CN114786778A - 治疗性化合物 - Google Patents

Abstract

本公开涉及式(I)化合物：

Description

治疗性化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年11月27日提交的美国临时申请号62/941,515和2019年12月4日提交的美国临时申请号62/943,745的权益和优先权，这些临时申请的内容通过引用方式整体并入本文。

背景技术

Hippo通路是调节细胞增殖和细胞死亡并决定器官大小的信号传导通路。据信，该通路在哺乳动物体内扮演肿瘤抑制子的角色，并且在人类癌症中常常检测到该通路的障碍。该通路参与和/或可能调节干细胞和祖细胞的自我更新和分化。此外，Hippo通路可能参与伤口愈合和组织再生。此外，据信随着Hippo通路与其它信号传导通路诸如Wnt、Notch、Hedgehog和MAPK/ERK串扰(cross-talk)，它可能影响多种生物事件，并且其功能失调可能除了参与到癌症中之外，还参与到很多人类疾病中。

Hippo信号传导通路核心由导致两个转录共激活因子YAP(Yes相关蛋白)和TAZ(具有PDZ结合基序或tafazzin的转录共激活因子)的磷酸化的激酶级联(Hippo-MST1-2位于Lats 1-2和NDRI-2的上游)组成。非磷酸化的已激活YAP被转运到细胞核中，在那里，其主要靶标转录因子是含TEAD结构域家族的四种蛋白质(TEAD1至TEAD4，统称“TEAD”)。已经发现，YAP和TEAD(或其它转录因子诸如Smad1、RUNX、ErbB4和p73)一起诱导多种基因的表达，所述多种基因包括结缔组织生长因子(CTGF)、Gli2、Birc5、Birc2、成纤维细胞生长因子1(FGF1)和双调蛋白(AREG)。与YAP类似，非磷酸化的TAZ被转运到细胞核内，在那里，它与多种DNA结合转录因子诸如过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、甲状腺转录因子-1(TTF-1)、Pax3、TBX5、RUNX、TEAD1和Smad2/3/4相互作用。很多由YAP/TAZ-转录因子复合物激活的基因介导细胞存活和增殖。因此，在一些条件下，YAP和/或TAZ发挥致癌基因作用，而Hippo通路发挥肿瘤抑制子作用。

因为Hippo信号传导通路是动物发育、器官大小控制和干细胞调节的调节因子，它已经牵涉到癌症的发展中。在体外，YAP或TAZ在哺乳动物上皮细胞中的过表达通过两种蛋白质与TEAD家族转录因子的相互作用来诱导细胞转化。增加的YAP/TAZ转录活性诱导致癌特性诸如上皮间质转换，并且也发现其赋予乳腺癌细胞以干细胞特性。在体内，在小鼠肝脏内，YAP的过表达或其上游调节因子MST1-2的基因敲除触发了肝细胞癌的发展。此外，当将小鼠肝脏内的肿瘤抑制子NF2失活时，可通过YAP的共失活完全阻断肝细胞癌的发展。

据信，Hippo肿瘤抑制子通路的解除调节是多种癌症类型和恶性肿瘤发展中的重大事件。

因此，Hippo级联通过抑制YAP、TAZ、TEAD和/或YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用而实现的药理学靶向，将会是用于治疗具备这一通路功能改变的癌症的一种有价值的方法。

发明内容

本公开涉及式(I)化合物

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物，其中：

R¹选自由以下项组成的组：C(O)N(R^a)(R^b)、C_6-20芳基、5-20元杂芳基、5-20元杂环基和C_1-6烷基，其中R¹的所述C_6-20芳基、5-20元杂芳基和5-20元杂环基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基和C_6-10芳基，并且其中R¹的C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基和C_6-10芳基；

R^a和R^b各自独立地为H或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基，

或者R^a和R^b与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基，其中3-10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基；

L不存在或L为*-O-CH₂-**、*-CH₂-O-**或-O-，其中**表示至R²部分的连接点，并且*表示至分子的其余部分的连接点；

R²为C_2-12烷基、C_2-12烯基或C_6-10芳基，其中R²的所述C_2-12烷基、C_2-12烯基和C_6-10芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基和C_3-10环烷基，其中C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-10环烷基独立地任选地进一步被一个或多个卤代、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基或C_3-10环烷基取代；并且

R³和R⁴各自独立地为H或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基，

或者R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基，其中3-10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基。一些其它实施例提供药物组合物，该药物组合物包含上述化合物或其药用盐以及药用载体、稀释剂或赋形剂。

一些其它实施例提供药物组合物，其包含上述化合物和治疗惰性载体。

一些其它实施例提供上述化合物或其药用盐，以用于医药治疗。

一些其它实施例提供上述化合物或其药用盐，以用作治疗活性物质。

一些其它实施例提供上述化合物或其药用盐，以用于治疗或预防癌症。

一些其它实施例提供上述化合物或其药用盐，以用于制备用于治疗或预防癌症的药品。

一些其它实施例提供用于治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向该哺乳动物施用治疗有效量的上述化合物或其药用盐。

一些其它实施例提供上述化合物或其药用盐，以用于调控YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用。

一些其它实施例提供上述化合物或其药用盐，以用于治疗或预防由YAP:TEAD活性介导的疾病或病症。

一些其它实施例提供上述化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防由YAP:TEAD活性介导的疾病或病症的药品的用途。

一些其它实施例提供用于调控YAP:TEAD活性的方法，其包括令YAP:TEAD与上述化合物或其药用盐接触。

一些其它实施例提供用于治疗哺乳动物的由YAP:TEAD活性介导的疾病或病症的方法，其包括向该哺乳动物施用治疗有效量的上述化合物或其药用盐。

还提供制备式(I)化合物的方法，或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物。本文详细说明了包含化合物的试剂盒，或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，并且还提供了任选地使用说明。

