的是使用参考实施例61中制备的(S)-6-氟-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐(256.7mg，0.91mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.69(s,1H),7.91(d,1H),7.22-7.13(m,2H),7.10(s,1H),5.12-4.72(m,1H),4.72-4.58(m,1H),3.82-3.60(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.48-3.20(m,2H),3.04(s,3H),3.04-2.90(m,2H),2.90-2.70(m,1H),2.68-2.52(m,1H),2.45-2.24(m,2H),2.24-2.06(m,3H),2.06-1.85(m,1H)
实施例152.(S)-1-(2-((S)-3-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基) 乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(196.9mg，67.7％)，不同的是使用参考实施例62中制备的(S)-6-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐(217.2mg，0.74mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.59(s,1H),7.83(d,1H),7.14(s,1H),7.08(d,1H),6.93(s,1H),5.16-4.74(m,1H),4.70-4.55(m,1H),3.91(s,3H),3.88-3.62(m,1H),3.62-3.48(m,1H),3.48-3.20(m,2H),3.02(s,3H),3.02-2.90(m,2H),2.90-2.73(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.42-2.24(m,2H),2.24-2.08(m,3H),2.08-1.86(m,1H)
实施例153.(S)-1-(2-((S)-3-((7-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基) 乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(61.5mg，31.5％)，不同的是使用参考实施例63中制备的(S)-7-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐(145.5mg，0.50mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.70(s,1H),7.55(d,1H),7.33(s,1H),7.28(s,1H),7.14(d,1H),5.20-4.72(m,1H),4.62-4.49(m,1H),3.93(s,3H),3.88-3.62(m,1H),3.62-3.50(m,1H),3.50-3.20(m,2H),2.99(s,3H),2.99-2.90(m,2H),2.90-2.73(m,1H),2.73-2.56(m,1H),2.46-2.05(m,5H),2.05-1.82(m,1H)
实施例154.(S)-1-(2-((S)-3-((8-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基) 乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(180.2mg，45.5％)，不同的是使用参考实施例64中制备的(S)-8-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐(295.8mg，1.01mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(s,1H),7.35(t,1H),7.22-7.19(m,2H),6.79(d,1H),5.18-4.72(m,1H),4.70-4.50(m,1H),4.06(s,3H),3.82-3.60(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.49-3.18(m,2H),3.03(s,3H),3.03-2.90(m,2H),2.90-2.70(m,1H),2.66-2.52(m,1H),2.40-2.22(m,2H),2.22-2.08(m,3H),2.05-1.82(m,1H)
实施例155.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[甲基-(3-甲基-5-喹啉基)氨基]吡咯 烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(38.9mg，29.1％)，不同的是使用参考实施例65中制备的(S)-N,3-二甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(93.6mg，0.34mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.72(s,1H),8.34(s,1H),7.77(d,1H),7.53(t,1H),7.15(d,1H),5.46-4.90(m,2H),4.20-3.98(m,2H),3.80-3.60(m,1H),3.40-3.25(m,2H),3.02-2.90(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.75(s,3H),2.75-2.60(m,3H),2.53(s,3H),2.40-2.20(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.98-1.80(m,1H)
实施例156.(2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-((3-氟喹啉-5-基)(甲基)氨基)吡咯烷- 1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(264.4mg，79.8％)，不同的是使用参考实施例66中制备的(S)-3-氟-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(233.8mg，0.83mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.77(s,1H),8.20(d,1H),7.82(d,1H),7.58(t,1H),7.24(d,1H),5.50-4.90(m,2H),4.20-3.98(m,2H),3.80-3.68(m,1H),3.60-3.18(m,2H),2.98-2.76(m,2H),2.76(s,3H),2.76-2.50(m,3H),2.40-2.20(m,1H),2.18-2.05(m,1H),1.94-1.78(m,1H)
实施例157.(2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-((7-氟喹啉-5-基)(甲基)氨基)吡咯烷- 1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(238.2mg，92.0％)，不同的是使用参考实施例67中制备的(S)-7-氟-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(182.5mg，0.65mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.85(d,1H),8.47(d,1H),7.39(t,1H),7.33(s,1H),6.92(s,1H),5.48-4.90(m,2H),4.20-3.88(m,2H),3.80-3.68(m,1H),3.60-3.18(m,2H),2.98-2.80(m,2H),2.76(s,3H),2.76-2.60(m,3H),2.40-2.20(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.00-1.88(m,1H)
实施例158.(2S,4S)-4-氟-1-(2-((S)-3-((8-氟喹啉-5-基)(甲基)氨基)吡咯烷- 1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(196.6mg，80.9％)，不同的是使用参考实施例68中制备的(S)-8-氟-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(171.2mg，0.61mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.92(s,1H),8.61(d,1H),7.45(d,1H),7.29(t,1H),7.12(d,1H),5.48-4.90(m,2H),4.20-3.84(m,2H),3.78-3.64(m,1H),3.60-3.14(m,2H),3.00-2.72(m,2H),2.72(s,3H),2.72-2.50(m,3H),2.38-2.20(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.90-1.80(m,1H)
实施例159.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[甲基-[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]氨 基]吡咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(324.1mg，68.5％)，不同的是使用参考实施例69中制备的(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐(349.4mg，1.05mmol)代替S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ9.02(d,1H),8.54(d,1H),7.95(d,1H),7.46(t,1H),7.10(d,1H),5.50-4.90(m,2H),4.26-3.90(m,2H),3.82-3.68(m,1H),3.70-3.16(m,2H),3.00-2.85(m,1H),2.85(s,3H),2.85-2.78(m,2H),2.78-2.60(m,2H),2.40-2.24(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.00-1.90(m,1H)
实施例160.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[甲基-[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]氨 基]吡咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(271.0mg，55.4％)，不同的是使用参考实施例70中制备的(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐(365.6mg，1.05mmol)代替S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ9.00(d,1H),8.59(d,1H),7.52(d,1H),7.47(t,1H),7.13(d,1H),5.48-4.90(m,2H),4.24-3.88(m,2H),3.80-3.68(m,1H),3.60-3.16(m,2H),3.05-2.78(m,2H),2.78(s,3H),2.78-2.60(m,3H),2.40-2.22(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.98-1.85(m,1H)
实施例161.(S)-1-(2-((R)-3-(喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰基)吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(2.5mg，5.19％)，不同的是使用参考实施例71中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.87(s,1H),8.31(dd,1H),7.55(t,1H),7.47(d,1H),7.36-7.30(m,1H),6.57(d,1H),4.82(dd,1H),4.21(s,1H),3.69-3.35(m,4H),3.14-2.47(m,4H),2.41-1.90(m,7H)
实施例162.(2S)-1-[2-[(3R)-3-(6-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(11.4mg，22.5％)，不同的是使用参考实施例72中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.57(d,1H),7.86(dd,2H),7.25-7.22(m,1H),7.07(dd,1H),6.62(s,1H),4.87-4.62(m,2H),4.11(s,1H),3.66-3.28(m,4H),3.01-2.82(m,3H),2.64-2.09(m,6H),1.83-1.79(m,1H)
实施例163.(2S)-1-[2-[(3R)-3-(7-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(3.4mg，6.72％)，不同的是使用参考实施例73中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.71(d,1H),7.94(d,1H),7.57-7.54(m,1H),7.10(q,1H),6.99(d,1H),6.93-6.90(m,1H),4.93-4.73(m,2H),4.18(s,1H),3.69-3.31(m,4H),3.09-2.85(m,3H),2.60-2.16(m,6H),1.86(m,1H)
实施例164.(2S)-1-[2-[(3R)-3-(8-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(9.5mg，18.7％)，不同的是使用参考实施例74中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-8-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.70-8.69(m,1H),8.05(d,1H),7.39-7.35(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.64(d,1H),6.29(d,1H),5.24-4.71(m,1H),4.23(s,1H),3.75-3.52(m,2.3H),3.36-3.28(m,1.7H),3.15-3.11(m,1H),2.91-2.74(m,3H),2.49-2.07(m,5H),1.93-1.190(m,1H)
实施例165.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(3-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(15.3mg，39.7％)，不同的是使用参考实施例17中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42-8.39(m,1H),7.88(d,1H),7.57(d,1H),7.40-7.34(m,2H),6.90-6.89(m,1H),5.36-5.20(m,1H),5.06-4.83(m,2H),4.07-3.54(m,3H),3.40-3.23(m,1H),2.96-2.95(m,2H),2.88-2.80(m,2H),2.67-2.51(m,2H),2.40-2.10(m,2H),1.77-1.76(m,1H)
实施例166.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(5-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(16.9mg，44.0％)，不同的是使用参考实施例71中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.53(d,1H),7.85(d,1H),7.79(d,1H),7.21-7.18(m,1H),7.05-7.03(m,1H),6.58-6.56(m,1H),5.34-5.18(m,1H),5.07-4.72(m,2H),4.09-3.20(m,5H),2.90-2.73(m,3H),2.64-2.47(m,2H),2.37-2.09(m,2H),1.73-1.70(m,1H)
实施例167.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(6-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(1.2mg，3.1％)，不同的是使用参考实施例72中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.75(dd,1H),8.67-8.60(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.33-7.31(d,1H),6.69-6.66(m,1H),5.51(s,1H),5.39-5.31(m,1H),5.00(d,1H),4.25-4.24(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.87-3.74(m,1H),3.59-3.42(m,1H),3.09-3.04(m,2H),2.95-2.88(m,1H),2.71-2.39(m,4H),1.97-1.91(m,1H)。
实施例168.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(7-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(1.5mg，3.9％)，不同的是使用参考实施例73中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.72-8.71(m,1H),7.96(d,1H),7.58-7.55(m,1H),7.13-7.10(m,1H),6.99(s,1H),6.92-6.90(m,1H),5.48-5.29(m,1H),5.18-4.93(m,1H),4.77-4.61(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.11-3.79(m,2H),3.48-3.32(m,2H),3.04-2.22(m,7H),1.90-1.85(m,1H)
实施例169.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(8-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(16.7mg，43.2％)，不同的是使用参考实施例74中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-8-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.69-8.67(m,1H),8.05-8.03(m,1H),7.39-7.34(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.64-6.61(m,1H),6.25(d,1H),5.44-5.19(m,1.3H),4.83(d,0.7H),4.19-4.17(m,1H),4.05-3.65(m,2H),3.39-3.07(m,2H),3.00-2.02(m,7H),1.92-1.85(m,1H)
实施例170.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(4-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(1.1mg，2.91％)，不同的是使用参考实施例75中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDOD3,400MHz)δ8.38(dd,1H),8.22-8.15(m,1H),7.83(d,1H),7.66(t,1H),7.49-7.45(m,1H),6.53(d,1H),5.51-5.00(m,2H),4.35-4.31(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.86-3.74(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.45(d,1H),3.13-2.92(m,3H),2.67-2.36(m,4H),1.97-1.90(m,1H)
实施例171.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-(1,8-萘啶-3-基氨基)吡咯烷-1-基]乙 酰基]吡咯烷-2-甲腈
将参考实施例2中制备的(2S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈(168.7mg，0.89mmol)溶解于无水二氯甲烷(4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例76中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐(254.1mg，0.89mmol)和碳酸钾(492.0mg，3.56mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(50.1mg，15.4％)。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.79(s,1H),8.61(d,1H),7.96(d,1H),7.35(t,1H),6.90(d,1H),5.50-5.28(m,1H),5.10-4.70(m,1H),4.20-4.00(m,2H),3.98-3.70(m,1H),3.60-3.30(m,2H),3.10-2.98(m,2H),2.95-2.82(m,2H),2.80-2.55(m,2H),2.50-2.20(m,2H),1.90-1.80(m,1H)
实施例172.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-氯-1,8-萘啶-3-基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(8.5mg，4.2％)，不同的是使用参考实施例77中制备的(R)-7-氯-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐(161.2mg，0.50mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.58(s,1H),7.91(d,1H),7.35(d,1H),6.91(s,1H),5.50-5.30(m,1H),5.08-4.75(m,1H),4.20-4.00(m,2H),3.96-3.68(m,1H),3.65-3.30(m,2H),3.14-3.00(m,2H),2.98-2.72(m,2H),2.72-2.50(m,2H),2.50-2.25(m,2H),1.90-1.80(m,1H)
实施例173.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(138.8mg，63.7％)，不同的是使用参考实施例78中制备的(R)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(171.9mg，0.57mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.86(d,1H),8.43(d,1H),7.68(d,1H),7.47-7.39(m,2H),5.52-5.35(m,1H),5.35-4.94(m,1H),4.30-4.06(m,2H),4.04-3.70(m,1H),3.70-3.38(m,2H),3.18-3.00(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.82-2.60(m,2H),2.60-2.40(m,2H),2.40-2.20(m,2H),2.00-1.85(m,1H)
实施例174.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(54.9mg，36.4％)，不同的是使用参考实施例79中制备的(R)-7-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(118.6mg，0.39mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.84(d,1H),8.29(d,1H),7.31-7.25(m,1H),7.08(s,1H),6.33(s,1H),5.70-5.34(m,1H),5.10-4.93(m,1H),4.30-3.70(m,3H),3.70-3.40(m,2H),3.20-3.00(m,2H),2.98-2.42(m,4H),2.42-2.22(m,2H),2.00-1.85(m,1H)
实施例175.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(45.6mg，11.8％)，不同的是使用参考实施例80中制备的(R)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(303.3mg，1.00mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.95(d,1H),8.32(d,1H),7.42(t,1H),7.32-7.22(m,1H),6.46(d,1H),5.50-5.30(m,1H),5.10-4.90(m,1H),4.30-3.74(m,3H),3.74-3.35(m,2H),3.15-2.85(m,2H),2.80-2.58(m,4H),2.58-2.20(m,2H),2.00-1.85(m,1H)
实施例176.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(132.2mg，26.7％)，不同的是使用参考实施例81中制备的(R)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(393.7mg，1.25mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.76(d,1H),8.39(d,1H),7.79(d,1H),7.46(d,1H),7.33(t,1H),5.50-5.24(m,1H),5.24-4.90(m,1H),4.25-4.00(m,2H),3.96(s,3H),3.96-3.70(m,1H),3.70-3.30(m,2H),3.10-3.00(m,1H),3.00-2.82(m,1H),2.80-2.32(m,4H),2.32-1.95(m,2H),1.90-1.78(m,1H)
实施例177.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(107.8mg，20.2％)，不同的是使用参考实施例82中制备的(R)-7-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(424.4mg，1.34mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.78(d,1H),8.14(d,1H),7.19(t,1H),6.86(s,1H),6.21(s,1H),5.50-5.28(m,1H),5.12-4.92(m,1H),4.28-3.95(m,2H),3.93(s,3H),3.90-3.62(m,1H),3.50-3.33(m,2H),3.10-2.90(m,2H),2.80-2.42(m,4H),2.42-2.20(m,2H),2.00-1.85(m,1H)
实施例178.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(11.1mg，5.3％)，不同的是使用参考实施例83中制备的(R)-8-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(165.7mg，0.52mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.94(d,1H),8.27(d,1H),7.43(t,1H),6.96(d,1H),6.54(d,1H),5.49-5.28(m,1H),5.19-4.92(m,1H),4.28-4.10(m,2H),4.06(s,3H),4.00-3.80(m,1H),3.78-3.33(m,2H),3.10-3.00(m,2H),3.00-2.96(m,1H),2.96-2.60(m,3H),2.60-2.30(m,2H),1.95-1.85(m,1H)
实施例179.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(258.9mg，70.7％)，不同的是使用参考实施例84中制备的(R)-3-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(288.2mg，0.96mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.72(d,1H),8.06(s,1H),7.50-7.42(m,2H),6.54(d,1H),5.48-5.28(m,1H),5.15-4.98(m,1H),4.30-3.62(m,3H),3.60-3.32(m,2H),3.12-3.00(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.80-2.60(m,2H),2.53(s,3H),2.53-2.40(m,1H),2.40-2.18(m,2H),2.00-1.85(m,1H)
实施例180.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(206.3mg，42.3％)，不同的是使用参考实施例85中制备的(R)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(384.3mg，1.28mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.82(d,1H),8.43(d,1H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.37(t,1H),5.50-5.28(m,1H),5.20-4.90(m,1H),4.20-4.00(m,2H),4.00-3.70(m,2H),3.54-3.28(m,2H),3.20-3.00(m,1H),2.90-2.64(m,2H),2.64-2.50(m,2H),2.46(s,3H),2.46-2.15(m,2H),1.98-1.80(m,1H)
实施例181.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(106.3mg，31.5％)，不同的是使用参考实施例86中制备的(R)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(266.3mg，0.89mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(d,1H),8.25(d,1H),7.42-7.33(m,2H),6.51(d,1H),5.49-5.28(m,1H),5.18-4.90(m,1H),4.30-4.00(m,2H),4.00-3.64(m,2H),3.60-3.34(m,2H),3.10-3.00(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.80-2.69(m,1H),2.69(s,3H),2.69-2.18(m,3H),1.98-1.85(m,1H)
实施例182.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[7-(三氟甲基)-5-喹啉基]氨基]吡咯 烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(184.3mg，38.0％)，不同的是使用参考实施例87中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐(393.9mg，1.11mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.95(d,1H),8.40(d,1H),7.74(s,1H),7.44(t,1H),6.64(s,1H),5.78-5.40(m,1H),5.03-4.97(m,1H),4.38-4.20(m,1H),4.10-3.74(m,2H),3.70-3.35(m,2H),3.22-2.85(m,3H),2.82-2.42(m,3H),2.42-2.22(m,2H),2.05-1.88(m,1H)
实施例183.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]氨基]吡咯 烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(116.0mg，54.4％)，不同的是使用参考实施例88中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐(173.2mg，0.49mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.01(d,1H),8.41(d,1H),7.90(d,1H),7.41(t,1H),6.49(d,1H),5.52-5.28(m,1H),5.05-4.93(m,1H),4.38-4.20(m,1H),4.10-3.94(m,1H),3.94-3.70(m,1H),3.70-3.35(m,2H),3.25-2.95(m,3H),2.95-2.55(m,3H),2.55-2.22(m,2H),2.05-1.85(m,1H)
实施例184.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(255.8mg，87.5％)，不同的是使用参考实施例89中制备的(R)-3-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(230.9mg，0.76mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.77(s,1H),7.99(d,1H),7.52-7.49(m,2H),6.61(d,1H),5.54-5.28(m,1H),5.10-4.95(m,1H),4.30-4.14(m,1H),4.10-3.94(m,1H),3.94-3.65(m,1H),3.65-3.37(m,2H),3.18-2.88(m,3H),2.85-2.58(m,2H),2.55-2.20(m,3H),2.00-1.95(m,1H)
实施例185.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-氯-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(27.4mg，7.4％)，不同的是使用参考实施例90中制备的(R)-3-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(295.0mg，0.92mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.78(s,1H),8.36(s,1H),7.54(t,1H),7.45(d,1H),6.61(d,1H),5.54-5.25(m,1H),5.10-4.95(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.10-3.84(m,1H),3.84-3.65(m,1H),3.65-3.40(m,2H),3.20-2.90(m,3H),2.84-2.40(m,3H),2.40-2.20(m,2H),2.00-1.86(m,1H)
实施例186.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]氨基]吡 咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(200.3mg，37.5％)，不同的是使用参考实施例91中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐(438.0mg，1.18mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.00(d,1H),8.35(d,1H),7.50-7.41(m,2H),6.48(d,1H),5.52-5.24(m,1H),5.10-4.92(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.15-3.98(m,1H),3.98-3.70(m,1H),3.70-3.38(m,2H),3.20-2.88(m,3H),2.84-2.40(m,3H),2.40-2.20(m,2H),2.00-1.85(m,1H)
实施例187.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲基-4-喹啉基)氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(3.7mg，6.7％)，不同的是使用参考实施例92中制备的(R)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(43.2mg，0.14mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.27-8.23(m,3H),7.57(d,1H),6.43(d,1H),5.60-5.40(m,1H),5.14-5.06(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.05-3.90(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.80-3.60(m,2H),3.54-3.45(m,1H),3.32-3.05(m,3H),3.05-2.70(m,2H),2.59(s,3H),2.59-2.38(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.08-1.98(m,1H)
实施例188.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲氧基-4-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(37.8mg，10.0％)，不同的是使用参考实施例93中制备的(R)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(301.1mg，0.95mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.19(d,1H),8.13(d,1H),7.48(s,1H),7.30-7.20(m,1H),6.39(d,1H),5.58-5.40(m,1H),5.20-5.10(m,1H),4.34-4.20(m,1H),4.06(s,3H),4.00-3.88(m,1H),3.88-3.70(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.49-3.40(m,1H),3.38-3.00(m,3H),3.00-2.84(m,1H),2.84-2.72(m,1H),2.72-2.30(m,1H),2.30-2.10(m,1H),2.10-1.95(m,1H)
实施例189.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氯-4-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(60.4mg，41.1％)，不同的是使用参考实施例94中制备的(R)-8-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(117.0mg，0.37mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(d,1H),7.48-7.41(m,3H),6.67(d,1H),5.54-5.38(m,1H),5.30-4.88(m,1H),4.30-4.18(m,1H),4.18-3.90(m,1H),3.90-3.70(m,1H),3.50-3.30(m,2H),3.20-3.00(m,1H),3.00-2.85(m,1H),2.85-2.58(m,3H),2.58-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,1H),2.00-1.86(m,1H)
实施例190.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-4-喹啉基)氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(140.6mg，27.3％)，不同的是使用参考实施例95中制备的(R)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(406.2mg，1.35mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.61(d,1H),7.74(d,1H),7.50(d,1H),7.35(t,1H),6.41(d,1H),5.50-5.30(m,1H),5.10-4.90(m,1H),4.34-4.18(m,1H),4.18-3.82(m,1H),3.82-3.60(m,1H),3.60-3.40(m,2H),3.18-2.94(m,3H),2.77(s,3H),2.77-2.42(m,3H),2.42-2.18(m,2H),2.00-1.88(m,1H)
实施例191.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-氟-4-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(65.2mg，15.2％)，不同的是使用参考实施例96中制备的(R)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(337.7mg，1.11mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(s,1H),7.96(d,1H),7.66(d,1H),7.40(d,1H),6.40(d,1H),5.52-5.30(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.34-4.18(m,1H),4.10-3.94(m,1H),3.94-3.74(m,1H),3.70-3.40(m,2H),3.25-3.10(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.85-2.60(m,2H),2.52-2.24(m,3H),2.00-1.90(m,1H)
实施例192.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(6-氯-4-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(109.4mg，31.7％)，不同的是使用参考实施例97中制备的(R)-6-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(274.8mg，0.86mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,1H),8.07(s,1H),7.90(d,1H),7.55(d,1H),6.38(d,1H),5.55-5.30(m,1H),5.08-4.95(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.08-3.70(m,1H),3.70-3.40(m,2H),3.30-3.20(m,1H),3.15-3.00(m,2H),2.85-2.65(m,2H),2.52-2.20(m,3H),2.00-1.90(m,1H)
