CN114805273A - 一种医药级亮菌甲素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工制备技术领域，更具体而言，涉及一种医药级亮菌甲素的制备方法。具体步骤如下：将3，5‑二羟基苯甲醇加入乙醇搅拌溶解，加入乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯搅拌；金属钠溶于乙醇中，制得乙醇钠；在溶液中加入乙醇钠进行反应，静置，过滤得到固体；将固体与纯化水溶解加活性炭脱色，过滤得滤液，滴加酸调节PH，过滤得亮菌甲素粗品；将粗品放于无水乙醇和纯化水混合液中，加氨水溶解粗品后，加活性炭脱色，过滤得滤液，加冰乙酸，降温结晶，过滤得亮菌甲素精品，将精品干燥得到亮菌甲素成品。与现有技术相比本发明工艺操作简单，毒性小，收率高，能进一步降低了生产成本。不使用催化剂，无高温高压反应，反应条件温和，所需设备简单。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工制备技术领域，更具体而言，涉及一种医药级亮菌甲素的制备方法。
背景技术
亮菌甲素，分子式：C12H10O5，分子量：234.2，亮菌甲素为黄色或淡黄色长方形结晶性粉末。不溶于水，极微溶于乙醇甲醇；
结构式：
亮菌甲素又称假蜜环菌素A，是一种新的香豆素类化合物，为假蜜环菌中提取的有效成分。可促进胆汁分泌，松弛胆管口括约肌，降低胃肠道平滑肌紧张度，调节胆管系统压力，促进胆管内容物排泄，调节并促进免疫功能，增强吞噬细胞作用。并能改善蛋白质代谢，调节肝功能。适用于治疗急慢性胆囊炎发作,其他胆管疾病并发急性感染、病毒性肝炎、肝功能损伤，以及慢性胃炎、肠炎的治疗。现有技术中亮菌甲素生产工艺主要存在收率较低，收率为80％左右，成品纯度低等问题。
中国专利文献公开号为CN103373976A，专利名称为《亮菌甲素的精制方法》包括如下步骤:1)取3.5-二羟基苯甲醇和a-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯混合于无水乙醇中，滴加甲醇钠，直至溶液中的晶体完全析出；2)将结晶物溶解于纯化水中，调节溶液ph＝2-3后会有晶体析出，结晶物为亮菌甲素粗品；3)将亮菌甲素粗品溶于无水乙醇中并添加活性炭，将溶液回流处理，放置溶液，析出的晶体即为亮菌甲素成品。因亮菌甲素不溶于水，极微溶于乙醇所以导致收率不高。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个方面的目的在于，提供一种医药级亮菌甲素的制备方法。
具体步骤如下：
S1.称取3，5-二羟基苯甲醇放入反应瓶中，加入乙醇搅拌至溶解，再加入乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯搅拌得到溶液A；
S2.称取金属钠溶于乙醇中，制得乙醇钠；
S3.在S1得到的溶液A中加入S2中制得的乙醇钠进行反应，静置，过滤得到固体A；
S4.将S3中反应得固体A与纯化水溶解加活性炭脱色，过滤活性炭得滤液A；
S5.在S4得到的滤液A中滴加酸调节PH，降温结晶，过滤得亮菌甲素粗品；
S6.将S5中得到的亮菌甲素粗品放于无水乙醇和纯化水混合溶液中，加氨水溶解亮菌甲素粗品后，再加活性炭脱色，过滤活性炭得滤液B；因亮菌甲素不溶于水，极微溶于乙醇，加入氨水使溶剂变为弱碱性，可明显提高亮菌甲素溶解度；
S7.在S6得到的滤液B中加冰乙酸，降温结晶，过滤得亮菌甲素精品；加入冰乙酸为降低亮菌甲素溶解度利于析出；
S8.将S7中得到的亮菌甲素精品进行干燥，得到亮菌甲素成品。
优选的，所述S1中3，5-二羟基苯甲醇与乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯的质量比为0.5-1.5:1.0-2.0。
优选的，所述S2中金属钠与乙醇的质量比为0.5-1.5:15-22。
优选的，所述S3中溶液A中3，5-二羟基苯甲醇和乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯的质量与乙醇钠的质量比为0.5-1.5:1.0-2.0:4.5-5.5。
优选的，所述S3中反应时间为4小时，静置时间为12小时。
优选的，所述S5中滴加稀盐酸，所述稀盐酸的盐酸与纯化水质量比为1:1。
优选的，所述S5中调节PH值至2-3，降温到5℃结晶1小时。
优选的，所述S7降温到-5至0℃结晶2小时。
优选的，所述S8中采用鼓风干燥方式进行干燥。
优选的，所述干燥温度为80-85℃，干燥时间为5小时。
优选的，所述S1-S8中所以乙醇为无水乙醇。
本发明所具有的有益效果如下：