具体实施方式

I.定义

除非另做指示，否则说明书和权利要求书中使用的下列特定术语和短语定义如下：

术语“部分”和“取代基”是指原子或经化学键合的原子的基团，其通过一个或多个化学键附接至另一个原子或分子以形成分子的一部分。

术语“取代的”是指化合物或部分的至少一个氢原子被替换为另一个取代基或部分。此类取代基的示例包括而不限于，卤素、-OH、-CN、氧代、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基和杂环。例如，术语“卤素取代的烷基”是指以下事实：烷基(如下文定义)的一个或多个氢原子被替换为一个或多个卤素原子(例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。

除非另做规定，否则术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。例如，在具体实施例中，烷基具有1至10个碳原子。在具体实施例中，烷基具有1至6个碳原子。烷基基团可以任选地经一个或多个本文所述取代基独立地取代。

术语“烷氧基”表示式-O-R'所示的基团，其中R'是烷基基团。烷氧基基团可以任选地经一个或多个本文所述取代基独立地取代。烷氧基部分的示例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。

除非另做规定，否则“芳基”意为具有5至16个碳环原子的单环、双环或三环芳香族环的环状芳香族烃部分。例如，在具体实施例中，芳基具有6至10个碳原子。双环芳基环系统包括具有两个稠合的五元芳基环的稠合双环(表示为5-5)、具有一个五元芳基环和一个稠合的六元芳基环的稠合双环(表示为5-6和6-5)和具有两个稠合的六元芳基环的稠合双环(表示为6-6)。芳基基团可以是如上文所述的任选地取代的。芳基部分的示例包括但不限于，苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、甘菊环基(azulenyl)等。术语“芳基”也包括环状芳香族烃部分的部分氢化衍生物，前提是该环状芳香族烃部分的至少一个环是芳香族的，各自是任选地取代的。

除非另做规定，否则术语“杂芳基”表示5至16个环原子的芳香族杂环的单环、双环或三环的环系统，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。例如，在一些方面，单环杂芳基环可以是5元至6元的。在一些方面，杂芳基环可含有5至10个碳原子。双环杂芳基环系统包括具有两个稠合的五元杂芳基环的稠合双环(表示为5-5)、具有一个五元杂芳基环和一个稠合的六元杂芳基环的稠合双环(表示为5-6和6-5)和具有两个稠合的六元杂芳基环的稠合双环(表示为6-6)。杂芳基基团可以是如上文所述的任选地取代的。杂芳基部分的示例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹噁啉基。

术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可互换地使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。

术语“卤代烷基”表示一种烷基基团，其中该烷基基团的一个或多个氢原子已经被替换为相同或不同的卤素原子，特别是氟原子。卤代烷基的示例包括单氟、二氟或三氟取代的甲基、乙基或丙基，例如，3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。

除非另做规定，否则“环烷基”意为饱和或部分不饱和的碳环部分，其具有单环、双环(包括桥联双环)或三环的环和位于环内的3至10个碳原子。例如，在具体实施例中，环烷基含有3至8个碳原子(即，(C₃-C₈)环烷基)。在其它具体实施例中，环烷基含有3至6个碳原子(即，(C₃-C₆)环烷基)。环烷基部分的示例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及其部分不饱和的衍生物(环烯基)(例如，环戊烯基、环己烯基和环庚烯基)、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[3.1.1]庚基和双环[3.1.1]庚烯基。环烷基部分可以“螺环烷基”方式附接，诸如“螺环丙基”：

环烷基部分可以任选地经一个或多个取代基取代。

除非另做规定，否则“杂环”或“杂环基”是指3、4、5、6和7元单环的、7、8、9和10元双环的(包括桥联双环)或10、11、12、13、14和15元三环的杂环部分，其是饱和的或部分不饱和的，并且具有位于环中的一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自氧、氮和硫的杂原子，且剩余的环原子是碳。例如，在具体实施例中，杂环或杂环基是指4、5、6或7元杂环。在一些方面，杂环是杂环烷基。当用于指代杂环的环原子时，氮或硫也可以是氧化形式，并且氮可以经一个或多个基团诸如C₁-C₆烷基取代。杂环可在任何杂原子或碳原子处附接至其侧基，导致稳定的结构。杂环的任何环原子可以任选地经一个或多个本文所述的取代基取代。此类饱和或部分不饱和杂环的示例包括而不限于，四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、二氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语杂环也包括其中杂环与一个或多个芳基、杂芳基或环烷基环稠合的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[3.1.1]庚基、八氢吲哚基或四氢喹啉基。

术语“稠合双环”表示包括两个稠合环的环系统，包括如本文中别处定义的桥联环烷基和桥联杂环烷基。该环各自独立地是芳基、杂芳基、环烷基和杂环。在一些方面，该环各自独立地是C_5-6芳基、5元至6元杂芳基、C_3-6环烷基和4元至6元杂环。稠合双环的环系统的非限制性示例包括C_5-6芳基-C_5-6芳基、C_5-6芳基-4元至6元杂芳基和C_5-6芳基-C_5-6环烷基。

除非另做指示，否则术语“氢”(hydrogen)或“氢”(hydro)是指氢原子部分(-H)但不是H₂。

在本文说明书中，如果结构或结构的一部分的立体化学并未以例如粗体楔形或虚线指示，则该结构或结构的部分解释为涵盖其全部立体异构体。然而，在一些存在超过一个手性中心的情况下，可将结构和名称表示为单个对映异构体以帮助描述相对立体化学。

