CN114845709B - 用于治疗炎性病症的mrgprx2拮抗剂 - Google Patents

Abstract

本公开涉及MrgprX2拮抗剂在治疗炎性病症，例如皮肤炎性病症中的用途。本发明还涉及用于施用的包括MrgprX2拮抗剂和药学上或口服可接受的载体的药物组合物。

Description

用于治疗炎性病症的MRGPRX2拮抗剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年11月5日提交的美国临时申请序列号62/931,183、2019年11月6日提交的美国临时申请序列号62/931,698和2020年6月30日提交的美国临时申请序列号63/046,461的优先权和权益，其中每一个的内容通过引用由此整体并入。

背景技术

特应性皮炎(AD)是最常见的炎性皮肤疾病，在美国，成人的总患病率为6％；而在全球范围内，成人的总患病率为1-3％，儿童的总患病率为15-20％。1780万美国人患有AD。所述疾病通常在儿童期发病，60％的患者在1岁时可见皮肤表现。临床表现为红斑丘疹和斑块、渗出、结痂、色素减退和苔藓样变。然而，AD的标志性症状是持续6周以上的剧烈慢性瘙痒。尽管AD患者的慢性瘙痒患病率很高，但尚不存在安全性良好的有效一线治疗。瘙痒对这些患者的生活质量有重大影响，包含睡眠障碍，从而最终导致工作或学校表现不佳。儿童与健康相关的生活质量与疾病的严重程度呈负相关。睡眠受到持续夜间瘙痒的影响。

口服抗组胺药由于其镇静作用而提供适度的症状缓解，而不会直接改变瘙痒。局部钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)和局部皮质类固醇(TCS)可能有助于减少瘙痒。然而，它们的副作用(TCS：皮肤萎缩、色素减退和毛细血管扩张；TCI：关于皮肤癌恶性肿瘤的黑框警告)使得它们对于长期使用来说并不是太优选的治疗选择，特别是对于幼儿。因此，在患者及其家属中，高度需要寻找新的治疗选择来治疗瘙痒。此外，慢性瘙痒的缓解会扰乱瘙痒-搔抓循环，从而具有例如改善皮肤屏障等次要有益效果，并可能导致皮肤病变和红斑的改善。

寻找AD慢性瘙痒的治愈和有效治疗方法一直是一项重大挑战。组胺不是AD的主要致痒原，因此组胺阻断剂仅通过其镇静作用对AD患者起作用，特别是对夜间瘙痒。从AD患者的免疫细胞和皮肤细胞释放并作用于GPCR的蛋白酶已被调查为AD的主要致痒因素。组织蛋白酶S已在文献中被描述为一种具有高度促炎性并触发瘙痒的蛋白酶。组织蛋白酶S的过表达导致患有重度慢性瘙痒的小鼠出现AD表型。最近，一个小组报道，组织蛋白酶S经由MrgprX2引起瘙痒。然而，关于AD的关键瘙痒介质的知识有限，尽管已经标识出一些介质并假设其起到某一作用。

另一种致痒原性神经肽是物质P，其由神经元和非神经元真皮细胞释放，是一种也充当致痒原的促炎性和血管活性神经肽。因此，靶向其同源受体NK1被认为是一种理想的治疗方法，并且一直在使用阿瑞匹坦进行研究。然而，尽管有小鼠的临床前数据，但NK1R拮抗剂阿瑞匹坦未能显著阻断人类的瘙痒。

MrgprX2是有前途的靶标，因为它与各种瘙痒介质具有混杂的配体结合性质。已知或推测与AD发病机制相关的多种瘙痒介质似乎与MrgprX受体而不是同源受体结合。

对AD及其症状的有效治疗的需求尚未得到满足。本发明针对这一点以及其它重要的目的。

发明内容

本文描述了包括MrgprX2拮抗剂的组合物，和使用MrgprX2拮抗剂治疗炎性病状，例如AD的方法。

因此，在第一方面，本公开提供了作为MrgprX2拮抗剂的化合物。

在第二方面，本公开提供了一种包括局部或口服MrgprX2拮抗剂和药学上可接受的赋形剂的组合物。

在第三方面，本公开提供了一种用于治疗炎性病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用局部或口服组合物，所述局部或口服组合物具有治疗有效量的MrgprX2拮抗剂(例如，根据本公开的MrgprX2拮抗剂)；和皮肤病学上或口服可接受的赋形剂。

在第四方面，本公开提供一种用于减少哺乳动物皮肤中的炎症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的局部或口服组合物，所述局部或口服组合物包含MrgprX2拮抗剂(例如，根据本公开的MrgprX2拮抗剂)和皮肤病学上或口服可接受的赋形剂。

在第五方面，本公开提供了一种用于减少有需要的受试者中的瘙痒的发生率或严重程度的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的局部或口服组合物，所述局部或口服组合物包含MrgprX2拮抗剂(例如，根据本公开的MrgprX2拮抗剂)。

具体实施方式

本文提供了用于治疗炎性病状，例如以炎症为特征的皮肤病症的局部或口服组合物。特别地，所述药物组合物包含作为Mas相关G蛋白偶联受体MrgprX2的拮抗剂的化合物。

用于本公开的组合物和方法的MrgprX2拮抗剂

在多个实施例中，本公开提供了一种化合物[化合物1]，其是具有式I的MrgprX2拮抗剂：

其中：

W不存在或是H或-(L₁)_p-A₂；

A₁是选自系统1-21的环系：

R_A不存在或选自H、C_1-3烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-OH、卤素、苯基、CN和苄基；

k、q、m和p各自独立地是0或1；

前提是当m和k各自是1时，q不是0；

R₃是H或C_1-3烷基；

R₁选自H；C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选择的R₅₀基团取代；或具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的3-10元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选择的R₅₁基团取代，并且其任选地在所述环中包括–(C＝O)-基团或-S(＝O)₂-基团；

每个R₅₀独立地选自羟基、-NR₂₀N₂₁；-SO₂R₂₂；C_1-3卤代烷基；卤素；-C(＝O)-R₂₆；CN；任选地被1-3个R₂₅基团取代的C_3-6环烷基；C_1-3烷氧基；-C(＝O)-NR₂₇R₂₈；C_1-3羟烷基；和具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的5-10元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选择的R₅₁基团取代，并且其任选地在所述环中包括–(C＝O)-基团；

每个R₂₀和R₂₁独立地选自H、C_1-6烷基和-SO₂NR₃₀R₃₁；

每个R₂₂独立地是C_1-6烷基；

每个R₂₅独立地选自羟基、C_1-3卤代烷基和C_1-3羟烷基；

每个R₂₆独立地选自羟基、C_1-3卤代烷基和C_1-6烷氧基；

每个R₂₇和R₂₈独立地选自H、羟基、C_1-3卤代烷基和C_1-3烷氧基；

每个R₅₁独立地选自C_1-6烷基；-SO₂NR₃₀R₃₁；-C(＝O)-O-R₃₂；卤素；羟基；氰基；C_1-3羟烷基；-C(＝O)-NR₃₃R₃₄；-C(＝O)-R₃₅；CN；-SO₂R₂₂；C_1-3卤代烷基；NR₃₃R₃₄；C_1-3烷氧基；

每个R₃₀和R₃₁独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R₃₂独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R₃₃和R₃₄独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R₃₅独立地是C_1-6烷基；

R₂是H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其各自任选地被选自羟基、C_1-3卤代烷基、卤素、C_1-3烷氧基和CN的1、2或3个基团取代；或R₂是-SO₂(C_1-6烷基)；

L₁是O、CH₂、-CH(C_1-3烷基)-、-C(＝O)-NH-CH_2-、-C(OH)(CH₃)-、-CH(OH)-、-(C＝O)-、-N(C_1-6烷基)-或-NH-；

A₂是C_6-10芳基、C_3-7环烷基或具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的5-10元杂芳基，其中C_6-10芳基、C_3-7环烷基和5-10元杂芳基中的每一个任选地被1、2或3个独立地选择的R₆₀基团取代；并且

每个R₆₀独立地选自卤素、CN、羟基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、C_1-3卤代烷基、-C(＝O)-O-R₃₅和任选地被独立地选自羟基、CN和C_1-3烷氧基的1-3个取代基取代的C_1-3烷基；

或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。

本公开进一步如下提供了化合物：

1.1化合物1，其中A₁是环系1；

1.2化合物1，其中A₁是环系3；

1.3前述化合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的苯基；

1.4前述化合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的吡啶基；

1.5前述化合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的吡啶-2-基；

1.6前述化合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的吡啶-3-基；

1.7前述化合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的吡啶-4-基；

1.8前述化合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的吡啶-2-基；

1.9前述化合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的环戊基；

1.10前述化合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的环己基；

1.11前述化合物中任一项，其中A₂被一个R₆₀基团取代；

1.12前述化合物中任一项，其中A₂被两个R₆₀基团取代；

1.13前述化合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位被一个R₆₀基团取代的苯基或吡啶基；

1.14前述化合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的3位被一个R₆₀基团取代的苯基或吡啶基；

1.15前述化合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的4位被一个R₆₀基团取代的苯基或吡啶基；

1.16前述化合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位和3位被两个R₆₀基团取代的苯基或吡啶基；

1.17前述化合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位和4位被两个R₆₀基团取代的苯基；

1.18前述化合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位和5位被两个R₆₀基团取代的苯基；

1.19前述化合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的3位和4位被两个R₆₀基团取代的苯基；

1.20前述化合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的3位和5位被两个R₆₀基团取代的苯基；

1.21前述化合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位和5位被两个R₆₀基团取代的苯基；

1.22前述化合物中任一项，其中R₆₀基团选自F、Cl、CN、CF₃、甲氧基和甲基；

1.23前述化合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的3位被氟取代的苯基；

1.24前述化合物中任一项，其中p是1，并且L₁是O；

1.25前述化合物中任一项，其中p是1，并且L₁是CH₂；

1.26前述化合物中任一项，其中R₂是H、甲基、乙基或环丙基；

1.27前述化合物中任一项，其中R₁是任选地被1或2个R₅₀基团取代的C_1-4烷基，所述R₅₀基团独立地选自OH；-C(＝O)-OH；任选地被选自-OH、羟甲基和三氟甲基的取代基取代的环丙基；甲氧基；三氟甲基；二甲基氨基；甲基磺酰基；氟和CN；

1.28前述化合物中任一项，其中R₁是2-羟丙基，并且R₂是甲基或乙基；

1.29前述化合物中任一项，其中R₁是经任选地取代的杂环烷基环，其选自吡咯烷-3-基；吡咯烷-2-基；吡咯烷-1-基；氧杂环丁烷-3-基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；吖丁啶-1-基；吖丁啶-3-基；吗啉-4-基；2-吡咯烷酮-4-基；2-吡咯烷酮-5-基；哌啶-4-基；哌啶-2-酮-4-基；四氢-2H-噻喃-1,1,-二酮-4-基；哌嗪-1-基；硫代吗啉-1,1-二氧化物-4-基；和吗啉-2-酮-1-基；

1.30前述化合物中任一项，其中每个R₅₁选自-SO₂NH₂、甲基、叔丁氧基羰基、氟、羟甲基、-C(＝O)NH₂、-SO₂CH₃、-C(＝O)CH₃、羟基和CN；

1.31前述化合物中任一项，其中R₁是任选地被经任选地取代的杂环烷基环取代的C_1-4烷基，所述杂环烷基环选自吡咯烷、哌啶、2-吡咯烷酮、吗啉和四氢吡喃；

1.32前述化合物中任一项，其中所述化合物选自本文表1中的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐；

1.33前述化合物中任一项，其中：

W是H或-(L₁)_p-A₂；

A₁是选自以下八个系统的环系：

R_A不存在或选自H、C_1-3烷基、卤素和CN；

k、q、m和p各自独立地是0或1；

前提是当m和k各自是1时，q不是0；

R₃是H；

R₁选自H；C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选择的R₅₀基团取代；或具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的3-10元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选择的R₅₁基团取代，并且其任选地在所述环中包括–(C＝O)-基团或-S(＝O)₂-基团；

每个R₅₀独立地选自羟基、-NR₂₀N₂₁；C_1-3卤代烷基；卤素；CN；任选地被1-3个R₂₅基团取代的C_3-6环烷基；C_1-3烷氧基；C_1-3羟烷基；和具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的5-10元杂环烷基，其任选地被1或2个独立地选择的R₅₁基团取代；

每个R₂₀和R₂₁独立地选自H、C_1-6烷基和-SO₂NR₃₀R₃₁；

每个R₂₂独立地是C_1-6烷基；

每个R₂₅是羟基；

每个R₅₁独立地选自C_1-6烷基；-SO₂NR₃₀R₃₁；-C(＝O)-O-R₃₂；卤素；羟基；氰基；C_1-3羟烷基；-C(＝O)-NR₃₃R₃₄；-C(＝O)-R₃₅；CN；-SO₂R₂₂；C_1-3卤代烷基；NR₃₃R₃₄；C_1-3烷氧基；

每个R₃₀和R₃₁独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R₃₂独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R₃₃和R₃₄独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R₃₅独立地是C_1-6烷基；

R₂是H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其各自任选地被选自羟基、C_1-3卤代烷基、卤素、C_1-3烷氧基和CN的1、2或3个基团取代；

L₁是O、CH₂、-CH(C_1-3烷基)-、-C(＝O)-NH-CH₂-、-N(C_1-6烷基)-或-NH-；

A₂是C_6-10芳基、C_3-7环烷基或具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的5-10元杂芳基，其中C_6-10芳基、C_3-7环烷基和5-10元杂芳基中的每一个任选地被1、2或3个独立地选择的R₆₀基团取代；并且

每个R₆₀独立地选自卤素、CN、羟基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、C_1-3卤代烷基、-C(＝O)-O-R₃₅和任选地被独立地选自羟基、CN和C_1-3烷氧基的1-3个取代基取代的C_1-3烷基；

或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐；

1.34化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系1，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是CH₂，p是1，R₃是H，m是1，q是1，k是0，并且R₁选自C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选择的R₅₀基团取代；

1.35化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系1，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是CH₂，p是1，R₃是H，m是1，q是1，k是0，并且R₁是具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的3-10元杂环烷基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述杂原子N未被取代或被选自C_1-6烷基；-SO₂NR₃₀R₃₁；和-C(＝O)-R₃₅的R₅₁基团取代；

1.36化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系1，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是O，p是1，R₃是H，m是1，q是1，k是0，并且R₁选自C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选择的R₅₀基团取代；

1.37化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系1，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是O，p是1，R₃是H，m是1，q是1，k是0，并且R₁是具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的3-10元杂环烷基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述杂原子N未被取代或被选自C_1-6烷基；-SO₂NR₃₀R₃₁；和-C(＝O)-R₃₅的R₅₁基团取代；

1.38化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系1，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是CH₂，p是1，R₃是H，m是1，q是1，并且k是0；

1.39化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系1，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是CH₂，p是1，R₃是H，m是1，q是1，并且k是1；

1.40化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系1，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是CH₂，p是1，R₃是H，m是1，q是1，并且k是0，并且R₁是具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的3-10元杂环烷基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述杂原子N连接到式I的羰基上；

1.41化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系1，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是O，p是1，R₃是H，m是1，q是1，并且k是1；