实施例193.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(159.2mg，35.4％)，不同的是使用参考实施例98中制备的(R)-7-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(358.2mg，1.13mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.47(d,1H),7.81(d,1H),7.33(s,1H),7.11(d,1H),6.31(d,1H),5.50-5.30(m,1H),5.10-4.94(m,1H),4.35-4.20(m,1H),4.10-3.94(m,1H),3.94(s,3H),3.94-3.66(m,2H),3.66-3.40(m,2H),3.15-2.90(m,2H),2.80-2.40(m,2H),2.40-2.20(m,3H),2.00-1.85(m,1H)
实施例194.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-4-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(29.9mg，5.7％)，不同的是使用参考实施例99中制备的(R)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(418.0mg，1.37mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.41(d,1H),8.03(d,1H),7.44-7.39(m,2H),6.62(d,1H),5.55-5.30(m,1H),5.05-4.96(m,1H),4.40-4.30(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.90-3.70(m,1H),3.65-3.40(m,2H),3.16-3.00(m,3H),2.75-2.60(m,2H),2.60-2.35(m,3H),2.05-1.90(m,1H)
实施例195.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲氧基-4-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(13.2mg，3.3％)，不同的是使用参考实施例100中制备的(R)-8-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(316.4mg，1.00mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.57(d,1H),7.67(d,1H),7.41(t,1H),7.05(d,1H),6.44(d,1H),5.55-5.30(m,1H),5.20-5.00(m,1H),4.35-4.20(m,1H),4.07(s,3H),4.07-3.90(m,1H),3.90-3.70(m,1H),3.70-3.45(m,2H),3.25-3.15(m,1H),3.15-2.90(m,3H),2.84-2.50(m,2H),2.50-2.25(m,2H),2.06-1.90(m,1H)
实施例196.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]氨基]吡咯 烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(30.8mg，5.0％)，不同的是使用参考实施例101中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺盐酸盐(499.4mg，1.41mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.64(d,1H),8.22(d,1H),7.97(d,1H),7.44(t,1H),6.43(d,1H),5.52-5.28(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.04-3.84(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.35(m,2H),3.20-2.85(m,3H),2.80-2.40(m,3H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.00-1.85(m,1H)
实施例197.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(7-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(207.1mg，90.3％)，不同的是使用参考实施例79中制备的(R)-7-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(189.8mg，0.62mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.81(d,1H),8.33(d,1H),7.27(t,1H),7.04(s,1H),6.31(s,1H),5.95-5.50(m,1H),4.85-4.75(m,1H),4.24-4.08(m,1H),3.70-3.55(m,2H),3.55-3.30(m,2H),3.20-2.80(m,3H),2.75-2.50(m,1H),2.50-2.20(m,4H),2.20-2.00(m,2H),2.00-1.85(m,1H)
实施例198.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(287.5mg，59.0％)，不同的是使用参考实施例82中制备的(R)-7-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(406.4mg，1.29mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.76(d,1H),8.20(d,1H),7.18(t,1H),6.84(s,1H),6.20(s,1H),5.35-5.10(m,1H),4.90-4.70(m,1H),4.25-4.10(m,1H),3.92(s,3H),3.70-3.60(m,1H),3.60-3.30(m,3H),3.15-2.85(m,3H),2.70-2.40(m,1H),2.40-2.20(m,2H),2.20-2.00(m,2H),2.00-1.85(m,1H)
实施例199.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(91.5mg，23.6％)，不同的是使用参考实施例80中制备的(R)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(320.6mg，1.05mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(d,1H),8.36(d,1H),7.42(d,1H),7.29-7.24(m,1H),6.44(s,1H),5.18-4.90(m,1H),4.90-4.70(m,1H),4.30-4.10(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.60-3.30(m,3H),3.20-2.80(m,3H),2.75-2.50(m,1H),2.50-2.10(m,4H),2.00-1.80(m,1H)
实施例200.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(172.5mg，51.9％)，不同的是使用参考实施例86中制备的(R)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(275.0mg，0.92mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.92(d,1H),8.31(d,1H),7.40(d,1H),7.35(t,1H),6.51(d,1H),4.95-4.74(m,1H),4.30-4.15(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.60-3.35(m,3H),3.15-2.85(m,3H),2.68(s,3H),2.68-2.40(m,2H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.20-2.00(m,2H),2.00-1.80(m,1H)
实施例201.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(118.4mg，62.7％)，不同的是使用参考实施例88中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐(160.5mg，0.45mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.00(d,1H),8.48(d,1H),7.88(d,1H),7.42(t,1H),6.47(d,1H),6.30-5.70(m,1H),4.85-4.75(m,1H),4.30-4.15(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.60-3.30(m,3H),3.28-3.15(m,1H),3.15-2.80(m,2H),2.80-2.50(m,1H),2.50-2.10(m,4H),2.10-1.85(m,1H)
实施例202.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(97.5mg，17.9％)，不同的是使用参考实施例91中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐(464.2mg，1.25mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.98(d,1H),8.42(d,1H),7.49(d,1H),7.43(t,1H),6.45(d,1H),5.70-5.30(m,1H),4.85-4.75(m,1H),4.30-4.15(m,1H),3.70-3.56(m,1H),3.56-3.30(m,3H),3.20-3.00(m,3H),2.90-2.70(m,1H),2.60-2.40(m,1H),2.40-2.08(m,3H),2.05-1.88(m,1H)
实施例203.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-氯-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(265.9mg，76.4％)，不同的是使用参考实施例90中制备的(R)-3-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(290.8mg，0.91mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(d,1H),8.43(s,1H),7.53(d,1H),7.43(t,1H),6.59(s,1H),5.60-5.20(m,1H),4.85-4.75(m,1H),4.30-4.15(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.60-3.30(m,3H),3.20-3.10(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.80-2.50(m,1H),2.50-2.20(m,3H),2.20-2.00(m,1H),2.00-1.85(m,1H)
实施例204.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(338.5mg，92.4％)，不同的是使用参考实施例102中制备的(R)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(305.2mg，0.97mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.62(d,1H),7.65(s,1H),7.42-7.38(m,2H),6.57(d,1H),5.55-5.10(m,1H),4.85-4.70(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.01(s,3H),3.65-3.55(m,1H),3.55-3.40(m,3H),3.35-3.15(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.85-2.60(m,1H),2.40-2.20(m,2H),2.20-2.05(m,2H),2.05-1.85(m,1H)
实施例205.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(349.0mg，91.0％)，不同的是使用参考实施例102中制备的(R)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(305.2mg，0.97mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65(d,1H),7.59(s,1H),7.46-7.38(m,2H),6.59(d,1H),5.55-5.25(m,1H),5.10-4.90(m,1H),4.35-4.20(m,1H),4.02(s,3H),4.00-3.80(m,3H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.35(m,2H),3.25-3.00(m,2H),2.90-2.60(m,2H),2.60-2.20(m,2H),2.05-1.90(m,1H)
实施例206.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(2-氯-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(61.1mg，20.3％)，不同的是使用参考实施例103中制备的(R)-2-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(251.8mg，0.79mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(d,1H),7.78(d,1H),7.27-7.23(m,1H),7.09(d,1H),6.64(s,1H),4.90-4.75(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.75-3.60(m,1H),3.60-3.30(m,3H),3.10-3.00(m,2H),2.90-2.65(m,2H),2.60-2.20(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.88-1.78(m,1H)
实施例207.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(2-氯-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(54.3mg，17.2％)，不同的是使用参考实施例103中制备的(R)-2-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(251.8mg，0.79mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(d,1H),7.79(d,1H),7.27-7.23(m,1H),7.09(d,1H),6.64(s,1H),5.54-5.30(m,1H),5.10-4.90(m,1H),4.22-4.04(m,1H),4.00-3.70(m,1H),3.60-3.30(m,3H),3.10-2.90(m,2H),2.90-2.58(m,3H),2.55-2.20(m,3H),1.90-1.75(m,1H)
实施例208.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(4.3mg，4.0％)，不同的是使用参考实施例84中制备的(R)-3-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(89.8mg，0.30mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(s,1H),8.10(s,1H),7.50-7.42(m,2H),6.56(d,1H),5.25-4.90(m,1H),4.90-4.75(m,1H),4.30-4.15(m,1H),3.74-3.60(m,1H),3.60-3.38(m,3H),3.20-2.90(m,3H),2.75-2.60(m,1H),2.72(s,3H),2.40-2.26(m,2H),2.26-2.00(m,2H),2.00-1.85(m,1H)
实施例209.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(73.0mg，66.5％)，不同的是使用参考实施例89中制备的(R)-3-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(120.5mg，0.40mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.77(s,1H),8.04(d,1H),7.52-7.46(m,2H),6.62(d,1H),5.30-5.05(m,1H),4.88-4.78(m,1H),4.30-4.15(m,1H),3.74-3.60(m,1H),3.60-3.30(m,3H),3.20-2.85(m,3H),2.80-2.50(m,1H),2.40-2.24(m,2H),2.24-2.10(m,2H),2.00-1.85(m,1H)
实施例210.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[2-(三氟甲基)-6-喹啉基]氨基]吡咯 烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(84.0mg，18.0％)，不同的是使用参考实施例104中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐(379.0mg，1.07mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(d,1H),7.96(d,1H),7.58(d,1H),7.16(d,1H),6.66(s,1H),5.52-5.30(m,1H),5.10-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.10-3.65(m,3H),3.65-3.34(m,2H),3.12-3.00(m,2H),3.00-2.80(m,1H),2.80-2.58(m,2H),2.54-2.20(m,2H),1.98-1.80(m,1H)
实施例211.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(98.8mg，25.9％)，不同的是使用参考实施例105中制备的(R)-3-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(300.8mg，1.00mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.47(s,1H),7.82(d,1H),7.68(s,1H),7.00(d,1H),6.59(s,1H),5.50-5.25(m,1H),5.15-4.90(m,1H),4.40-4.15(m,1H),4.15-3.70(m,3H),3.54-3.30(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.94-2.60(m,3H),2.45(s,3H),2.45-2.20(m,2H),1.90-1.75(m,1H)
实施例212.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(4-甲氧基-6-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(44.8mg，16.2％)，不同的是使用参考实施例106中制备的(R)-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(220.7mg，0.70mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50(d,1H),7.82(d,1H),7.08-7.03(m,2H),6.66(d,1H),5.50-5.30(m,1H),5.20-4.90(m,1H),4.30-4.18(m,1H),4.18-4.05(m,1H),4.03(s,3H),4.03-3.70(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.80-2.58(m,2H),2.55-2.20(m,3H),1.90-1.75(m,1H)
实施例213.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(95.3mg，31.6％)，不同的是使用参考实施例107中制备的(R)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(237.2mg，0.79mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65(d,1H),7.88(d,1H),7.29-7.24(m,1H),6.96(s,1H),6.52(s,1H),5.50-5.28(m,1H),5.20-4.90(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.15-3.70(m,3H),3.55-3.30(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.95-2.75(m,2H),2.72(s,3H),2.72-2.55(m,1H),2.50-2.20(m,2H),1.90-1.75(m,1H)
实施例214.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(220.7mg，59.3％)，不同的是使用参考实施例110中制备的(R)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(294.2mg，0.97mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.63(s,1H),7.90(d,1H),7.32-7.27(m,1H),6.82(d,1H),6.45(s,1H),5.50-5.30(m,1H),5.14-4.90(m,1H),4.20-4.00(m,2H),4.00-3.65(m,2H),3.60-3.30(m,2H),3.10-2.90(m,2H),2.90-2.70(m,2H),2.70-2.50(m,1H),2.50-2.20(m,2H),1.90-1.70(m,1H)
实施例215.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[(8-氯-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(59.4mg，16.5％)，不同的是使用参考实施例108中制备的(R)-8-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(287.6mg，0.90mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(s,1H),7.92(d,1H),7.32(t,1H),7.27-7.25(m,1H),6.59(s,1H),5.52-5.28(m,1H),5.10-4.90(m,1H),4.25-4.00(m,2H),4.00-3.68(m,2H),3.60-3.30(m,2H),3.10-3.00(m,2H),2.95-2.55(m,3H),2.50-2.20(m,2H),1.90-1.70(m,1H)
实施例216.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3R)-3-[[8-(三氟甲基)-6-喹啉基]氨基]吡咯 烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例171相同的方式制备标题化合物(18.0mg，3.7％)，不同的是使用参考实施例109中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐(394.2mg，1.11mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.77(d,1H),7.95(d,1H),7.46(s,1H),7.35(t,1H),6.79(s,1H),5.55-5.30(m,1H),5.10-4.90(m,1H),4.30-4.02(m,2H),4.02-3.65(m,2H),3.60-3.30(m,2H),3.12-2.98(m,2H),2.95-2.60(m,3H),2.55-2.20(m,2H),1.90-1.80(m,1H)
实施例217.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[[2-(三氟甲基)-6-喹啉基]氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(17.6mg，4.6％)，不同的是使用参考实施例104中制备的(R)-N-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐(324.5mg，0.92mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.04(d,1H),7.96(d,1H),7.58(d,1H),7.17(d,1H),6.67(s,1H),4.90-4.75(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.75-3.60(m,1H),3.60-3.45(m,2H),3.45-3.30(m,2H),3.10-3.00(m,2H),2.95-2.55(m,2H),2.50-2.10(m,4H),1.95-1.80(m,1H)
实施例218.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(3-甲基-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(224.2mg，55.4％)，不同的是使用参考实施例105中制备的(R)-3-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(334.2mg，1.11mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45(s,1H),7.82(d,1H),7.67(s,1H),7.01(d,1H),6.58(s,1H),4.95-4.70(m,1H),4.25-4.10(m,1H),3.75-3.40(m,3H),3.40-3.30(m,2H),3.10-2.95(m,2H),2.90-2.55(m,2H),2.44(s,3H),2.44-2.20(m,2H),2.20-1.90(m,2H),1.90-1.75(m,1H)
实施例219.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(4-甲氧基-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(143.4mg，44.5％)，不同的是使用参考实施例106中制备的(R)-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(268.8mg，0.85mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.48(d,1H),7.81(d,1H),7.07-7.02(m,2H),6.65(d,1H),4.95-4.75(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.02(s,3H),3.75-3.45(m,3H),3.45-3.30(m,2H),3.10-2.95(m,2H),2.90-2.50(m,2H),2.50-2.30(m,2H),2.30-2.00(m,2H),1.90-1.75(m,1H)
实施例220.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-甲基-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(200.6mg，97.0％)，不同的是使用参考实施例107中制备的(R)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(170.8mg，0.57mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.64(d,1H),7.88(d,1H),7.26-7.24(m,1H),6.95(s,1H),6.52(s,1H),4.95-4.75(m,1H),4.25-4.10(m,1H),3.75-3.45(m,3H),3.45-3.30(m,2H),3.10-2.95(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.72(s,3H),2.70-2.50(m,1H),2.50-2.30(m,1H),2.30-2.10(m,3H),1.90-1.75(m,1H)
实施例221.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(121.2mg，65.5％)，不同的是使用参考实施例110中制备的(R)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(153.3mg，0.50mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.62(s,1H),7.89(d,1H),7.29(t,1H),6.82(d,1H),6.45(s,1H),4.90-4.75(m,1H),4.25-4.05(m,1H),3.75-3.60(m,1H),3.60-3.44(m,2H),3.44-3.30(m,2H),3.10-2.95(m,2H),2.95-2.50(m,2H),2.50-2.10(m,4H),1.90-1.75(m,1H)
实施例222.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氯-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(77.7mg，57.4％)，不同的是使用参考实施例108中制备的(R)-8-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(112.9mg，0.35mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.72(d,1H),7.91(d,1H),7.33-7.25(m,2H),6.58(s,1H),4.90-4.75(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.74-3.60(m,1H),3.60-3.42(m,2H),3.42-3.30(m,2H),3.10-2.95(m,2H),2.90-2.50(m,2H),2.50-2.20(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.90-1.75(m,1H)
实施例223.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲基-4-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(233.0mg，64.8％)，不同的是使用参考实施例92中制备的(R)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(297.2mg，0.99mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.43(d,1H),7.99(d,1H),7.91(s,1H),7.50(d,1H),6.38(d,1H),4.90-4.75(m,1H),4.35-4.20(m,1H),3.72-3.60(m,2H),3.60-3.40(m,3H),3.35-3.25(m,1H),3.20-2.98(m,2H),2.85-2.75(m,1H),2.57(s,3H),2.50-2.10(m,4H),2.10-1.90(m,1H)
实施例224.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-甲氧基-4-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(340.7mg，73.1％)，不同的是使用参考实施例93中制备的(R)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(388.7mg，1.23mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.39(d,1H),7.99(d,1H),7.42(s,1H),7.32(d,1H),6.39(d,1H),4.85-4.75(m,1H),4.35-4.20(m,1H),4.04(s,3H),3.75-3.50(m,3H),3.50-3.30(m,2H),3.25-2.85(m,3H),2.85-2.60(m,1H),2.50-2.10(m,4H),2.10-1.90(m,1H)
实施例225.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-氟-4-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(267.8mg，64.0％)，不同的是使用参考实施例96中制备的(R)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(346.5mg，1.14mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50(d,1H),7.95(d,1H),7.72(d,1H),7.38(s,1H),6.39(d,1H),4.90-4.75(m,1H),4.35-4.15(m,1H),3.75-3.60(m,1H),3.60-3.35(m,3H),3.25-3.15(m,1H),3.15-2.90(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.35(m,1H),2.35-2.10(m,4H),2.00-1.85(m,1H)
实施例226.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(6-氯-4-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(335.8mg，70.7％)，不同的是使用参考实施例97中制备的(R)-6-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(397.0mg，1.24mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50(d,1H),8.14(s,1H),7.88(d,1H),7.54(d,1H),6.38(d,1H),4.90-4.75(m,1H),4.30-4.15(m,1H),3.75-3.55(m,2H),3.55-3.35(m,3H),3.30-3.20(m,1H),3.18-2.90(m,2H),2.85-2.60(m,1H),2.50-2.10(m,4H),2.00-1.85(m,1H)
实施例227.(2S)-1-[2-[(3R)-3-[(8-氟-4-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例17相同的方式制备标题化合物(59.4mg，12.1％)，不同的是使用参考实施例99中制备的(R)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(407.6mg，1.34mmol)代替(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.59(d,1H),7.81(d,1H),7.38-7.31(m,2H),6.44(d,1H),4.85-4.75(m,1H),4.40-4.20(m,1H),3.75-3.60(m,2H),3.60-3.35(m,3H),3.30-3.20(m,1H),3.18-2.90(m,2H),2.85-2.60(m,1H),2.55-2.15(m,4H),2.00-1.85(m,1H)
实施例228.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(5-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
将参考实施例2中制备的(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈(20.0mg，0.10mmol)溶解于无水二氯甲烷(4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例16中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.0mg，0.12mmol)和碳酸钾(29.0mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(5.3mg，13.7％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.86(m,1H),8.30(m,1H),7.48-7.54(m,2H),7.33(m,1H),6.55(m,1H),5.25-5.49(m,1H),4.97(m,1H),4.31(m,1H),3.82-3.92(m,1H),3.62-3.80(m,1H),3.32-3.60(m,2H),3.01-3,25(m,2H),2.62-2.82(m,2H),2.21-2.42(m,2H),1.96-2.19(m,3H)
实施例229.(2S)-1-[2-[(3S)-3-(3-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(7.7mg，38.3％)，不同的是使用参考实施例6中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.44(d,1H),7.93(d,1H),7.60(d,1H),7.41-7.39(m,2H),6.96(d,1H),4.87-4.67(m,2H),4.12-4.11(m,1H),3.65-3.62(m,1H),3.55-3.41(m,2H),3.09-3.00(m,2H),2.86-2.79(m,1H),2.67-2.05(m,7H),1.88-1.79(m,1H)。
实施例230.(2S)-1-[2-[(3S)-3-(6-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(11.4mg，56.5％)，不同的是使用参考实施例111中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.58(d,1H),7.90(d,1H),7.84(d,1H),7.26-7.23(m,1H),7.10-7.08(m,1H),6.63(s,1H),4.90-4.65(m,2H),4.12-4.11(m,1H),3.62-3.32(m,3H),3.02-3.01(m,2H),2.82-2.79(m,2H),2.66-2.04(m,6H),1.85-1.80(m,1H)。
实施例231. 5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]吡咯烷- 3-基]氨基]喹啉-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(3.0mg，13.8％)，不同的是使用参考实施例112中制备的(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2-甲腈盐酸盐(37.3mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.62-8.42(m,1H),7.66-7.58(m,2H),7.49-7.43(m,1H),6.67-6.63(m,1H),6.06(d,0.6H),5.34(d,0.4H),4.79-4.71(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.70-3.43(m,3H),3.28-2.99(m,3H),2.79-2.73(m,1H),2.48-2.13(m,5H),2.05-1.95(m,2H)。
实施例232. 5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]吡咯烷- 3-基]氨基]喹啉-3-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(1.9mg，13.8％)，不同的是使用参考实施例113中制备的(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-3-甲腈盐酸盐(37.3mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.95-8.93(m,1.6H),8.79(s,0.4H),7.71-7.65(m,1H),7.45-7.39(m,1H),6.64-6.61(m,1H),6.45(d,0.7H),5.79(d,0.3H),4.87-4.70(m,1H),4.25-4.16(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.58-3.54(m,1.3H),3.49-3.43(m,0.7H),3.35-3.28(m,1H),3.15-3.09(m,1H),3.05-3.00(m,1H),2.93-2.77(m,1H),2.42-2.11(m,5H),2.03-1.96(m,1H),1.85-1.82(m,1H)。
实施例233.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(10.6mg，24.2％)，不同的是使用参考实施例114中制备的(S)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(37.9mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.63(d,1H),7.64-7.53(m,1H),7.45-7.37(m,2H),6.57(q,1H),5.39-5.38(m,0.5H),5.02-5.00(m,0.5H),4.72(t,1H),4.21(s,1H),4.01(s,1.7H),3.94(s,1.3H),3.64-3.39(m,3H),3.23-3.14(m,2H),3.03-2.98(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.48-2.00(m,7H)。
实施例234.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(5.7mg，13.3％)，不同的是使用参考实施例115中制备的(S)-3-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.76(s,1H),7.99(dd,1H),7.52-7.46(m,2H),6.60(t,1H),4.97-4.79(m,1H),4.21-4.19(m,1H),3.67-3.43(m,4H),3.31-3.07(m,2H),2.96(d,1H),2.81-2.71(m,1H),2.48-1.94(m,7H)。
实施例235.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(3-氯-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(13.7mg，34.4％)，不同的是使用参考实施例116中制备的(S)-3-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(38.4mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(s,1H),8.41-8.30(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.44-7.40(m,1H),6.57(d,1H),5.53(d,0.7H),5.12(d,0.3H),4.79(d,1H),4.21-4.16(m,1H),3.67-3.41(m,3H),3.34-3.08(m,2H),2.94(d,1H),2.84-2.68(m,1H),2.45-1.92(m,7H)。