除非另做指示，否则术语“该式...化合物”或“式...化合物”或“该式...多个化合物”或“式...多个化合物”是指选自由该式限定的一组化合物中的任何化合物(如果没有另做标注，则包括任何此化合物的任何药用盐或酯)。

术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物学有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其它方面所不希望的。如本文所用，“药用”是指与制剂中其它成分相同且不伤害制剂接纳者的载体、稀释剂或赋形剂。盐可使用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，以及有机酸诸如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰半胱氨酸等形成。此外，可通过无机碱或有机碱与游离酸的加成制备盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于，包括下列的伯胺、仲胺和叔胺的盐：天然出现的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。

本发明的化合物可以药用盐的形式存在。另一个实施例提供式(I)化合物的非药用盐，其可能可作为中间体用于分离或纯化式(I)化合物。本发明的化合物也可以药用酯的形式存在(例如，待用作前药的式(I)所示酸的甲酯和乙酯)。本发明的化合物也可经溶剂化例如水合。溶剂化作用可在制造过程的进程中发生，或可例如作为最初无水的式(I)化合物的吸湿特性的后果而发生。

具有相同分子式但在其原子的键合属性或次序上或在其原子的空间排列上有所区别的化合物称为“异构体”。在其原子的空间排列上有所区别的异构体称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型但不是对映异构体的立体异构体。承载一个或多个作为彼此的不可重叠镜像的不对称中心的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果一个碳原子键合四个不同的基团，则可能有一对对映异构体。一个对映异构体可通过其一个或多个不对称中心的绝对构型表征，并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-排序规则和S-排序规则描述，或通过该分子借以旋转偏振光平面且被指定为右旋或左旋的模式描述(即，分别为(+)异构体或(-)异构体)。手性化合物可作为个体对映异构体存在或作为个体对映异构体的混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。在某些实施例中，将该化合物富集为按重量计至少约90％的单个非对映异构体或对映异构体。在其它实施例中，将该化合物富集为按重量计至少约95％、98％或99％的单个非对映异构体或对映异构体。

本发明的某些化合物具备不对称碳原子(手性中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、位置异构体和个体异构体(例如，分离的对映异构体)全部旨在为本发明范围所涵盖在内。

本发明的化合物可含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。意图是本发明化合物的所有立体异构形式均构成本发明的一部分，所述立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物，例如外消旋混合物。在一些例子中，立体化学尚未确定或已经临时指定。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于既定化学结构，这些立体异构体除了互为镜像外，是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可能在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无旋光活性的对映体种类的等摩尔混合物。可通过手性分离方法诸如超临界流体色谱(SFC)从外消旋混合物分离对映异构体。在已分离对映异构体手性中心处的构型分配可以是暂定的，在化合物(l)、(m)和(n)中为了例示性说明目的而描述，但立体化学是诸如从x射线晶体学数据明确地构建的。

术语“治疗有效量”的化合物意为，有效预防、缓解或减轻疾病症状或延长被治疗受试者存活期的化合物的量。治疗有效量的确定在该领域技能范围内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可在宽范围内变动，并且可以以该领域中已知的方式确定。此剂量将根据每种具体情况下的个体需求调节，该需求包括施用的特定化合物、施用路径、被治疗的病症以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用到体重大约70Kg成年人的情况下，约0.1mg至5,000mg、1mg至约1,000mg、或1mg至100mg的日剂量可能是适宜的，但当指示时可超出下限和上限。日剂量可作为单一剂量或分割剂量施用，或对于肠胃外施用，其可作为连续输注给出。

术语“药用载体”、“药用载体、佐剂或媒介物”或“治疗惰性载体”可通篇互换使用，并且旨在包括与药物施用相容的任何和全部材料，包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、以及与药物施用相容的其它材料和化合物。除了在任何传统介质或药剂与活性化合物不相容的情况之外，都考虑将其用于本发明的组合物中。补充活性化合物也可并入该组合物中。

可用于制备本文组合物的药用载体可以是固体、液体或气体；因此，该组合物可采取片、丸、胶囊、栓、粉末、肠溶包衣或其它保护制剂(例如，结合在离子交换树脂上或包封在脂质-蛋白质囊中)、持续释放制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂等形式。载体可选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡聚糖水溶液和二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于可注射溶液。例如，用于静脉内施用的制剂包含活性成分的无菌水溶液，其通过将固体活性成分溶解在水中以产生水溶液并使该溶液无菌而制备。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可经受传统的药物添加剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂在E.W.Martin的《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)中描述。无论如何，此类组合物将包含有效量的活性化合物连同合适的载体一起，以制备适用于施用给接纳者的剂型。

如本文所用，术语“患者”或“个体”是指动物诸如哺乳动物诸如人。在一个实施例中，患者或个体是指人。

在本发明方法的实践中，经由该领域中已知的任何常用且可接受的方法，单独地或以组合方式施用治疗有效量的本发明化合物中的任一种或本发明化合物中任一种的组合或其药用盐或酯。因此，该化合物或组合物可经由以下方式以固体、液体或气体剂型(包括片和栓)施用：口服(例如，颊腔)、舌下、肠胃外(例如，肌肉内、静脉内或皮下)、直肠(例如，通过栓剂或洗剂)、透皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气雾剂)。该施用可随意地以单一单位剂型并以连续治疗方式执行，或以单一剂量治疗方式执行。该治疗性组合物也可以是与亲脂性盐诸如帕莫酸缀合的油乳液或分散液形式，或是用于皮下或肌肉内施用的可生物降解的持续释放组合物形式。