1.42化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系1，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是O，p是1，R₃是H，m是1，q是1，并且k是0，并且R₁是具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的3-10元杂环烷基，其中至少一个杂原子是N，并且其中所述杂原子N连接到式I的羰基上；

1.43化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系8，R_A不存在，R₃是H，W是H，m是1，q是1，并且k是1；

1.44化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系3，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是O，p是1，R₃是H，m是1，q是1，并且k是1；

1.45化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系3，R_A是H，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是CH₂，p是1，R₃是H，m是1，q是1，并且k是0；

1.46化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系1，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是CH₂，p是1，m是0，q是1，并且k是1；

1.47化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系4，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是CH₂，p是1，m是0，q是1，并且k是1；

1.48化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系14，R_A不存在，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是O，p是1，m是0，q是0，并且k是0；

1.49化合物1.1-1.32中任一项，其中A₁是环系18，W是-(L₁)_p-A₂，L₁是-C(＝O)-NH-CH₂-，p是1，R₃是H，m是1，q是1，并且k是0；

根据本公开还提供了一种局部或口服组合物[组合物1]，其包括MrgprX2拮抗剂和皮肤病学上或口服可接受的赋形剂。在一些实施例中，所述MrgprX2拮抗剂是具有上述式I的化合物I。

本公开进一步如下提供了组合物：

1.1组合物1，其中所述MrgprX2拮抗剂是具有上述式I的化合物I；

1.2组合物1.1，其中A₁是环系1；

1.3前述组合物中任一项，其中A₁是环系3；

1.4前述组合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的苯基；

1.5前述组合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的吡啶基；

1.6前述组合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的吡啶基-2-基；

1.7前述组合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的吡啶基-3-基；

1.8前述组合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的吡啶基-4-基；

1.9前述组合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的吡啶基-2-基；

1.10前述组合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的环戊基；

1.11前述组合物中任一项，其中A₂是经任选地取代的环己基；

1.12前述组合物中任一项，其中A₂被一个R₆₀基团取代；

1.13前述组合物中任一项，其中A₂被两个R₆₀基团取代；

1.14前述组合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位被一个R₆₀基团取代的苯基或吡啶基；

1.15前述组合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的3位被一个R₆₀基团取代的苯基或吡啶基；

1.16前述组合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的4位被一个R₆₀基团取代的苯基或吡啶基；

1.17前述组合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位和3位被两个R₆₀基团取代的苯基或吡啶基；

1.18前述组合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位和4位被两个R₆₀基团取代的苯基；

1.19前述组合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位和5位被两个R₆₀基团取代的苯基；

1.20前述组合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的3位和4位被两个R₆₀基团取代的苯基；

1.21前述组合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的3位和5位被两个R₆₀基团取代的苯基；

1.22前述组合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位和5位被两个R₆₀基团取代的苯基；

1.23前述组合物中任一项，其中R₆₀基团选自F、Cl、CN、CF₃、甲氧基和甲基；

1.24前述组合物中任一项，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的3位被氟取代的苯基；

1.25前述组合物中任一项，其中p是1，并且L₁是O；

1.26前述组合物中任一项，其中p是1，并且L₁是CH₂；

1.27前述组合物中任一项，其中R₂是H、甲基、乙基或环丙基；

1.28前述组合物中任一项，其中R₁是任选地被1或2个R₅₀基团取代的C_1-4烷基，所述R₅₀基团独立地选自OH；-C(＝O)-OH；任选地被选自-OH、羟甲基和三氟甲基的取代基取代的环丙基；甲氧基；三氟甲基；二甲基氨基；甲基磺酰基；氟和CN；

1.29前述组合物中任一项，其中R₁是2-羟丙基，并且R₂是甲基或乙基；

1.30前述组合物中任一项，其中R₁是经任选地取代的杂环烷基环，其选自吡咯烷-3-基；吡咯烷-2-基；吡咯烷-1-基；氧杂环丁烷-3-基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；吖丁啶-1-基；吖丁啶-3-基；吗啉-4-基；2-吡咯烷酮-4-基；2-吡咯烷酮-5-基；哌啶-4-基；哌啶-2-酮-4-基；四氢-2H-噻喃-1,1,-二酮-4-基；哌嗪-1-基；硫代吗啉-1,1-二氧化物-4-基；和吗啉-2-酮-1-基；

1.31前述组合物中任一项，其中每个R₅₁选自-SO₂NH₂；甲基；叔丁氧基羰基；氟、羟甲基；-C(＝O)NH₂；-SO₂CH₃；-C(＝O)CH₃；羟基；和CN；

1.32前述组合物中任一项，其中R₁是任选地被经任选地取代的杂环烷基环取代的C_1-4烷基，所述杂环烷基环选自吡咯烷；哌啶；2-吡咯烷酮；吗啉和四氢吡喃；

1.33前述组合物中任一项，其中所述化合物选自本文表1中的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。

1.34前述组合物中任一项，其中所述组合物是霜剂、凝胶剂、喷雾剂或软膏剂的形式。

1.35前述组合物中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述MrgprX2拮抗剂以约0.001wt.％到约10wt.％的浓度存在。

1.36前述组合物中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述MrgprX2拮抗剂以约0.1wt.％到约5wt.％的浓度存在。

1.37前述组合物中任一项，其进一步包括皮肤吸收促进剂。

1.38前述组合物中任一项，其进一步包括皮肤吸收促进剂，所述皮肤吸收促进剂包括以下中的一种或多种：甘露醇、亚砜(例如，二甲亚砜、DMSO)、氮酮(例如，月桂氮酮)、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮，2P)、醇和烷醇(例如，乙醇或癸醇)、二醇(例如，丙二醇、己二醇、聚乙二醇、二乙二醇)、表面活性剂(也常见于剂型中)和萜烯。

1.39前述组合物中任一项，其中所述组合物每天一次应用于患者的皮肤。

1.40前述组合物中任一项，其中所述组合物每天两次应用于患者的皮肤。

1.41前述组合物中任一项，其中所述组合物每天三次应用于患者的皮肤。

1.42前述组合物中任一项，其中所述组合物施用于患有炎性病症的患者。

1.43前述组合物，其中所述炎性病症是皮肤病症。

1.44前述组合物，其中所述皮肤是人皮肤。

1.45组合物1.42-1.44中任一项，其中所述炎性病症激活MrgprX2或是由MrgprX2的激活引起的。

1.46前述组合物，其中所述炎性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)、慢性荨麻疹、由小分子触发的假性过敏反应，例如类过敏药物反应、过敏性休克、红斑痤疮、哮喘、系统性瘙痒，例如胆汁淤积性或尿毒症性瘙痒、由系统性疾病触发的慢性瘙痒或药物不良反应。

1.47组合物1.42-1.46中任一项，其中所述炎性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)。

1.48前述组合物中任一项，其中所述受试者是人。

1.49前述组合物中任一项，其中所述哺乳动物皮肤是人皮肤。

1.50前述组合物中任一项，其中所述组合物用于口服施用。

如本文使用，“局部组合物”是指本发明的化合物和本领域普遍接受的用于将生物活性化合物递送到哺乳动物皮肤，例如人皮肤的介质的调配物。这种介质包含所有皮肤病学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

“立体异构体”是指由相同原子通过相同键键合而成，但具有不同的不可互换的三维结构的化合物。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物并且包含“对映异构体”，所述对映异构体是指其分子是彼此不可叠加的镜像的两种立体异构体。

“溶剂化物”是指由溶剂分子络合的化合物的一种形式。

“互变异构体”是指两个分子，其是易于相互转化的结构异构体。

“药学上可接受的盐”包含酸加成盐和碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学或其它方面并非是不期望的，并且与无机酸和有机酸一起形成，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，并且所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学或其它方面并非是不期望的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备的。衍生自无机碱的盐包含但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包含但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺，包含天然存在的经取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其可以在绝对立体化学方面定义为(R)-或(S)-或用于氨基酸的(D)-或(L)-。本发明旨在包含所有此类可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术，例如色谱法和分级结晶进行拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包含由合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。

“皮肤病学上可接受的赋形剂”包含但不限于任何佐剂、载体、媒剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，包含经美国食品和药物管理局批准可用于人类或家畜动物的皮肤病学用途的那些，或已知用于或适用于皮肤病学组合物的那些。

“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况事件可能会或不会发生，并且所述描述包含所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。当官能团被描述为“经任选地取代的”，并且继而官能团上的取代基也被“任选地取代”等等时，出于本发明的目的，这样的迭代被限制为三次。

术语“烷基”旨在表示含有所指示数量的碳原子的直链或支链碳自由基。一些实施例含有1到5个碳。一些实施例含有1到4个碳。一些实施例含有1到3个碳。一些实施例含有1到2个碳。烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃]、2-甲基丁基[即CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃]、正己基等。

术语“环烷基”旨在表示含有所指示数量的碳原子的饱和环自由基。一些实施例含有3到6个碳。一些实施例含有3到5个碳。一些实施例含有5到7个碳。一些实施例含有3到4个碳。实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

术语“卤代烷基”旨在表示包括具有所指示数量的碳原子的烷基的自由基，其被一个或多个卤素取代。例如，C₁-C₆卤代烷基可以被完全取代，在这种情况下，它可以由式C_nL_2n+1表示，其中L是卤素，并且“n”是1、2、3、4、5或6。当存在多于一个卤素时，则它们可以相同或不同并且选自：氟、氯、溴和碘。在一些实施例中，卤代烷基含有1到5个碳。在一些实施例中，卤代烷基含有1到4个碳。在一些实施例中，卤代烷基含有1到3个碳。在一些实施例中，卤代烷基含有1或2个碳。卤代烷基的实例包含但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。当在没有指示卤基取代基的数量的前缀的情况下使用时，“卤代烷基”基团含有1、2或3个卤素原子。

术语“羟基烷基”旨在表示包括具有所指示数量的碳原子的烷基的自由基，其被一个或多个羟基(即-OH)基团取代。当在没有指示羟基取代基的数量的前缀的情况下使用时，“羟基烷基”基团含有1、2或3个羟基。

术语“卤素”旨在表示氟、氯、溴或碘基团。

术语“芳基”旨在表示含有6到10个碳原子的环系，其可以含有单个环或两个稠环，并且其中至少一个环是芳族的。实例包含苯基、茚满基和萘基。

术语“杂芳基”旨在表示含有5到14个环原子的环系，其可以含有单个环、两个稠环或三个稠环，并且其中至少一个环是芳族的并且至少一个环原子是杂原子，所述杂原子选自例如：O、S和N。一些实施例含有5到6个环原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。一些实施例含有8到14个环原子，例如喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃基、4H-苯并[1,3]二噁英基、3,4-二氢-1H-异喹啉基、1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶基、7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶基、5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。

术语“氰基”是指-CN基团。

术语“烷氧基”是指具有所指示数量的碳原子的式-O-烷基的基团。

如本文使用，术语“杂环烷基”旨在表示任选地稠合到3-6元饱和、部分不饱和或芳族芳基或杂芳基环的非芳族3-6元杂环。非芳族3-6元杂环的实例包含氧杂环丙烷、吖啶、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、吗啉、哌嗪、六氢嘧啶、六氢哒嗪等。杂环烷基可以在环内含有一个或多个氧代(即-C＝O-)基团，并且硫环杂原子可以作为硫二酮存在。此类杂环烷基环的实例包含环丁砜、四氢-2H-噻喃-1,1,-二酮、硫代吗啉1,1-二氧化物、2-吡咯烷酮、哌啶-2-酮、哌嗪-2-酮、吗啉-3-酮等。具有稠环的杂环烷基的实例包含二氢吲哚，例如1,3-二氢吲哚。

术语“螺烷基”旨在表示两个或更多个环的结构，其中两个环共享一个共同原子，并且其中至少一个环是环烷基环，含有所指示数量的碳原子。实例包含螺环丙烷和螺环丁烷。

使用本发明的化合物的方法

本发明的化合物可用于治疗炎性病症，例如特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)、慢性荨麻疹、由小分子触发的假性过敏反应，例如类过敏药物反应、过敏性休克、红斑痤疮、哮喘、系统性瘙痒，例如胆汁淤积性或尿毒症性瘙痒、由系统性疾病触发的慢性瘙痒、药物不良反应。因此，施用或使用如本文所述的优选MrgprX2拮抗剂，例如如前文所述的MrgprX2拮抗剂，例如式I化合物，提供了一种改善各种炎性疾病和病症的症状和/或治疗各种炎性疾病和病症的手段。

例如，在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗炎性病症的方法[方法1]，所述方法包括向有需要的受试者施用局部或口服组合物，所述局部或口服组合物包括治疗有效量的MrgprX2拮抗剂(例如，根据本公开的MrgprX2拮抗剂)；和皮肤病学上或口服可接受的赋形剂。

本公开进一步如下提供了方法1的另外的实施例：

1.1方法1，其中所述MrgprX2拮抗剂是根据上述式I的化合物；

1.2方法1.1，其中所述MrgprX2拮抗剂是根据上述化合物1.1-1.55中任一项所述的化合物；

1.3前述方法中任一项，其中所述MrgprX2拮抗剂是选自本文表1中的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐；

1.4前述方法中任一项，其中所述组合物是霜剂、凝胶剂、喷雾剂或软膏剂的形式。

1.5前述方法中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述MrgprX2拮抗剂以约0.001wt.％到约10wt.％的浓度存在。

1.6前述方法中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述MrgprX2拮抗剂以约0.1wt.％到约5wt.％的浓度存在。

1.7前述方法中任一项，其进一步包括皮肤吸收促进剂。

1.8前述方法中任一项，其进一步包括皮肤吸收促进剂，所述皮肤吸收促进剂包括以下中的一种或多种：甘露醇、亚砜(例如，二甲亚砜、DMSO)、氮酮(例如，月桂氮酮)、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮，2P)、醇和烷醇(例如，乙醇或癸醇)、二醇(例如，丙二醇、己二醇、聚乙二醇、二乙二醇)、表面活性剂(也常见于剂型中)和萜烯。

1.9前述方法中任一项，其中所述组合物每天一次应用于患者的皮肤。

1.10前述方法中任一项，其中所述组合物每天两次应用于患者的皮肤。

1.11前述方法中任一项，其中所述组合物每天三次应用于患者的皮肤。

1.12前述方法中任一项，其中所述组合物施用于患有炎性病症的患者。

1.13前述方法，其中所述炎性病症是皮肤病症。

1.14前述方法，其中所述皮肤是人皮肤。

1.15方法1.12-1.14中任一项，其中所述炎性病症激活MrgprX2或是由MrgprX2的激活引起的。

1.16前述方法，其中所述炎性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)、慢性荨麻疹、由小分子触发的假性过敏反应，例如类过敏药物反应、过敏性休克、红斑痤疮、哮喘、系统性瘙痒，例如胆汁淤积性或尿毒症性瘙痒、由系统性疾病触发的慢性瘙痒或药物不良反应。

1.17方法1.12-1.16中任一项，其中所述炎性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)。

1.18前述方法中任一项，其中所述受试者是人。

1.19前述方法中任一项，其中所述哺乳动物皮肤是人皮肤。

1.20前述方法中任一项，其中所述组合物用于口服施用。

在另一个实施例中，本公开提供了一种用于减少哺乳动物皮肤炎症的方法[方法2]，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的局部或口服组合物，所述局部或口服组合物包含根据本公开的MrgprX2拮抗剂和皮肤病学上可接受的赋形剂。