实施例236.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(7-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(6.8mg，16.1％)，不同的是使用参考实施例117中制备的(S)-7-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.82(s,1H),8.37-8.21(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.06-7.02(m,1H),6.32-6.27(m,1H),5.94(d,0.7H),5.40(d,0.3H),4.75(dd,1H),4.18-4.13(m,1H),3.67-3.43(m,3H),3.28-2.98(m,3H),2.77-2.67(m,1H),2.52-1.92(m,7H)。
实施例237.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(10.1mg，16.1％)，不同的是使用参考实施例118中制备的(S)-7-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(37.9mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(s,1H),8.25-8.14(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.83(s,1H),6.18(d,1H),5.45(d,0.6H),5.11(d,0.3H),4.78-4.75(m,1H),4.14-4.13(m,1H),3.92(s,3H),3.65-3.27(m,4H),3.13-2.95(m,2H),2.74-2.60(m,1H),2.37-1.94(m,7H)。
实施例238.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[[7-(三氟甲基)-5-喹啉基]氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(15.0mg，31.0％)，不同的是使用参考实施例119中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐(42.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93-8.90(m,1H),8.51-8.33(m,1H),7.70(d,1H),7.45-7.40(m,1H),6.61(d,1H),6.15(d,0.7H),5.51(d,0.3H),4.77-4.72(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.69-3.24(m,4H),3.18-3.01(m,2H),2.79-2.65(m,1H),2.57-1.95(m,7H)。
实施例239.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(3.3mg，7.9％)，不同的是使用参考实施例120中制备的(S)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.0mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.82(s,1H),8.47-8.41(m,1H),7.69(d,1H),7.50(d,1H),7.36(q,1H),4.98-4.77(m,1H),4.02(s,1H),3.73-3.66(m,1H),3.57-3.29(m,3H),3.19-3.11(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.60-2.39(m,5H),2.29-2.15(m,5H),1.93-1.84(m,2H)。
实施例240.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(5.1mg，11.6％)，不同的是使用参考实施例121中制备的(S)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(37.9mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.77(s,1H),8.43-8.38(m,1H),7.77(d,1H),7.47(d,1H),7.34(q,1H),5.13-4.76(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.98(s,3H),3.75-3.65(m,1H),3.58-3.35(m,3H),3.04-2.98(m,1H),2.81-2.78(m,1H),2.70-2.36(m,2H),2.32-2.05(m,5H),1.97-1.82(m,2H)。
实施例241.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(6-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(12.8mg，30.1％)，不同的是使用参考实施例122中制备的(S)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.86-8.83(m,1H),8.55-8.42(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.48-7.38(m,2H),5.03-4.76(m,1H),4.65-4.17(m,2H),3.73-3.64(m,1H),3.58-3.37(m,3H),3.16-3.09(m,1H),2.94-2.81(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.38-2.11(m,6H),2.02-1.83(m,1H)。
实施例242.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(15.6mg，37.2％)，不同的是使用参考实施例123中制备的(S)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.0mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(s,1H),8.34-8.26(m,1H),7.40-7.33(m,2H),6.51-6.47(m,1H),5.03-4.74(m,2H),4.22-4.14(m,1H),3.69-3.28(m,4H),3.10-3.05(m,1H),2.94-2.92(m,1H),2.76-2.63(m,4H),2.47-1.91(m,7H)
实施例243.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(3.7mg，8.5％)，不同的是使用参考实施例124中制备的(S)-8-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(37.9mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(s,1H),8.34-8.27(m,1H),7.43-7.40(m,1H),6.95(d,1H),6.55-6.50(m,1H),4.86-4.77(m,1H),4.20-4.13(m,1H),4.02(s,3H),3.69-3.32(m,4H),3.14-3.11(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.43-1.83(m,8H)
实施例244.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(1.9mg，4.3％)，不同的是使用参考实施例125中制备的(S)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(s,1H),8.42-8.29(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.29-7.24(m,1H),6.46-6.41(m,1H),4.79-4.77(m,1H),4.17(s,1H),3.74-3.31(m,4H),3.31-3.11(m,2H),3.03-2.95(m,1H),2.78-2.73(m,1H),2.49-1.92(m,7H)
实施例245.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(9.9mg，20.4％)，不同的是使用参考实施例126中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐(42.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.99(d,1H),8.51-8.31(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.44-7.38(m,1H),6.49-6.45(m,1H),6.37(d,0.6H),6.65(d,0.4H),4.78-4.69(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.68-3.41(m,3H),3.28-2.98(m,3H),2.79-2.71(m,1H),2.49-1.92(m,7H)
实施例246.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(23.6mg，46.9％)，不同的是使用参考实施例127中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐(44.4mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.97-8.95(m,1H),8.45-8.30(m,1H),7.46(d,1H),7.42-7.38(m,1H),6.43(t,1H),5.76(d,0.6H),5.25(d,0.4H),4.76(s,1H),4.17(s,1H),3.63-3.24(m,3H),3.13-2.95(m,3H),2.77-2.66(m,1H),2.47-1.92(m,7H)
实施例247. 5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]吡咯烷- 3-基]氨基]喹啉-8-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(1.2mg，2.8％)，不同的是使用参考实施例128中制备的(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲腈盐酸盐(37.3mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.02-9.00(m,1H),8.62-8.34(m,1H),7.92(t,1H),7.14(d,1H),6.51-6.48(m,1H),4.80-4.67(m,1H),4.26-4.22(m,1H),3.75-3.43(m,4H),3.31-3.14(m,3H),2.85-2.80(m,1H),2.44-2.01(m,7H)
实施例248.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-苄氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(19.5mg，29.3％)，不同的是使用参考实施例129中制备的(S)-8-(苄氧基)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(47.1mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.95(s,1H),8.33-8.26(m,1H),7.50(d,2H),7.41-7.33(m,3H),7.29-7.26(m,1H),6.91(d,1H),6.42-6.37(m,1H),5.35(s,2H),4.82-4.73(m,1H),4.08(s,1H),3.61-3.60(m,1H),3.50-3.27(m,3H),3.05-3.01(m,1.6H),2.89-2.86(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.42-1.86(m,7.4H)
实施例249.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(3-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(10.2mg，26.6％)，不同的是使用参考实施例5中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.40(d,1H),7.80(d,1H),7.67(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.12(s,1H),5.49-4.96(m,2H),4.17-3.73(m,3H),3.61-3.37(m,2H),3.10-2.91(m,2H),2.74-2.35(m,5H),1.84-1.76(m,1H)。
实施例250.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(6-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(4.9mg，12.8％)，不同的是使用参考实施例111中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.60(d,1H),7.91-7.84(m,2H),7.27-7.25(m,1H),7.09(t,1H),6.63(s,1H),5.46-5.13(m,1H),5.15＝4.90(m,1H),4.59-4.47(m,1H),4.17-3.66(m,3H),3.52-3.32(m,2H),3.10-2.99(m,1H),2.88-2.61(m,3H),2.48-2.21(m,3H),1.88-1.81(m,1H)。
实施例251.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(7-喹啉基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(12.2mg，31.6％)，不同的是使用参考实施例130中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-7-胺盐酸盐(25.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.56(s,1H),8.07(d,1H),7.62(d,1H),7.16-7.13(m,1H),7.05(d,1H),6.84(s,1H),5.49-4.95(m,2H),4.19-3.71(m,3H),3.59-3.37(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.81-2.35(m,5H),1.87-1.78(m,1H)。
实施例252. 5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙 基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(3.8mg，9.2％)，不同的是使用参考实施例112中制备的(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2-甲腈盐酸盐(37.3mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.77-8.71(m,1H),7.72-7.64(m,2H),7.34(d,1H),6.73(d,1H),5.49-4.99(m,2H),4.20-3.73(m,3H),3.66-3.40(m,2H),3.05-2.87(m,3H),2.70-2.39(m,4H),1.94-1.86(m,1H)。
实施例253. 5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙 基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-3-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(4.4mg，10.7％)，不同的是使用参考实施例113中制备的(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-3-甲腈盐酸盐(37.3mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ9.12(d,1H),8.92(s,1H),7.73(t,1H),7.33(d,1H),6.74(d,1H),5.52-4.99(m,2H),4.30-3.74(m,3H),3.66-3.42(m,2H),3.11-2.89(m,3H),2.70-2.37(m,4H),1.97-1.89(m,1H)。
实施例254.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(3-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(2.3mg，5.4％)，不同的是使用参考实施例114中制备的(S)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(37.9mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.51(s,1H),7.97(t,1H),7.43-7.28(m,2H),6.76-6.68(m,1H),5.50-4.99(m,2H),4.30-3.92(m,5H),3.82-3.42(m,4H),3.14-2.91(m,2H),2.70-2.31(m,4H),2.23-1.92(m,1H)。
实施例255.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(3-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(4.7mg，11.7％)，不同的是使用参考实施例115中制备的(S)-3-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.70(d,1H),8.39-8.32(m,1H),7.51(t,1H),7.34(d,1H),6.64(d,1H),5.49-4.97(m,2H),4.23-4.15(m,1H),4.05-3.38(m,4H),3.07-2.85(m,3H),2.67-2.35(m,4H),1.92-1.85(m,1H)。
实施例256.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(3-氯-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(4.9mg，11.8％)，不同的是使用参考实施例116中制备的(S)-3-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(38.4mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.69-8.67(m,2H),7.55(t,1H),7.29(d,1H),6.64(d,1H),5.49-4.97(m,2H),4.23-4.15(m,1H),4.05-3.71(m,2H),3.63-3.38(m,2H),3.08-2.89(m,3H),2.66-2.36(m,4H),1.90-1.87(m,1H)。
实施例257.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(7-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(3.0mg，7.2％)，不同的是使用参考实施例118中制备的(S)-7-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(37.9mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.60(d,1H),8.48-8.42(m,1H),7.24(q,1H),6.70(s,1H),6.19(s,1H),5.49-4.95(m,2H),4.13-4.09(m,1H),4.00-3.91(dd,1H),3.89(s,3H),3.81-3.66(m,1H),3.61-3.36(m,2H),3.04-2.88(m,3H),2.60-2.32(m,4H),1.88-1.85(m,1H)。
实施例258.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[7-(三氟甲基)-5-喹啉基]氨基]吡咯 烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(3.5mg，7.7％)，不同的是使用参考实施例119中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐(42.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.87(d,1H),8.74-8.67(m,1H),7.58-7.55(m,2H),6.68(s,1H),5.51-4.99(m,2H),4.29-4.24(m,1H),4.07-3.98(dd,1H),3.85-3.73(m,1H),3.68-3.42(m,2H),3.12-2.92(m,3H),2.71-2.37(m,4H),1.97-1.90(m,1H)。
实施例259.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(5.3mg，13.3％)，不同的是使用参考实施例120中制备的(S)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.0mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.71(d,1H),8.67-8.61(m,1H),7.57(q,2H),7.48(q,1H),5.49-4.96(m,2H),4.08-3.99(m,2H),3.83-3.71(m,1H),3.59-3.42(m,1H),3.32-3.28(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.70-2.32(m,7H),2.25-2.16(m,1H),1.92-1.81(m,1H)。
实施例260.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(2.5mg，5.9％)，不同的是使用参考实施例121中制备的(S)-6-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(37.9mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.67(d,1H),8.58-8.53(m,1H),7.70(d,1H),7.65-7.62(m,1H),7.45(dd,1H),5.49-4.96(m,2H),4.12-4.00(m,5H),3.87-3.75(m,1H),3.62-3.32(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.85-2.36(m,5H),2.23-2.09(m,1H),1.95-1.76(m,1H)。
实施例261.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(4.6mg，11.3％)，不同的是使用参考实施例122中制备的(S)-6-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.75-8.64(m,2H),7.54-7.50(m,3H),5.49-4.98(m,2H),4.35(br s,1H),4.06-3.72(m,2H),3.61-3.32(m,2H),3.12-3.06(m,1H),2.95-2.68(m,2H),2.64-2.19(m,4H),1.94-1.82(m,1H)。
实施例262.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(8.6mg，21.6％)，不同的是使用参考实施例123中制备的(S)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.0mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.78(s,1H),8.60-8.58(m,1H),7.41(br s,2H),6.56(d,1H),5.49-4.96(m,2H),4.17(br s,1H),4.06-3.71(m,2H),3.58-3.38(m,2H),3.00-2.88(m,3H),2.64-2.39(m,7H),1.94-1.84(m,1H)。
实施例263.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(11.5mg，27.6％)，不同的是使用参考实施例124中制备的(S)-8-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(37.9mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(s,1H),8.29(d,1H),7.43-7.40(m,1H),6.95(d,1H),6.52(dd,1H),5.49-4.95(m,2H),4.19-3.67(m,6H),3.55-3.36(m,2H),3.17-2.89(m,2H),2.77-2.61(m,2H),2.52-2.13(m,3H),2.05-1.86(m,2H)。
实施例264.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(1.8mg，4.5％)，不同的是使用参考实施例125中制备的(S)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.82(d,1H),8.69-8.63(m,1H),7.54(dd,1H),7.33(t,1H),6.57(dd,1H),5.50-5.38(m,1H),5.32-4.98(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.14-3.99(m,1H),3.86-3.73(m,1H),3.67-3.44(m,2H),3.09-2.88(m,3H),2.75-2.33(m,4H),1.93-1.88(m,1H)。
实施例265.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]氨基]吡咯 烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(3.9mg，8.6％)，不同的是使用参考实施例126中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐(42.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.85(d,1H),8.69-8.62(m,1H),7.88(d,1H),7.49(dd,1H),6.58(d,1H),5.49-4.98(m,2H),4.24(br s,1H),4.06-3.97(m,1H),3.83-3.40(m,3H),3.09-2.90(m,3H),2.68-2.36(m,4H),1.98-1.88(m,1H)。
实施例266.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]氨基]吡 咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(5.5mg，11.7％)，不同的是使用参考实施例127中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐(44.4mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.84(d,1H),8.69-8.63(m,1H),7.53-7.50(m,2H),6.56(d,1H),5.49-5.37(m,1H),5.30-4.98(m,1H),4.19(br s,1H),4.06-3.97(m,1H),3.83-3.72(m,1H),3.66-3.40(m,2H),3.08-2.88(m,3H),2.69-2.36(m,4H),1.91-1.88(m,1H)。
实施例267. 5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙 基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(2.6mg，6.3％)，不同的是使用参考实施例128中制备的(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲腈盐酸盐(37.3mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.89(d,1H),8.77-8.69(m,1H),7.98(d,1H),7.53(dd,1H),6.68(d,1H),5.50-5.38(m,1H),5.31-5.00(m,1H),4,38-4.30(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.86-3.43(m,3H),3.13-2.92(m,3H),2.72-2.41(m,4H),2.02-1.96(m,1H)。
实施例268.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-苄氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(3.2mg，6.4％)，不同的是使用参考实施例129中制备的(S)-8-(苄氧基)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(47.1mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.78(d,1H),8.58-8.53(m,1H),7.51-7.45(m,3H),7.35-7.25(m,3H),7.03(d,1H),6.47(d,1H),5.49-5.25(m,3.2H),4.95-4.93(m,0.8H),4.04-3.64(m,3H),3.58-3.29(m,2H),2.97-2.80(m,3H),2.58-2.28(m,4H),1.87-1.80(m,1H)。
实施例269.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(7-氟-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(7.2mg，15.9％)，不同的是使用参考实施例117中制备的(S)-7-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.79(t,1H),8.30-8.22(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.28(m,1H),5.71-5.46(m,1H),5.38-5.25(m,1H),4.89(t,1H),4.15-3.44(m,3H),3.34-3.26(m,1H),3.17-2.94(m,2H),2.73-2.22(m,6H),2.03-1.91(m,1H)。
实施例270.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(12.2mg，24.3％)，不同的是使用参考实施例131中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺盐酸盐(42.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.68(t,1H),8.18(dd,1H),8.00(t,1H),7.47(t,1H),6.45(t,1H),6.21(dd,1H),5.52-5.30(m,1H),4.93(dd,1H),4.26-3.54(m,4H),3.45-3.02(m,3.5H),2.78-2.26(m,4.5H),2.10-1.88(m,1H)。
实施例271.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]氨基]吡咯 烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(8.0mg，15.4％)，不同的是使用参考实施例131中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺盐酸盐(42.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.68(t,1H),8.22(dd,1H),8.00(t,1H),7.47(dd,1H),6.47(t,1H),6.42(dd,1H),4.82-4.69(m,1H),4.24(d,1H),3.66-3.45(m,3H),3.30-3.01(m,3H),2.82-2.76(m,1H),2.50-2.13(m,5H),2.06-1.99(m,1H)。
实施例272.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-(1,8-萘啶-3-基氨基)吡咯烷-1-基]乙 酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(67.7mg，26.6％)，不同的是使用参考实施例132中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐(196.7mg，0.69mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.79(d,1H),8.62(s,1H),7.96(d,1H),7.35(t,1H),6.90(s,1H),5.50-5.30(m,1H),5.10-4.70(m,1H),4.20-4.05(m,1H),3.95-3.70(m,2H),3.60-3.35(m,2H),3.15-3.00(m,2H),2.90-2.65(m,3H),2.50-2.25(m,3H),1.95-1.80(m,1H)
实施例273.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(7-氯-1,8-萘啶-3-基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(10.1mg，5.2％)，不同的是使用参考实施例133中制备的(S)-7-氯-N-(吡咯烷-3-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐(155.6mg，0.48mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.58(s,1H),7.90(d,1H),7.34(d,1H),6.90(s,1H),5.50-5.30(m,1H),5.10-4.90(m,1H),4.20-4.00(m,2H),4.00-3.65(m,1H),3.60-3.30(m,2H),3.20-3.00(m,2H),2.90-2.60(m,3H),2.50-2.25(m,3H),1.95-1.80(m,1H)
实施例274.(2S)-1-[2-[(3S)-3-[(8-乙氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(3.4mg，7.5％)，不同的是使用参考实施例134中制备的(S)-8-乙氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(39.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93-8.91(m,1H),8.31-8.24(m,1H),7.39-7.35(m,1H),6.94(d,1H),6.49(dd,1H),4.85-4.72(m,1H),4.66-4.45(m,1H),4.23(q,2H),4.13-4.09(m,1H),3.65-3.28(m,4H),3.09-2.99(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.75-2.63(m,1H),2.45-1.83(m,7H),1.56(t,3H)。
实施例275.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-乙氧基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(3.5mg，8.0％)，不同的是使用参考实施例134中制备的(S)-8-乙氧基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-5-胺盐酸盐(39.6mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.90(t,1H),8.26(d,1H),7.37-7.33(m,1H),6.93(d,1H),6.46(dd,1H),5.41-5.17(m,1H),5.07-4.84(m,1H),4.54-4.39(m,1H),4.20(q,2H),4.13-3.99(m,1.5H),3.89-3.58(m,1.5H),3.50-3.25(m,2H),3.09-2.81(m,2H),2.72-2.08(m,5H),1.98-1.80(m,1H),1.54(td,3H)。
实施例276.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-羟基-5-喹啉基)氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(2.5mg，5.4％)，不同的是使用参考实施例135中制备的(S)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-醇盐酸盐(36.2mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.78(s,1H),8.31(d,1H),7.69(br s,1H),7.42(dd,1H),7.06(d,1H),6.53(dd,1H),5.50-5.24(m,1H),5.07-4.95(m,1H),4.19-4.11(m,2H),3.96-3.69(m,2H),3.56-3.34(m,2H),3.50-3.25(m,2H),3.16-2.89(m,2H),2.76-2.16(m,5H),2.05-1.87(m,1H)。
实施例277.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-甲基-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1- 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(122.9mg，40.3％)，不同的是使用参考实施例136中制备的(S)-8-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(239.9mg，0.80mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.63(s,1H),7.88(d,1H),7.27-7.24(m,1H),6.95(d,1H),6.50(s,1H),5.50-5.25(m,1H),5.20-4.90(m,1H),4.20-4.05(m,2H),4.00-3.70(m,1H),3.55-3.30(m,2H),3.15-3.00(m,2H),2.95-2.75(m,2H),2.71(s,3H),2.71-2.60(m,1H),2.50-2.20(m,3H),1.95-1.80(m,1H)
实施例278.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-氟-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(222.3mg，48.9％)，不同的是使用参考实施例137中制备的(S)-8-氟-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(358.9mg，1.18mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.62(s,1H),7.89(d,1H),7.29(d,1H),6.80(t,1H),6.44(s,1H),5.50-5.35(m,1H),5.10-4.90(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.95-3.70(m,1H),3.60-3.30(m,2H),3.15-2.95(m,2H),2.90-2.60(m,3H),2.50-2.20(m,3H),1.90-1.75(m,1H)
实施例279.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(8-氯-6-喹啉基)氨基]吡咯烷-1-基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(314.5mg，86.0％)，不同的是使用参考实施例138中制备的(S)-8-氯-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-6-胺盐酸盐(291.8mg，0.91mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.68(s,1H),7.88(d,1H),7.29-7.22(m,2H),6.54(s,1H),5.50-5.25(m,1H),5.10-4.85(m,1H),4.20-4.00(m,2H),3.95-3.65(m,1H),3.55-3.25(m,2H),3.10-2.90(m,2H),2.90-2.55(m,3H),2.45-2.20(m,3H),1.90-1.75(m,1H)
实施例280.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[[8-(三氟甲基)-6-喹啉基]氨基]吡咯 烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(72.1mg，27.3％)，不同的是使用参考实施例139中制备的(S)-N-(吡咯烷-3-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐(215.7mg，0.61mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.75(s,1H),7.94(d,1H),7.45(d,1H),7.34(t,1H),6.77(s,1H),5.50-5.35(m,1H),5.10-4.90(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.95-3.65(m,1H),3.60-3.30(m,2H),3.15-3.00(m,2H),2.90-2.60(m,3H),2.50-2.20(m,3H),1.95-1.80(m,1H)
实施例281.N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1- 基]乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(8.6mg，16.9％)，不同的是使用参考实施例140中制备的(S)-N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(41.0mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.95(t,1H),8.87-8.85(m,1H),8.72(dd,1H),8.42(dd,1H),7.41-7.36(m,1H),6.61(dd,1H),5.93-5.62(m,1H),5.53-5.27(m,1H),4.94(dd,1H),4.30-4.22(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.92-3.69(m,2H),3.67-3.38(m,2H),3.29-3.03(m,6H),2.75-2.63(m,2H),2.54-2.20(m,1H),2.10-1.95(m,1H)。
实施例282.N,N-二甲基-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯 烷-1-基]乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(10.0mg，19.0％)，不同的是使用参考实施例141中制备的(S)-N,N-二甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(42.7mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.86-8.84(m,1H),8.31-8.26(m,1H),7.46(d,1H),7.30-7.28(m,1H),6.49-6.44(m,1H),5.62-4.80(m,3H),4.16-4.14(m,1H),3.96-3.63(m,2H),3.60-3.25(m,2H),3.22(d,3H),3.17-2.87(m,2H),2.80(d,3H),2.62-2.20(m,5H),2.03-1.95(m,1H)。