II.所公开化合物的通式和子通式

在一个方面，提供了一种式(I)化合物：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其中：

R¹选自由以下项组成的组：C(O)N(R^a)(R^b)、C_6-20芳基、5-20元杂芳基、5-20元杂环基和C_1-6烷基，其中R¹的所述C_6-20芳基、5-20元杂芳基和5-20元杂环基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基和C_6-10芳基，并且其中R¹的C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基和C_6-10芳基；

R^a和R^b各自独立地为H或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基，

或者R^a和R^b与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基，其中所述3-10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基；

L不存在或L为*-O-CH₂-**、*-CH₂-O-**或-O-，其中**表示至R²部分的连接点，并且*表示至分子的其余部分的连接点；

R²为C_2-12烷基、C_2-12烯基或C_6-10芳基，其中R²的所述C_2-12烷基、C_2-12烯基和C_6-10芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基和C_3-10环烷基，其中C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-10环烷基独立地任选地被一个或多个卤代、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基或C_3-10环烷基进一步取代；并且

R³和R⁴各自独立地为H或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基，

或者R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基，其中所述3-10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基。

如以下实施例中所示提供所公开的化合物。

在一些实施例中，式(I)化合物为氘代化合物。

在一些实施例中，R¹为C(O)N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b各自独立地为H或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基。

在一些实施例中，R¹为C(O)N(R^a)(R^b)，其中R^a和R^b各自为甲基。

在一些实施例中，R¹选自由C(O)N(R^a)(R^b)组成的组，其中R^a和R^b与它们所连接的原子一起形成4元杂环基，其中4元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基。

在一些实施例中，R¹为任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基和C_6-10芳基。

在一些实施例中，R¹为6元杂芳基。

在一些实施例中，R¹为任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代的5-6元杂环基：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基和C_6-10芳基。

在一些实施例中，R¹为任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代的C_1-6烷基：卤素、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基和C_6-10芳基。

在一些实施例中，L不存在。

在一些实施例中，R²为任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代的苯基：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基和C_3-10环烷基，其中C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-10环烷基独立地任选地进一步被一个或多个氘、卤代、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基或C_3-10环烷基取代。

在一些实施例中，R²为被C_5-6环烷基取代的苯基，该C_5-6环烷基任选地进一步被一个或多个氘、卤代、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基或C_3-10环烷基取代。

在一些实施例中，R²为被亚甲基取代的苯基，该亚甲基被C₅环烷基取代。

在一些实施例中，R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基，其中3-10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基。

在一些实施例中，R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成4元杂环基，该4元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基。

在实施例中，R¹选自由以下项组成的组：C(O)N(R^a)(R^b)、C_6-20芳基、5-20元杂芳基、5-20元杂环基和C_1-6烷基，其中R¹的C_6-20芳基、5-20元杂芳基和5-20元杂环基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基，并且其中R¹的C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素和OH；R^a和R^b各自独立地为C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基，其中3-10元杂环基任选地被一个或多个C_1-6烷基取代；L不存在或L为-O-or*-O-CH₂-**，其中**表示至R²部分的连接点，并且*表示至分子的其余部分的连接点；R²为C_2-12烷基、C_2-12烯基或C_6-10芳基，其中R²的C_2-12烷基、C_2-12烯基和C_6-10芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基和C_3-10环烷基，其中C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-10独立地任选地进一步被一个或多个卤代、C_6-10芳基或C_3-10环烷基；并且R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基，其中3-10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。

在一些实施例中，L不存在，使得式(I)化合物为式(IA)化合物：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。

在实施例中，R¹为5-20元杂芳基，其任选地被C_1-6烷基取代。

在实施例中，R¹为6元杂芳基，其任选地被C_1-6烷基取代。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基。

在实施例中，R²为任选地被一个或多个卤代取代并被C_5-6环烷基取代的苯基，该C_5-6环烷基任选地进一步被一个或多个卤代取代。

在实施例中，R²为被C_5-6环烷基取代的苯基。

在实施例中，R²为被环己基取代的苯基。

在实施例中，R²为任选地被一个或多个氟取代并被C_5-6环烷基取代的苯基。

在实施例中，R²为任选地被一个或多个氟取代并被环己基取代的苯基。

在实施例中，R²为被C_1-6烷基取代的苯基，该C_1-6烷基任选地进一步被C_5-6环烷基取代。

在实施例中，R²为被甲基取代的苯基，该甲基任选地进一步被环戊基取代。

在实施例中，R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成4元杂环基，其中杂环基被一个或多个C_1-6烷基取代，其中所述C_1-6烷基中的至少一者进一步被卤代取代。

在实施例中，R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，其中杂环基被一个或多个甲基取代，其中一个甲基进一步被氟取代。

在实施例中，R²为任选地被一个或多个卤代取代并被C_5-6环烷基取代的苯基，该C_5-6环烷基任选地进一步被一个或多个卤代取代；并且R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成4元杂环基，其中杂环基被一个或多个C_1-6烷基取代，其中所述C_1-6烷基中的至少一者进一步被卤代取代。

在实施例中，R²为被C_5-6环烷基取代的苯基，R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成4元杂环基，其中杂环基被一个或多个C_1-6烷基取代，其中所述C_1-6烷基中的至少一者进一步被卤代取代。

在实施例中，R²为被环己基取代的苯基；并且R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，其中杂环基被一个或多个甲基取代，其中一个甲基进一步被氟取代。

在实施例中，R²为任选地被一个或多个氟取代并被环己基取代的苯基；并且R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，其中杂环基被一个或多个甲基取代，其中一个甲基进一步被氟取代。