本公开进一步如下提供了方法2的另外的实施例：

2.1方法2，其中所述MrgprX2拮抗剂是根据上述式I的化合物；

2.2方法2或2.1，其中所述MrgprX2拮抗剂是根据上述化合物1.1-1.55中任一项所述的化合物；

2.3前述方法中任一项，其中所述MrgprX2拮抗剂是选自本文表1中的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐；

2.4前述方法中任一项，其中所述炎症是由MrgprX2的激活引起的；

2.5前述方法中任一项，其中所述组合物是霜剂、凝胶剂、喷雾剂或软膏剂的形式。

2.6前述方法中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述MrgprX2拮抗剂以约0.001wt.％到约10wt.％的浓度存在。

2.7前述方法中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述MrgprX2拮抗剂以约0.1wt.％到约5wt.％的浓度存在。

2.8前述方法中任一项，其进一步包括皮肤吸收促进剂。

2.9前述方法中任一项，其进一步包括皮肤吸收促进剂，所述皮肤吸收促进剂包括以下中的一种或多种：甘露醇、亚砜(例如，二甲亚砜、DMSO)、氮酮(例如，月桂氮酮)、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮，2P)、醇和烷醇(例如，乙醇或癸醇)、二醇(例如，丙二醇、己二醇、聚乙二醇、二乙二醇)、表面活性剂(也常见于剂型中)和萜烯。

2.10前述方法中任一项，其中所述组合物每天一次应用于患者的皮肤。

2.11前述方法中任一项，其中所述组合物每天两次应用于患者的皮肤。

2.12前述方法中任一项，其中所述组合物每天三次应用于患者的皮肤。

2.13前述方法中任一项，其中所述组合物施用于患有炎性病症的患者。

2.14前述方法，其中所述炎性病症是皮肤病症。

2.15前述方法，其中所述皮肤是人皮肤。

2.16方法1.12-1.14中任一项，其中所述炎性病症激活MrgprX2或是由MrgprX2的激活引起的。

2.17前述方法，其中所述炎性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)、慢性荨麻疹、由小分子触发的假性过敏反应，例如类过敏药物反应、过敏性休克、红斑痤疮、哮喘、系统性瘙痒，例如胆汁淤积性或尿毒症性瘙痒、由系统性疾病触发的慢性瘙痒或药物不良反应。

2.18方法1.12-1.16中任一项，其中所述炎性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)。

2.19前述方法中任一项，其中所述受试者是人。

2.20前述方法中任一项，其中所述哺乳动物皮肤是人皮肤。

2.21前述方法中任一项，其中所述组合物用于口服施用。

另一个实施例提供了一种用于减少瘙痒的发生率或严重程度的方法[方法3]，所述方法包括施用治疗有效量的根据组合物1和1.1-1.73中任一项所述的局部或口服组合物。

本公开进一步如下提供了方法3的另外的实施例：

3.1方法3，其中瘙痒的严重程度在施用5分钟内减少。

3.2方法3或3.1，其中瘙痒的严重程度在施用后6小时内减少。

3.3方法3或3.1，其中瘙痒的严重程度在施用后12小时内减少。

3.4方法3或3.1，其中瘙痒的严重程度在施用后18小时内减少。

3.5方法3或3.1，其中瘙痒的严重程度在施用后24小时内减少。

3.6前述方法中任一项，其中所述MgrprX2拮抗剂是选自本文表1中的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。

3.7前述方法中任一项，其中所述组合物是霜剂、凝胶剂、喷雾剂或软膏剂的形式。

3.8前述方法中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述MgrprX2拮抗剂以约0.001wt.％到约10wt.％的浓度存在。

3.9前述方法中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述MgrprX2拮抗剂以约0.1wt.％到约5wt.％的浓度存在。

3.10前述方法中任一项，其进一步包括皮肤吸收促进剂。

3.11前述方法，其中所述皮肤吸收促进剂包括以下中的一种或多种：甘露醇、亚砜(例如，二甲亚砜、DMSO)、氮酮(例如，月桂氮酮)、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮，2P)、醇和烷醇(例如，乙醇或癸醇)、二醇(例如，丙二醇、己二醇、聚乙二醇、二乙二醇)、表面活性剂(也常见于剂型中)和萜烯。

3.12前述方法中任一项，其中所述组合物每天一次应用于患者的皮肤。

3.13前述方法中任一项，其中所述组合物每天两次应用于患者的皮肤。

3.14前述方法中任一项，其中所述组合物每天三次应用于患者的皮肤。

3.15前述方法中任一项，其中所述组合物施用于患有炎性病症的患者。

3.16前述方法中任一项，其中所述炎性病症是皮肤病症。

3.17前述方法中任一项，其中所述皮肤是人皮肤。

3.18方法1.12-1.14中任一项，其中所述炎性病症激活MrgprX2或是由MrgprX2的激活引起的。

3.19前述方法，其中所述炎性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)、慢性荨麻疹、由小分子触发的假性过敏反应，例如类过敏药物反应、过敏性休克、红斑痤疮、哮喘、系统性瘙痒，例如胆汁淤积性或尿毒症性瘙痒、由系统性疾病触发的慢性瘙痒或药物不良反应。

3.20方法1.12-1.16中任一项，其中所述炎性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)。

3.21前述方法中任一项，其中所述受试者是人。

3.22前述方法中任一项，其中所述哺乳动物皮肤是人皮肤。

3.23前述方法中任一项，其中所述组合物用于口服施用。

“特应性皮炎”是指一种涉及慢性炎症的皮肤病状，并且特应性皮炎的症状包含发红、发痒皮疹。特应性皮炎可能存在于身体任何部位的皮肤上，但常见于手、脚、上胸部以及肘部或膝盖弯曲处。特应性皮炎的另外的症状可能包含小凸起肿块或增厚的鳞状皮肤。

“银屑病”是一种与过度活跃的免疫反应有关的慢性皮肤病状。银屑病可能存在于身体任何部位的皮肤上。银屑病的症状包含局部炎症、皮肤剥落和厚厚的白色或红色皮肤斑块。

“脱发”是一种自身免疫性皮肤疾病，会导致头皮、面部上的毛发缺损，有时还会引起身体其它部位上的毛发缺损。例如，在斑秃中，T细胞淋巴细胞聚集在受影响毛囊周围，从而导致炎症和随后的毛发缺损。

“慢性荨麻疹”(荨麻疹)是一种常见的皮疹，其由多种因素触发，包含某些食物、药物和压力。症状可能包含皮肤表面上的发痒、凸起、发红或皮肤色肿痕。鉴于肥大细胞在慢性特发性荨麻疹中的作用，MrgprX2在肥大细胞激活中起关键作用。抗细菌宿主防御肽、神经肽、主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和一些FDA批准的肽能药物激活人MrgprX2。MrgprX2区别于其它GPCR的独特特征包含它们在质膜和细胞内位点上的存在以及它们在MC中的选择性表达。此外，MrgprX2的小分子抑制剂可能有益于治疗MC依赖性过敏和炎性病症，例如目前通过靶向肥大细胞活性的IgE轴来治疗的慢性荨麻疹。然而，多种MC活性依赖于与MrgprX2的配体结合(Subramanian H等人，2016，《过敏和临床免疫学杂志(TheJournal of Allergy and Clinical Immunology)》，138(3),700–710；https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.04.051)，表明靶向MRGPRX2可能确实是IgE非依赖性和耐药性慢性荨麻疹的一种治疗选择。

“过敏性休克”是对身体已对其高度敏感的抗原的一种极端的、经常危及生命的过敏反应。经由MrgprB2的肥大细胞的激活因其IgE非依赖性肥大细胞激活和非组胺能瘙痒而受到关注(Meixiong J.等人，2019，《免疫(Immunity)》，50(5),1163–1171.e5.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.013)。由肾上腺髓质素前体N端肽9-20(PAMP9-20)激活MrgprB2诱导了从肥大细胞释放多种生物活性介质，继而激活瘙痒敏感神经元，表明肥大细胞特异性MrgprB2是肥大细胞脱颗粒和相关非组胺能瘙痒的关键。肥大细胞MrgprB2和MrgrpX2被SP、化合物48/80和假性过敏诱导药物，例如艾替班特激活(McNeil,B.D.等人，2015，《自然(Nature)》，519(7542),237–241；https://doi.org/10.1038/nature14022)，从而将MrgprX2置于非组胺能肥大细胞激活和各种过敏和非过敏疾病以及假性过敏反应的中心阶段。

“红斑痤疮”是一种会导致面部发红，通常产生小的、红色的、充满脓液的肿块的病状。MrgrpX2还被标识为内源性宿主防御肽的受体，包含导管素(cathelicidin)(LL-37)和β-防御素(Subramanian,H.等人，2011，《生物化学杂志(The Journal of BiologicalChemistry)》，286(52),44739–44749；https://doi.org/10.1074/jbc.M111.277152和Subramanian,H.等人，2013，《免疫学杂志(Journal of Immunology)》(Baltimore,Md. :1950),191(1),345–352；https://doi.org/10.4049/jimmunol.1300023)，从而提高了肥大细胞MrgprX2参与抗细菌宿主防御的可能性。垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)，一种有效的肥大细胞脱颗粒剂(Baun,M.等人，2012，《头痛：国际头痛杂志(Cephalalgia:AnInternational Journal of Headache)》，32(4),337–345；https://doi.org/10.1177/0333102412439354和Seebeck,J.等人，1998，《纽约科学院年报(Annals of the New YorkAcademy of Sciences)》，865,141–146.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1998.tb11172.x)，已被证明可激活MrgprX2(Tatemoto K.等人，2006，《生物化学和生物物理研究通讯(Biochemical and Biophysical Research Communications)》，349(4),1322–1328；https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.08.177；和McNeil,B.D.等人，2015，《自然(Nature)》，519(7542),237–241；https://doi.org/10.1038/nature14022)。这些研究结果表明，MrgprX2也可能通过调节宿主防御反应而在先天免疫中发挥作用。鉴于MrgprX2被如LL-37和神经肽PACAP等肽激活，这两种肽都与红斑痤疮密切相关，并作为触发肽发挥作用以影响肥大细胞活性和血管舒张。这些研究结果共同表明，MrgprX2是红斑痤疮病理生理学中的一种新兴受体。

“哮喘”是指人的气道发炎、变窄和肿胀，并产生过多粘液，从而导致呼吸困难的一种病状。肥大细胞(MC)也会在平滑肌、T细胞和白细胞附近消退，其是作为哮喘的现象特性的气道高反应性和炎症的重要效应子细胞。即使在健康状态下仅存在少量转录物，MrgprX2转录物的水平在表征为从MCT到MCTC的表型转换的重度哮喘中也会增加。与MCT相比，重度哮喘中的肥大细胞MCTC群正在表达MrgprX2(Fajt M.L.等人，2013；《过敏和临床免疫学杂志(The Journal of Allergy and Clinical Immunology)》，131(6),1504–1512；https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.01.035和Balzar,S.等人，2011，《美国呼吸和重症监护医学杂志(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine)》，183(3),299–309；https://doi.org/10.1164/rccm.201002-0295OC)。鉴于激活MrgprX2的重度哮喘患者的肺部的SP水平增加，用小分子拮抗剂的治疗将有益于重度哮喘患者(van Diest,SA.等人，2012，《生物化学和生物物理学报(Biochimica et Biophysica Acta)》，1822(1),74–84；https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2011.03.019)。

“哺乳动物(mammal/mammalian)”包含人类，以及家畜动物，例如实验室动物和家养宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔子)，和非家畜动物，例如野生动物等。

“治疗有效量”是指本发明的化合物的量，当将其施用于哺乳动物，优选人类时，其足以实现对患有目标疾病或病状的哺乳动物，优选人类中的所述疾病或病状的治疗。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量将取决于化合物、疾病或病状及其严重程度、施用方式和待治疗哺乳动物的年龄而有所不同，但可以是由本领域普通技术人员在考虑到他自己的知识和本公开后常规地确定。优选地，出于本发明的目的，“治疗有效量”是足以抑制皮肤炎症的本发明的化合物的量。

如本文使用，“治疗(treating/treatment)”涵盖对哺乳动物，优选人类中的目标疾病或病状的治疗，并且包含：

(i)预防所述疾病或病状在所述哺乳动物中发生；

(ii)抑制所述哺乳动物中的所述疾病或病状，即阻止其发展；

(iii)缓解所述哺乳动物中的所述疾病或病状，即使所述疾病或病状消退；或(iv)缓解所述哺乳动物中的所述疾病或病状的症状，即在不解决基础疾病或病状的情况下缓解症状。

如本文使用，术语“疾病”、“病症”和“病状”可以互换使用或可以不同，因为特定的疾病或病状的致病源可能尚不已知(因此病因尚未确定)，因此它还没有被认为是一种疾病，而只是一种不期望的病状或综合征，其中临床医生已经标识出一组或多或少特定的症状。

在本说明书中，除非另有指示，否则术语“约”是指所指示范围、值或结构的±20％。

在一些实施例中，MrgprX2拮抗剂(例如，根据本公开的MrgprX2拮抗剂)以约0.05重量％到约5重量％的浓度存在于局部组合物中。

在某些实施例中，本文所述的药物组合物进一步包含皮肤病学上可接受的赋形剂。皮肤病学上可接受的赋形剂可以是溶解和/或稳定其中所含的活性成分(例如，MrgprX2拮抗剂)的一种或多种溶剂。皮肤病学上可接受的赋形剂还可以包含皮肤渗透促进剂、防腐剂、增粘剂、pH调节剂、成膜剂等。合适的赋形剂的非限制性实例包含水、PEG 200、PEG 400、乙醇、甘油、Transcutol P(二甘醇单乙醚)、丙二醇、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、焦亚硫酸钠、丁基化羟基甲苯(BHT)、苄醇、苯甲酸钠、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、crodamolOHS(羟基硬脂酸乙基己酯)、矿物油、Betadex、TWEEN 20、Brij S20(聚氧乙烯(20)硬脂醚)。

下文描述了某些合适的赋形剂的更详细描述。如将了解，本文所述的药物调配物的组分可以具有多种功能。例如，给定物质既可以用作增粘剂，也可以用作乳化剂。

皮肤(尤其是角质层)提供了针对外部环境的有害影响的物理屏障。这样做时，它还会干扰局部治疗药物的吸收或透皮递送。因此，合适的皮肤病学上可接受的赋形剂可以包含一种或多种渗透促进剂(或渗入促进剂)，它们是促进治疗药物(例如，本文所述的MrgprX2拮抗剂)扩散通过皮肤屏障的物质。它们通常起到减少皮肤阻抗或阻力的作用，以改善治疗药物的渗入性。特别地，会扰乱角质层的正常结构的物质能够破坏细胞间脂质组织，从而减少其作为屏障的有效性。这些物质可以包含会分割成角质层脂质而引起直接影响的任何脂质材料或会影响蛋白质并引起脂质结构的间接扰动的任何材料。此外，如乙醇等溶剂可以从角质层中去除脂质，从而破坏其脂质组织并破坏其屏障功能。