与现有技术相比本发明工艺操作简单，毒性小，收率高，能进一步降低了生产成本。不使用催化剂，无高温高压反应，反应条件温和，所需设备简单，适合大规模、工业化生产。所需原料廉价易得，操作简单，三废少。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合具体实施例对本发明进行进一步的详细描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用其他不同于此描述的方式来实施，因此，本发明的保护范围并不受下面公开的具体实施例的限制。
一种医药级亮菌甲素的制备方法,具体步骤如下：
S1.称取3，5-二羟基苯甲醇放入反应瓶中，加入乙醇搅拌至溶解，再加入乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯搅拌得到溶液A；
S2.称取金属钠溶于乙醇中，制得乙醇钠；
S3.在S1得到的溶液A中加入S2中制得的乙醇钠进行反应，静置，过滤得到固体A；
S4.将S3中反应得固体A与纯化水溶解加活性炭脱色，过滤活性炭得滤液A；
S5.在S4得到的滤液A中滴加酸调节PH，过滤得亮菌甲素粗品；
S6.将S5中得到的亮菌甲素粗品放于无水乙醇和纯化水混合溶液中，加氨水溶解亮菌甲素粗品后，再加活性炭脱色，过滤活性炭得滤液B；因亮菌甲素不溶于水，极微溶于乙醇，加入氨水使溶剂变为弱碱性，可明显提高亮菌甲素溶解度；
S7.在S6得到的滤液B中加冰乙酸，降温结晶，过滤得亮菌甲素精品；加入冰乙酸为降低亮菌甲素溶解度利于析出；
S8.将S7中得到的亮菌甲素精品进行干燥，得到亮菌甲素成品。
进一步的，所述S1中3，5-二羟基苯甲醇与乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯的质量比为0.5-1.5:1.0-2.0。
进一步的，所述S2中金属钠与乙醇的质量比为0.5-1.5:15-22。
进一步的，所述S3中溶液A中3，5-二羟基苯甲醇和乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯的质量与乙醇钠的质量比为0.5-1.5:1.0-2.0:4.5-5.5。
进一步的，所述S3中反应时间为4小时，静置时间为12小时。
进一步的，所述S5中滴加稀盐酸，所述稀盐酸的盐酸与纯化水质量比为1:1。
进一步的，所述S5中调节PH值至2-3，降温到5℃结晶1小时。
进一步的，所述S7降温到-5至0℃结晶2小时。
进一步的，所述S8中采用鼓风干燥方式进行干燥。
进一步的，所述干燥温度为80-85℃，干燥时间为5小时。
进一步的，所述S1-S8中所以乙醇为无水乙醇。
实施例一
称取100g3，5-二羟基苯甲醇放入2000mL反应瓶中，加入1000g无水乙醇搅拌至溶解，加入150g乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯搅拌40分钟到溶液A。
称取金属钠21g溶于450g无水乙醇中制得乙醇钠，加入到溶液A中，搅拌反应4小时，静置12小时过滤得到固态A。
固体A与3000g纯化水溶解，加活性炭20g脱色30分钟，过滤活性炭得滤液A。
滤液A滴加稀盐酸(盐酸60与纯化水60g)PH值调节为2。降温到5℃结晶1小时，过滤得亮菌甲素粗品。
亮菌甲素粗品加入无水乙醇1500g和纯化水750g混合溶液，加氨水55g溶解亮菌甲素粗品后，再加活性炭10g脱色，过滤活性炭得滤液B。
滤液B中加入冰乙酸120g，降温到-5℃结晶2小时，过滤得亮菌甲素精品。
将亮菌甲素精品在鼓风干燥烘箱干燥，干燥温度为80℃，干燥时间为5小时，得亮菌甲素成品100g，收率：100％。
收率：亮菌甲素＝3，5-二羟基苯甲醇/(亮菌甲素+取样量)*100％
实施例二
称取100g3，5-二羟基苯甲醇放入2000mL反应瓶中，加入1000g无水乙醇搅拌至溶解，加入180g乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯搅拌40分钟到溶液A。
称取金属钠30g溶于470g无水乙醇中制得乙醇钠，加入到溶液A中，搅拌反应4小时，静置12小时过滤得到固态A。
固体A与3000g纯化水溶解，加活性炭20g脱色30分钟，过滤活性炭得滤液A。
滤液A滴加稀盐酸(盐酸60与纯化水60g)PH值调节为2。降温到5℃结晶1小时，过滤得亮菌甲素粗品。
亮菌甲素粗品加入无水乙醇1500g和纯化水750g混合溶液，加氨水55g溶解亮菌甲素粗品后，再加活性炭10g脱色，过滤活性炭得滤液B。
滤液B中加入冰乙酸120g，降温到-5℃结晶2小时，过滤得亮菌甲素精品。
将亮菌甲素精品在鼓风干燥烘箱干燥，干燥温度为80℃，干燥时间为5小时，得亮菌甲素成品95g，收率：95％。
收率：亮菌甲素＝3，5-二羟基苯甲醇/(亮菌甲素+取样量)*100％
实施例三