在实施例中，R²为被C_1-6烷基取代的苯基，该C_1-6烷基任选地进一步被C_5-6环烷基取代；并且R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，其中杂环基被一个或多个甲基取代，其中一个甲基进一步被氟取代。

在实施例中，R²为被甲基取代的苯基，该甲基任选地进一步被环戊基取代；并且R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，其中杂环基被一个或多个甲基取代，其中一个甲基进一步被氟取代。

在实施例中，R¹为任选地被C_1-6烷基取代的元杂芳基；R²为任选地被一个或多个卤代取代并被C_5-6环烷基取代的苯基，该C_5-6环烷基任选地进一步被一个或多个卤代取代；并且R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成4元杂环基，其中杂环基被一个或多个C_1-6烷基取代，其中所述C_1-6烷基中的至少一者进一步被卤代取代。

在实施例中，R¹为任选地被C_1-6烷基取代的6元杂芳基；R²为被C_5-6环烷基取代的苯基；R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成4元杂环基，其中杂环基被一个或多个C_1-6烷基取代，其中所述C_1-6烷基中的至少一者进一步被卤代取代。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基；R²为被环己基取代的苯基；并且R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，其中杂环基被一个或多个甲基取代，其中一个甲基进一步被氟取代。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基；R²为任选地被一个或多个氟取代并被环己基取代的苯基；并且R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，其中杂环基被一个或多个甲基取代，其中一个甲基进一步被氟取代。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基；R²为被C_1-6烷基取代的苯基，该C_1-6烷基任选地进一步被C_5-6环烷基取代；并且R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，其中杂环基被一个或多个甲基取代，其中一个甲基进一步被氟取代。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基；R²为被甲基取代的苯基，该甲基任选地进一步被环戊基取代；并且R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，其中杂环基被一个或多个甲基取代，其中一个甲基进一步被氟取代。

在一些实施例中，式(I)化合物为式(IB)化合物：

其中R⁵选自由以下项组成的组：H、卤代、OH、氰基和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基。

在实施例中，R¹为5-20元杂芳基，其任选地被C_1-6烷基取代。

在实施例中，R¹为6元杂芳基，其任选地被C_1-6烷基取代。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基。

在实施例中，R²为任选地被一个或多个卤代取代并被C_5-6环烷基取代的苯基，该C_5-6环烷基任选地进一步被一个或多个卤代取代。

在实施例中，R²为被C_5-6环烷基取代的苯基。

在实施例中，R²为被环己基取代的苯基。

在实施例中，R²为任选地被一个或多个氟取代并被C_5-6环烷基取代的苯基。

在实施例中，R²为任选地被一个或多个氟取代并被环己基取代的苯基。

在实施例中，R²为被C_1-6烷基取代的苯基，该C_1-6烷基任选地进一步被C_5-6环烷基取代。

在实施例中，R²为被甲基取代的苯基，该甲基任选地进一步被环戊基取代。

在实施例中，R¹为任选地被C_1-6烷基取代的5-20元杂芳基；并且R²为任选地被一个或多个卤代取代并被C_5-6环烷基取代的苯基，该C_5-6环烷基任选地进一步被一个或多个卤代取代。

在实施例中，R¹为任选地被C_1-6烷基取代的6元杂芳基；并且R²为被C_5-6环烷基取代的苯基。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基；并且R²为被环己基取代的苯基。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基；并且R²为任选地被一个或多个氟取代并被环己基取代的苯基。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基；并且R²为被C_1-6烷基取代的苯基，该C_1-6烷基任选地进一步被C_5-6环烷基取代。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基；并且R²为被甲基取代的苯基，该甲基任选地进一步被环戊基取代。

在实施例中，R¹为任选地被C_1-6烷基取代的5-20元杂芳基；R²为任选地被一个或多个卤代取代并被C_5-6环烷基取代的苯基，该C_5-6环烷基任选地进一步被一个或多个卤代取代；并且R⁵为氢或甲基。

在实施例中，R¹为任选地被C_1-6烷基取代的6元杂芳基；R²为被C_5-6环烷基取代的苯基；并且R⁵为氢或甲基。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基；R²为被环己基取代的苯基；并且R⁵为氢或甲基。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基；R²为任选地被一个或多个氟取代并被环己基取代的苯基；并且R⁵为氢或甲基。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基；R²为被C_1-6烷基取代的苯基，该C_1-6烷基任选地进一步被C_5-6环烷基取代；并且R⁵为氢或甲基。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基；R²为被甲基取代的苯基，该甲基任选地进一步被环戊基取代；并且R⁵为氢或甲基；并且R⁵为氢或甲基。

在一些实施例中，R⁵为H，并且式(IB)化合物为

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。

在一些实施例中，R⁵为甲基，并且式(IB)化合物为

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。

在一些实施例中，式(I)化合物为式(IC)化合物：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。

在实施例中，式(IC)化合物为：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物，其中

R¹选自由以下项组成的组：C(O)N(R^a)(R^b)、C_6-20芳基、5-20元杂芳基、5-20元杂环基和C_1-6烷基，其中R¹的所述C_6-20芳基、5-20元杂芳基和5-20元杂环基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基和C_6-10芳基，并且其中R¹的C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基和C_6-10芳基；

R^a和R^b各自独立地为H或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基，或

R^a和R^b与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基，其中3-10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基；以及

R⁵选自由以下项组成的组：H、卤代、OH、氰基和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基。

在实施例中，R¹选自由以下项组成的组：C(O)N(R^a)(R^b)、C_6-20芳基、5-20元杂芳基、5-20元杂环基和C_1-6烷基，其中R¹的C_6-20芳基、5-20元杂芳基和5-20元杂环基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，并且其中R¹的C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素和OH；并且R^a和R^b各自独立地为C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基，其中3-10元杂环基任选地被一个或多个C_1-6烷基。