实施例283.N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1- 基]乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(12.0mg，21.2％)，不同的是使用参考实施例142中制备的(S)-N-苯基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(48.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.88(t,1H),8.74-8.71(m,1H),7.43(d,1H),7.85(d,2H),7.39-7.35(m,3H),7.11-7.07(m,1H),6.57(dd,1H),6.28-5.81(m,1H),5.43-5.24(m,1H),4.91(dd,1H),4.23-4.15(m,1H),4.03-3.15(m,5H),3.08-2.99(m,2H),2.75-2.18(m,5H),2.03-1.95(m,1H)。
实施例284.N-甲基-N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡 咯烷-1-基]乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(17.6mg，28.6％)，不同的是使用参考实施例143中制备的(S)-N-甲基-N-苯基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(50.21mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85-8.81(m,1H),8.21-8.15(m,1H),7.29-7.00(m,7H),6.27-6.22(m,1H),5.38-5.15(m,1H),4.89(dd,1H),4.02-3.66(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.42(s,3H),3.35-3.22(m,2H),3.06-2.79(m,2H),2.61-1.98(m,5H),1.89-1.78(m,1H)。
实施例285.N-苄基-N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡 咯烷-1-基]乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(11.0mg，17.8％)，不同的是使用参考实施例144中制备的(S)-N-苄基-N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(51.89mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.88-8.85(m,1H),8.35-8.27(m,1H),7.51(t,2H),7.37(t,1H),7.29-7.17(m,4H),6.48-6.40(m,1H),5.79-5.13(m,3H),5.05-4.76(m,1H),4.40-4.11(m,2H),3.84-3.58(m,2H),3.42(s,3H),3.35-3.20(m,2H),3.08(s,2H),3.02-2.16(m,5H),1.98-1.86(m,1H)。
实施例286.N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]吡 咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(10.1mg，29.7％)，不同的是使用参考实施例140中制备的(S)-N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(29.0mg，0.084mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.98-10.94(m,1H),8.85-8.83(m,1H),8.70(dd,1H),8.48(dd,1H),7.40-7.34(m,1H),6.60(dd,1H),6.39-5.65(m,1H),4.78-4.73(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.66-3.42(m,3H),3.29-3.01(m,5H),2.79-2.70(m,1H),2.49-2.36(m,1H),2.33-1.96(m,7H)
实施例287.N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]吡 咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(4.4mg，12.1％)，不同的是使用参考实施例142中制备的(S)-N-苯基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(30.0mg，0.074mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.88(t,1H),8.72(dd,1H),8.43(dd,1H),7.85(d,2H),7.39-7.35(m,3H),7.09(t,1H),6.57(dd,1H),6.28-5.81(m,1H),5.44-5.24(m,1H),4.91(dd,1H),4.23-4.15(m,1H),4.04-3.17(m,5H),3.08-2.99(m,2H),2.75-2.60(m,2H),2.39-2.18(m,2H),2.05-1.93(m,1H)
实施例288.N-苄基-N-甲基-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基] 乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(6.89mg，11.5％)，不同的是使用参考实施例144中制备的(S)-N-苄基-N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(52.0mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91-8.88(m,1H),8.33(dt,1H),7.53(dd,2H),7.40(t,1H),7.33-7.25(m,2H),7.23-7.19(m,2H),6.52-6.43(m,1H),5.80-5.32(m,1H),4.99-4.74(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.22-4.13(m,1H),3.63-3.43(m,4H),3.10(s,3H),2.99-2.94(m,1H),2.70-2.66(m,3H),2.45-1.92(m,7H)。
实施例289.N-甲基-N-苯基-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基] 乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(5.9mg，10.2％)，不同的是使用参考实施例143中制备的(S)-N-甲基-N-苯基-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(50.3mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.86-8.82(dd,1H),8.38-8.28(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.05-7.00(m,4H),6.18(d,1H),4.76(d,1H),4.09(br s,1H),3.98-3.70(m,2H),3.66-3.15(m,7H),3.03(br s,1H),2.32-2.07(m,4H),2.02-1.96(m,1H)。
实施例290.N-(3-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基] 乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(21.8mg，50.5％)，不同的是使用参考实施例145中制备的(S)-N-(吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(36.9mg，0.09mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91-8.88(m,1H),8.86-8.84(m,1H),8.75-8.71(m,1H),8.67(d,0.7H),8.46-8.44(m,1.3H),8.31(d,1H),7.44-7.39(m,1H),7.31-7.28(m,1H),6.87(d,0.7H),6.62(d,1H),5.95(d,0.3H),4.78-4.70(m,1H),4.24(s,1H),3.67-3.40(m,3H),3.17-3.11(m,2H),2.81-2.69(m,1H),2.49-2.12(m,8H),2.04-1.97(m,1H)。
实施例291.N-(4-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基] 乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(11.2mg，19.8％)，不同的是使用参考实施例146中制备的(S)-N-(吡啶-4-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(48.7mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91-8.87(m,1H),8.74-8.67(m,1.7H),8.49-8.44(dd,2.3H),7.76(d,2H),7.45-7.39(m,1H),7.00(d,0.7H),6.62(d,1H),6.01(d,0.3H),4.78-4.70(m,1H),4.25(s,1H),3.67-3.40(m,3H),3.19-3.12(m,2H),2.82-2.70(m,1H),2.49-2.08(m,8H),2.04-1.97(m,1H)。
实施例292.N-(4-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯 烷-1-基]乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(8.4mg，14.3％)，不同的是使用参考实施例146中制备的(S)-N-(吡啶-4-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(48.7mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.92-8.89(m,1H),8.72(t,1H),8.59-8.43(m,3H),7.76-7.74(m,2H),7.45-7.41(m,1H),6.63(d,1H),6.54(d,0.6H),5.97(d,0.4H),5.52-5.28(m,1H),4.93(dd,1H),4.30-4.25(m,1H),4.01-3.39(m,4H),3.29-3.06(m,3H),2.79-2.65(m,2H),2.53-2.24(m,2H),2.11-1.99(m,1H)。
实施例293.N-(2-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基] 乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(4.3mg，7.6％)，不同的是使用参考实施例147中制备的(S)-N-(吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(48.7mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.06(td,1H),8.80(dd,1H),8.64(dd,0.6H),8.54(d,1H),8.44-8.40(m,1.4H),7.76-7.71(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.74-6.65(m,1.6H),5.85(d,0.4H),4.81-4.70(m,1H),4.30-4.28(m,1H),3.68-3.43(m,4H),3.28-3.04(m,3H),2.82-2.76(m,1H),2.51-2.11(m,6H),2.03-2.00(m,1H)。
实施例294.N-(2-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯 烷-1-基]乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(1.7mg，2.9％)，不同的是使用参考实施例147中制备的(S)-N-(吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(48.7mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.06(td,1H),8.79(dd,1H),8.54-8.40(m,3H),7.76-7.71(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.65(t,1H),6.28(d,0.5H),5.85(d,0.5H),5.51-5.28(m,1H),4.93(dd,1H),4.32-4.26(m,1H),4.13-3.39(m,4H),3.29-3.05(m,3H),2.78-2.64(m,2H),2.57-2.21(m,3H),2.12-1.97(m,1H)。
实施例295.N-(3-吡啶基)-5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯 烷-1-基]乙基]吡咯烷-3-基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(2.6mg，5.5％)，不同的是使用参考实施例145中制备的(S)-N-(吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(36.9mg，0.09mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.96-8.95(m,1H),8.86(t,1H),8.80-8.77(m,1H),8.59-8.45(m,2H),8.33-8.32(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.34-7.30(m,1H),6.67(t,1H),6.38(d,0.5H),5.89(d,0.5H),5.54-5.30(m,1H),4.94(dd,1H),4.34-4.28(m,1H),4.15-3.39(m,4H),3.29-3.07(m,3H),2.80-2.67(m,2H),2.58-2.23(m,3H),2.13-1.99(m,1H)。
实施例296.N-[5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]吡咯 烷-3-基]氨基]-8-喹啉基]乙酰胺
以与实施例5相同的方式制备标题化合物(5.9mg，12.2％)，不同的是使用参考实施例148中制备的(S)-N-(5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-基)乙酰胺盐酸盐(41.2mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.47(s,1H),8.76-8.74(m,1H),8.59-8.57(m,1H),8.39-8.28(m,1H),7.40-7.36(m,1H),6.52(t,1H),4.79-4.72(m,1H),4.17-4.09(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.54-3.23(m,3H),3.09-2.91(m,3H),2.74-2.59(m,1H),2.47-2.02(m,9H),1.96-1.86(m,1H)。
实施例297.N-[5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙 基]吡咯烷-3-基]氨基]-8-喹啉基]乙酰胺
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(3.9mg，7.6％)，不同的是使用参考实施例148中制备的(S)-N-(5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-基)乙酰胺盐酸盐(41.2mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.47-9.46(m,1H),8.77-8.74(m,1H),8.56(d,1H),8.33-8.29(m,1H),7.39-7.36(m,1H),6.52-6.48(m,1H),5.45-5.21(m,1H),5.01-4.88(m,2H),4.17-4.12(m,1H),4.08-3.38(m,3H),3.31-3.26(m,1H),3.14-3.01(m,1H),2.96-2.89(m,1H),2.71-2.54(m,2H),2.47-2.18(m,5H),2.00-1.83(m,1H)。
实施例298.N-[5-[[(3S)-1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙 基]吡咯烷-3-基]氨基]-8-喹啉基]苯甲酰胺
以与实施例28相同的方式制备标题化合物(9.8mg，16.8％)，不同的是使用参考实施例149中制备的(S)-N-(5-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-8-基)苯甲酰胺盐酸盐(48.5mg，0.12mmol)代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.46(s,1H),8.83-8.78(m,2H),8.36-8.33(m,1H),8.06-8.02(m,2H),7.60-7.48(m,3H),7.43-7.40(m,1H),6.59(t,1H),5.47-5.23(m,1H),5.02-4.91(m,2H),4.22-4.18(m,1H),4.15-3.55(m,3H),3.48-3.13(m,1H),3.10-2.93(m,2H),2.75-2.59(m,2H),2.53-2.16(m,2.5H),2.05-1.88(m,1.5H)。
实施例299.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]吡咯烷- 1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
将参考实施例2中制备的(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈(152mg，0.80mmol)溶解于无水乙腈(4.0mL)中。向所得溶液中添加参考实施例150中制备的(S)-6-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉盐酸盐(224mg，0.80mmol)、碳酸钾(441mg，3.2mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(76mg，24％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.54(d,1H),7.89(d,1H),7.41(s,1H),7.32(d,1H),6.56(d,1H),5.41-5.17(m,1.3H),5.12-5.00(m,1H),4.91(d,0.7H),4.17-4.04(m,1H),3.91(s,3H),3.79-3.29(m,3H),3.23-3.09(m,1H),3.07-2.89(m,2H),2.75-2.54(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.32-2.09(m,2H)
实施例300.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[(3S)-3-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]吡咯 烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
将参考实施例2中制备的(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈(71mg，0.37mmol)溶解于无水乙腈(2.0mL)中。向所得溶液中添加参考实施例151中制备的(S)-6,7-二甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉盐酸盐(114mg，0.37mmol)、碳酸钾(204mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(40mg，25％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.52(d,1H),7.39(s,1H),7.35(s,1H),6.53(d,1H),5.46-5.20(m,1.4H),5.14-5.01(m,1H),4.94(d,0.6H),4.23-4.12(m,1H),4.01(d,6H),3.96-3.60(m,2H),3.47-2.91(m,4H),2.80-2.57(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.37-2.10(m,2H)
实施例301.N-[1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]-4-哌啶基]喹啉- 8-甲酰胺
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(424.3mg，86.9％)，不同的是使用参考实施例152中制备的N-(哌啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(409.7mg，1.25mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ11.47(s,1H),8.92(d,1H),8.83(d,1H),8.28(d,1H),7.96(d,1H),7.66(t,1H),7.49(t,1H),5.40-4.70(m,1H),4.30-4.10(m,1H),3.85-3.50(m,2H),3.50-3.10(m,2H),3.00-2.75(m,2H),2.55-2.20(m,4H),2.20-2.00(m,4H),2.00-1.70(m,2H)
实施例302.(2S)-1-[2-[4-[乙基(3-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(132.5mg，38.4％)，不同的是使用参考实施例153中制备的N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(230.4mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.67(d,1H),7.92-7.90(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.14(d,1H),5.07-4.73(m,1H),3.74-3.61(m,2H),3.56-3.47(m,1H),3.44-3.38(m,2H),3.36-3.19(m,2H),3.08-2.96(m,2H),2.33-2.03(m,7H),1.90-1.85(m,3H),1.21(t,3H)。
实施例303.(2S)-1-[2-[4-[乙基(6-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(274.8mg，79.7％)，不同的是使用参考实施例154中制备的N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐(230.4mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(dd,1H),7.90-7.86(m,2H),7.30(dd,1H),7.19(q,1H),6.77(d,1H),5.06-4.79(m,1H),3.71-3.58(m,2H),3.53-3.43(m,1H),3.39-3.33(m,2H),3.29-3.12(m,2H),3.04-2.93(m,2H),2.31-1.96(m,6H),1.86-1.78(m,4H),1.18(t,3H)。
实施例304.(2S,4S)-1-[2-[4-[乙基(3-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-氟- 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(12.4mg，27.5％)，不同的是使用参考实施例153中制备的N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(36.1mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.69(d,1H),7.95-7.92(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.17(s,1H),5.51-4.94(m,2H),4.21-4.12(m,1H),4.02-3.71(m,2H),3.47-3.40(m,3H),3.30-3.19(m,2H),3.12-2.99(m,2H),2.80-2.64(m,1H),2.50-2.24(m,3H),1.89-1.88(m,3H),1.23(t,3H)。
实施例305.(2S,4S)-1-[2-[4-[乙基(5-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-氟- 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(39.8mg，88.5％)，不同的是使用参考实施例155中制备的N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(36.1mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.84(d,1H),8.63(m,1H),7.83(d,1H),7.61(t,1H),7.35(q,1H),7.26(d 1H),5.44-4.83(m,2H),4.10-3.83(m,1H),3.79-3.66(m,1H),3.37-3.06(m,4H),2.99-2.94(m,1H),2.90-2.76(m,2H),2.69-2.20(m,2H),2.07-2.00(m,2H),1.81-1.59(m,4H),0.86(t,3H)。
实施例306.(2S,4S)-1-[2-[4-[乙基(6-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-氟- 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(35.4mg，78.6％)，不同的是使用参考实施例154中制备的N-乙基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐(36.1mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(dd,1H),7.90(s,1H),7.87(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.20(q,1H),6.78-6.77(m,1H),5.44-4.87(m,2H),4.13-4.04(m,1H),3.95-3.64(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.26-3.13(m,2H),3.06-2.94(m,2H),2.36-2.22(m,3H),1.86-1.82(m,4H),1.18(t,3H)。
实施例307.(2S)-1-[2-[4-[甲基(2-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(45.7mg，13.7％)，不同的是使用参考实施例156中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-2-胺盐酸盐(276.5mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(d,1H),7.67(d,1H),7.58(d,1H),7.51(t,1H),7.17(t,1H),6.88(d,1H),5.19-4.71(m,2H),3.81-3.73(m,2H),3.59-3.55(m,1H),3.42-3.22(m,2H),3.08-3.04(m,4H),2.39(t,2H),2.29-2.11(m,4H),1.96-1.90(m,2H),1.76(d,2H)。
实施例308.(2S)-1-[2-[4-[甲基(4-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(79.5mg，23.9％)，不同的是使用参考实施例157中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐(276.5mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.67(d,1H),8.04(d,1H),7.94(d,1H),7.65(t,1H),7.46(t,1H),6.85(d,1H),5.09-4.75(m,1H),3.70-3.48(m,3H),3.31-3.12(m,4H),2.89(s,3H),2.29-2.01(m,8H),1.80(d,2H)。
实施例309.(2S)-1-[2-[4-[甲基(5-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(220.8mg，66.4％)，不同的是使用参考实施例158中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(276.5mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.88(d,1H),8.51(d,1H),7.80(d,1H),7.62(t,1H),7.38(q,1H),7.20(d,1H),5.18-4.72(m,1H),3.72-3.48(m,2H),3.33-3.02(m,3H),2.95-2.81(m,5H),2.34-2.06(m,6H),2.01-1.80(m,4H)。
实施例310.(2S)-1-[2-[4-[甲基(6-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(171.0mg，51.4％)，不同的是使用参考实施例159中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐(276.5mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.62(d,1H),7.93(d,2H),7.42(d,1H),7.26(q,1H),6.85(d,1H),5.11-4.75(m,1H),3.79-3.63(m,2H),3.58-3.49(m,1H),3.38-3.20(m,2H),3.16-2.97(m,2H),3.29(s,3H),2.35-2.08(m,7H),1.99-1.88(m,1H),1.78-1.75(m,2H)。
实施例311.(2S)-1-[2-[4-[甲基(7-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷-2- 甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(35.8mg，10.7％)，不同的是使用参考实施例160中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-7-胺盐酸盐(276.5mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(d,1H),7.96(d,1H),7.64(d,1H),7.22(d,2H),7.10(q,1H),5.14-4.77(m,1H),3.86-3.55(m,3H),3.39-3.00(m,4H),2.94(s,3H),2.45-2.09(m,6H),2.03-1.89(m,2H),1.81-1.78(m,2H)。
实施例312.(2S)-1-[2-[4-[呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基(甲基)氨基]-1-哌啶基]乙 酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(139.4mg，43.1％)，不同的是使用参考实施例161中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐(267.7mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.46(s,1H),7.98(s,1H),7.63(s,1H),6.81(s,1H),5.17-4.75(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.76-3.64(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.39-3.19(m,2H),3.04-2.95(m,5H),2.36-1.92(m,8H),1.81-1.78(m,2H)。
实施例313.(2S)-1-[2-[4-[5-异喹啉基(甲基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(28.4mg，8.5％)，不同的是使用参考实施例162中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐(267.7mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(MeOD4,400MHz)δ9.18(s,1H),8.42(d,1H),8.06(d,1H),7.75(d,1H),7.64-7.51(m,2H),4.74-4.64(m,1H),3.73-3.50(m,2H),3.26-2.85(m,8H),2.22-2.09(m,6H),1.95-1.80(m,4H)。
实施例314.(2S)-1-(2-(4-(异喹啉-6-基(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(146.1mg，44.0％)，不同的是使用参考实施例163中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-6-胺盐酸盐(267.7mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(MeOD4,400MHz)δ8.84(s,1H),8.13(d,1H),7.86(d,1H),7.51(d,1H),7.41-7.38(m,1H),6.92(s,1H),5.17-4.76(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.45-3.22(m,3H),3.10-3.08(m,2H),2.96(s,3H),2.39-2.33(m,2H),2.28-2.12(m,4H),2.05-1.96(m,1H),1.74-1.71(m,2H)。
实施例315.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[甲基(6-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(4.4mg，10.2％)，不同的是使用参考实施例159中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐(34.5mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.62(d,1H),7.94(d,2H),7.41(d,1H),7.27(t,1H),6.85(s,1H),5.49-4.93(m,2H),4.21-3.91(m,1H),3.87-3.75(m,2H),3.46-3.18(m,2H),3.11-2.98(m,2H),2.91(s,3H),2.80-2.63(m,1H),2.40-2.24(m,3H),2.15-1.90(m,2H),1.79-1.76(m,2H)。
实施例316.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[甲基(3-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(12.0mg，27.5％)，不同的是使用参考实施例164中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(34.5mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.76(d,1H),7.97-7.95(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.46-7.43(m,2H),7.22(d,1H),5.51-4.95(m,2H),4.22-3.92(m,1H),3.88-3.75(m,2H),3.46-3.19(m,2H),3.12-3.00(m,2H),2.92(s,3H),2.81-2.65(m,1H),2.41-2.24(m,3H),2.18-1.79(m,4H)。
实施例317.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[3-异喹啉基(甲基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(18.7mg，43.1％)，不同的是使用参考实施例165中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-3-胺盐酸盐(34.5mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(d,1H),7.95(q,1H),7.65-7.63(m,1H),7.43(q,2H),7.21(d,1H),5.49-4.93(m,2H),4.20-3.91(m,1H),3.87-3.73(m,2H),3.45-3.17(m,2H),3.11-2.99(m,2H),2.91(s,3H),2.76-2.63(m,1H),2.40-2.24(m,3H),2.13-1.77(m,4H)。
实施例318.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[5-异喹啉基(甲基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(28.4mg，65.4％)，不同的是使用参考实施例162中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐(34.5mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.21(s,1H),8.51(dd,1H),7.91(d,1H),7.65(d,1H),7.52(t,1H),7.33(d,1H),5.47-4.91(m,2H),4.18-3.90(m,1H),3.85-3.72(m,1H),3.42-3.13(m,3H),2.99-2.86(m,2H),2.82(s,3H),2.78-2.61(m,1H),2.38-1.82(m,7H)。
实施例319.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[7-异喹啉基(甲基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(14.0mg，32.1％)，不同的是使用参考实施例166中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-7-胺盐酸盐(34.5mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.06(s,1H),8.27(dd,1H),7.69(d,1H),7.49(d,1H),7.40(d,1H),7.02(s,1H),5.51-4.95(m,2H),4.23-3.92(m,1H),3.88-3.75(m,2H),3.47-3.23(m,2H),3.12-3.00(m,2H),2.92(s,3H),2.77-2.65(m,1H),2.41-2.29(m,3H),2.05-1.89(m,2H),1.80-1.77(m,2H)。
实施例320.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[8-异喹啉基(甲基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(20.4mg，46.9％)，不同的是使用参考实施例166中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-8-胺盐酸盐(34.5mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.51(s,1H),8.45(dd,1H),7.59-7.43(m,3H),7.17(d,1H),5.45-4.87(m,2H),4.11-3.70(m,2H),3.47-3.09(m,3H),2.92-2.89(m,2H),2.82(s,3H),2.74-2.57(m,2H),2.37-2.22(m,2H),2.09-2.03(m,2H),1.88-1.81(m,2H)。
实施例321.(2S)-1-[2-[4-[3-异喹啉基(甲基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(97.5mg，28.0％)，不同的是使用参考实施例165中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-3-胺盐酸盐(276.5mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(d,1H),7.96-7.93(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.20(d,1H),5.10-4.76(m,1H),3.79-3.65(m,2H),3.57-3.51(m,1H),3.38-3.17(m,2H),3.12-3.07(m,2H),2.91(s,3H),2.37-1.79(m,10H)。
实施例322.(2S)-1-[2-[4-[甲基-(6-甲基-3-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(75.9mg，22.0％)，不同的是使用参考实施例168中制备的N,6-二甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(344.5mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.65(d,1H),7.82(d,1H),7.39(s,1H),7.24(d,1H),7.11(d,1H),5.09-4.75(m,1H),4.21-3.96(m,2H),3.67-3.50(m,3H),3.33-3.18(m,2H),3.06-2.96(m,2H),2.88(s,3H),2.47(s,3H),2.30-2.06(m,5H),1.98-1.87(m,3H)。
实施例323.(S)-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙酰 基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(55.8mg，15.5％)，不同的是使用参考实施例169中制备的6-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(344.5mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,1H),7.80(d,1H),7.09(d,1H),7.04(dd,1H),6.69(d,1H),5.06-4.72(m,1H),3.87(s,3H),3.75-3.60(m,2H),3.55-3.46(m,1H),3.34-3.13(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.87(s,3H),2.36-1.86(m,8H),1.74(d,2H)。