渗透促进剂或屏障功能破坏剂的实例包含但不限于醇基促进剂，例如具有1到16个碳的烷醇、苄醇、丁二醇、二乙二醇、三缩四乙二醇、甘油酯、甘油(glycerin/glycerol)、苯乙醇、聚丙二醇、聚乙烯醇和苯酚；酰胺基促进剂，例如N-丁基-N-十二烷基乙酰胺、克罗米通、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺和尿素；氨基酸，例如L-α-氨基酸和水溶性蛋白质；氮酮和类氮酮化合物，例如氮杂环烷烃；精油，例如杏仁油、丁酸戊酯、杏桃核仁油、鳄梨油、樟脑、蓖麻油、1-香芹酮、椰子油、玉米油、棉籽油、丁香酚、薄荷醇、茴香油、丁香油、橙油、花生油、薄荷油、玫瑰油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油(角鲨烯)、大豆油、葵花油和胡桃油；维生素和草药，例如芦荟、尿囊素、黑胡桃提取物、洋甘菊提取物、泛醇、木瓜蛋白酶、生育酚和维生素A棕榈酸酯；蜡，例如小烛树蜡、巴西棕榈蜡、地蜡、蜂蜡、羊毛脂蜡、荷荷巴油、凡士林；混合物，例如分馏的植物油脂肪酸与甘油或丙二醇的伯酯和酯交换的中链甘油三酯油；脂肪酸和脂肪酸酯，例如己酸戊酯、乙酸丁酯、辛酸、鲸蜡酯、癸二酸二乙酯、苹果酸二辛酯、反油酸辛酸乙酯、棕榈酰硬脂酸乙二醇酯、山嵛酸甘油酯、葡糖谷氨酸酯、乙酸异丁酯、月桂醇聚醚-4、月桂酸、苹果酸、癸酸甲酯、矿物油、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、PEG脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚丙二醇、丙二醇、蔗糖二硬脂酸酯、水杨酸、柠檬酸钠、硬脂酸、皂类和己酸、辛酸、癸酸和月桂酸甘油三酯；大环化合物，例如丁基化羟基茴香醚、环十五内酯、环糊精；磷脂和磷酸盐促进剂，例如二烃基磷酸盐、磷酸二十四烷基酯、卵磷脂、2-吡咯烷酮衍生物，例如吡咯烷酮-5-羧酸烷基酯、焦谷氨酸酯、N-甲基吡咯烷酮、可生物降解的软渗透促进剂，例如二噁烷衍生物和二噁茂烷衍生物；亚砜促进剂，例如二甲基亚砜和癸基甲基亚砜；酸促进剂，例如海藻酸、山梨酸和琥珀酸；环胺；咪唑啉酮；咪唑；酮，例如丙酮、聚二甲基硅氧烷、甲乙酮和戊二酮；羊毛脂衍生物，例如羊毛脂醇、PEG16羊毛脂和乙酰化羊毛脂；噁唑啉；噁唑啉酮；脯氨酸酯；吡咯、尿烷；和表面活性剂，例如壬苯醇醚、聚山梨醇酯、聚氧烯醇、聚氧烯脂肪酸酯、月桂基硫酸钠和脱水山梨醇单硬脂酸酯。

本文所述的局部组合物通常含有一种或多种载体，其优选在25℃下具有大于或等于23.8mm Hg的蒸气压力。单一载体的优选浓度范围或载体组合的总浓度范围可以为皮肤病学组合物的约0.1wt.％到约10wt.％，更优选约10wt.％到约50wt.％，更具体约50wt.％到约95wt.％。溶剂的非限制性实例包含水(例如，去离子水)和低级醇，包含乙醇、2-丙醇和正丙醇。

本发明的皮肤病学组合物可以含有一种或多种亲水助溶剂，其可与水和/或低级链醇混溶并且优选在25℃下具有小于水的蒸气压力(～23.8mm Hg)。载体通常具有大于或等于亲水助溶剂的蒸气压力以将活性成分(例如，本公开的MrgprX2拮抗剂)浓缩在皮肤上。亲水助溶剂可以是二醇，特别是丙二醇。特别地，丙二醇可以来自聚乙二醇类，特别是分子量范围为200到20000的聚乙二醇。优选地，溶剂将是二醇醚类的一部分。更具体地，本发明的亲水助溶剂将是二甘醇单乙醚(卡必醇)。如本文使用，“二甘醇单乙醚”(“DGME”)或“卡必醇”是指2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇{CAS NO 001893}或乙氧基二甘醇。另一种优选的助溶剂是1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)。

本文所述的局部组合物还可以含有用于提供润湿效果的一种或多种“保湿剂”。优选地，保湿剂在组合物中保持稳定。可以采用任何合适浓度的单一保湿剂或保湿剂组合，前提是所得浓度提供期望的润湿效果。通常，保湿剂的合适量将取决于所采用的一种或多种特定保湿剂。单一保湿剂的优选浓度范围或保湿剂组合的总浓度范围可以为皮肤病学组合物的约0.1wt.％到约70wt.％，更优选约5.0wt.％到约30wt.％，更具体约10wt.％到约25wt.％。用于本文的非限制性实例包含甘油、多元醇和硅油。更优选地，保湿剂是甘油、丙二醇和/或环甲硅油。具体地，填充剂将是甘油和/或环甲硅油。

在某些实施例中，药物组合物包含增粘剂或乳化剂。胶凝剂用于增加最终组合物的粘度。乳化剂是稳定乳液的物质。增粘剂也可以用作乳化剂。通常，增粘剂的浓度和组合将取决于成品的物理稳定性。增粘剂的优选浓度范围可以为皮肤病学组合物的约0.01wt.％到约20wt.％，更优选约0.1wt.％到约10wt.％，更具体约0.5wt.％到约5wt.％。用于本文的增粘剂的非限制性实例包含纤维素、丙烯酸酯聚合物和丙烯酸酯交联聚合物的类别，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、Pluronic PF127聚合物、卡波姆980、卡波姆1342和卡波姆940，更优选地是羟丙基纤维素、Pluronic PF127卡波姆980和卡波姆1342，更具体地是羟丙基纤维素(EF、GF和/或HF)、Pluronic PF127、卡波姆980和/或卡波姆1342(TR-1、TR-2和/或ETD 2020)。用于本文的乳化剂的实例包含聚山梨醇酯、月桂醇聚醚-4和十六烷基硫酸钾。

本文所述的局部或口服组合物可以含有一种或多种抗氧化剂、自由基清除剂和/或稳定剂，其优选浓度范围为皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约0.1wt.％，更优选约0.1wt.％到约5wt.％。用于本文的非限制性实例包含丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、维生素E、维生素E乙酸酯、维生素E-TPGS、抗坏血酸、托可索仑和没食子酸丙酯。更具体地，抗氧化剂可以是抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E乙酸酯、维生素E-TPGS、维生素E或丁基化羟基甲苯。

本文所述的局部或口服组合物还可以含有表现出抗细菌和/或抗真菌性质的防腐剂。防腐剂可以存在于本发明的凝胶化皮肤病学组合物中以在其保质期内使细菌和/或真菌最小化。本发明的皮肤病学组合物中的防腐剂的优选浓度范围可以是皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约0.01wt.％，更优选约0.01wt.％到约0.5wt.％。用于本文的非限制性实例包含二唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA四钠和对羟基苯甲酸乙酯。更具体地，防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合。

本文所述的局部组合物可以任选地包含一种或多种螯合剂。如本文使用，术语“螯合剂(chelating agent/chelator)”是指能够通过形成络合物从系统中去除金属离子以使金属离子不能容易地参与或催化化学反应的那些皮肤有益剂。用于本文的螯合剂优选以皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约10wt.％，更优选约0.05wt.％到约5.0wt.％的浓度进行调配。用于本文的非限制性实例包含EDTA、依地酸二钠、依地酸二钾、环糊精、依地酸三钠、依地酸四钠、柠檬酸、柠檬酸钠、葡糖酸和葡糖酸钾。具体地，螯合剂可以是EDTA、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸三钠或葡糖酸钾。

本文所述的局部或口服组合物可以包含常用的一种或多种相容的化妆品可接受助剂，例如着色剂、香料、润肤剂等，以及植物药，例如芦荟、洋甘菊、金缕梅等。

可替代地，其它药物递送系统可用于本发明的药物组合物。脂质体和乳液是众所周知的可以用于递送活性化合物或前药的递送媒剂的实例。也可以采用某些有机溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)。

本文所述的局部组合物可以以任何化妆品合适的形式提供，优选作为洗剂、霜剂或软膏剂，以及可喷雾的液体形式(例如，在基质、媒剂或载体中包含MrgprX2拮抗剂的喷雾剂，其以化妆品可接受的方式干燥，在应用于皮肤时不会造成洗剂或软膏剂所带来的油腻外观)。

任何合适量的MrgprX2拮抗剂(例如，根据本公开的化合物)都可以用于此类皮肤病学组合物中，前提是所述量有效地减少局部炎症和/或血管功能障碍，并且在组合物中长时间保持稳定。优选地，稳定性持续很长时间，例如至多约3年、至多1年或至多约6个月，这在皮肤病学上可接受的组合物的制造、包装、运输和/或储存中是典型的。本公开的化合物可以溶于溶液中，部分溶于溶液中且部分未溶解，或是完全未溶解的悬浮液。本公开的化合物可以以皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约80wt.％、约0.001wt.％到约50wt.％、约0.001wt.％到约25wt.％、或约0.001wt.％到约6wt.％的浓度范围存在于本发明的皮肤病学组合物中。在一个实施例中，本公开的化合物可以以皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约10wt.％、约0.1wt.％到约10wt.％或约1.0wt.％到约5.0wt.％的浓度范围存在。

在治疗炎性病症，例如特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)、慢性荨麻疹、由小分子触发的假性过敏反应，例如类过敏药物反应、过敏性休克、红斑痤疮、哮喘、系统性瘙痒，例如胆汁淤积性或尿毒症性瘙痒、由系统性疾病触发的慢性瘙痒或药物不良反应时，优选将包括本公开的化合物的局部组合物直接施用于有需要的人的皮肤的受影响区域(例如，发痒的皮肤)。当使用此类组合物时(例如，当包括本公开的化合物的皮肤病学组合物时)并将皮肤病学上可接受的赋形剂放置在有需要的人的皮肤上时，MrgprX2拮抗剂与患者的皮肤持续接触，从而实现渗透和治疗。

在局部施用本发明的药物组合物时，待治疗的人的皮肤可以任选地在施用本发明的皮肤病学组合物之前进行预处理(例如，用肥皂和水清洗皮肤或用醇基清洁剂清洁皮肤)。

如果期望，本发明的药物组合物可以存在于包装或分配装置中，所述包装或分配装置可以含有一个或多个含有活性化合物的单位剂型。本文所述的局部组合物也可以在贴片中提供，其中局部组合物位于贴片直接接触皮肤的一侧。可以使用皮肤病学上可接受的粘合剂来将贴片长时间固定在皮肤上。

口服施用

在一些实施例中，提供本文的药物组合物用于口服施用。因此，根据本公开提供了用于口服施用的固体、半固体或液体剂型，其包括如本文所述的化合物。合适的口服剂型包含但不限于片剂、胶囊、丸剂、锭剂、小丸、颗粒、粉粒、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液、乳液、悬浮液、溶液、薄片(wafer)、洒剂、酏剂和糖浆。除了活性成分之外，药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包含但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、肠溶衣、膜成本调节(costing)剂、改性释放剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和调味剂。

粘合剂或制粒剂为片剂赋予了粘合性，以确保片剂在压制后保持完整。合适的粘合剂或制粒剂包含但不限于淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如，STARCH1500)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成胶，例如阿拉伯树胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔藓提取物、决明子胶(Panwar gum)、印度树胶、洋车前子壳粘胶、乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、聚环氧烷、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聚维酮、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、黄蓍胶粉和瓜尔胶；纤维素，例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(宾夕法尼亚州马库斯胡克的FMC公司(FMC Corp.,Marcus Hook,PA))；及其混合物。合适的填充剂包含但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。粘合剂或填充剂可以以约50重量％到约99重量％存在于本文提供的药物组合物中。

合适的稀释剂包含但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、海藻糖、赖氨酸、亮氨酸、卵磷脂、淀粉、高岭土、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。当以足够的量存在时，某些稀释剂，例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，可以为一些压制片剂赋予允许通过咀嚼在口中崩解的性质。这种压制片剂可以用作咀嚼片剂。

合适的崩解剂包含但不限于琼脂；膨润土；纤维素，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；胶，例如瓜尔胶和Veegum HV；柑橘浆；交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，例如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；aligns；及其混合物。本文提供的药物组合物中的崩解剂的量随调配物的类型而有所不同，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。本文提供的药物组合物可以含有约0.5到约15重量％或约1到约5重量％的崩解剂。

合适的润滑剂包含但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，例如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石粉；氢化植物油，包含花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松；二氧化硅或硅胶，例如200(马里兰州巴尔的摩的格雷斯公司(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD))和(马萨诸塞州波士顿的卡博特公司(Cabot Co.of Boston,MA))；及其混合物。本文提供的药物组合物可以含有约0.1到约5重量％的润滑剂。

合适的助流剂包含胶体二氧化硅、(马萨诸塞州波士顿的卡博特公司)和无石棉滑石粉。着色剂包含任何经批准、经认证的水溶性FD&C染料和悬浮在水合氧化铝上的水不溶性FD&C染料，以及色淀及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物上，从而产生染料的不溶形式的组合。调味剂包含从植物，例如水果中提取的天然香料，以及产生令人愉悦的味觉的化合物，例如薄荷和水杨酸甲酯的合成混合物。甜味剂包含蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，例如糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包含明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80(80)和三乙醇胺油酸酯。悬浮和分散剂包含羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、Veegum、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包含甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和酒精。润湿剂包含丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包含甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。用于乳液的非水性液体的实例包含矿物油和棉籽油。有机酸包含柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包含碳酸氢钠和碳酸钠。

应理解，多种载体和赋形剂可以发挥多种功能，即使在同一个调配物中也是如此。

本文提供的药物组合物可以以压制片剂、研制片剂、咀嚼锭剂、速溶片剂、多次压制片剂或肠溶衣片剂、糖衣片剂或膜衣片剂的形式提供。肠溶衣片剂是用抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片剂，从而保护活性成分免受胃的酸性环境的影响。肠溶衣包含但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片剂是由糖衣包裹的压制片剂，这可能有助于掩盖令人不快的味道或气味，并保护片剂免于氧化。膜衣片剂是用水溶性材料的薄层或膜覆盖的压制片剂。膜衣包含但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。膜衣赋予了与糖衣相同的一般特性。多次压制片剂是通过一个以上压制循环制成的压制片剂，包含分层片剂、压制包衣片剂或干压包衣片剂。

片剂剂型可以由粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独制备或与本文所述的一种或多种载体或赋形剂组合制备，所述载体或赋形剂包含粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调味剂和甜味剂在咀嚼片剂和锭剂的形成中尤其有用。

本文提供的药物组合物可以作为软胶囊或硬胶囊提供，其可由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也被称为干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分滑过另一部分，从而完全包裹住活性成分。软弹性胶囊(SEC)是一种柔软的球状壳，例如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇而增塑。软明胶壳可以含有防腐剂以防止微生物体的生长。合适的防腐剂是本文所述的那些，包含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包含碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。含有这种溶液的胶囊可以如美国专利第4,328,245号；第4,409,239号；和第4,410,545号中所述制备。胶囊还可以如本领域技术人员已知的那样进行包衣，以改变或维持活性成分的溶解。