在实施例中，R¹为5-20元杂芳基，其任选地被C_1-6烷基取代。

在实施例中，R¹为6元杂芳基，其任选地被C_1-6烷基取代。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基。

在实施例中，R¹为任选地被甲基取代的吡嗪基或嘧啶基。

在实施例中，R⁵为H。

在实施例中，R⁵为甲基。

在实施例中，式(I)化合物包括表A中所列的化合物及其立体异构体，其互变异构体，和其药用盐。

表A

在一些实施例中，本文提供的为选自由以下项组成的组的化合物：

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-N,N-二甲基-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-N,N-二甲基-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；

5-(4-环己基-3,5-二氟-苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-N,N-二甲基-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；

5-(4-环己基-3-氟-苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-N,N-二甲基-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；

5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；

5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

3-[5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡嗪-2-甲腈；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(4-甲基嘧啶-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(4-异丙基嘧啶-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-2-(4-乙基嘧啶-2-基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-嘧啶-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(2-吡啶基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡嗪-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-噁唑-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；

5-(4-环己基-3-氟-苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基-3-氟-苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-嘧啶-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基-3-氟-苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡嗪-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[(4-环戊基甲基)苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-嘧啶-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[(4-环戊基甲基)苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡嗪-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(5-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(6-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-2-(3,4-二甲基-2-吡啶基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-2-(1,5-二甲基咪唑-4-基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-2-(1-乙基咪唑-4-基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(1-甲基咪唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-N-乙基-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-N-二甲基-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(吡咯烷-1-羰基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-吡啶基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-噁唑-5-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-2-吡嗪-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-2-吡嗪-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-2-嘧啶-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-2-嘧啶-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-2-吡嗪-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-2-吡嗪-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-5-[(4-异丙基苯基)甲氧基]-2-吡嗪-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[(4-叔丁基苯基)甲氧基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡嗪-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[(4-叔丁基苯基)甲氧基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-嘧啶-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[4-(4,4-二氟环己基)苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[4-[环戊基(二氟)甲基]苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[4-(1-环戊基环丙基)苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-嘧啶-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-丁基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[4-(1-氟环己基)苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-苯基苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

1-[5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-[2-羟基-1-甲基-乙基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]吡咯烷-3-甲腈；

1-[5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-[2-羟基-1-甲基-乙基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]吡咯烷-3-甲腈；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[2-羟基-1-甲基-乙基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[2-羟基-1-甲基-乙基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-5-[4-[2,2,2-三氟-1-苯基-乙氧基]苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-[4-[2,2,2-三氟-1-苯基-乙氧基]苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-5-[4-[2,2,2-三氟-1-苯基-乙氧基]苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-[4-[2,2,2-三氟-1-苯基-乙氧基]苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环戊基苯基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-5-[非-1-烯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-壬基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-5-[4-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氘环己基)苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-[4-(2,2-二甲基丙基)苯基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[吗啉-2-基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；和

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[吗啉-2-基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮，

或其药用盐。本文所描述化合物的任何及所有立体异构体在适用的情况下包括几何异构体(例如，顺式/反式异构体或E/Z异构体)、对映异构体、非对映异构体或其任何比例的混合物，包括外消旋混合物。

在一些实施例中，式(I)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记的(例如，放射性标记的)式(I)化合物被视为处于本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(I)的化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。

用较重的同位素诸如氘(即，²H)取代可以提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或所需剂量减少)而带来的某些治疗优势。应当理解，本文所公开的式(I)化合物中存在的氢(¹H)原子可由氘(²H)原子替代。在任何给定的式(I)化合物中，任何数量的氢原子可由相同数量的氘原子替代。

用正电子发射同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。

除了盐形式之外，本公开还提供了前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指在生理学条件下容易地经历化学变化以提供本公开化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生物化学方法在间接体内环境中转化为本公开的化合物。例如，当将前药放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储药器中时，前药可缓慢地转化为本公开的化合物。

本公开的前药可包括磷酸盐、磷酸酯、烷基磷酸盐、烷基磷酸酯、酰基醚或如下讨论的其它前药部分。在一些实施例中，前药部分是：

还涵盖其他类型的前药。例如，将氨基酸残基、或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价地接合至本公开化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于常常用三个字母表示的20个天然出现的氨基酸，并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸盐(酯)、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基丙氨酸、对-苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。

还涵盖其他类型的前药。例如，本公开的化合物的游离羧基基团可以被衍生为酰胺或烷基酯。作为另一实例，包含游离羟基基团的本公开的化合物可以通过将羟基基团转化成以下基团而衍生为前药，所述基团诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基，如Fleisher,D.et al.,(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug DeliveryReviews,19:115所示。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，如羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还涵盖羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基基团可以是任选地被一些基团取代的烷基酯，这些基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团，或者其中酰基基团是如上所述的氨基酸酯。这类前药如J.Med.Chem.,(1996),39:10所述。更具体的实例包括用诸如以下项的基团取代醇基基团的氢原子：(C_1-6)烷酰氧基甲基、1-((C_1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C_1-6)烷酰氧基)乙基、(C_1-6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C_1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C_1-6)烷酰基、α-氨基(C_1-4)烷酰基、芳基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基基团各自独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C_1-6)烷基)₂或糖基(由除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的自由基)。