实施例324.(2S)-1-[2-[4-[(7-甲氧基-3-喹啉基)-甲基-氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(59.0mg，16.4％)，不同的是使用参考实施例170中制备的7-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(344.5mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.68(d,1H),7.55(d,1H),7.32(d,1H),7.24(d,1H),7.13(d,1H),5.13-4.78(m,1H),4.15-3.96(m,1H),3.92(s,3H),3.71-3.49(m,3H),3.35-3.17(m,2H),3.07-2.97(m,2H),2.88(s,3H),2.47(s,3H),2.33-1.87(m,10H)。
实施例325.(2S)-1-[2-[4-[甲基-(8-甲氧基-3-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(53.3mg，14.8％)，不同的是使用参考实施例171中制备的8-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(344.5mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65(d,1H),7.27(t,1H),7.14(d,1H),7.10(d,1H),6.71(d,1H),5.02-4.67(m,1H),3.97(s,3H),3.71-3.40(m,3H),3.29-3.08(m,2H),3.00-2.90(m,2H),2.83(s,3H),2.31-1.97(m,6H),1.92-1.82(m,2H),1.71-1.68(m,2H)。
实施例326.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[甲基-(6-甲基-3-喹啉基)氨基]-1-哌啶基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(13.0mg，28.9％)，不同的是使用参考实施例168中制备的N,6-二甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(36.1mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.66(d,1H),7.83(d,1H),7.40(s,1H),7.27-7.24(m,1H),7.12(d,1H),5.49-4.93(m,2H),4.19-4.01(m,1H),3.81-3.70(m,2H),3.29-3.15(m,2H),3.09-2.93(m,2H),2.88(s,3H),2.47(s,3H),2.24-1.89(m,6H),1.79-1.76(m,2H)。
实施例327.(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((6-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)氨基)哌啶-1- 基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(7.3mg，15.5％)，不同的是使用参考实施例169中制备的6-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(37.8mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,1H),7.80(d,1H),7.09(d,1H),7.04(dd,1H),6.90(d,1H),5.46-5.24(m,2H),4.14-3.90(m,1H),3.87(s,3H),3.84-3.68(m,2H),3.40-3.13(m,2H),3.07-2.92(m,2H),2.86(s,3H),2.75-2.57(m,1H),2.37-2.20(m,3H),2.10-1.84(m,2H),1.76-1.63(m,2H)。
实施例328.(2S,4S)-4-氟-1-(2-(4-((7-甲氧基喹啉-3-基)(甲基)氨基)哌啶-1- 基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(11.6mg，24.7％)，不同的是使用参考实施例170中制备的7-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(37.8mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.68(s,1H),7.55(d,1H),7.32(d,1H),7.24(d,1H),7.13(dd,1H),5.50-4.94(m,2H),4.21-4.12(m,1H),3.87(s,3H),3.78-3.64(m,2H),3.46-3.17(m,2H),3.10-2.97(m,2H),2.88(s,3H),2.80-2.64(m,1H),2.49-2.24(m,3H),2.12-2.02(m,1H),1.97-1.84(m,3H)。
实施例329.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲氧基-3-喹啉基)-甲基-氨基]-1-哌啶 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(3.8mg，8.0％)，不同的是使用参考实施例171中制备的8-甲氧基-N-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(37.8mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.72(d,1H),7.35(t,1H),7.22(d,1H),7.18(d,1H),6.80(d,1H),5.50-4.94(m,2H),4.21-4.12(m,1H),4.06(s,3H),3.88-3.73(m,2H),3.46-3.21(m,2H),3.11-2.96(m,2H),2.91(s,3H),2.80-2.65(m,1H),2.50-2.22(m,3H),2.15-1.86(m,2H),1.81-1.78(m,3H)。
实施例330.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-5-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
将参考实施例2中制备的(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈(90.4mg，0.47mmol)溶解于无水乙腈(4ml)中。向所得溶液中添加参考实施例172中制备的8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(151.0mg，0.47mmol)和碳酸钾(262.3mg，1.90mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，将水添加到反应混合物中。将反应混合物的水层用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层干燥并且经无水硫酸镁过滤。将过滤的溶液浓缩，然后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)纯化，得到标题化合物(76.2mg，40.2％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.94(d,1H),8.18(d,1H),7.42(d,1H),7.30-7.26(m,1H),6.55(d,1H),5.50-5.30(m,1H),5.10-4.80(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.85(m,1H),3.85-3.70(m,2H),3.55-3.15(m,2H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.90-1.55(m,3H)
实施例331.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-5-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(46.7mg，24.9％)，不同的是使用参考实施例173中制备的8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(61.2mg，0.20mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(d,1H),8.17(d,1H),7.42-7.33(m,2H),6.60(d,1H),5.55-5.30(m,1H),5.05-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.65(m,2H),3.55-3.16(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.68(m,1H),2.68(s,3H),2.50-2.25(m,2H),2.25-2.05(m,2H),1.95-1.50(m,3H)
实施例332.(2S,4S)-1-[2-[4-[(8-苄氧基-5-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]- 4-氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(109.7mg，47.4％)，不同的是使用参考实施例174中制备的8-(苄氧基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(134.2mg，0.33mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.97(d,1H),8.19(d,1H),7.51-7.49(m,2H),7.41-7.26(m,4H),6.92(d,1H),6,53(d,1H),5.55-5.30(m,1H),5.48(s,2H),5.00-4.85(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,3H),3.05-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.25(m,2H),2.25-2.05(m,2H),1.80-1.50(m,3H)
实施例333.(2S,4S)-1-[2-[4-[(3-氯-5-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]-4- 氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(191.7mg，97.1％)，不同的是使用参考实施例175中制备的3-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(241.4mg，0.72mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.80(s,1H),8.13(s,1H),7.55(t,1H),7.45(d,1H),6.68(d,1H),5.50-5.30(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.10-3.70(m,2H),3.60-3.10(m,3H),3.10-2.85(m,2H),2.85-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.90-1.50(m,3H)
实施例334.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲基)-5-喹啉基]氨基]-1-哌啶 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(116.6mg，54.7％)，不同的是使用参考实施例176中制备的N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐(137.5mg，0.37mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.01(d,1H),8.16(d,1H),7.89(d,1H),7.41(t,1H),6.56(d,1H),5.55-5.30(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.70-3.15(m,3H),3.10-2.85(m,2H),2.80-2.55(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.35-2.10(m,2H),1.95-1.55(m,3H)
实施例335. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙基]-4- 哌啶基]氨基]喹啉-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(42.1mg，21.8％)，不同的是使用参考实施例177中制备的5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2-甲腈盐酸盐(299.7mg，0.92mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.29(d,1H),7.68-7.59(m,2H),7.50(d,1H),6.76(d,1H),5.60-5.30(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.10-3.70(m,2H),3.60-3.20(m,3H),3.10-2.90(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.90-1.55(m,3H)
实施例336.(2S,4S)-1-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酰基)-4- 氟吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(239.9mg，93.6％)，不同的是使用参考实施例178中制备的N-(苯并[b]噻吩-4-基)哌啶-4-胺盐酸盐(202.4mg，0.66mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31(s,1H),7.31-7.17(m,3H),6.52(d,1H),5.50-5.25(m,1H),4.95-4.85(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.15-3.70(m,2H),3.55-3.10(m,3H),3.00-2.80(m,2H),2.75-2.60(m,1H),2.40-2.25(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.85-1.50(m,3H)
实施例337.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-氟-4-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(22.9mg，23.2％)，不同的是使用参考实施例179中制备的6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐(154.5mg，0.49mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.53(d,1H),7.97(d,1H),7.40(s,1H),7.33(d,1H),6.46(d,1H),5.55-5.35(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.30-4.10(m,1H),3.90-3.50(m,3H),3.50-3.10(m,2H),3.05-2.90(m,2H),2.85-2.70(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.80-1.60(m,3H)
实施例338.(2S,4S)-1-[2-[4-[(6-氯-4-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]-4- 氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(35.0mg，34.0％)，不同的是使用参考实施例180中制备的6-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐(194.2mg，0.58mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,1H),7.92(d,1H),7.69(s,1H),7.57(d,1H),6.46(d,1H),5.55-5.30(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.35-4.20(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.65-3.20(m,3H),3.05-2.90(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.20-2.10(m,2H),1.90-1.60(m,3H)
实施例339.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(4-异喹啉基氨基)-1-哌啶基]乙酰基]吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(180.2mg，40.5％)，不同的是使用参考实施例181中制备的N-(哌啶-4-基)异喹啉-4-胺盐酸盐(350.0mg，1.17mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.68(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.78(d,1H),7.66(t,1H),7.58(t,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.15-3.70(m,2H),3.65-3.20(m,3H),3.10-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.30-2.15(m,2H),1.90-1.65(m,3H)
实施例340.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(5-异喹啉基氨基)-1-哌啶基]乙酰基]吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(153.2mg，34.5％)，不同的是使用参考实施例182中制备的N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐(305.9mg，1.02mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.15(s,1H),8.47(d,1H),7.54(d,1H),7.45(t,1H),7.31(d,1H),6.78(d,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.10-3.70(m,2H),3.60-3.15(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.90-1.55(m,3H)
实施例341.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(6-异喹啉基氨基)-1-哌啶基]乙酰基]吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(28.4mg，6.4％)，不同的是使用参考实施例183中制备的N-(哌啶-4-基)异喹啉-6-胺盐酸盐(137.6mg，0.46mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(s,1H),8.31(d,1H),7.71(d,1H),7.37(d,1H),6.89(d,1H),6.65(s,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.35-4.15(m,1H),4.15-3.70(m,2H),3.55-3.15(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.25-2.05(m,2H),1.75-1.50(m,3H)
实施例342.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(8-异喹啉基氨基)-1-哌啶基]乙酰基]吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(40.8mg，9.2％)，不同的是使用参考实施例184中制备的N-(哌啶-4-基)异喹啉-8-胺盐酸盐(374.8mg，1.25mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.32(s,1H),8.45(d,1H),7.57-7.50(m,2H),7.12(d,1H),6.68(d,1H),5.60-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.60-3.20(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.85-2.60(m,1H),2.55-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.90-1.60(m,3H)
实施例343.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-4-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(205.7mg，52.8％)，不同的是使用参考实施例185中制备的8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐(309.6mg，0.99mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.58(d,1H),7.58(d,1H),7.50(d,1H),7.32(t,1H),6.46(d,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.80(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.65-3.15(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.76(s,3H),2.76-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.85-1.55(m,3H)
实施例344.(2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-4-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]-4- 氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(16.6mg，4.1％)，不同的是使用参考实施例186中制备的8-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐(70.1mg，0.21mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,1H),7.46-7.37(m,3H),6.71(d,1H),5.70-5.20(m,1H),5.05-4.85(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.60-3.15(m,3H),3.00-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.90-1.50(m,3H)
实施例345.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-4-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(18.7mg，4.8％)，不同的是使用参考实施例187中制备的8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺盐酸盐(192.9mg，0.61mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.59(d,1H),7.49(d,1H),7.36-7.33(m,2H),6.50(d,1H),5.55-5.25(m,1H),5.05-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.65-3.20(m,3H),3.10-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.90-1.50(m,3H)
实施例346.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲基)-4-喹啉基]氨基]-1-哌啶 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(347.4mg，78.5％)，不同的是使用参考实施例188中制备的N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺盐酸盐(341.3mg，0.93mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65(d,1H),7.99-7.95(m,2H),7.44(t,1H),6.51(d,1H),5.50-5.20(m,1H),5.10-4.85(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.00-3.65(m,2H),3.60-3.10(m,3H),3.05-2.80(m,2H),2.75-2.55(m,1H),2.50-2.25(m,2H),2.25-2.05(m,2H),1.90-1.55(m,3H)
实施例347.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲氧基)-5-喹啉基]氨基]-1-哌啶 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(125.5mg，82.2％)，不同的是使用参考实施例189中制备的N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲氧基)喹啉-5-胺盐酸盐(408.2mg，1.06mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.00(d,1H),8.18(d,1H),7.50(d,1H),7.43(t,1H),6.56(d,1H),5.55-5.25(m,1H),5.05-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.60-3.20(m,3H),3.10-2.90(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.35-2.10(m,2H),1.90-1.60(m,3H)
实施例348.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-甲氧基-5-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙 酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(284.9mg，75.5％)，不同的是使用参考实施例190中制备的3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(302.7mg，0.92mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65(s,1H),7.47-7.38(m,2H),7.34(s,1H),6.68(d,1H),5.50-5.20(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.30-4.15(m,1H),3.90(s,3H),4.10-3.70(m,2H),3.55-3.10(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.45-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.95-1.55(m,3H)
实施例349.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-氟-5-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(147.1mg，37.0％)，不同的是使用参考实施例191中制备的3-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(316.6mg，1.00mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(s,1H),7.81(d,1H),7.54-7.47(m,2H),6.69(d,1H),5.50-5.20(m,1H),5.00-4.80(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.10-3.70(m,2H),3.60-3.10(m,3H),3.00-2.80(m,2H),2.80-2.55(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.85-1.50(m,3H)
实施例350.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基(甲基)氨基]-1- 哌啶基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(8.9mg，21.0％)，不同的是使用参考实施例161中制备的N-甲基-N-(哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-胺盐酸盐(33.4mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(MeOD4,400MHz)δ8.35(s,1H),7.87(d,2H),6.96(d,1H),5.51-4.96(m,2H),4.15-3.75(m,3H),3.42-3.20(m,2H),3.06-3.01(m,2H),2.95(s,3H),2.66-2.40(m,2H),2.29-2.23(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.75-1.73(m,2H)。
实施例351.(2S,4S)-1-[2-[4-[(1-氯-5-异喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]-4- 氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(34.6mg，60.8％)，不同的是使用参考实施例192中制备的1-氯-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐(45.8mg，0.14mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.21(d,1H),8.06(d,1H),7.88-7.49(m,2H),6.83(d,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.15-3.70(m,2H),3.60-3.20(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.85-1.55(m,3H)
实施例352.(2S,4S)-1-[2-[4-[(3-氯-5-异喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]-4- 氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(194.4mg，50.9％)，不同的是使用参考实施例193中制备的3-氯-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐(307.2mg，0.92mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.95(s,1H),7.66(s,1H),7.43(t,1H),7.28(d,1H),6.76(d,1H),5.55-5.35(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.00-3.70(m,2H),3.55-3.15(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.25(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.90-1.50(m,3H)
实施例353.(2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-5-异喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]-4- 氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(193.7mg，63.6％)，不同的是使用参考实施例194中制备的8-氯-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐(245.2mg，0.73mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.58(s,1H),8.57(d,1H),7.54(d,1H),7.45(d,1H),6.67(d,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.00-3.65(m,2H),3.60-3.20(m,3H),3.10-2.85(m,2H),2.85-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.90-1.55(m,3H)
实施例354.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(4-甲基-5-异喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙 酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(307.2mg，93.3％)，不同的是使用参考实施例195中制备的4-甲基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐(261.6mg，0.83mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(s,1H),8.11(s,1H),7.39(t,1H),7.27-7.23(m,1H),6.73(d,1H),5.50-5.20(m,1H),5.00-4.80(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.15(m,3H),2.91(s,3H),2.91-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.55-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.85-1.50(m,3H)
实施例355.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-甲氧基-5-异喹啉基)氨基]-1-哌啶基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(76.0mg，16.2％)，不同的是使用参考实施例196中制备的3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐(376.0mg，1.14mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.86(s,1H),7.48-7.21(m,2H),6.91(s,1H),6.66(d,1H),5.60-5.30(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05(s,3H),4.05-3.70(m,2H),3.60-3.20(m,3H),3.10-2.90(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.60-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.85-1.50(m,3H)
实施例356.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-硝基-5-异喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙 酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(95.6mg，19.7％)，不同的是使用参考实施例197中制备的8-硝基-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐(165.1mg，0.48mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.66(d,1H),8.50(d,1H),7.58(d,1H),7.26(s,1H),6.66(d,1H),5.60-5.20(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.00-3.70(m,2H),3.70-3.15(m,3H),3.10-2.90(m,2H),2.85-2.60(m,1H),2.55-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.85-1.50(m,3H)
实施例357.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-5-异喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(225.9mg，49.7％)，不同的是使用参考实施例198中制备的8-氟-N-(哌啶-4-基)异喹啉-5-胺盐酸盐(348.2mg，1.09mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.45(s,1H),8.56(d,1H),7.57(d,1H),7.10(d,1H),6.66(d,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.15(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.55-2.30(m,2H),2.25-2.05(m,2H),1.85-1.55(m,3H)
实施例358.(2S)-1-[2-[4-[(2-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)氨基]-1-哌啶 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(210.7mg，95.2％)，不同的是使用参考实施例199中制备的2-氯-6,7-二甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺盐酸盐(190.9mg，0.48mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.07-7.02(m,2H),6.20-6.10(m,1H),5.00-4.70(m,1H),4.40-4.20(m,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.75-3.40(m,2H),3.35-3.10(m,2H),3.05-2.85(m,2H),2.45-2.25(m,3H),2.25-2.00(m,4H),1.90-1.60(m,3H)
实施例359.(2S)-1-[2-[4-[(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(148.0mg，74.3％)，不同的是使用参考实施例200中制备的2-氯-8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺盐酸盐(128.7mg，0.37mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59-7.54(m,2H),7.34(t,1H),5.90-5.75(m,1H),5.10-4.70(m,1H),4.40-4.20(m,1H),3.80-3.50(m,2H),3.40-3.10(m,2H),3.10-2.85(m,2H),2.64(s,3H),2.50-2.20(m,3H),2.20-2.00(m,4H),1.90-1.60(m,3H)
实施例360.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(2,6-萘啶-4-基氨基)-1-哌啶基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(55.6mg，42.1％)，不同的是使用参考实施例201中制备的N-(哌啶-4-基)-2,6-萘啶-4-胺盐酸盐(104.1mg，0.35mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.10(s,1H),8.58(d,1H),8.11(d,1H),7.54(s,1H),7.00(s,1H),5.55-5.25(m,1H),5.05-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.50-3.15(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.95-1.60(m,3H)
实施例361.(2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-4-异喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]-4- 氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(91.6mg，63.7％)，不同的是使用参考实施例202中制备的8-氯-N-(哌啶-4-基)异喹啉-4-胺盐酸盐(95.1mg，0.28mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.29(d,1H),7.81-7.66(m,3H),7.61(s,1H),5.55-5.30(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.15-3.70(m,2H),3.60-3.20(m,3H),3.10-2.90(m,2H),2.85-2.65(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.35-2.15(m,2H),1.90-1.60(m,3H)
实施例362.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(3-喹啉基氨基)-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(154.9mg，60.1％)，不同的是使用参考实施例203中制备的N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(202.9mg，0.68mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.44(s,1H),7.95(d,1H),7.62(d,1H),7.44-7.43(m,2H),7.03(s,1H),5.50-5.30(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.15-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,3H),3.10-2.90(m,2H),2.85-2.60(m,1H),2.55-2.35(m,3H),2.35-2.10(m,2H),1.80-1.50(m,2H)