本文提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包含乳液、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆。乳液是一种两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，其可以是水包油或油包水。乳液可以包含药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以包含药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可以包含药学上可接受的缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆是糖，例如蔗糖的浓缩水性溶液，也可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体，例如水稀释，以便于施用时方便地测量。

其它有用的液体和半固体剂型包含但不限于含有本文提供的活性成分的那些和二烷基化单或聚亚烷基二醇，包含1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些调配物可以进一步包括一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸盐。

本文提供的用于口服施用的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如美国专利第6,350,458号中所述制备。

本文提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾颗粒和粉末的形式提供，以复原为液体剂型。非泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包含稀释剂、甜味剂和润湿剂。泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包含有机酸和二氧化碳源。

着色剂和调味剂可以用于所有上述剂型。

本文提供的药物组合物可以被调配成立即释放或改良释放剂型，包含延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放形式。因此，在一些优选实施例中，活性成分(即钙通道阻断剂或L-精氨酸，或钙通道阻断剂和L-精氨酸的组合，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药)在药物组合物中施用，所述药物组合物是立即释放口服剂型，优选但不一定包含肠溶衣。在一些优选实施例中，活性成分在药物组合物中施用，所述药物组合物是延时释放口服剂型，优选但不一定包含肠溶衣。在另外的优选实施例中，活性成分在药物组合物中施用，所述药物组合物含有立即释放剂量和延时释放剂量或脉冲释放剂量的钙通道阻断剂，优选但不一定还包含肠溶衣。这种双重释放剂型实现了先释放初始剂量的活性成分，随后在稍晚时间再释放是另一种脉冲释放或持续释放剂量。用于制备这种双重释放剂型的方法是本领域熟知的。

在一些实施例中，活性成分被配制成受控释放基质片剂，其含有促进持续释放、延迟释放或脉冲释放曲线的一种或多种聚合基质材料。此类聚合基质材料的非限制性实例包含如上所述的纤维素材料和卡波姆，例如由路博润公司(Lubrizol Corporation)以名称销售的那些，例如71G NF、971P NF和974PNF聚合物。

适用于本发明的方法和组合物的延时释放组合物的一些优选实例包含例如但不限于在硝苯地平调配物中发现的延时释放组合物，例如AdalatXL、CR和XL；和地尔硫卓配物中发现的延时释放组合物，例如CD、LA、SR、XT和XR。

在一些实施例中，本公开提供了用于口服施用的药物组合物，用于治疗本文所述的病状和病症。

剂量

本文提供的组合物含有治疗有效量的本文提供的可用于预防、治疗或改善本文所述的疾病或病症的一种或多种症状的一种或多种化合物和媒剂。适用于施用本文提供的化合物的媒剂包含本领域技术人员已知的适用于特定施用方式，优选局部、口服或经由注射的任何此类载体。此外，所述化合物可以被调配成组合物中的唯一活性成分或可以与其它活性成分组合。

媒剂中包含的活性化合物的量足以在对所治疗的患者没有不期望的副作用的情况下发挥治疗有用的效果。治疗有效浓度可以通过在本领域技术人员熟知的在体外和体内系统中测试化合物来凭经验预测，然后从中推断用于人的剂量。然后，通常在临床试验中对人剂量进行微调，并根据反应进行滴定。

组合物中的活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率、化合物的物理化学特性、剂量方案和施用量以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，递送的量足以改善如本文所述的疾病或病症的一种或多种症状。

在一些实施例中，治疗有效剂量应为每天约0.0001mg到约1000mg。在一些实施例中，每天每千克体重0.001-50mg活性成分(如本文所述的MgrprX2拮抗剂)，如本文所述局部、口服或经由注射递送。在一些实施例中，MgrprX2拮抗剂以至多1500mg/天的剂量施用，例如1200mg/天、900mg/天、850mg/天、800mg/天、750mg/天、700mg/天、650mg/天、600mg/天、550mg/天、500mg/天、450mg/天、400mg/天、350mg/天、300mg/天、250mg/天、200mg/天、150mg/天、1000mg/天、50mg/天、25mg/天、10mg/天、或9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.75、0.5、0.25、0.10、0.05或0.01mg/天。

活性成分可以单次施用，或者可以分成多个较小的剂量每隔一段时间进行施用。应理解，治疗的精确剂量和持续时间随所治疗疾病而变化，并且可以使用已知的测试方案凭经验确定或通过从体内或体外测试数据外推或随后的临床测试来确定。需要注意的是，浓度和剂量值也可能随着待缓解的病状的严重程度而有所不同。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整具体的剂量方案，并且本文所述的浓度范围仅是示例性的且不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。

可以制备含有0.005％到100％范围内的活性成分的剂型或组合物，其余量由媒剂或载体构成。用于制备这些组合物的方法对于本领域技术人员来说是已知的或将是显而易见的；例如，参见《雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,宾夕法尼亚州伊斯顿的Mack出版公司(Mack Publishing Company,Easton,Pa.),1975年第15版或其更高版本。

口服剂量

含有本公开的MrgprX2拮抗剂的本发明的口服剂型将通常以上述剂量施用。

在一些优选实施例中，日剂量每日施用一次。在一些实施例中，剂型是延时释放组合物。

在一些实施例中，日剂量以单剂量施用。在其它实施例中，日剂量以较小的增量每天多次施用，例如每天两次或三次，其组合量等于上述每日值

在一些优选实施例中，日剂量以提供至多12、至多18或至多24小时的功效的单剂量施用。

局部剂量

在一些实施例中，包含本公开的化合物的局部调配物将含有浓度为组合物的0.001重量％到20重量％，例如组合物的0.001重量％-10重量％，例如0.001重量％-8重量％，例如0.001重量％-5重量％，例如0.001重量％-4重量％，例如0.001重量％-3重量％，例如0.001重量％-2重量％，例如0.001重量％-1重量％的MgrprX2拮抗剂。

化合物或衍生物可以被包装为含有包装材料、包装材料内的本文提供的化合物或其衍生物和标签的制品，所述化合物或其衍生物有效地治疗、预防或改善上述疾病或病症的一种或多种症状，并且所述标签指示所述化合物或组合物或其衍生物用于治疗、预防或改善上述疾病或病症的一种或多种症状。

本文提供的制品含有包装材料。用于包装产品的包装材料为本领域技术人员所熟知。参见例如美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号。包装材料的实例包含但不限于泡罩包装、瓶子、管子、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、瓶子、和适用于选定调配物和预期施用和治疗模式的任何包装材料。考虑了本文提供的化合物和组合物的多种调配物来作为本文所述的任何疾病或病症的多种治疗。

本领域技术人员可以使用以下实例来确定本发明的化合物在治疗患有以炎症为特征的皮肤病状的人中的有效性。

实例

实例1-合成实例

以下示例性化合物根据下述程序制备。

化合物E001

N-[5-[(4-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-4-甲基-四氢吡喃-4-甲酰胺

将4-甲基噁烷-4-甲酸(47.0mg，0.33mmol)溶于DCM(2mL)中，加入N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.17mL，0.98mmol)，然后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-嗡3-氧化物六氟磷酸盐(124.0mg，0.33mmol)。搅拌10分钟后，加入5-(4-氟苄基)-1,3-噻唑-2-胺(68.0mg，0.33mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和水性NaHCO3进行洗涤，通过TELOS分相器，减压浓缩并通过制备型HPLC(方法D)纯化，得到标题化合物，其为无色胶状物(77mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),7.35–7.27(m,2H),7.25(s,1H),7.18–7.09(m,2H),4.07(s,2H),3.64(ddd,J＝11.5,4.1,4.1Hz,2H),3.37(ddd,J＝11.8,9.3,2.7Hz,2H),2.13–2.01(m,2H),1.48(ddd,J＝13.3,9.1,3.7Hz,2H),1.23(s,3H)。

LCMS:m/z 335.1[M+H]+,(ESI+),RT＝3.17(方法A)。

表1：使用与化合物E001中使用的方法相似的方法合成以下化合物

化合物E048和E049

N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-3-甲基-四氢呋喃-3-甲酰胺的未知单一对映异构体

使用以下方法手性分离N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-3-甲基-四氢呋喃-3-甲酰胺(化合物E015，62mg，0.194mmol)：70:30庚烷:IPA，Chiralpak AS 25cm，18毫升/分，得到两种对映异构体：化合物E048(第一次洗脱)27mg和化合物049(第二次洗脱)29mg。

化合物E050和E051

N-[5-[(3-氯苯基)甲基]噻唑-2-基]-3-甲基-四氢呋喃-3-甲酰胺的未知单一对映异构体

使用以下方法手性分离N-[5-[(3-氯苯基)甲基]噻唑-2-基]-3-甲基-四氢呋喃-3-甲酰胺(化合物E033，56mg，0.166mmol)：70:30庚烷:IPA，纤维素-4 25cm柱，18毫升/分，得到两种对映异构体：化合物E050(第一次洗脱)21mg和化合物E051(第二次洗脱)22mg。

化合物E052和E053

N-[5-[(3,5-二氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-3-甲基-四氢呋喃-3-甲酰胺的未知单一对映异构体

使用以下方法手性分离N-[5-[(3,5-二氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-3-甲基-四氢呋喃-3-甲酰胺(化合物E046，64mg，0.189mmol)：90:10庚烷:IPA，Chiralpak AS柱，15毫升/分，得到两种对映异构体；化合物E052(第一次洗脱)28mg和化合物E053(第二次洗脱)27mg。

化合物E054

(2R)-N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺

步骤1：向(2R)-2-[[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物E035，697mg，1.67mmol)加入4M氯化氢的二噁烷(5.0mL，20.0mmol)溶液，并在室温下搅拌1小时。然后将其真空浓缩并烘箱干燥，得到(2R)-N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间体I01)，其为灰白色固体(725mg，1.63mmol，98％产率，77％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.92–9.78(m,1H),8.85–8.70(m,1H),7.42–7.31(m,2H),7.15–7.00(m,3H),4.44–4.36(m,1H),4.18–4.10(m,2H),3.29–3.20(m,2H),2.39–2.30(m,1H),2.00–1.86(m,3H)。(未观察到NH酰胺)。LCMS:m/z 306.1[M+H]+,(ESI+),RT＝1.68(方法A)。

步骤2：将(2R)-N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间体I01，77％，100mg，0.225mmol)转化为游离碱(SCX-2小柱，用MeOH洗涤，用7NNH3/MeOH洗脱)，并向其中加入甲醛(37％，34μL，0.338mmol)和乙酸(1.3μL，0.0225mmol)的DCE(2mL)溶液。将其搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(72mg，0.338mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌过夜。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(95.5mg，2当量)，并在70℃下搅拌1小时。将其减压浓缩并向其中加入MeOH(2mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(95.5mg，2当量)，并在室温下搅拌2小时。然后加入硼氢化钠(43mg，1.13mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物用三乙酰氧基硼氢化物(95.5mg，2当量)重新处理，并在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用NaHCO3洗涤，通过TELOS分相器小柱并减压浓缩。然后通过制备型HPLC(方法E)对其进行纯化。合并相关级分，减压浓缩至干，然后在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，其为黄色油状物(11mg，0.0344mmol，15％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.31(m,1H),7.30–7.27(m,1H),7.14–7.02(m,3H),4.14–4.10(m,2H),3.19–3.01(m,2H),2.36–2.26(m,4H),2.17–2.09(m,1H),1.83–1.71(m,3H)(观察到酰胺NH峰但未积分)。LCMS:m/z 320.2[M+H]+,(ESI+),RT＝1.66(方法A)。

化合物E055

(2R)-1-乙酰基-N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺

向(2R)-N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺；盐酸盐(中间体I01，77％，70mg，0.158mmol)于DCM(1mL)中的冷(0℃)溶液中加入乙酸酐(21μL，0.222mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(72μL，0.412mmol)，并将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌10分钟。将反应物用水(10mL)洗涤，用DCM(10mL)萃取，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体(43mg，0.122mmol，78％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34–11.96(m,1H),7.39–7.32(m,1H),7.31–7.26(m,1H),7.13–7.01(m,3H),4.62–4.42(m,1H),4.13–4.08(m,2H),3.62–3.34(m,2H),2.33–2.07(m,1H),1.97(s,3H),1.96–1.78(m,3H)。LCMS:m/z 348.1[M+H]+,(ESI+),RT＝2.66(方法A)。

化合物E056

(2R)-N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-1-甲基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺

将(2R)-N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间体I01，61mg，0.178mmol)和DIPEA(93μL，0.533mmol)溶于DCM(3mL)中，并向其中加入甲磺酰氯(16μL，0.213mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用甲磺酰氯(7μL，0.089mmol)重新处理，并在室温下搅拌1小时。将反应物用甲磺酰氯(7μL，0.089mmol)重新处理，并在室温下搅拌30分钟。然后将其用水洗涤，通过TELOS小柱，减压浓缩并通过制备型HPLC(方法E)纯化，得到标题化合物(20.5mg，29％)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),7.38–7.33(m,1H),7.31–7.27(m,1H),7.13–7.08(m,2H),7.08–7.02(m,1H),4.43–4.38(m,1H),4.13–4.09(m,2H),3.48–3.42(m,1H),3.39–3.34(m,1H),2.98–2.93(m,3H),2.29–2.18(m,1H),1.96–1.83(m,3H)。LCMS:m/z 384.2[M+H]+,(ESI+),RT＝2.94(方法A)。

化合物E057

(2R)-N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-1-氨磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺

将(2R)-N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间体I01，77％，70mg，0.158mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(30μL，0.172mmol)和硫酸二酰胺(26mg，0.271mmol)在95℃下在无水1,4-二噁烷(1mL)中搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩至干，并通过制备型HPLC(方法E)纯化，得到标题化合物，其为深黄色固体(18mg，0.0458mmol，29％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.38–7.33(m,1H),7.30–7.28(m,1H),7.13–7.08(m,2H),7.07–7.02(m,1H),6.92(s,2H),4.29–4.23(m,1H),4.11(s,2H),3.41–3.35(m,1H),3.29–3.24(m,1H),2.19–2.10(m,1H),1.95–1.79(m,3H)。LCMS:m/z385.1[M+H]+,(ESI+),RT＝2.74(方法A)。

化合物E058

(2S)-N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺

使用与化合物E054中使用的方法相似的方法合成。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.33(m,1H),7.30(s,1H),7.14–7.03(m,3H),4.12(s,2H),3.24–3.04(m,2H),2.45–2.31(m,4H),2.23–2.10(m,1H),1.84–1.73(m,3H)。LCMS:m/z320.2[M+H]+,(ESI+),RT＝1.68(方法A)。

化合物E059

1-乙酰基-N-[5-[(2-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酰胺

使用与化合物E055中使用的方法相似的方法由化合物E018合成。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),7.37(td,J＝8.0,6.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.15–7.09(m,2H),7.06(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.11(s,2H),3.82–3.71(m,1H),3.59–3.49(m,1H),3.23–3.13(m,1H),3.06–2.94(m,1H),2.14(d,J＝14.2Hz,1H),2.06(d,J＝14.0Hz,1H),1.97(s,3H),1.52–1.42(m,1H),1.40–1.31(m,1H),1.24(s,3H)。LCMS:m/z 376.2[M+H]+,(ESI+),RT＝2.91(方法A)。