前药衍生物的其它示例参见，例如，a)H.Bundgaard编著的Design of Prodrugs,(Elsevier,1985)和K.Widder等人编著的Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,(Academic Press,1985)；b)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著的A Textbook ofDrug Design and Development，H.Bundgaard所著的第5章“Design and Application ofProdrugs”第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)；和e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，其各自通过引用具体地并入本文。

此外，本公开提供本公开化合物的代谢物。如本文所用，“代谢物”是指通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的产物。此类产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。

代谢产物通常通过制备本公开化合物具有放射性标记(例如，¹⁴C或³H)的同位素进行鉴定，并以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)向动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)进行肠胃外施用，使其有足够的时间新陈代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样品中分离出其转化产物。由于这些产物已被标记，因此很容易分离(通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离其他产物)。以常规方式，例如，通过MS、LC/MS或NMR分析，来确定代谢物的结构。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。只要在体内未发现代谢产物，就可用于公开化合物治疗剂量的诊断测定。

本公开的某些化合物可以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化的形式等同于未溶剂化的形式，并且旨在为本公开的范围所涵盖在内。本公开的某些化合物可以多种结晶或无定形形态存在。通常，对于本公开考虑的用途而言，全部物理形式是等效的，并且旨在为本公开的范围所涵盖在内。

III.药物组合物和施用

还公开了药物组合物，其包括所公开的化合物和治疗惰性载体中的至少一者。另一方面包括药物组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐。在一个实施例中，所述组合物进一步包含药用载体、佐剂或媒介物。在另一个实施例中，该组合物进一步包含治疗惰性载体。在另一个实施例中，该组合物进一步包含在可测量地打断YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用中有效的量的化合物。在某些实施例中，该组合物配制成用于施用给有此需要的患者。在另一个实施例中，本公开提供药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)化合物和药用载体、稀释剂和/或赋形剂。

可用于本发明组合物中的药用载体、佐剂或媒介物包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油化物混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

包含式(I)化合物或其盐的组合物可经由以下方式施用：口服、肠胃外、吸入喷雾、外用、透皮、直肠内、鼻腔内、颊腔内、舌下、阴道内、腹膜内、肺内、皮内、硬膜内或经由植入的储药器。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。

在一个实施例中，包含式(I)化合物或其盐的组合物被配制成用于口服施用的固体剂型。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片、丸、粉末和颗粒。在某些实施例中，包含式(I)化合物或其盐的固体口服剂型进一步包括以下项中的一者或多者：(i)惰性的、药用赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙；和(ii)填充物或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸；(iii)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯树胶；(iv)湿润剂，诸如甘油；(v)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐或碳酸钠；(vi)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(vii)吸收加速剂，诸如季铵盐；(viii)润湿剂，诸如鲸蜡醇或甘油单硬脂酸酯；(ix)吸收剂，诸如高岭土或膨润土；和(x)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇或月桂基硫酸钠。在某些实施例中，固体口服剂型被配制为胶囊、片或丸。在某些实施例中，固体口服剂型进一步包含缓冲剂。在某些实施例中，此类用于固体口服剂型的组合物可配制成软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充物，该填充物包含一种或多种赋形剂诸如乳糖或奶糖、聚乙二醇等。

在某些实施例中，包含式(I)化合物或其盐的组合物的片、菱锭、胶囊、丸和颗粒任选地包含包衣或壳诸如肠溶性包衣。它们可以任选地包含遮光剂，并且也可以是仅或优先地在消化道的某些部分内任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。包埋组合物的示例包括聚合性物质和蜡，其也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充物，该填充物使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。

在另一个实施例中，组合物包含微胶囊化的式(I)化合物或其盐，并且任选地进一步包含一种或多种赋形剂。

在另一个实施例中，组合物包含液体剂型制剂，该制剂包含用于口服施用的式(I)化合物或其盐，并且任选地进一步包含一种或多种药用乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。在某些实施例中，该液体剂型任选地进一步包含以下项中的一者或多者：惰性稀释剂诸如水或其它溶剂；增溶剂；和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、或失水山梨醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。在某些实施例中，液体口服组合物任选地进一步包含一种或多种佐剂，诸如润湿剂、悬浮剂、甜味剂、香味剂和芳香剂。

可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可根据已知技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，其处于非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，例如，作为1,3-丁二醇的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油传统上用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸用于可注射制剂中。

可注射制剂可例如通过以下方式无菌化：通过除菌过滤器过滤，或通过以无菌固体组合物形式并入无菌化剂，该固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水中或其它无菌可注射介质中。

为了延长式(I)化合物的效果，经常希望减缓对来自皮下或肌肉内注射的该化合物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，该化合物的吸收速率取决于其溶解速率，并继而可能取决于晶体尺寸和晶形。另选地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中实现对肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过形成该化合物在可生物降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中的微胶囊基质来制备可注射长效剂型。依据化合物与聚合物的比率和所采用的具体聚合物的属性，可控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的示例包括聚原酸酯和聚酐。也通过将化合物入陷到与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效可注射制剂。

在某些实施例中，将用于直肠和阴道施用的组合物配制成栓，其可通过将式(I)化合物或其盐与合适的非刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓蜡混合来制备，例如，在环境温度下为固体但在身体温度下为液体并因此在直肠或阴道腔体内融化并释放式(I)化合物的那些。

用于外用或透皮施用式(I)化合物的示例剂型包括油膏、糊剂、乳霜、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。式(I)化合物或其盐在无菌条件下与药用载体混合，并且任选地与防腐剂或缓冲剂混合。其它制剂示例包括眼科制剂、滴耳液、滴眼液和透皮贴剂。透皮剂型可通过将式(I)化合物或其盐溶解或分散在介质例如乙醇或二甲基亚砜中来制备。吸收增强剂也可用来增加化合物跨越皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。