实施例363.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲基-3-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(102.5mg，38.4％)，不同的是使用参考实施例204中制备的6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(131.9mg，0.42mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.35(s,1H),7.82(d,1H),7.38(s,1H),7.24(d,1H),6.95(s,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,3H),3.05-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.45(s,3H),2.45-2.20(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.80-1.50(m,2H)
实施例364.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-氟-3-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(167.9mg，62.2％)，不同的是使用参考实施例205中制备的6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(201.1mg，0.63mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.35(s,1H),7.90(d,1H),7.23-7.13(m,2H),6.93(s,1H),5.55-5.30(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.75(m,2H),3.55-3.20(m,3H),3.10-2.90(m,2H),2.85-2.60(m,1H),2.50-2.25(m,3H),2.25-2.10(m,2H),1.85-1.50(m,2H)
实施例365.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲氧基-3-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙 酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(85.7mg，30.8％)，不同的是使用参考实施例206中制备的6-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(179.4mg，0.54mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.26(s,1H),7.82(d,1H),7.06(d,1H),6.93(s,1H),6.91(s,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),3.90(s,3H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,3H),2.30-2.10(m,2H),1.85-1.50(m,2H)
实施例366.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(7-甲氧基-3-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙 酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(39.6mg，14.2％)，不同的是使用参考实施例207中制备的7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(61.0mg，0.19mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.38(s,1H),7.52(d,1H),7.31(s,1H),7.13(d,1H),7.05(s,1H),5.55-5.30(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.25-4.10(m,1H),3.90(s,3H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.25(m,3H),2.25-2.05(m,2H),1.80-1.50(m,2H)
实施例367.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲氧基-3-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙 酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(29.5mg，10.6％)，不同的是使用参考实施例208中制备的8-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺盐酸盐(72.5mg，0.22mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(s,1H),7.36(t,1H),7.19(d,1H),7.00(s,1H),6.79(d,1H),5.55-5.30(m,1H),5.05-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.06(s,3H),4.06-3.70(m,2H),3.60-3.25(m,3H),3.10-2.90(m,2H),2.85-2.60(m,1H),2.60-2.35(m,3H),2.35-2.10(m,2H),1.80-1.55(m,2H)
实施例368.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(1,8-萘啶-3-基氨基)-1-哌啶基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(109.4mg，49.7％)，不同的是使用参考实施例209中制备的N-(哌啶-4-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐(173.4mg，0.58mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.79(d,1H),8.59(s,1H),7.96(d,1H),7.35(t,1H),6.95(s,1H),5.50-5.30(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.00-3.70(m,2H),3.50-3.20(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.30(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.80-1.55(m,2H)
实施例369.(2S,4S)-1-[2-[4-[(7-氯-1,8-萘啶-3-基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]-4-氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(13.8mg，20.6％)，不同的是使用参考实施例210中制备的7-氯-N-(哌啶-4-基)-1,8-萘啶-3-胺盐酸盐(53.6mg，0.16mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.55(s,1H),7.90(d,1H),7.35(d,1H),6.95(s,1H),5.50-5.30(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.00-3.70(m,2H),3.50-3.20(m,3H),3.05-2.90(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.50-2.30(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.80-1.55(m,2H)
实施例370.(2S)-1-[2-[4-[(8-乙氧基-5-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(35.4mg，9.8％)，不同的是使用参考实施例211中制备的8-乙氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(302.9mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.90(dd,1H),8.18(dd,1H),7.34(q,1H),6.93(d,1H),6.59(d,1H),5.17-4.69(m,1H),4.21(q,2H),3.73-3.58(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.37-3.13(m,3H),2.93-2.83(m,2H),2.35-2.00(m,8H),1.73-1.56(m,2H),1.53(t,3H)。
实施例371.(2S,4S)-1-[2-[4-[(8-乙氧基-5-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]- 4-氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(2.4mg，5.0％)，不同的是使用参考实施例211中制备的8-乙氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐(37.8mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.90(dd,1H),8.18(dd,1H),7.36(q,1H),6.94(d,1H),6.60(d,1H),5.46-4.87(m,2H),4.22(q,2H),4.17-3.67(m,1H),3.83-3.68(m,2H),3.44-3.21(m,2H),3.18(s,1H),2.96-2.84(m,2H),2.73-2.56(m,1H),2.35-2.10(m,5H),1.75-1.53(m,5H)。
实施例372.(2S,4S)-1-[2-[4-(1,3-苯并噻唑-7-基氨基)-1-哌啶基]乙酰基]-4- 氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(266.8mg，61.2％)，不同的是使用参考实施例212中制备的N-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-7-胺盐酸盐(344.8mg，1.13mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ8.92(s,1H),7.56(d,1H),7.38(t,1H),6.66(d,1H),5.50-5.30(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.00-3.70(m,2H),3.60-3.15(m,3H),3.00-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.20(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.85-1.50(m,2H)
实施例373.(2S,4S)-1-[2-[4-[(1-乙酰基吲哚啉-4-基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]-4-氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(45.8mg，12.8％)，不同的是使用参考实施例213中制备的1-(4-(哌啶-4-基氨基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮盐酸盐(286.8mg，0.86mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.63(d,1H),7.10(t,1H),6.36(d,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.09(t,2H),4.00-3.70(m,2H),3.50-3.15(m,3H),3.00-2.80(m,4H),2.80-2.60(m,1H),2.45-2.25(m,3H),2.21(s,3H),2.20-2.00(m,2H),1.75-1.45(m,2H)
实施例374.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-6-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(149.1mg，65.6％)，不同的是使用参考实施例214中制备的8-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐(180.7mg，0.58mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.64(d,1H),7.88(d,1H),7.28-7.24(m,1H),6.94(s,1H),6.57(s,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.50-3.20(m,3H),3.00-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.72(s,3H),2.50-2.20(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.80-1.50(m,2H)
实施例375.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-6-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(305.3mg，83.1％)，不同的是使用参考实施例215中制备的8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐(292.4mg，0.92mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.63(s,1H),7.89(d,1H),7.32-7.28(m,1H),6.80(d,1H),6.50(s,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.50-3.20(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.20(m,3H),2.20-2.05(m,2H),1.80-1.50(m,2H)
实施例376.(2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-6-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]-4- 氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(265.9mg，62.6％)，不同的是使用参考实施例216中制备的8-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐(341.7mg，1.02mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.80(d,1H),8.71(d,1H),7.32(t,1H),7.24(s,1H),6.62(s,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.50-3.20(m,3H),3.00-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.20(m,3H),2.20-2.05(m,2H),1.80-1.50(m,2H)
实施例377.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-(三氟甲基)-6-喹啉基]氨基]-1-哌啶 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(270.6mg，83.7％)，不同的是使用参考实施例217中制备的N-(哌啶-4-基)-8-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐(264.8mg，0.72mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(d,1H),7.95(d,1H),7.44(s,1H),7.35(t,1H),6.83(s,1H),5.50-5.30(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.20(m,3H),2.20-2.05(m,2H),1.80-1.50(m,2H)
实施例378.(2S)-1-[2-[4-[(2-氧代苯并吡喃-4-基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(25.9mg，72.0％)，不同的是使用参考实施例218中制备的4-(哌啶-4-基氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮盐酸盐(30.0mg，0.09mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.55-7.47(m,2H),7.33(d,1H),7.28-7.24(m,1H),5.34(d,1H),5.22-5.15(m,1H),5.03-4.75(m,1H),3.75-3.63(m,1H),3.60-3.42(m,2H),3.32-3.17(m,2H),3.04-2.91(m,2H),2.39-2.06(m,8H),1.92-1.66(m,2H)。
实施例379.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(2-氧代苯并吡喃-4-基)氨基]-1-哌啶基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(20.3mg，53.8％)，不同的是使用参考实施例218中制备的4-(哌啶-4-基氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮盐酸盐(30.0mg，0.09mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.56-7.47(m,2H),7.33(d,1H),7.28-7.24(m,1H),5.50-5.25(m,2.4H),5.20-5.14(m,1H),4.95(d,0.6H),4.22-4.16(m,1.5H),4.00-3.72(m,1.5H),3.49-3.41(m,1H),3.37-3.17(m,2H),3.03-2.92(m,2H),2.79-2.64(m,1H),2.41-2.31(m,3H),2.17-2.07(m,2H),1.94-1.64(m,2H)。
实施例380.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(1,5-萘啶-4-基氨基)-1-哌啶基]乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(4.3mg，10.2％)，不同的是使用参考实施例219中制备的N-(哌啶-4-基)-1,5-萘啶-4-胺盐酸盐(33.1mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.69(dd,1H),8.54(d,1H),8.22(dd,1H),7.57(q,1H),6.65-6.62(m,1H),6.53(d,1H),5.51-4.94(m,2H),4.26-3.93(m,1H),3.90-3.73(m,1H),3.59-3.26(m,2H),3.25(s,1H),3.03-2.90(m,2H),2.80-2.64(m,1H),2.49-2.16(m,4H),1.89-1.67(m,3H)。
实施例381.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[2-(三氟甲基)-6-喹啉基]氨基]-1-哌啶 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(429.7mg，81.7％)，不同的是使用参考实施例220中制备的N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-胺盐酸盐(430.8mg，1.17mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.02(d,1H),7.95(d,1H),7.57(d,1H),7.13(d,1H),6.70(s,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.20(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.85-1.55(m,2H)
实施例382.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(4-甲氧基-6-喹啉基)氨基]-1-哌啶基]乙 酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(25.9mg，20.5％)，不同的是使用参考实施例221中制备的4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-胺盐酸盐(101.7mg，0.31mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.49(d,1H),7.83(d,1H),7.08-7.03(m,2H),6.66(d,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.03(s,3H),4.00-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.25(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.85-1.50(m,2H)
实施例383.(2S,4S)-1-[2-[4-[(2-溴-4-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]乙酰基]-4- 氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(65.4mg，22.1％)，不同的是使用参考实施例222中制备的2-溴-N-(哌啶-4-基)哌啶-4-胺盐酸盐(237.3mg，0.72mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.91(d,1H),6.59(s,1H),6.36(d,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.25-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.45-3.15(m,3H),3.05-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.25(m,3H),2.05-2.00(m,2H),1.80-1.50(m,2H)
实施例384.(2S,4S)-1-[2-[4-(3H-苯并咪唑-4-基氨基)-1-哌啶基]乙酰基]-4- 氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(363.5mg，97.2％)，不同的是使用参考实施例223中制备的N-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺盐酸盐(292.1mg，1.01mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.99(s,1H),7.08(t,1H),6.85(d,1H),6.45(d,1H),5.55-5.30(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.20-4.05(m,1H),3.95-3.70(m,2H),3.60-3.20(m,3H),3.00-2.90(m,2H),2.70-2.55(m,1H),2.55-2.30(m,3H),2.20-2.05(m,2H),1.85-1.60(m,2H)
实施例385.(2S,4S)-1-[2-[4-[(2-氯-6-吗啉基-4-吡啶基)氨基]-1-哌啶基]乙 酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(157.9mg，29.9％)，不同的是使用参考实施例224中制备的2-氯-6-吗啉基-N-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺盐酸盐(431.5mg，1.17mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ5.95(s,1H),5.56(s,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.25-4.05(m,1H),4.00-3.70(m,6H),3.50-3.40(m,4H),3.40-3.15(m,3H),3.00-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.20(m,3H),2.10-1.95(m,2H),1.70-1.45(m,2H)
实施例386.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[3-(三氟甲基)-5-喹啉基]氨基]-1-哌啶 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(450.5mg，92.9％)，不同的是使用参考实施例225中制备的N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐(397.5mg，1.08mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.03(s,1H),8.43(s,1H),7.67(t,1H),7.50(d,1H),6.73(d,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.60-3.20(m,3H),3.10-2.90(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.50-2.25(m,3H),2.25-2.10(m,2H),1.90-1.60(m,2H)
实施例387.(2S)-1-[2-[4-[[3-(三氟甲基)-5-喹啉基]氨基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(324.7mg，69.7％)，不同的是使用参考实施例225中制备的N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)喹啉-5-胺盐酸盐(397.5mg，1.08mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.03(s,1H),8.42(s,1H),7.67(t,1H),7.51(d,1H),6.73(d,1H),5.20-4.70(m,1H),4.50-4.35(m,1H),3.85-3.60(m,1H),3.60-3.45(m,3H),3.45-3.20(m,2H),3.10-2.90(m,2H),2.50-2.35(m,2H),2.35-2.10(m,5H),1.90-1.60(m,2H)
实施例388. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙基]-4- 哌啶基]氨基]-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(29.3mg，53.3％)，不同的是使用参考实施例226中制备的N-苯基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(46.0mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.33(d,1H),8.91(d,1H),8.69(d,1H),7.72-7.70(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.38(q,2H),7.18(q,1H),6.67-6.62(m,1H),5.48-4.92(m,2H),4.03-3.70(m,2H),3.47-3.23(m,2H),3.19(d,1H),3.00-2.61(m,3H),2.40-2.28(m,3H),2.17-2.01(m,2H),1.65-1.46(m,3H)。
实施例389.N-苄基-N-甲基-5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷- 1-基]乙基]-4-哌啶基]氨基]喹啉-3-甲酰胺
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(42.1mg，72.4％)，不同的是使用参考实施例227中制备的N-苄基-N-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(50.2mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.90(s,1H),8.37(d,1H),7.55(s,1H),7.36-7.19(m,6H),6.60(s,1H),5.45-4.89(m,2H),4.76-3.73(m,5H),3.44-2.88(m,8H),2.73-2.60(m,1H),2.47-2.22(m,3H),2.09-2.01(m,2H),1.75-1.48(m,2H)。
实施例390.N-甲基-5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙 基]-4-哌啶基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(11.7mg，24.4％)，不同的是使用参考实施例228中制备的N-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(39.2mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.92(d,1H),8.83(dd,1H),8.68(d,1H),8.26(d,1H),7.36-7.33(m,1H),6.65(dd,1H),5.47-4.91(m,2H),4.89-4.85(m,1H),4.21-3.71(m,2H),3.60-3.50(m,1H),3.42-3.16(m,3H),3.09(d,3H),3.00-2.89(m,2H),2.74-2.60(m,1H),2.40-1.58(m,6H)。
实施例391.N,N-二甲基-5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1- 基]乙基]-4-哌啶基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(24.2mg，48.7％)，不同的是使用参考实施例229中制备的N,N-二甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(40.7mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.82(dd,1H),8.16(d,1H),7.45(d,1H),7.27-7.23(m,1H),6.54(d,1H),5.44-4.86(m,2H),4.63(d,1H),4.19-3.71(m,2H),3.46-3.47(m,3H),3.28-3.13(m,4H),2.91-2.86(m,2H),2.78(s,3H),2.70-2.54(m,1H),2.74-2.60(m,1H),2.46-2.02(m,5H)。
实施例392.N-甲基-5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙 基]-4-哌啶基]氨基]-N-苯基-喹啉-8-甲酰胺
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(11.4mg，20.3％)，不同的是使用参考实施例230中制备的N-甲基-N-苯基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(47.5mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.84-8.83(m,1H),8.04-8.02(d,1H),7.27-6.99(m,7H),6.34(s,1H),5.41-5.20(m,2H),4.48(s,1H),4.14-3.82(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.63-3.41(m,3H),3.37-3.21(m,2H),3.17-3.10(m,1H),2.91-2.79(m,2H),2.66-2.51(m,1H),2.36-2.00(m,5H),1.74-1.51(m,2H)。
实施例393.N-苄基-N-甲基-5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷- 1-基]乙基]-4-哌啶基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(12.5mg，21.5％)，不同的是使用参考实施例231中制备的N-苄基-N-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(49.1mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.81(s,1H),8.22-8.16(m,1H),7.49(t,2H),7.34(t,1H),7.27-7.14(m,4H),6.50(q,1H),5.39-4.89(m,2H),4.30(q,1H),4.08-4.01(m,1H),3.88-3.61(m,2H),3.40-3.20(m,2H),3.16-3.05(m,3H),2.83-2.82(m,2H),2.65-2.45(m,3H),2.39-2.00(m,5H),1.77-1.58(m,2H)。
实施例394. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙基]-4- 哌啶基]氨基]-N-苯基-喹啉-8-甲酰胺
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(29.6mg，53.7％)，不同的是使用参考实施例232中制备的N-苯基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(54.0mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ13.47(s,1H),8.87-8.85(m,1H),8.71(dd,1H),8.28(dd,1H),7.83(d,2H),7.38-7.32(m,3H),7.09(t,1H),6.64(t,1H),5.42-4.88(m,3H),4.14-3.86(m,1H),3.84-3.65(m,1H),3.58-3.47(m,1H),3.34-3.12(m,2H),2.99-2.87(m,2H),2.69-2.56(m,1H),2.43-2.10(m,5H),1.90-1.63(m,2H)。
实施例395.N-甲基-5-[[1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]-4-哌啶 基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(243.0mg，65.6％)，不同的是使用参考实施例228中制备的N-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(313.6mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.91(d,1H),8.84(dd,1H),8.70(d,1H),8.25(d,1H),7.37-7.34(m,1H),6.67(d,1H),5.10-4.74(m,2H),3.76-3.49(m,3H),3.37-3.17(m,2H),3.09(d,3H),3.01-2.89(m,2H),2.42-2.07(m,8H),1.88-1.63(m,2H)
实施例396. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]-4-哌啶基]氨 基]-N-苯基-喹啉-8-甲酰胺
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(185.5mg，43.6％)，不同的是使用参考实施例232中制备的N-苯基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(369.0mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ13.46(s,1H),8.89(d,1H),8.75(d,1H),8.27(d,1H),7.85(d,2H),7.39-7.35(m,3H),7.09(t,1H),6.70-6.66(m,1H),5.08-4.74(m,2H),3.73-3.47(m,3H),3.36-3.16(m,2H),2.99-2.89(m,2H),2.41-2.13(m,8H),1.90-1.64(m,2H)
实施例397.N-苄基-N-甲基-5-[[1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙 基]-4-哌啶基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(256.2mg，57.0％)，不同的是使用参考实施例231中制备的N-苄基-N-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(393.7mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.89-8.86(m,1H),8.17-8.12(m,1H),7.53(d,2H),7.38(t,1H),7.30-7.18(m,4H),6.56(dd,1H),5.17-4.73(m,2H),4.56(s,1H),4.34(dd,1H),3.73-3.47(m,3H),3.39-3.15(m,2H),3.10(s,1.5H),2.99-2.85(m,2H),2.68(s,1.5H),2.42-2.03(m,9H),1.80-1.59(m,2H)。
实施例398.N-甲基-5-[[1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]-4-哌啶 基]氨基]-N-苯基-喹啉-8-甲酰胺
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(45.5mg，10.4％)，不同的是使用参考实施例230中制备的N-甲基-N-苯基-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(381.3mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.88(dd,1H),8.00(d,1H),7.30-6.95(m,7H),6.38(s,1H),5.14-4.73(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.66-3.50(m,4H),3.40-3.15(m,3H),2.93-2.84(m,2H),2.37-1.99(m,9H),1.76-1.57(m,2H)
实施例399. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]-4-哌啶基]氨 基]-N-(2-吡啶基)喹啉-8-甲酰胺
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(340.4mg，80.0％)，不同的是使用参考实施例233中制备的5-(哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(369.9mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.04(d,1H),8.78(d,1H),8.53(d,1H),8.40(d,1H),8.26(d,1H),7.72(t,1H),7.41(q,1H),7.01(dd,1H),6.72(d,1H),5.09-4.75(m,2H),3.76-3.51(m,3H),3.38-3.18(m,2H),3.02-2.88(m,2H),2.45-2.35(m,2H),2.31-2.07(m,6H),1.75-1.65(m,2H)。
实施例400. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]-4-哌啶基]氨 基]-N-(3-吡啶基)喹啉-8-甲酰胺
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(316.8mg，74.4％)，不同的是使用参考实施例234中制备的5-(哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(369.9mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.92(d,1H),8.84(s,1H),8.84(d,1H),8.46(d,1H),8.31-8.29(m,2H),7.41(q,1H),7.29(dd,1H),6.71(dd,1H),5.07-4.74(m,2H),3.76-3.49(m,3H),3.37-3.18(m,2H),3.01-2.91(m,2H),2.44-2.35(m,2H),2.31-2.07(m,6H),1.91-1.65(m,2H)。
实施例401. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]-4-哌啶基]氨 基]-N-(4-吡啶基)喹啉-8-甲酰胺
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(85.1mg，20.0％)，不同的是使用参考实施例235中制备的5-(哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(369.9mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.97(dd,1H),8.78(d,1H),8.52(d,2H),8.29(d,1H),7.78(d,2H),7.47(q,1H),6.76(d,1H),5.06-4.77(m,2H),3.78-3.50(m,3H),3.39-3.21(m,2H),3.07-2.94(m,2H),2.47-2.37(m,2H),2.34-2.09(m,6H),1.94-1.76(m,2H)。
实施例402. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]-4-哌啶基]氨 基]-N-嘧啶-2-基-喹啉-8-甲酰胺
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(324.4mg，76.0％)，不同的是使用参考实施例236中制备的5-(哌啶-4-基氨基)-N-(嘧啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(370.7mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.00(t,1H),8.81(d,1H),8.68(dd,2H),8.29(d,1H),7.41-7.39(m,1H),6.98(t,1H),6.70(d,1H),5.09-4.99(m,1.4H),5.76-4.75(m,0.6H),3.72-3.51(m,3H),3.48(s,1H),3.34-3.17(m,2H),3.00-2.87(m,2H),2.43-2.34(m,2H),2.30-2.08(m,6H),1.75-1.65(m,2H)。
实施例403. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙基]-4- 哌啶基]氨基]-N-嘧啶-2-基-喹啉-8-甲酰胺.