化合物E060

N-[5-[(2-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-4-甲基-1-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺

使用与化合物E056中使用的方法相似的方法由化合物E018合成。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),7.36(td,J＝8.0,6.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.15–7.08(m,2H),7.05(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.10(s,2H),3.31–3.24(m,2H),2.88–2.74(m,5H),2.30–2.18(m,2H),1.54(ddd,J＝13.8,10.1,3.8Hz,2H),1.24(s,3H)。LCMS:m/z 412.2[M+H]+,(ESI+),RT＝3.20(方法A)。

化合物E061

(2R)-N-[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-2-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺

向(2R)-2-[[5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-基]氨基甲酰基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物E037，91％，120mg，0.259mmol)中加入4M HCl的二噁烷(0.90mL，3.60mmol)溶液，并在室温下搅拌1小时。然后将其真空浓缩并转化为游离碱(SCX-2小柱，用MeOH洗涤，用7N NH3/MeOH洗脱)，得到标题化合物(69.6mg，80％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.33(m,1H),7.27(s,1H),7.12–7.02(m,3H),4.11(s,2H),3.06–2.99(m,1H),2.82–2.75(m,1H),2.12–2.05(m,1H),1.76–1.67(m,1H),1.63–1.52(m,2H),1.36–1.32(m,3H)。LCMS:m/z320.2[M+H]+,(ESI+),RT＝1.68(方法A)。

表2：使用与化合物E057中使用的方法相似的方法合成以下化合物

化合物E070

N-[5-(3-氟苯氧基)噻唑-2-基]-4-甲基-四氢吡喃-4-甲酰胺

步骤1：将5-溴噻唑-2-胺氢溴酸盐(1.00g，3.85mmol)和碳酸铯(3.13g，9.61mmol)悬浮在乙腈(5mL)中，并将混合物升温至70℃。在15分钟内逐滴加入3-氟苯酚(462μL，5.10mmol)于乙腈(25mL)中的溶液。加入完成后，将混合物在70℃下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌16小时过夜。将混合物用MeOH(20mL)稀释，并将残余固体滤出并弃去。将粗混合物预吸附在二氧化硅上(二氧化硅加入滤液并真空浓缩至干)，并通过色谱法纯化(100g KP-Sil小柱，梯度0-20％MeOH/DCM)，然后通过制备型HPLC(方法E)纯化，得到5-(3-氟苯氧基)噻唑-2-胺(90.0％)(46mg，0.197mmol，5.1％产率)，其为淡粉色固体。

步骤2：将5-(3-氟苯氧基)噻唑-2-胺(45mg，0.214mmol)溶于DCM(2mL)中，并加入4-甲基噁烷-4-甲酸(35mg，0.243mmol)，然后加入DIPEA(75μL，0.429mmol)，最后加入HATU(98mg，0.258mmol)。将混合物在室温下搅拌总共20小时，然后升温至35℃，持续4小时。加入水(2mL)，并使用Telos分相器小柱分离有机层。将有机层真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(方法F)纯化，得到标题化合物(40mg，0.117mmol，54％产率)，其为淡黄色胶状物。1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),7.49–7.35(m,1H),7.31(s,1H),7.08–6.92(m,3H),3.76–3.58(m,2H),3.47–3.38(m,2H),2.16–2.00(m,2H),1.60–1.42(m,2H),1.27(s,3H)。LCMS:m/z 337.1[M+H]+,(ESI+),RT＝3.30(方法A)。

表3：使用与化合物E070中使用的方法相似的方法合成以下化合物。

化合物E083和E084

N-[5-(3-氟苯氧基)噻唑-2-基]-3-甲基-四氢呋喃-3-甲酰胺的未知单一对映异构体

使用以下方法手性分离N-[5-(3-氟苯氧基)噻唑-2-基]-3-甲基-四氢呋喃-3-甲酰胺(化合物E078，105mg，0.326mmol)：50:50乙醇:甲醇，直链淀粉-2 25cm柱，18毫升/分，得到两种对映异构体；化合物E083(第一次洗脱)48mg和化合物E084(第二次洗脱)44mg。

化合物E085

(2R)-N-(5-苯氧基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

将(2R)-2-[(5-苯氧基噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物E082，180mg，0.462mmol)溶于4M HCl的二噁烷(1.4mL，5.55mmol)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后减压去除溶剂并将残余物加载到SCX-2小柱(2g，用MeOH洗涤，用7NNH3/MeOH洗脱)上，得到标题化合物，其为橙色玻璃状物(120mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.34(m,2H),7.21(s,1H),7.18–7.06(m,3H),3.84(dd,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.98–2.85(m,2H),2.12–1.99(m,1H),1.85–1.74(m,1H),1.73–1.61(m,2H)；未观察到NH。LCMS:m/z 290.1[M+H]+,(ESI+),RT＝1.60(方法A)。

化合物E086

(2R)-N-(5-苯氧基噻唑-2-基)-1-氨磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺

使用与化合物E057中使用的方法相似的方法合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),7.47–7.34(m,2H),7.26(s,1H),7.22–7.06(m,3H),6.94(s,2H),4.28(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),3.42–3.36(m,1H),3.29–3.25(m,1H),2.24–2.10(m,1H),2.00–1.75(m,3H)。LCMS:m/z 369.1[M+H]+,(ESI+),RT＝2.78(方法A)。

化合物E087

(2R)-N-[5-(4-氰基苯氧基)噻唑-2-基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺

使用与化合物E054中使用的方法相似的方法合成。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.91–7.84(m,2H),7.37(s,1H),7.32–7.25(m,2H),3.16–3.11(m,1H),3.09–3.01(m,1H),2.36–2.32(m,1H),2.31(s,3H),2.18–2.07(m,1H),1.85–1.71(m,3H)。LCMS:m/z 329.1[M+H]+,(ESI+),RT＝2.97(方法B)。

化合物E088

(2R)-N-[5-(4-氰基苯氧基)噻唑-2-基]-1-乙基-吡咯烷-2-甲酰胺

使用与化合物E054中使用的方法相似的方法合成。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.65–7.59(m,2H),7.18–7.12(m,3H),3.31–3.24(m,2H),2.77–2.68(m,1H),2.68–2.59(m,1H),2.45(ddd,J＝10.6,9.2,6.0Hz,1H),2.24(dtd,J＝13.2,10.7,7.6Hz,1H),2.02–1.95(m,1H),1.90–1.82(m,1H),1.81–1.71(m,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 343.1[M+H]+,(ESI+),RT＝1.60(方法A)。

化合物E089

(2R)-N-[5-(4-氟苯氧基)噻唑-2-基]-1-氨磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺

使用与化合物E057中使用的方法相似的方法合成。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.07(s,1H),7.10–6.97(m,5H),5.28(s,2H),4.42(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),3.58(ddd,J＝10.9,7.1,3.8Hz,1H),3.45(td,J＝9.3,6.7Hz,1H),2.37–2.21(m,2H),2.09–1.99(m,1H),1.99–1.88(m,1H)。LCMS:m/z 387.1[M+H]+,(ESI+),RT＝2.80(方法A)。

化合物E090

(2R)-N-[5-(3-氰基-5-氟-苯氧基)噻唑-2-基]-1-氨磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺

使用与化合物E057中使用的方法相似的方法合成。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.97(s,1H),7.19(s,1H),7.18–7.16(m,1H),7.16–7.12(m,1H),7.08(dt,J＝9.5,2.3Hz,1H),5.01(s,2H),4.43(dd,J＝8.9,3.4Hz,1H),3.69–3.55(m,1H),3.46(td,J＝9.5,6.6Hz,1H),2.46–2.23(m,2H),2.15–1.89(m,2H)。LCMS:m/z 412.2[M+H]+,(ESI+),RT＝2.49(方法A)。

化合物E091

(2R)-N-[5-(4-氰基苯氧基)噻唑-2-基]-1-氨磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺

使用与化合物E057中使用的方法相似的方法合成。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.89(s,1H),7.66–7.61(m,2H),7.17–7.12(m,3H),4.97(s,2H),4.40(dd,J＝9.0,3.3Hz,1H),3.61(ddd,J＝10.3,7.1,3.6Hz,1H),3.44(td,J＝9.5,6.7Hz,1H),2.41–2.33(m,1H),2.33–2.24(m,1H),2.11–2.02(m,1H),2.00–1.87(m,1H)。LCMS:m/z 394.1[M+H]+,(ESI+),RT＝2.54(方法A)。

化合物E092

N-[5-[(2,5-二氟苯基)甲基]噻唑-2-基]-4-甲基-四氢吡喃-4-甲酰胺

步骤1：将2,5-二氟苯甲醛(0.23mL，2.15mmol)溶于无水THF(10mL)中，并将反应物冷却至-78℃。然后逐滴加入1.6M丁基锂(1.7mL，2.69mmol)，在-78℃下搅拌15分钟后，加入(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.79mmol)，并将反应混合物在本温度下继续搅拌30分钟。加入另外的1.6M丁基锂(1.7mL，2.69mmol)，并将反应物继续在-78℃下搅拌1小时。然后通过加入饱和水性NH4Cl溶液来进行淬火，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩并通过快速柱色谱法(50g SiO2柱，0-60％EtOAc/庚烷)纯化，得到N-[5-[(2,5-二氟苯基)-羟基-甲基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯，其为灰白色固体(225mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.37(ddd,J＝9.0,5.6,3.2Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),7.13(s,1H),6.39(d,J＝4.6Hz,1H),6.08(d,J＝4.6Hz,1H),1.45(s,9H)。

步骤2：将N-[5-[(2,5-二氟苯基)-羟基-甲基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(225mg，0.644mmol)悬浮在DCM(5mL)中，并加入2,2,2-三氟乙酸(0.69mL，9.02mmol)(此时溶液变得均匀)，然后加入三乙基硅烷(0.82mL，5.15mmol)，并将反应物在室温下搅拌过周末。然后减压去除溶剂，并将粗残余物通过制备型HPLC(方法E)纯化，得到5-[(2,5-二氟苯基)甲基]噻唑-2-胺，其为白色结晶固体(80mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22(ddd,J＝9.1,9.1,4.6Hz,1H),7.17–7.07(m,2H),6.74(s,2H),6.70(s,1H),3.91(s,2H)。

步骤3：将4-甲基噁烷-4-甲酸(25mg，0.177mmol)溶于DCM(2mL)中，加入N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.09mL，0.53mmol)，然后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-嗡3-氧化物六氟磷酸盐(67mg，0.177mmol)。搅拌10分钟后，加入5-[(2,5-二氟苯基)甲基]噻唑-2-胺(40mg，0.177mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和水性NaHCO3进行洗涤，通过TELOS分相器，减压浓缩并通过制备型HPLC(方法D)纯化，得到标题化合物，其为淡粉色胶状物(26mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),7.34–7.19(m,3H),7.19–7.09(m,1H),4.10(s,2H),3.65(ddd,J＝11.5,4.1,4.1Hz,2H),3.37(ddd,J＝11.8,9.3,2.7Hz,2H),2.13–2.03(m,2H),1.48(ddd,J＝13.3,9.2,3.7Hz,2H),1.24(s,3H)。LCMS:m/z 353.1[M+H]+,(ESI+),RT＝3.21(方法A)。

表4：使用与化合物E092中使用的方法相似的方法合成以下化合物

化合物098

3-[5-[(3-氯苯基)甲基]噻唑-2-基]-1-乙基-1-[(2S)-2-羟丙基]脲

步骤1：将水性乙胺(70％，2.1mL，25.8mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并逐滴加入(2S)-2-甲基环氧乙烷(1.00g，17.2mmol)于水(2mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发至干，得到(2S)-1-(乙基氨基)丙-2-醇(中间体I02)，其为无色液体(1.55g)。1H NMR(250MHz,甲醇-d4)δ4.00–3.72(m,1H),2.78–2.29(m,4H),1.23–0.98(m,6H)。

步骤2：向(4-硝基苯基)氯甲酸酯(49mg，0.245mmol)于无水THF(1mL)中的冷却(0℃)溶液中加入5-[(3-氯苯基)甲基]噻唑-2-胺(50mg，0.223mmol)和吡啶(20μL，0.245mmol)于无水THF(2mL)中的溶液，并将反应物升温至室温并在本温度下搅拌1小时。(2S)-1-(乙基氨基)丙-2-醇(31mg，0.289mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(58μL，0.334mmol)然后加入并将反应在室温下搅拌15分钟。然后减压去除溶剂，并将残余物通过制备型HPLC(方法D)纯化，得到标题化合物，其为淡黄色固体(56mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),7.38–7.26(m,3H),7.25–7.19(m,1H),7.10(s,1H),5.34(s,1H),4.02(s,2H),3.91–3.76(m,1H),3.27(dd,J＝14.9,3.3Hz,1H),3.18(dd,J＝14.9,7.7Hz,1H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H)；水峰下的CH2。LCMS:m/z 354.2[M+H]+,(ESI+),RT＝3.11(方法A)。

表5：使用与化合物E098中使用的方法相似的方法合成以下化合物；使用市售脂肪胺或氨基醇，其使用与用于合成中间体I02的方法相似的方法合成。

化合物147

3-[5-(4-氰基苯氧基)噻唑-2-基]-1-乙基-1-[(2S)-2-羟丙基]脲

向(4-硝基苯基)氯甲酸酯(64mg，0.315mmol)于无水THF(1mL)中的冷却(0℃)溶液中加入4-(2-氨基噻唑-5-基)氧基苯甲腈(70mg，0.287mmol)和吡啶(25μL，0.315mmol)于无水THF(2mL)中的溶液，并将反应物升温至室温并在本温度下搅拌1小时。然后加入(2S)-1-(乙基氨基)丙-2-醇(中间体I02，64mg，0.373mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(75μL，0.430mmol)，并将反应物在室温下搅拌15分钟。然后用饱和水性NaHCO3进行稀释，并用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩并通过制备型HPLC(方法D)纯化，得到标题化合物，其为棕褐色固体(69mg)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),7.94–7.79(m,2H),7.31–7.22(m,2H),7.20(s,1H),4.76(s,0H),4.48(s,0H),3.97–3.78(m,1H),3.48–3.35(m,2H),3.29–3.26(m,1H),3.21(dd,J＝15.2,7.7Hz,1H),1.08(d,J＝6.3Hz,3H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H)；OH宽且未积分。LCMS:m/z 347.1[M+H]+,(ESI+),RT＝2.76(方法A)。

表6：使用与化合物E147中使用的方法相似的方法合成以下化合物；使用市售胺或氨基醇，其使用与用于合成中间体I02的方法相似的方法合成。

化合物E215

3-[2-(3,5-二氟苯氧基)噻唑-5-基]-1-乙基-1-[(2S)-2-羟丙基]脲

步骤1：向碳酸铯(1.46g，4.47mmol)和3,5-二氟苯酚(400mg，2.98mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中加入2-氯-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(629mg，3.28mmol)，并将反应物在80℃下搅拌1小时。向反应物中加入水(50mL)，使固体析出。通过真空过滤将其分离，并烘箱干燥1.5小时，得到2-(3,5-二氟苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯(892mg)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04–8.02(m,1H),7.40–7.34(m,2H),7.34–7.28(m,1H),4.29(q,J＝7.0Hz,2H),1.30–1.25(m,3H)。