称取100g3，5-二羟基苯甲醇放入2000mL反应瓶中，加入1000g无水乙醇搅拌至溶解，加入200g乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯搅拌40分钟到溶液A。
称取金属钠30g溶于520g无水乙醇中制得乙醇钠，加入到溶液A中，搅拌反应4小时，静置12小时过滤得到固态A。
固体A与3000g纯化水溶解，加活性炭20g脱色30分钟，过滤活性炭得滤液A。
滤液A滴加稀盐酸(盐酸60与纯化水60g)PH值调节为2。降温到5℃结晶1小时，过滤得亮菌甲素粗品。
亮菌甲素粗品加入无水乙醇1500g和纯化水750g混合溶液，加氨水55g溶解亮菌甲素粗品后，再加活性炭10g脱色，过滤活性炭得滤液B。
滤液B中加入冰乙酸120g，降温到-5℃结晶2小时，过滤得亮菌甲素精品。
将亮菌甲素精品在鼓风干燥烘箱干燥，干燥温度为80℃，干燥时间为5小时，得亮菌甲素成品93g，收率：93％。
收率计算方法：亮菌甲素收率＝3，5-二羟基苯甲醇/(亮菌甲素+取样量)*100％
根据多组实施例得出当3，5-二羟基苯甲醇和乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯的质量与乙醇钠的质量比为1:1.5:4.7时，亮菌甲素收率收率最高，达到100％。
以上所述仅为本发明优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明还可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种医药级亮菌甲素的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
S1.称取3，5-二羟基苯甲醇放入反应瓶中，加入乙醇搅拌至溶解，再加入乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯搅拌得到溶液A；
S2.称取金属钠溶于乙醇中，制得乙醇钠；
S3.在S1得到的溶液A中加入S2中制得的乙醇钠进行反应，静置，过滤得到固体A；
S4.将S3中反应得固体A与纯化水溶解加活性炭脱色，过滤活性炭得滤液A；
S5.在S4得到的滤液A中滴加酸调节PH，过滤得亮菌甲素粗品；
S6.将S5中得到的亮菌甲素粗品放于无水乙醇和纯化水混合溶液中，加氨水溶解亮菌甲素粗品后，再加活性炭脱色，过滤活性炭得滤液B；
S7.在S6得到的滤液B中加冰乙酸，降温结晶，过滤得亮菌甲素精品；
S8.将S7中得到的亮菌甲素精品进行干燥，得到亮菌甲素成品。
2.根据权利要求1所述一种医药级亮菌甲素的制备方法，其特征在于：所述S1中3，5-二羟基苯甲醇与乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯的质量比为0.5-1.5:1.0-2.0。
3.根据权利要求1所述一种医药级亮菌甲素的制备方法，其特征在于：所述S2中金属钠与乙醇的质量比为0.5-1.5:15-22。
4.根据权利要求1所述一种医药级亮菌甲素的制备方法，其特征在于：所述S3中溶液A中3，5-二羟基苯甲醇和乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯的质量与乙醇钠的质量比为0.5-1.5:1.0-2.0:4.5-5.5。
5.根据权利要求1所述一种医药级亮菌甲素的制备方法，其特征在于：所述S3中反应时间为4小时，静置时间为12小时。
6.根据权利要求1所述一种医药级亮菌甲素的制备方法，其特征在于：所述S5中滴加稀盐酸，所述稀盐酸的盐酸与纯化水质量比为1:1。
7.根据权利要求1所述一种医药级亮菌甲素的制备方法，其特征在于：所述S5中调节PH值至2-3，降温到5℃结晶1小时。
8.根据权利要求1所述一种医药级亮菌甲素的制备方法，其特征在于：所述S7降温到-5至0℃结晶2小时。
9.根据权利要求1所述一种医药级亮菌甲素的制备方法，其特征在于：所述S8中采用鼓风干燥方式进行干燥，干燥温度为80-85℃，干燥时间为5小时。
10.根据权利要求1所述一种医药级亮菌甲素的制备方法，其特征在于：所述S1-S8中所以乙醇为无水乙醇。
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| CN103373976A (zh) * | 2013-07-25 | 2013-10-30 | 兰亚朝 | 亮菌甲素的精制方法 |
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|---|
| 肖新月等: "《化学药品对照品图谱集》", 中国医药科技出版社, pages: 566 * |
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