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(16.3mg，29.5％)，不同的是使用参考实施例236中制备的5-(哌啶-4-基氨基)-N-(嘧啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(46.3mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.99(d,1H),8.79(d,1H),8.68(d,2H),8.32-8.29(m,1H),7.39(q,1H),6.98(t,1H),6.70-6.67(m,1H),5.48-5.27(m,1.4H),5.09-4.92(m,1.6H),4.20-3.72(m,2H),3.62-3.56(m,1H),3.48(s,1H),3.43-3.17(m,2H),3.01-2.87(m,2H),2.49-1.83(m,6H),1.75-1.55(m,2H)。
实施例404. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙基]-4- 哌啶基]氨基]-N-(2-吡啶基)喹啉-8-甲酰胺
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(45.5mg，82.6％)，不同的是使用参考实施例233中制备的5-(哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(46.3mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.99(d,1H),8.72(d,1H),8.50(d,1H),8.38(d,1H),8.30-8.27(m,1H),7.71(t,1H),7.36(q,1H),7.02-6.99(m,1H),6.69-6.56(m,1H),5.45-5.25(m,1.4H),5.12-4.90(m,1.6H),4.18-3.69(m,2H),3.57-3.55(m,1H),3.41-3.14(m,2H),3.00-2.88(m,2H),2.74-2.59(m,1H),2.38-2.12(m,7H),1.68-1.63(m,2H)。
实施例405. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙基]-4- 哌啶基]氨基]-N-(3-吡啶基)喹啉-8-甲酰胺
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(6.8mg，12.3％)，不同的是使用参考实施例234中制备的5-(哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(46.3mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.92(d,1H),8.85(s,1H),8.44(d,1H),8.31-8.29(m,2H),7.41(q,1H),7.30(q,1H),6.72-6.68(m,1H),5.49-5.29(m,1.4H),5.06-4.93(m,1,6H),4.23-4.13(dd,0.6H),3.95-3.71(m,1.4H),3.61-3.58(m,1H),3.42-3.18(m,2H),3.03-2.92(m,2H),2.77-2.62(m,1H),2.48-2.15(m,5H),1,88-1.67(m,2H)
实施例406. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙基]-4- 哌啶基]氨基]-N-(4-吡啶基)喹啉-8-甲酰胺
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(1.3mg，2.3％)，不同的是使用参考实施例235中制备的5-(哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-4-基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(46.3mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.98(d,1H),8.80(d,1H),8.53(d,2H),8.28(d,1H),7.78(d,1H),7.48(q,1H),6.77(d,1H),5.50-5.30(m,1H),5.29(d,0.4H),4.97(d,0.6H),4.86(t,1H),4.23-3.66(m,3H),3.44-3.21(m,2H),3.06-2.95(m,2H),2.81-2.66(m,1H),2.49-2.23(m,5H),2.05-2.00(m,1H)1.94-1.67(m,1H)。
实施例407.N-异噁唑-3-基-5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷- 1-基]乙基]-4-哌啶基]氨基]喹啉-8-甲酰胺
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(20.4mg，37.7％)，不同的是使用参考实施例237中制备的N-(异噁唑-3-基)-5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-甲酰胺盐酸盐(45.3mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(d,1H),8.71(d,1H),8.33(s,1H),8.27(d,1H),7.42-7.39(m,1H),7.29(s,1H),6.70(d,1H),5.49-5.29(m,1.4H),5.03(t,1H),4.94(d,0.6H),4.20(dd,0.5H),4.00-3.72(m,1.5H),3.62-3.61(m,1H),3.44-3.19(m,2H),2.98(q,2H),2.78-2.63(m,1H),2.48-2.16(m,4H),1.80-1.66(m,4H)
实施例408.N-[5-[[1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]-4-哌啶基] 氨基]-8-喹啉基]乙酰胺
以与实施例121相同的方式制备标题化合物(33.6mg，9.0％)，不同的是使用参考实施例238中制备的N-(5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-基)乙酰胺盐酸盐(314.4mg，0.88mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(d,1H),8.78(dd,1H),8.60(d,1H),8.20(dd,1H),7.40(q,1H),6.64(d,1H)5.49-5.27(m,1.4H),4.93(d,0.6H),4.23-3.73(m,3H),3.48-3.42(m,1.4H),3.29-3.17(m,1.6H),2.99-2.87(m,2H),2.77-2.61(m,1H),2.47-2.33(m,3H),2.30(s,3H),2.21-2.13(m,2.5H),1.80-1.55(m,2.5H)
实施例409.N-[5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙基]- 4-哌啶基]氨基]-8-喹啉基]乙酰胺
以与实施例131相同的方式制备标题化合物(3.7mg，7.7％)，不同的是使用参考实施例238中制备的N-(5-(哌啶-4-基氨基)喹啉-8-基)乙酰胺盐酸盐(39.3mg，0.11mmol)代替3-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.49(s,1H),8.78(dd,1H),8.60(d,1H),8.20(dd,1H),7.40(q,1H),6.64(d,1H)5.49-5.27(m,1.4H),4.93(d,0.6H),4.23-3.73(m,2.5H),3.48-3.25(m,2.5H),3.21(d,1H),2.99-2.87(m,2H),2.77-2.61(m,1H),2.40-2.33(m,2.6H),2.30(s,3H),2.21-2.13(m,2H),1.83-1.55(m,2.4H)
实施例410.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(190.9mg，38.8％)，不同的是使用参考实施例239中制备的6-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(346.3mg，1.24mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65(d,1H),7.97(s,1H),7.92(d,1H),7.53(d,1H),6.69(d,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.75-4.60(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.60-3.20(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.55(s,3H),2.40-2.05(m,2H),2.05-1.95(m,2H)
实施例411.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[6-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(245.4mg，43.9％)，不同的是使用参考实施例240中制备的4-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)喹啉盐酸盐(413.3mg，1.24mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.83(d,1H),8.51(s,1H),8.13(d,1H),7.87(d,1H),6.81(d,1H),5.55-5.35(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.75-4.65(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,2H),3.00-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.60-2.50(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
实施例412.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1-哌啶 基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(312.7mg，55.9％)，不同的是使用参考实施例241中制备的4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐(291.3mg，0.88mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.27(d,1H),8.14(d,1H),7.80(t,1H),7.62(t,1H),7.02(s,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.85-4.70(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.15(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
实施例413.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[6-氟-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧基]-1- 哌啶基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(243.7mg，41.9％)，不同的是使用参考实施例242中制备的6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐(255.6mg，0.73mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.15(d,1H),7.84(d,1H),7.56(s,1H),7.03(s,1H),5.50-5.20(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.85-4.70(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
实施例414.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧 基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(266.4mg，44.6％)，不同的是使用参考实施例243中制备的6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐(303.8mg，0.84mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.04(d,1H),7.48-7.42(m,2H),7.00(s,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.85-4.70(m,1H),4.35-4.20(m,1H),3.98(s,3H),3.98-3.70(m,2H),3.50-3.20(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.85-2.60(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-2.00(m,2H)
实施例415.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]氧 基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(429.0mg，71.9％)，不同的是使用参考实施例244中制备的8-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐(414.9mg，1.14mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.81(d,1H),7.54(t,1H),7.14(d,1H),7.05(s,1H),5.55-5.35(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.85-4.70(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.09(s,3H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.35-2.10(m,2H),2.10-2.00(m,2H)
实施例416.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(3-氟-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(179.0mg，36.0％)，不同的是使用参考实施例245中制备的3-氟-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(351.2mg，1.24mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.79(s,1H),8.17(d,1H),7.68(s,1H),7.56(t,1H),6.91(d,1H),5.55-5.30(m,1H),5.05-4.85(m,1H),4.70-4.50(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.00-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.75-2.60(m,1H),2.60-2.50(m,2H),2.35-2.10(m,2H),2.10-1.90(m,2H)
实施例417. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙基]-4- 哌啶基]氧基]喹啉-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(70.2mg，13.9％)，不同的是使用参考实施例246中制备的5-(哌啶-4-基氧基)喹啉-2-甲腈盐酸盐(359.9mg，1.24mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(d,1H),7.73-7.64(m,3H),6.99(d,1H),5.55-5.35(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.70-4.55(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.65-2.50(m,2H),2.35-2.05(m,2H),2.05-1.95(m,2H)
实施例418.(2S,4S)-1-[2-[4-[(8-氯-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰基]-4- 氟-吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(304.0mg，58.7％)，不同的是使用参考实施例247中制备的8-氯-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(371.7mg，1.24mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.99(d,1H),8.53(d,1H),7.53-7.50(m,2H),7.04(d,1H),5.75-5.20(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.70-4.50(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.10-3.65(m,2H),3.65-3.20(m,2H),3.10-2.80(m,2H),2.80-2.55(m,1H),2.55-2.40(m,2H),2.40-2.15(m,2H),2.15-1.90(m,2H)
实施例419.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(1-异喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙酰基]吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(156.9mg，86.5％)，不同的是使用参考实施例248中制备的1-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐(125.6mg，0.47mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.25(d,1H),7.96(d,1H),7.73(d,1H),7.66(t,1H),7.54(t,1H),7.19(d,1H),5.75-5.25(m,2H),5.00-4.90(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.10-3.70(m,2H),3.60-3.20(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.65-2.50(m,2H),2.35-2.10(m,2H),2.10-1.90(m,2H)
实施例420.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(4-异喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙酰基]吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(39.9mg，22.0％)，不同的是使用参考实施例249中制备的4-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐(328.9mg，1.24mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.90(s,1H),8.22(d,1H),8.10(s,1H),7.94(d,1H),7.71(t,1H),7.63(t,1H),5.60-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.80-4.60(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.60-3.15(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.60-2.50(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.90(m,2H)
实施例421.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(5-异喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙酰基]吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(107.7mg，59.4％)，不同的是使用参考实施例250中制备的5-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐(156.5mg，0.59mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.20(s,1H),8.53(d,1H),8.03(d,1H),7.55-7.47(m,2H),7.02(d,1H),5.55-5.20(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.70-4.50(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.60-3.20(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.60-2.50(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.90(m,2H)
实施例422.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(6-异喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙酰基]吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(73.3mg，40.4％)，不同的是使用参考实施例251中制备的6-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐(328.9mg，1.24mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.10(s,1H),8.43(d,1H),7.87(d,1H),7.52(d,1H),7.23(d,1H),7.06(s,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.65-4.50(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.60-3.15(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.60-2.45(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.00-1.80(m,2H)
实施例423.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(7-异喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙酰基]吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(140.7mg，77.6％)，不同的是使用参考实施例252中制备的7-(哌啶-4-基氧基)异喹啉盐酸盐(328.9mg，1.24mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.15(s,1H),8.41(d,1H),7.75(d,1H),7.58(d,1H),7.35(d,1H),7.23(s,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.60-4.45(m,1H),4.25-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.65-3.20(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.60-2.45(m,2H),2.30-2.05(m,2H),2.00-1.85(m,2H)
实施例424.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌 啶基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(141.2mg，69.8％)，不同的是使用参考实施例253中制备的6-甲氧基-2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(383.6mg，1.24mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(d,1H),7.42(s,1H),7.32(d,1H),6.59(s,1H),5.55-5.20(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.94(s,3H),3.55-3.20(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.65(s,3H),2.65-2.50(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
实施例425.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-(5-喹啉基氧基)-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(161.4mg，37.0％)，不同的是使用参考实施例33中制备的5-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(383.6mg，1.24mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(d,1H),8.60(d,1H),7.69(d,1H),7.60(t,1H),7.40(t,1H),6.89(d,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.65-2.50(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
实施例426.(2S)-1-[2-[4-[(6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯 烷-2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(127.1mg，25.9％)，不同的是使用参考实施例42中制备的6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(366.1mg，1.24mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.59(d,1H),7.93(d,1H),7.47(s,1H),7.34(d,1H),6.70(d,1H),5.20-4.70(m,1H),4.70-4.60(m,1H),3.95(s,3H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.45-3.20(m,2H),2.95-2.75(m,2H),2.70-2.50(m,2H),2.40-2.10(m,6H),2.10-1.95(m,2H)
实施例427.(2S)-1-[2-[4-[(6-氟-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(51.1mg，10.8％)，不同的是使用参考实施例40中制备的6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(351.2mg，1.24mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.69(d,1H),8.02(d,1H),7.81(d,1H),7.46(s,1H),6.74(d,1H),5.20-4.75(m,1H),4.75-4.60(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.50-3.20(m,2H),2.95-2.75(m,2H),2.70-2.50(m,2H),2.40-2.10(m,6H),2.10-1.95(m,2H)
实施例428.(2S)-1-[2-[4-[(7-氯-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(272.5mg，55.0％)，不同的是使用参考实施例254中制备的7-氯-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(371.6mg，1.24mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.70(d,1H),8.14(d,1H),8.00(s,1H),7.43(d,1H),6.70(d,1H),5.20-4.75(m,1H),4.75-4.60(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.45-3.15(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.70-2.50(m,2H),2.40-2.10(m,6H),2.10-1.95(m,2H)
实施例429.(2S)-1-[2-[4-[(3-氟-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(419.4mg，88.3％)，不同的是使用参考实施例245中制备的3-氟-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(351.2mg，1.24mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.79(s,1H),8.19(s,1H),7.68(d,1H),7.55(t,1H),6.91(d,1H),5.25-4.70(m,1H),4.65-4.55(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.50-3.10(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.65-2.50(m,2H),2.45-2.10(m,6H),2.10-1.95(m,2H)
实施例430. 5-[[1-[2-氧代-2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]乙基]-4-哌啶基]氧 基]喹啉-2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(198.9mg，41.1％)，不同的是使用参考实施例246中制备的5-(哌啶-4-基氧基)喹啉-2-甲腈盐酸盐(359.9mg，1.24mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.74(d,1H),7.72-7.66(m,3H),7.01(d,1H),5.20-4.75(m,1H),4.70-4.60(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.45-3.20(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.70-2.50(m,2H),2.40-2.10(m,6H),2.10-1.95(m,2H)
实施例431.(2S)-1-[2-[4-[(8-氯-5-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯烷- 2-甲腈
以与实施例110相同的方式制备标题化合物(383.5mg，77.4％)，不同的是使用参考实施例247中制备的8-氯-5-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(371.6mg，1.24mmol)代替N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.00(d,1H),8.54(d,1H),7.56-7.51(m,2H),7.05(d,1H),5.45-4.70(m,1H),4.65-4.55(m,1H),3.85-3.65(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.55-3.20(m,2H),3.05-2.85(m,2H),2.60-2.40(m,2H),2.40-2.00(m,8H)
实施例432.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(7-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(129.3mg，22.3％)，不同的是使用参考实施例255中制备的7-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(407.0mg，1.46mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.68(d,1H),8.11(d,1H),7.80(s,1H),7.34(d,1H),6.67(d,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.75-4.65(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,2H),2.95-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.65-2.56(m,2H),2.56(s,3H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
实施例433.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(7-氟-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(239.1mg，40.9％)，不同的是使用参考实施例256中制备的7-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(421.3mg，1.49mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.71(d,1H),8.22(d,1H),7.64(d,1H),7.27(s,1H),6.69(d,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.75-4.65(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.50-3.20(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.65-2.50(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
实施例434. 4-[[1-[2-氧代-2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]乙基]-4- 哌啶基]氧基]喹啉-8-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(277.0mg，46.6％)，不同的是使用参考实施例257中制备的4-(哌啶-4-基氧基)喹啉-8-甲腈盐酸盐(414.4mg，1.43mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.87(d,1H),8.46(d,1H),8.09(d,1H),7.54(t,1H),6.84(d,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.80-4.65(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.00-3.70(m,2H),3.50-3.20(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.65-2.50(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
实施例435.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-氟-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰基] 吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(301.2mg，50.5％)，不同的是使用参考实施例258中制备的8-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(421.3mg，1.49mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.77(d,1H),8.00(d,1H),7.44-7.37(m,2H),6.78(d,1H),5.55-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.80-4.65(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,2H),2.95-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.65-2.50(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
实施例436.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(79.9mg，13.5％)，不同的是使用参考实施例259中制备的2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(415.4mg，1.49mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.16(d,1H),7.94(d,1H),7.66(t,1H),7.44(t,1H),6.61(s,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.75-4.65(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.80-2.69(m,1H),2.69(s,3H),2.69-2.55(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
实施例437.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(6-氟-2-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基] 乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(403.6mg，65.4％)，不同的是使用参考实施例260中制备的6-氟-2-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(442.2mg，1.49mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90(d,1H),7.72(d,1H),7.39(s,1H),6.60(s,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.50-3.20(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.65(s,3H),2.65-2.55(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
实施例438.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙 酰基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(65.9mg，10.7％)，不同的是使用参考实施例261中制备的8-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(97.6mg，0.33mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.74(d,1H),7.79(d,1H),7.43(t,1H),7.06(d,1H),6.76(d,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.75-4.65(m,1H),4.30-4.15(m,1H),4.08(s,3H),4.08-3.70(m,2H),3.55-3.20(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
实施例439.(2S,4S)-4-氟-1-[2-[4-[(8-甲基-4-喹啉基)氧基]-1-哌啶基]乙酰 基]吡咯烷-2-甲腈
以与实施例330相同的方式制备标题化合物(450.4mg，76.3％)，不同的是使用参考实施例262中制备的8-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(415.4mg，1.49mmol)代替8-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-5-胺盐酸盐。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(d,1H),8.08(d,1H),7.54(d,1H),7.38(t,1H),6.72(d,1H),5.50-5.25(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.75-4.65(m,1H),4.25-4.10(m,1H),4.05-3.70(m,2H),3.50-3.20(m,2H),2.90-2.78(m,2H),2.78(s,3H),2.78-2.60(m,1H),2.60-2.50(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H)
表1中提供了化合物结构。化学名如通过ChemDraw确定。
表1：
Figure BDA0003707370110003101
Figure BDA0003707370110003111
Figure BDA0003707370110003121
Figure BDA0003707370110003131