步骤2：向2-(3,5-二氟苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯(850mg，2.98mmol)于THF(23.4mL)中的溶液中加入2M LiOH(3.0mL，5.96mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应物减压浓缩，并向其中加入水(20mL)。将反应混合物用2M HCl酸化，用EtOAc(3x 20mL)萃取并减压浓缩，得到2-(3,5-二氟苯氧基)噻唑-5-甲酸(685.7mg)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.38–7.32(m,2H),7.32–7.26(m,1H)。(未观察到OH)。

步骤3：向2-(3,5-二氟苯氧基)噻唑-5-甲酸(100mg，0.389mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.15mL，0.855mmol)于无水1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入DPPA(0.10mL，0.467mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入(2S)-1-(乙基氨基)丙-2-醇(中间体I02，88％，91mg，0.778mmol)，并在100℃下搅拌16小时。将反应物用EtOAc(20mL)稀释。有机部分用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将其通过柱色谱法(Biotage SNAP小柱KP-Sil 10g；0-100％EtOAc/庚烷)和制备型HPLC(方法D)纯化，得到标题化合物(12mg，8％)，其为黄色胶状物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.18–7.04(m,3H),6.90(s,1H),4.96(s,1H),3.83(s,1H),3.43–3.34(m,2H),3.29–3.22(m,1H),3.16–3.10(m,1H),1.09–1.03(m,6H)。LCMS:m/z 358.1[M+H]+,(ESI+),RT＝2.98(方法A)。

化合物E216

N-[2-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-5-基]-2-甲基-丙酰胺

步骤1：向3-氟苯基乙腈(1.00g，7.40mmol)于无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入二氯镁(719mg，7.40mmol)，然后加入硫烷基钠水合物(1:1)(1.11g，14.8mmol)。将混合物在室温下搅拌总共21小时。反应混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(疏水滤芯)并减压浓缩至干。纯化(硅胶60，25g小柱，洗脱液：乙酸乙酯-庚烷0-40％)，得到2-(3-氟苯基)硫代乙酰胺，其为无色固体(1.16g)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.62(s,1H),7.36(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.10–7.06(m,1H),7.06–6.99(m,2H),6.67(s,1H),4.09(s,2H)。

步骤2：将2-(3-氟苯基)硫代乙酰胺(300mg，1.77mmol)和2-氯-3-氧代丙酸乙酯(320mg，2.13mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的搅拌溶液加热至100℃，总共21小时。将反应混合物减压浓缩至干并纯化(硅胶60，10g小柱，洗脱液：丙酮-庚烷0-20％)，得到2-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-5-甲酸乙酯，其为橙色液体(265mg)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.29(s,1H),7.32(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.12–7.07(m,1H),7.05–6.96(m,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,4H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤3：向2-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-5-甲酸乙酯(265mg，0.999mmol)于THF(2.5mL)中的搅拌溶液中加入2M水性氢氧化锂(1.0mL，2.00mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用水性盐酸(1M)洗涤并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(疏水滤芯)并减压浓缩至干，得到2-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-5-甲酸，其为黄色固体(147mg，50％产率，～80％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),8.24(s,1H),7.44–7.37(m,1H),7.25–7.18(m,2H),7.12(td,J＝9.2,8.7,2.3Hz,1H),4.41(s,2H)。

步骤4：向2-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-5-甲酸(146mg，0.615mmol)于叔丁醇(1.5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(257μL，1.85mmol)，然后加入[叠氮基(苯氧基)磷酰基]氧基苯(133μL，0.615mmol)，并将反应混合物加热至90℃，持续2.5小时。加入另外的[叠氮基(苯氧基)磷酰基]氧基苯(53μL，0.246mmol)和三乙胺(103μL，0.738mmol)，并将混合物进一步搅拌2.5小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层经干燥(疏水滤芯)并减压浓缩至干。纯化(硅胶60，10g小柱，洗脱液：乙酸乙酯-庚烷30-40％)，得到N-[2-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯，其为棕色糖浆(83mg)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(s,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.02–6.91(m,3H),4.20(s,2H),1.49(s,9H)。

步骤5：将N-[2-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.269mmol)溶于4M 1,4-二噁烷盐酸盐(3.4mL，13.5mmol)中，并搅拌24小时。反应混合物用水性饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(疏水滤芯)并减压浓缩至干，得到2-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-5-胺，其为棕色糖浆(44mg，59％产率，75％纯度)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.32–7.23(m,2H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.00–6.89(m,4H),4.14(s,2H)。

步骤6：向2-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-5-胺(22mg，0.106mmol)于无水THF(1mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.3mg，0.0106mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(37μL，0.211mmol)，然后加入2-甲基丙酰基2-甲基丙酸盐(26μL，0.158mmol)，并将反应混合物加热至80℃，持续3.5小时。将反应混合物浓缩至干并纯化(硅胶60，10g小柱，洗脱液：乙酸乙酯-庚烷60％)，得到标题化合物，其为棕色糖浆(8mg，27％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.38(s,1H),7.34(s,1H),7.29–7.22(m,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(dt,J＝9.7,1.9Hz,1H),6.93(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.22(s,2H),2.54(hept,J＝6.9Hz,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)。LCMS:m/z 279.1[M+H]+,(ESI+),RT＝2.84(方法A)。

化合物E217

5-[(3-氟苯基)甲基]-N-异丙基-噻唑-2-甲酰胺

步骤1：向5-甲基-1,3-噻唑-2-甲酸(500mg，3.49mmol)于无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸二钾(965mg，6.99mmol)，然后加入碘乙烷(309μL，3.84mmol)，并将悬浮液在40℃下搅拌4小时。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩并通过快速柱色谱法(25g SiO2柱，0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到5-甲基噻唑-2-甲酸乙酯(中间体I03)，其为无色油状物(390mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝1.1Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.54(d,J＝1.0Hz,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤2：向5-甲基噻唑-2-甲酸乙酯(335mg，1.96mmol)于DCE(6mL)中的搅拌溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(383mg，2.15mmol)，然后加入过氧化二苯甲酰(75％，1.3mg，3.91μmol)，并将反应物加热至75℃，持续1.5小时。然后将其冷却至室温，用水洗涤，并用DCM萃取水层。合并的有机萃取物通过TELOS分相器，减压浓缩并通过快速柱色谱法(25gSiO2柱，0-15％EtOAc/庚烷)纯化，得到5-(溴甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，其为无色油状物(340mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),5.10(d,J＝0.6Hz,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤3：将(3-氟苯基)硼酸(180mg，1.29mmol)、5-(溴甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(70％，400mg，1.12mmol)和Na2CO3(475mg，4.48mmol)悬浮在二噁烷(8mL)中，并将混合物用N2脱气5分钟。然后加入Pd(PPh3)4(129mg，0.112mmol)，并将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌16小时。然后将其冷却至室温，用EtOAc和水稀释，并通过硅藻土过滤。分离有机层，并用EtOAc萃取水层两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩并通过快速柱色谱法(50g SiO2柱，0-25％EtOAc/庚烷)纯化，得到5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-甲酸乙酯，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(t,J＝0.9Hz,1H),7.43–7.34(m,1H),7.21–7.13(m,2H),7.11–7.04(m,1H),4.38–4.32(m,2H),4.32–4.31(m,2H),1.34–1.26(m,3H)。

步骤4：向5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-甲酸乙酯(60％，315mg，0.712mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入2M LiOH(0.71mL，1.42mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应物减压浓缩，并向其中加入水(5mL)。将反应混合物用2MHCl酸化至pH 1-2，从而产生灰色固体沉淀。将其过滤，用2M HCl洗涤并风干，得到5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-甲酸，其为灰色固体(125mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.89(s,1H),7.89(s,1H),7.43–7.33(m,1H),7.20–7.12(m,2H),7.12–7.03(m,1H),4.30(s,2H)。

步骤5：向5-[(3-氟苯基)甲基]噻唑-2-甲酸(95％，40mg，0.160mmol)和HATU(73mg，0.192mmol)于DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中加入N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(84μL，0.481mmol)，然后加入丙-2-胺(21μL，0.240mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入水(10mL)，从而形成沉淀。将其过滤，用水洗涤并通过快速柱色谱法(10g SiO2柱，0-60％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物，其为米色固体(29mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.81–7.79(m,1H),7.44–7.31(m,1H),7.20–7.11(m,2H),7.11–7.02(m,1H),4.27(s,2H),4.13–3.96(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS:m/z 279.1[M+H]+,(ESI+),RT＝3.36(方法A)。

化合物E218

5-[(3-氟苯基)甲基]-N-异丙基-N-甲基-噻唑-2-甲酰胺

使用与化合物E217中使用的方法相似的方法合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86–7.67(m,1H),7.45–7.29(m,1H),7.20–6.99(m,3H),5.03(s,1H),4.26(s,2H),1.18(d,J＝6.7Hz,6H)。LCMS:m/z 293.1[M+H]+,(ESI+),RT＝3.59(方法A)。

化合物E219

2-甲基-N-[5-(1-苯基乙基)噻唑-2-基]丙酰胺

步骤1：将硫脲(1g，13.14mmol)悬浮在EtOH(20mL)中，并加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.1ml，15.81mmol)。在搅拌的同时，将混合物在90℃下加热回流2小时。冷却至室温后，滤出所得沉淀，用乙醚(2x 5mL)洗涤并在真空烘箱中干燥，得到二甲基氨基亚甲基硫脲(1.48g，86％产率)，其为淡黄色结晶固体。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.17(s,1H),7.90(s,1H),3.13(s,3H),3.02–2.95(m,3H)。

步骤2：将二甲基氨基亚甲基硫脲(250mg，1.91mmol)和2-溴-1-苯基乙酮(380mg，1.91mmol)在乙醇(10mL)中合并，并加入三乙胺(266μL，1.91mmol)。将混合物在90℃下加热回流16小时过夜。将混合物真空浓缩，并将残余物在EtOAc(50mL)和饱和水性碳酸氢钠(50mL)之间分配。分离有机层，并用另外的EtOAc(3x 10mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将其加载到SCX柱(5g)上，并用7N NH3的MeOH溶液洗脱。将其减压浓缩，得到5-苯甲酰基-1,3-噻唑-2-胺(376mg)，其为棕色固体

步骤3：N-(5-苯甲酰基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基丙酰胺。向5-苯甲酰基-1,3-噻唑-2-胺(376mg，1.10mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入DIPEA(385μL，2.21mmol)，然后加入2-甲基丙酰氯(127μL，1.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将其用水洗涤并通过TELOS分相器并减压浓缩。所得混合物通过柱色谱法(Biotage SNAP小柱KP-Sil100g；0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到N-(5-苯甲酰基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基丙酰胺(319mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.09(s,1H),7.89–7.79(m,2H),7.72–7.64(m,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,2H),2.81(hept,J＝6.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.9Hz,6H)。

步骤4：N-[5-(1-羟基-1-苯基-乙基)噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺。在0℃下，向N-(5-苯甲酰基噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺(100mg，0.365mmol)于无水THF(2mL)中的搅拌溶液中加入MeMgBr(0.46mL，0.73mmol)。将其搅拌1小时，然后加入另外的MeMgBr(0.46mL，0.73mmol)，并将混合物搅拌16小时。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl(5mL)淬火并搅拌30分钟，然后加入水。混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将其减压浓缩并通过制备型HPLC(方法G)纯化，得到N-[5-(1-羟基-1-苯基-乙基)噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺(44mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),7.49–7.43(m,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.25–7.19(m,2H),6.08(s,1H),2.68(hept,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.86(s,3H),1.07(dd,J＝6.8,4.6Hz,6H)。

步骤5：将N-[5-(1-羟基-1-苯基-乙基)噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺(37mg，0.127mmol)溶于2,2,2-三氟乙酸(1.0mL，13.5mmol)中，并将反应物加热至80℃，持续5分钟。减压去除溶剂，并将所得残余物溶于IPA(5mL)中。加入甲酸铵(80mg，1.27mmol)和钯碳(10％)(14mg，0.0127mmol)，并将反应物加热至80℃，持续16小时。然后将其冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，减压浓缩并通过制备型HPLC(方法D)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(3mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.35–7.19(m,6H),4.32(q,J＝7.1Hz,1H),2.74–2.64(m,1H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS:m/z 275.1[M+H]+,(ESI+),RT＝3.36(方法A)。

化合物E220

4-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-N-异丙基-噻唑-2-甲酰胺

在80℃下，将5-甲基噻唑-2-甲酸乙酯(中间体I03，90％，2.22g，11.7mmol)和1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(Selectfluor，4.138g，11.7mmol)于无水乙腈(30mL)中的悬浮液搅拌6小时，然后在室温下搅拌过夜。加入另外的Selectfluor(4.138g，11.7mmol)，然后加热回流10小时，然后在室温下放置过夜。加入盐水(20mL)和EtOAc(20mL)，并分离各相。水相用EtOAc(3x 10mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤并真空浓缩。将由此获得的残余物通过柱色谱法(KP Sil 25g，梯度：庚烷/EtOAc 0-40％)纯化，得到4-氟-5-甲基-噻唑-2-甲酸乙酯，其为黄色自由流动油状物(455mg，20％产率，95％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.40(d,J＝1.0Hz,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。

使用与化合物E217中使用的方法相似的方法使本化合物进一步反应，得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26–7.10(m,2H),7.09–6.92(m,2H),6.92–6.70(m,1H),4.27–4.13(m,1H),4.05(s,2H),1.25(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS:m/z 297.1[M+H]+,(ESI+),RT＝3.66(方法A)。

化合物E221

5-[(3,5-二氟苯基)甲基]-N-异丙基-异噁唑-3-甲酰胺

使用与化合物E217中使用的方法相似的方法由5-(羟甲基)-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯合成。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(tt,J＝9.4,2.3Hz,1H),7.11–7.04(m,2H),6.57(s,1H),4.25(s,2H),4.11–3.99(m,1H),1.13(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS:m/z 281.1[M+H]+,(ESI+),RT＝3.19(方法A)。

化合物E222

6-苯氧基-2-(丙-2-基)-1H-1,3-苯并二唑

在室温下，向4-苯氧基苯-1,2-二胺(50mg，0.250mmol)和DIPEA(0.087mL，0.499mmol)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴加入异丁酰氯(0.027mL，0.258mmol)于DCM(2mL)中的溶液，并搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到棕色固体。将固体悬浮在AcOH(3mL)中，并在搅拌的同时加热至90℃，持续2小时。将反应混合物蒸发至干。然后将其从MeOH(2x 5mL)中蒸发，得到深棕色胶状物。将其溶于MeOH(3mL)中并加载到Isolute SCX-2小柱(1g)上，然后溶于MeOH(10mL)中。用7N氨的MeOH溶液(10mL)释放产物并蒸发至干。通过制备型HPLC(方法E)纯化，然后冻干，得到标题化合物，其为黄色固体(33mg，52％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.38–7.28(m,2H),7.14–7.00(m,2H),6.97–6.89(m,2H),6.85(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),3.12(hept,J＝6.9Hz,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS:m/z 253.1[M+H]+,(ESI+),RT＝1.72(方法A)。

化合物E223

N-苄基-4-(2-甲基丙酰基氨基)噻吩-2-甲酰胺

步骤1：将4-氨基噻吩-2-甲酸(100.0mg，0.7mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-嗡3-氧化物六氟磷酸盐(265.6mg，0.7mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.24mL，1.40mmol)在乙腈(4mL)中混合，然后加入苯甲胺(0.23mL，2.1mmol)，并在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，粗反应混合物使用制备型HPLC(方法G)纯化，得到4-氨基-N-苄基-噻吩-2-甲酰胺(110mg)，其为黄色油状物。

步骤2：将4-氨基-N-苄基-噻吩-2-甲酰胺(85.0mg，0.18mmol)溶于THF(5mL)中，与N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.064mL，0.366mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(22mg，0.183mmol)和2-甲基丙酰基2-甲基丙酸盐(43mg，0.274mmol)混合，并在密封小瓶中在80℃下搅拌18小时。完成后，真空去除溶剂，粗物质使用制备型HPLC(方法E)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(32mg，58％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.10(t,J＝6.0Hz,1H),7.86(d,J＝1.5Hz,1H),7.58(d,J＝1.4Hz,1H),7.41–7.12(m,5H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),2.59–2.53(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS:m/z 303.1[M+H]+,(ESI+),RT＝2.76(方法B)。

HPLC方法：分析型LCMS

方法A：在Waters Acquity uPLC系统上使用Phenomenex Kinetex-XB C18柱(2.1mmx100mm，1.7μM；温度：40℃)进行分析型uHPLC-MS，梯度为5-100％B(A＝0.1％甲酸的H2O溶液；B＝0.1％甲酸的ACN溶液)5.3分钟，然后100％B 0.5分钟。然后在0.02分钟内应用100-5％B的第二梯度，并以进样量1μL和流速0.6毫升/分持续1.18分钟。使用光谱范围为200-400nm的Waters Acquity PDA检测器在215nm处记录UV光谱，使用Water Acquity ELS检测器(如果装配)收集ELS数据并进行报告。使用Waters SQD(MSQ1)或Waters AcquityQDA(MSQ2)获得质谱。使用Waters MassLynx和OpenLynx software软件整合和报告数据。

方法B：在Waters Acquity uPLC系统上使用WatersBEHTM C18柱(2.1mmx100mm，1.7μm柱；温度：40℃)进行分析型uPLC-MS，梯度为5-100％(A＝2mM碳酸氢铵，缓冲至pH 10；B＝ACN)5.3分钟，然后100％B 0.5分钟。然后在0.02分钟内应用100-5％B的第二梯度，并以进样量1μL和流速0.6毫升/分持续1.18分钟。使用光谱范围为200-400nm的Waters Acquity光电二极管阵列检测器在215nm处记录UV光谱。使用Waters QuattroPremier XE质量检测器获得质谱。使用Waters MassLynx和OpenLynx软件整合和报告数据。

方法C：在Shimadzu LCMS系统上使用Kinetex Core shell C18柱(2.1mmx50mm，5μm；温度：40℃)进行分析型HPLC-MS，梯度为5-100％B(A＝0.1％甲酸的H2O溶液；B＝0.1％甲酸的ACN溶液)1.2分钟，然后100％B 0.1分钟。然后在0.01分钟内以进样量3μL和流速1.2毫升/分应用100-5％B的第二梯度。使用光谱范围为200-400nm的SPD-M20A光电二极管阵列检测器在215nm处记录UV光谱。使用2010EV检测器获得质谱。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合和报告数据。

HPLC方法：制备型HPLC方法

纯化方法如下：

方法D：酸性早期方法：在Gilson LC系统上使用Waters Sunfire C18柱(30mmx100mm，10μM；温度：室温)进行纯化，梯度为10-95％B(A＝0.1％甲酸的H2O溶液；B＝0.1％甲酸的ACN溶液)14.44分钟，然后95％B 2.11分钟。然后在0.2分钟内应用95-10％B的第二梯度，进样量为1500μL，流速为40毫升/分。使用Gilson检测器在215nm处记录UV光谱。

方法E：碱性早期方法：在Gilson LC系统上使用Waters X-Bridge C18柱(30mm x100mm，10μM；温度：室温)进行纯化，梯度为10-95％B(A＝0.2％氢氧化铵的H2O溶液；B＝0.2％氢氧化铵的ACN溶液)14.44分钟，然后95％B 2.11分钟。然后在0.2分钟内应用95-10％B的第二梯度，进样量为1500μL，流速为40毫升/分。使用Gilson检测器在215nm处记录UV光谱。

方法F：酸性标准方法：在Gilson LC系统上使用Waters Sunfire C18柱(30mmx10mm，10μM；温度：室温)进行纯化，梯度为30-95％B(A＝0.1％甲酸的水溶液；B＝0.1％甲酸的ACN溶液)11.00分钟，然后95％B 2.10分钟。然后在0.2分钟内应用95-30％B的第二梯度，进样量为1500μL，流速为40毫升/分。使用Gilson检测器在215nm处记录UV光谱。

方法G：碱性标准方法：在Gilson LC系统上使用Waters X-Bridge C18柱(30mm x10mm，10μM；温度：室温)进行纯化，梯度为30-95％B(A＝0.2％氢氧化铵的水溶液；B＝0.2％氢氧化铵的ACN溶液)11.00分钟，然后95％B 2.10分钟。然后在0.21分钟内应用95-30％B的第二梯度，进样量为1500μL，流速为40毫升/分。使用Gilson检测器在215nm处记录UV光谱。

实例2-化合物的筛选

已由在高通量筛选(HTS)活动期间标识的化合物生成了强效且选择性hMrgpMRGPRX2化合物，并随后对其进行了基于结构活性的药物化学工作循环。这些化合物在重组hMrgpMRGPRX2表达细胞中被表征为它们的拮抗剂活性，并且在人肥大细胞系LAD-2中证实了效力，其中靶标是内源性表达的。用于确定效力的测定是使用FLIPR^TM技术观察细胞内钙动员的功能性读出。在这些FLIPR测定中，我们使用表达小鼠MrgprB2、小鼠MrgprA1、沙鼠MrgpMRGPRX2直系同源物、中国仓鼠MrgpMRGPRX2直系同源物和食蟹猴MrgpMRGPRX2直系同源物的重组细胞系统分别测试了所标识的化合物的直系同源物活性。

结果总结在下面的表1中。

表1：选择化合物的结果

Claims (62)

1.一种具有以下式I的化合物：

其中：

W是H或-(L₁)_p-A₂；

A₁是选自以下的环系：

R_A不存在或选自H、C_1-3烷基、卤素和CN；

k、q和m各自为1；

p为0或1；

R₃是H；

R₁选自H；C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选择的R₅₀基团取代；或具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的3-10元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选择的R₅₁基团取代，并且其任选地在所述环中包括–(C＝O)-基团或-S(＝O)₂-基团；

每个R₅₀独立地选自羟基、-NR₂₀N₂₁；C_1-3卤代烷基；卤素；CN；任选地被1-3个R₂₅基团取代的C_3-6环烷基；C_1-3烷氧基；C_1-3羟烷基；和具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的5-10元杂环烷基，其任选地被1或2个独立地选择的R₅₁基团取代；

每个R₂₀和R₂₁独立地选自H、C_1-6烷基和-SO₂NR₃₀R₃₁；

每个R₂₂独立地是C_1-6烷基；

每个R₂₅是羟基；

每个R₅₁独立地选自C_1-6烷基；-SO₂NR₃₀R₃₁；-C(＝O)-O-R₃₂；卤素；羟基；氰基；C_1-3羟烷基；-C(＝O)-NR₃₃R₃₄；-C(＝O)-R₃₅；CN；-SO₂R₂₂；C_1-3卤代烷基；NR₃₃R₃₄；C_1-3烷氧基；

每个R₃₀和R₃₁独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R₃₂独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R₃₃和R₃₄独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R₃₅独立地是C_1-6烷基；

R₂是H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其各自任选地被选自羟基、C_1-3卤代烷基、卤素、C_1-3烷氧基和CN的1、2或3个基团取代；

L₁是O、CH₂、-CH(C_1-3烷基)-、-C(＝O)-NH-CH₂-、-N(C_1-6烷基)-或-NH-；

A₂是C_6-10芳基、C_3-7环烷基或具有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的5-10元杂芳基，其中C_6-10芳基、C_3-7环烷基和5-10元杂芳基中的每一个任选地被1、2或3个独立地选择的R₆₀基团取代；并且

每个R₆₀独立地选自卤素、CN、羟基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、C_1-3卤代烷基、-C(＝O)-O-R₃₅和任选地被独立地选自羟基、CN和C_1-3烷氧基的1-3个取代基取代的C_1-3烷基；

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A₁是环系1。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中A₁是环系3。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是经任选地取代的苯基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是经任选地取代的吡啶基。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是经任选地取代的吡啶-2-基。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是经任选地取代的吡啶-3-基。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是经任选地取代的吡啶-4-基。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是经任选地取代的环戊基。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是经任选地取代的环己基。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂被一个R₆₀基团取代。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂被两个R₆₀基团取代。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位被一个R₆₀基团取代的苯基或吡啶基。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的3位被一个R₆₀基团取代的苯基或吡啶基。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的4位被一个R₆₀基团取代的苯基或吡啶基。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位和3位被两个R₆₀基团取代的苯基或吡啶基。

17.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位和4位被两个R₆₀基团取代的苯基。

18.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的2位和5位被两个R₆₀基团取代的苯基。

19.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的3位和4位被两个R₆₀基团取代的苯基。

20.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的3位和5位被两个R₆₀基团取代的苯基。

21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R₆₀基团选自F、Cl、CN、CF₃、甲氧基和甲基。

22.根据权利要求1所述的化合物，其中A₂是在相对于L₁或A₁的连接点的3位被氟取代的苯基。

23.根据权利要求1所述的化合物，其中p是1，并且L₁是O。

24.根据权利要求1所述的化合物，其中p是1，并且L₁是CH₂。

25.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是H、甲基、乙基或环丙基。

26.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁是任选地被1或2个R₅₀基团取代的C_1-4烷基，所述R₅₀基团独立地选自OH；任选地被-OH取代的环丙基；甲氧基；三氟甲基；二甲基氨基；甲基磺酰基；氟和CN。

27.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁是2-羟丙基，并且R₂是甲基或乙基。

28.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁是经任选地取代的杂环烷基环，其选自吡咯烷-3-基；吡咯烷-2-基；吡咯烷-1-基；氧杂环丁烷-3-基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；吖丁啶-1-基；吖丁啶-3-基；吗啉-4-基；2-吡咯烷酮-4-基；2-吡咯烷酮-5-基；哌啶-4-基；哌啶-2-酮-4-基；四氢-2H-噻喃-1,1,-二酮-4-基；哌嗪-1-基；硫代吗啉-1,1-二氧化物-4-基；和吗啉-2-酮-1-基。

29.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R₅₁选自-SO₂NH₂、甲基、叔丁氧基羰基、氟、羟甲基、-C(＝O)NH₂、-SO₂CH₃、-C(＝O)CH₃、羟基和CN。

30.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁是任选地被经任选地取代的杂环烷基环取代的C_1-4烷基，所述杂环烷基环选自吡咯烷、哌啶、2-吡咯烷酮、吗啉和四氢吡喃。

31.一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自如下表1中的化合物

32.一种组合物，所述组合物包括根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

33.根据权利要求32所述的组合物，其用于治疗受试者的炎性病症。

34.根据权利要求32或33所述的组合物，其用于口服施用。

35.根据权利要求32或33所述的组合物，其用于局部施用。

36.根据权利要求32-35中任一项所述的组合物，其中所述组合物是霜剂、凝胶剂、喷雾剂或软膏剂的形式，或是用于口服施用的剂型。

37.根据权利要求33所述的组合物，其中以所述组合物的总重量计，所述化合物以0.001wt.％到10wt.％的浓度存在。

38.根据权利要求33所述的组合物，其中以所述组合物的总重量计，所述化合物以0.1wt.％到5wt.％的浓度存在。

39.根据权利要求33所述的组合物，其中所述组合物进一步包括皮肤吸收促进剂。

40.根据权利要求33所述的组合物，其中所述组合物进一步包括皮肤吸收促进剂，其包括以下中的一种或多种：甘露醇、亚砜、氮酮、吡咯烷酮、醇和烷醇、二醇、表面活性剂和萜烯。

41.根据权利要求33和35到40中任一项所述的组合物，其中所述组合物每天一次应用于受试者的皮肤。

42.根据权利要求33和35到40中任一项所述的组合物，其中所述组合物每天两次应用于受试者的皮肤。

43.根据权利要求33和35到40中任一项所述的组合物，其中所述组合物每天三次应用于受试者的皮肤。

44.根据权利要求33到43中任一项所述的组合物，其中所述炎性病症是皮肤病症。

45.根据权利要求41到44中任一项所述的组合物，其中所述皮肤是人皮肤。

46.根据权利要求33到45中任一项所述的组合物，其中所述受试者罹患炎性病症。

47.根据权利要求33到46中任一项所述的组合物，其中所述炎性病症激活MrgprX2或是由MrgprX2的激活引起的。

48.根据权利要求33到47中任一项所述的组合物，其中所述炎性病症是特应性皮炎、慢性荨麻疹、由小分子触发的假性过敏反应、过敏性休克、红斑痤疮、哮喘、系统性瘙痒、由系统性疾病触发的慢性瘙痒或药物不良反应。

49.根据权利要求33到48中任一项所述的组合物，其中所述炎性病症是特应性皮炎。

50.根据权利要求33到49中任一项所述的组合物，其中所述受试者是人。

51.根据权利要求36所述的组合物，其中所述单位剂量形式为片剂、胶囊、丸剂、锭剂、小丸、颗粒、粉粒、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液、乳液、悬浮液、溶液、薄片、洒剂、酏剂和糖浆。

52.根据权利要求25所述的化合物，其中R₂是甲基或乙基。

53.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R₁为任选地经1或2个-OH基团取代的C_1-4烷基，或任选地经-OH取代的环丙基；

R₂为H、甲基、乙基或环丙基；

A₁是环系1或3；

W是-(L₁)_p-A₂

P为1，以及

L₁是O或CH₂、-CH(C_1-3烷基)-。

54.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物选自：

55.根据权利要求40所述的组合物，其中所述皮肤吸收促进剂包括二甲亚砜。

56.根据权利要求40所述的组合物，其中所述皮肤吸收促进剂包括月桂氮酮。

57.根据权利要求40所述的组合物，其中所述皮肤吸收促进剂包括2-吡咯烷酮。

58.根据权利要求40所述的组合物，其中所述皮肤吸收促进剂包括乙醇或癸醇。

59.根据权利要求40所述的组合物，其中所述皮肤吸收促进剂包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇或二乙二醇。

60.根据权利要求48或49所述的组合物，其中所述炎性病症是亚洲特应性皮炎或欧洲特应性皮炎。

61.根据权利要求48所述的组合物，其中所述炎性病症是类过敏药物反应。

62.根据权利要求48所述的组合物，其中所述炎性病症是胆汁淤积性或尿毒症性瘙痒。