Figure BDA0003707370110003141
Figure BDA0003707370110003151
Figure BDA0003707370110003161
Figure BDA0003707370110003171
Figure BDA0003707370110003181
Figure BDA0003707370110003191
Figure BDA0003707370110003201
Figure BDA0003707370110003211
Figure BDA0003707370110003221
Figure BDA0003707370110003231
Figure BDA0003707370110003241
Figure BDA0003707370110003251
Figure BDA0003707370110003261
Figure BDA0003707370110003271
Figure BDA0003707370110003281
Figure BDA0003707370110003291
Figure BDA0003707370110003301
Figure BDA0003707370110003311
Figure BDA0003707370110003321
Figure BDA0003707370110003331
Figure BDA0003707370110003341
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Figure BDA0003707370110003361
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Figure BDA0003707370110003381
Figure BDA0003707370110003391
Figure BDA0003707370110003401
Figure BDA0003707370110003411
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Figure BDA0003707370110003441
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Figure BDA0003707370110003501
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Figure BDA0003707370110003601
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Figure BDA0003707370110003621
Figure BDA0003707370110003631
Figure BDA0003707370110003641
Figure BDA0003707370110003651
Figure BDA0003707370110003661
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Figure BDA0003707370110003681
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Figure BDA0003707370110003701
Figure BDA0003707370110003711
实验实施例1：对包括FAP的二肽基肽酶的活性的抑制作用的评估
通过使用在酶分解时产生荧光物质的底物，根据对包括FAP的二肽基肽酶的活性的抑制作用来评估根据本技术的化合物。测试在25℃处进行以在96黑色孔板中获得100μL的最终反应体积。使每种二肽基肽酶与测试化合物(根据本技术的化合物)或塔拉博斯塔特反应10分钟，然后通过酶分解10分钟以测量由其释放的荧光物质的水平。简而言之，将测试化合物以20mM的浓度溶解于二甲亚砜(DMSO)中，然后进行连续稀释，从而产生8点曲线。对于对照组，使用通过在相同缓冲溶液中连续稀释塔拉博斯塔特产生的6点曲线。使用微板读数器(Flexstation3，Molecular Devices)在380nm激发并读取460nm发射的波长条件下测量荧光强度。与没有任何抑制剂的对照组相比，测试化合物的抑制作用测量为信号速率的降低(％)。将数据固定到具有四个变量的逻辑模型并且使用GraphPad Prism程序计算IC50值。
将重组人FAP(R&D systems)用包含1M氯化钠和1mg/ml牛血清白蛋白(BSA)的50mMtris(pH 7.5)缓冲液稀释至每个最终反应为10ng。在含有至多0.1％DMSO的条件下，在缓冲液中对测试化合物进行连续稀释。Z-Gly-Pro-AMC(Bachem)用作底物。通过溶解在DMSO中并且然后在相同缓冲液中稀释，添加底物至每个最终反应50μm。
对于重组人DPP4(R&D Systems)，使用25mM tris(pH 8.0)缓冲液作为缓冲溶液和H-Gly-Pro-AMC(Bachem)作为底物。对于重组人DPP7(R&D Systems)，使用25mM MES(pH6.0)缓冲液作为缓冲溶液和Lys-Pro-AMC(Bachem)作为底物。对于重组人DPP8(PBSBioscience)，使用包含10mM氯化镁和0.05％Tween 20的10mM tris(pH 7.4)缓冲液作为缓冲溶液和Z-Ala-Pro-AMC(BPS Bioscience)作为底物。对于重组人DPP9(R&D Systems)，使用25mM tris(pH 8.0)缓冲液作为缓冲溶液和H-Gly-Pro-AMC(Bachem)作为底物。对于重组人PREP(R&D System)，使用包含250mM氯化钠和2.5mM DTT(二硫苏糖醇)的25mM tris(pH7.5)缓冲液作为缓冲溶液和Z-Gly-Pro-AMC(Bachem)作为底物。基于最终反应，通过使用10ng的DPP4、PDD7和PREP，20ng的DPP8和50ng的DPP9进行评估。在DPP4的评估中，在含有至多0.1％DMSO的条件下，在缓冲液中对测试化合物进行连续稀释。在DPP7、DPP8、DPP9和PREP的评估中，在含有至多0.5％DMSO的条件下，在每个缓冲液中对测试化合物进行连续稀释。
对于FAP FRET测定，将重组人FAP(R&D systems)用包含150mM氯化钠、0.1mg/ml牛血清白蛋白(BSA)和1mM EDTA的50mM HEPES(pH 7.2)缓冲液稀释至每个最终反应为10ng。在含有至多0.1％DMSO的条件下，在缓冲液中对测试化合物进行连续稀释。含有与HyLiteFluor 488缀合的人FGF21序列(VGPSQGK)的FRET肽和暗淬灭剂QXL 520(Anaspec)用作底物。通过溶解在DMSO中并且然后在相同缓冲液中稀释，添加底物至每个最终反应6μm。在37℃处进行FRET测定的所有反应。
通过评估上述对包括FAP的二肽基肽酶的活性的抑制作用获得的结果示于下表2-表8中。
表2：
Figure BDA0003707370110003731
*IC50值介于1nM与30nM之间；**为在1μM处的抑制％
表3：
Figure BDA0003707370110003732
Figure BDA0003707370110003741
*IC50值介于1nM与30nM之间；**为在1μM处的抑制％
表4：
Figure BDA0003707370110003742
Figure BDA0003707370110003751
*IC50值介于1nM与30nM之间；**为在1μM处的抑制％
表5：
Figure BDA0003707370110003752
Figure BDA0003707370110003761
*IC50值介于1nM与30nM之间；**为在1μM处的抑制％
表6：
Figure BDA0003707370110003762
Figure BDA0003707370110003771
*IC50值介于1nM与30nM之间；**为在1μM处的抑制％
表7：
Figure BDA0003707370110003772
Figure BDA0003707370110003781
表8：
Figure BDA0003707370110003782
Figure BDA0003707370110003791
Figure BDA0003707370110003801
Figure BDA0003707370110003811
Figure BDA0003707370110003821
Figure BDA0003707370110003831
Figure BDA0003707370110003841
Figure BDA0003707370110003851

Claims (89)

1.一种式1的化合物：
Figure FDA0003707370100000011
其中
n是1或2；
R1选自由式I、II、III、IV和IV组成的组；
Figure FDA0003707370100000012
R2是氢或C1-3烷基；
R3是5元至12元杂芳基，其中所述杂芳基含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选地被1至3个Z取代，3元至12元非芳族杂环，其中所述杂环含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选地被1至3个Z取代，-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4、-NHS(O)2R4、-(CH2)mCH2R4或-(CH2)mNHR4，
其中m是0或1；
R4是被1至3个Z取代的苯基，
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代，任选地被1至3个Z取代的萘基，或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代；
R5是氢或C1-3烷基；并且
每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个Z1取代的C1-5烷基、任选地被Z1取代的C2-6烯基、任选地被Z1取代的C2-6炔基、任选地被1至3个Z1取代的C1-5烷氧基、任选地被Z1取代的C1-5烷硫基、任选地被Z1取代的单-或二-C1-5烷基氨基，任选地被Z1取代的哌嗪基、任选地被Z1取代的C1-5烷基磺酰基氨基、任选地被Z1取代的C1-5烷基羰基氨基、任选地被Z1取代的氨基磺酰基、任选地被Z1取代的氨基羰基、任选地被Z1取代的C1-5烷基氨基羰基、任选地被Z1取代的苯基、任选地被Z1取代的苯氧基、任选地被Z1取代的苄基、任选地被Z1取代的苯甲酰基、任选地被Z1取代的苯基氨基羰基、任选地被Z1取代的吡唑基、任选地被Z1取代的苯并噁唑基、任选地被Z1取代的C1-5烷氧基羰基、任选地被Z1取代的苄氧基、任选地被Z1取代的C1-5烷基磺酰基、乙酰基、任选地被Z1取代的吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中每个Z1独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-5烷基氨基、氰基、乙酰基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C3-6碳环、C3-6杂环，其中所述C3-6碳环和所述C3-6杂环任选地被卤素、羟基、C1-5烷基或C1-5卤代烷基取代；
R6是氢或C1-3烷基基团；
R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团，
任选地被1至3个Z2取代的苯基，或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z2取代；并且
每个Z2独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、任选地被1至3个Z3取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选地被1至3个Z3取代的C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被Z3取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
其中每个Z3独立地选自卤素、氨基或乙酰基；
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自由式I、II、III和V的化合物组成的组：
Figure FDA0003707370100000041
3.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式I的化合物：
Figure FDA0003707370100000042
4.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式II的化合物：
Figure FDA0003707370100000043
5.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式III的化合物：
Figure FDA0003707370100000044
6.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式IV的化合物：
Figure FDA0003707370100000051
7.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式V的化合物：
Figure FDA0003707370100000052
8.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是选自由式Ia-式Va的化合物组成的组的取代基，
Figure FDA0003707370100000053
9.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是选自由式Ia、IIa、IIIa和Va的化合物组成的组的取代基：
Figure FDA0003707370100000054
10.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式Ia的化合物：
Figure FDA0003707370100000061
11.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式IIa的化合物：
Figure FDA0003707370100000062
12.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式IIIa的化合物：
Figure FDA0003707370100000063
13.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式IVa的化合物：
Figure FDA0003707370100000064
14.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是式Va的化合物：
Figure FDA0003707370100000071
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是氢。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-3烷基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其具有式1a的结构：
Figure FDA0003707370100000072
18.根据权利要求17所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是氢。
19.根据权利要求17所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是C1-3烷基。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其具有式1b的结构：
Figure FDA0003707370100000073
21.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其具有式1c的结构：
Figure FDA0003707370100000081
22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其具有式1d的结构：
Figure FDA0003707370100000082
23.根据权利要求22所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中m是0。
24.根据权利要求22所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中m是1。
25.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其具有式1e的结构：
Figure FDA0003707370100000083
26.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是选自由-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4和-NHS(O)2R4组成的组的取代基。
27.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是选自由-NR4R5、-OR4和-NHC(O)(CH2)mR4组成的组的取代基。
28.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是选自由-NR4R5和-OR4组成的组的取代基。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基。
30.根据权利要求29所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基。
31.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代。
32.根据权利要求31所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基。
33.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被卤素取代的萘基。
34.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。
35.根据权利要求34所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7和任选地被卤素取代的苯基；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
36.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7和任选地被卤素取代的苯基；
R6是氢或C1-3烷基基团；并且
R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团，
苯基，或
选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
37.根据权利要求17所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被苯基取代的苯基；
萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。
38.根据权利要求37所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被苯基取代的苯基。
39.根据权利要求37所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是萘基。
40.根据权利要求37所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并呋喃基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
R6是氢或C1-3烷基基团；并且
R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团、苯基或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
41.根据权利要求40所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是喹啉基或异喹啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。
42.根据权利要求41所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1至3个Z取代的喹啉基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基、乙酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7。
43.根据权利要求40所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是苯并呋喃基、苯并噻吩基或呋喃并[3,2-c]吡啶基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。
44.根据权利要求43所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是苯并呋喃基或苯并噻吩基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。
45.根据权利要求20所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基。
46.根据权利要求45所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基。
47.根据权利要求45所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基。
48.根据权利要求45所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被卤素取代的萘基。
49.根据权利要求45所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基。
50.根据权利要求49所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基和任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基。
51.根据权利要求21所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是喹啉基。
52.根据权利要求22所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被苯基取代的苯基；
萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。
53.根据权利要求52所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是被苯基取代的苯基。
54.根据权利要求52所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是萘基。
55.根据权利要求52所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是选自由以下项组成的组的杂芳基：喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。
56.根据权利要求55所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1至3个Z取代的苯并呋喃基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。
57.根据权利要求55所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是喹啉基或异喹啉基，其中的每一者任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基。
58.根据权利要求25所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是苯并呋喃基或苯并噻吩基。
59.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是任选地被1至3个Z取代的5元至12元杂芳基。
60.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是包含氮的3元至12元非芳族杂环，其中所述杂环任选地被1至3个Z取代。
61.根据权利要求60所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基。
62.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中
n是1或2，
R1是选自由式I、II、III和V的化合物组成的组的取代基，
R2是氢，
R3是选自由-NR4R5、-OR4、-C(O)NHR4、-NHC(O)(CH2)mR4和-NHS(O)2R4组成的组的取代基，
其中m是0或1，
其中R4是被选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：任选地被乙酰基取代的哌嗪基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基和吖啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基和任选地被卤素取代的苯基，并且
R5是氢。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中n是1。
64.根据权利要求1至62中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中n是2。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003707370100000161
Figure FDA0003707370100000171
Figure FDA0003707370100000181
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Figure FDA0003707370100000221
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Figure FDA0003707370100000351
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Figure FDA0003707370100000401
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Figure FDA0003707370100000471
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Figure FDA0003707370100000501
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Figure FDA0003707370100000591
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Figure FDA0003707370100000701
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Figure FDA0003707370100000731
Figure FDA0003707370100000741
Figure FDA0003707370100000751
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。
66.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
67.一种抑制哺乳动物的成纤维细胞活化蛋白的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。
68.一种治疗对其有需要的受试者的非酒精性肝脂肪变性(NASH)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求66所述的药物组合物。
69.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗NASH的药物的用途。
70.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗NASH。
71.根据权利要求66所述的组合物，其用于治疗NASH。
72.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其用于抑制成纤维细胞活化蛋白。
73.根据权利要求66所述的组合物，其用于抑制成纤维细胞活化蛋白。
74.一种治疗对其有需要的受试者的由成纤维细胞活化蛋白介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求66所述的药物组合物。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述由成纤维细胞活化蛋白介导的疾病选自由以下项组成的组：脂质紊乱、脂蛋白紊乱、由于因积累的脂质和特别是甘油三酸酯积累以及随后促纤维化途径的活化所致的器官的慢性脂肪和纤维化变性导致的病状或疾病、I型或II型糖尿病、I型和II型糖尿病的临床并发症、慢性肝内胆汁淤积病状、肝外胆汁淤积病状、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积病状、由不适当的胆汁组成引起的阻塞性或慢性炎性病症、饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取减少的胃肠病状、炎性肠病、肥胖症、代谢综合征、血脂异常，糖尿病和异常高的体重指数的组合病状、胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性病症、恶性过度增殖性病症、结肠腺癌和肝细胞癌、肝脂肪变性或相关综合征、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染、与酒精诱导的肝硬化或与病毒携带形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、作为慢性肝病或手术肝切除术的结果的肝衰竭或肝功能障碍、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点出现的血栓形成、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和脑梗塞，单独地或它们的任何组合。
76.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗由成纤维细胞活化蛋白介导的疾病。
77.根据权利要求76所述使用的化合物，其中所述由成纤维细胞活化蛋白介导的疾病选自由以下项组成的组：脂质紊乱、脂蛋白紊乱、由于因积累的脂质和特别是甘油三酸酯积累以及随后促纤维化途径的活化所致的器官的慢性脂肪和纤维化变性导致的病状或疾病、I型或II型糖尿病、I型和II型糖尿病的临床并发症、慢性肝内胆汁淤积病状、肝外胆汁淤积病状、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积病状、由不适当的胆汁组成引起的阻塞性或慢性炎性病症、饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取减少的胃肠病状、炎性肠病、肥胖症、代谢综合征、血脂异常，糖尿病和异常高的体重指数的组合病状、胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性病症、恶性过度增殖性病症、结肠腺癌和肝细胞癌、肝脂肪变性或相关综合征、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染、与酒精诱导的肝硬化或与病毒携带形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、作为慢性肝病或手术肝切除术的结果的肝衰竭或肝功能障碍、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点出现的血栓形成、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和脑梗塞，单独地或它们的任何组合。
78.一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求66所述的药物组合物。
79.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
80.一种抑制受试者的成纤维细胞生长因子-21的降解的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。
81.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其用于抑制成纤维细胞生长因子-21的降解。
82.一种制备式1a的化合物，
Figure FDA0003707370100000781
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式2a的化合物与式2aa的化合物在金属介导的条件下反应以获得式3a的化合物：
Figure FDA0003707370100000791
R4X (式2aa)；
Figure FDA0003707370100000792
在反应条件下从所述式3a的化合物中去除Boc以获得式4a的化合物：
Figure FDA0003707370100000793
以及
使所述式4a的化合物与式5的化合物反应以获得所述式1a的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003707370100000794
其中n是1或2，
其中X是卤素，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure FDA0003707370100000801
其中R2是氢或C1-3烷基，
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中R5是氢或C1-3烷基；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
其中R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团；苯基；或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述金属介导的条件包括在50℃至150℃范围内的反应温度下的钯催化剂、配体和碱。
84.一种制备式1b的化合物，
Figure FDA0003707370100000811
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式2b的化合物与式2ba的化合物在Mitsunobu反应条件下反应以获得式3b的化合物：
Figure FDA0003707370100000812
R4-OH (式2ba)；
Figure FDA0003707370100000813
在反应条件下从所述式3b的化合物中去除Boc以获得式4b的化合物：
Figure FDA0003707370100000814
以及
使所述式4b的化合物与式5的化合物反应以获得所述式1b的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003707370100000821
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure FDA0003707370100000822
其中R2是氢或C1-3烷基，并且
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
其中R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团；苯基；或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
85.一种制备式1c的化合物，
Figure FDA0003707370100000831
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式2c的化合物与式2ca的化合物在酰胺偶联条件下反应以获得式3c的化合物：
Figure FDA0003707370100000832
R4-NH2 (式2ca)；
Figure FDA0003707370100000841
在反应条件下从所述式3c的化合物中去除Boc以获得式4c的化合物：
Figure FDA0003707370100000842
以及
使所述式4c的化合物与式5的化合物反应以获得所述式1c的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003707370100000843
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure FDA0003707370100000844
其中R2是氢或C1-3烷基，并且
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
其中R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团；苯基；或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
86.一种制备式1d的化合物，
Figure FDA0003707370100000851
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式5的化合物与式9的化合物反应以获得式10的化合物：
Figure FDA0003707370100000861
在反应条件下从所述式10的化合物中去除Boc以获得式11的化合物：
Figure FDA0003707370100000862
以及
使所述式11的化合物与式11a的化合物反应以获得所述式1d的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
R4-(CH2)mCOOH (式11a)；
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure FDA0003707370100000863
其中R2是氢或C1-3烷基，
其中m是0或1，并且
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
其中R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团；苯基；或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
87.一种制备式1e的化合物，
Figure FDA0003707370100000881
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式5的化合物与式9的化合物反应以获得式10的化合物：
Figure FDA0003707370100000882
在反应条件下从所述式10的化合物中去除Boc以获得式11的化合物：
Figure FDA0003707370100000883
以及
使所述式11的化合物与式11b的化合物反应以获得所述式1d的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
R4-S(O)2Cl (式11b)；
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure FDA0003707370100000891
其中R2是氢或C1-3烷基，并且
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
其中R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团；苯基；或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
88.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中所述式5的化合物通过使式6的化合物与式R1a-式R1e中的任一者的化合物反应以获得所述式5的化合物来制备：
Figure FDA0003707370100000901
89.一种制备式1b的化合物，
Figure FDA0003707370100000902
或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使式5的化合物与式7的化合物反应以获得式8的化合物：
Figure FDA0003707370100000903
Figure FDA0003707370100000911
Figure FDA0003707370100000912
以及
使所述式8的化合物与式2ba的化合物在Mitsunobu反应条件下反应以获得所述式1b的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
R4-OH (式2ba)；
其中n是1或2，
其中R1是选自由式I-式V的化合物组成的组的取代基，
Figure FDA0003707370100000913
其中R2是氢或C1-3烷基，
其中R4是被1至3个Z取代的苯基，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羧酸、任选地被1至3个卤素或氨基取代的C1-5烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、任选地被乙酰基取代的哌嗪基、C1-5烷基磺酰基氨基、C1-5烷基羰基氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯基氨基羰基、吡唑基和苯并噁唑基；
选自由以下项组成的组的杂环：苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基和2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基；
任选地被卤素取代的萘基；或
选自由以下项组成的组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃酮基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、异噁唑基、吖啶基和萘啶基，其中所述杂芳基任选地被1至3个Z取代，其中每个Z独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、苄氧基、任选地被卤素取代的苯基、乙酰基、C1-5烷基磺酰基、吗啉基、-NR6C(O)R7和-C(O)NR6R7；
其中R6是氢或C1-3烷基基团；并且
其中R7是任选地被苯基取代的C1-3烷基基团；苯基；或选自由吡啶基、嘧啶基和异噁唑基组成的组的杂芳基。
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TENG-KUANG YEH等: "(2S,4S)-1-[2-(1,1-Dimethyl-3-oxo-3-pyrrolidin-1-yl-propylamino)acetyl]-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonitrile: A potent, selective, and orally bioavailable dipeptide-derived inhibitor of dipeptidyl peptidase IV" *

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