式(I)化合物或其盐的鼻气雾剂或吸入制剂可制备成盐水中的溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用来提升生物可用性的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它传统的增溶剂或分散剂。

在某些实施例中，药物组合物可与食物一起施用或不与食物一起施用。在某些实施例中，药用组合物不与食物一起施用。在某些实施例中，本发明的药用组合物与食物一起施用。

用于任何具体患者的特定剂量和治疗方案取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、治疗医师的判断和被治疗的具体疾病的严重程度。提供在组合物中的式(I)化合物或其盐的量也将取决于该组合物中的具体化合物。

在一个实施例中，肠胃外施用的本发明化合物的每剂治疗有效量将会是约0.01至100mg/kg或者约0.1至20mg/kg患者体重每天范围内，并且所使用的化合物的初始范围是0.3至15mg/kg/天。在另一个实施例中，口服单位剂型诸如片和胶囊含有约5至约100mg的本发明化合物。

示例的片口服剂型包含约2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mg或500mg的式(I)化合物或其盐，并且进一步包含约5至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲纤维素钠、约5至30mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁。配制该片的过程包括将粉末成分混合在一起并进一步与PVP的溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂制剂的一个示例可通过将约2至500mg的式(I)化合物或其盐溶解在合适的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，并且若需要，加入等张剂例如盐诸如氯化钠。可例如使用0.2微米过滤器过滤溶液以移除杂质和污染物。

IV.适应症和联合疗法

在某些实施例中，所公开的化合物是YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用的抑制剂，其与TEAD结合并打断YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用(“YAP:TEAD抑制剂”)。在实施例中，所公开的化合物可用于通过它们抑制YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用的能力来治疗癌症，包括以实体瘤为特征的癌症。本公开的化合物是小分子YAP:TEAD抑制剂。小分子YAP:TEAD抑制剂可用于例如诊断或治疗癌症，包括但不限于，肺癌、乳腺癌、头颈癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、脑癌和前列腺癌、间皮瘤、肉瘤和/或白血病。在其它实施例中，小分子YAP:TEAD抑制剂可用于诊断或治疗以实体瘤为特征的癌症，包括但不限于，肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌和/或鳞癌。在一些实施例中，该实体瘤具有YAP/TAZ扩增或Nf2删除/突变。

在一些实施例中，公开的化合物用于作为治疗活性物质。

在一些实施例中，公开的化合物和公开的组合物用于癌症的治疗性和/或预防性治疗。

在一些实施例中，公开的化合物用于制备针对癌症的治疗性治疗的药物。

在一些实施例中，公开的化合物用于癌症的治疗性治疗。

本公开涉及用于受试者中癌症的治疗性治疗的方法。该方法包括向受试者施用有效量的任一公开的化合物中的一者或多者。

在一些实施例中，该癌症为实体瘤。

在一些实施例中，该癌症选自由以下项组成的组：肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌和鳞癌。

在一些实施例中，本公开包括本文所公开的式(I)化合物中的任一者用于治疗性和/或预防性治疗癌症的用途。在其它实施例中，本公开包括本文所公开的式(I)化合物中的任一者用于制备用于治疗性和/或预防性治疗癌症的药品的用途。在其它实施例中，本公开包括用于治疗性和/或预防性治疗癌症的本文所公开的式(I)化合物。

在一些实施例中，本公开包括用于治疗性和/或预防性治疗癌症的方法，该方法包括施用有效量的本文所公开的式(I)化合物。

在一些实施例中，治疗方法包括以下项的共同施用：式(I)化合物；或其立体异构体、互变异构体或氘代类似物；或任何的前述药用盐和至少一个丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)抑制剂。在一些实施例中，治疗方法包括以下项的共同施用：式(I)化合物；或其立体异构体、互变异构体或氘代类似物；或任何的前述药用盐和至少一个RAS/MAPK途径的抑制剂。在一些实施例中，治疗方法包括以下项的共同施用：式(I)化合物；或其立体异构体、互变异构体或氘代类似物；或任何的前述药用盐和至少一个表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。在一些实施例中，RAS/MAPK途径的抑制剂为KRAS抑制剂、RAF抑制剂(诸如BRAF单体或RAF二聚体抑制剂)、MEK抑制剂、ERK抑制剂、EGFR抑制剂、或MAPK抑制剂、或其任意组合。在某些实施例中，RAS/MAPK途径的抑制剂为EGFR抑制剂、或MAPK抑制剂、或其组合。EGFR抑制剂、MAPK抑制剂和/或RAS/MAPK途径抑制剂的实例公开在Moore,A.R.,Rosenberg,S.C.,McCormick,F.et al.RAS-targeted therapies:is the undruggable drugged？中。NatRev Drug Discov(2020)通过引用并入本文并且包括但不限于：sotorasib(AMG 510来自Amgen)、MRTX849(来自Mirati Therapeutics)、JNJ-74699157/ARS-3248(来自J&JWellspring Biosciences)、LY3499446(来自Eli Lilly)、GDCBI 1701963(来自BoehringerIngelheim)、mRNA-5671(来自Moderna Therapeutics)、G12D抑制剂(来自MiratiTherapeutics)、RAS(ON)抑制剂、(来自Revolution Medicines)、BBP-454(来自BridgeBioPharma)、SP600125、PLX4032、GW5074、AZD6244、PD98059、simvastatin、alisertib、teriflunomide、NSC95397、PD325901、PD98059、lovastatin、sorafenib(

Bayer Labs)、vermurafenib(

Hoffman La Roche Inc.)、dabrafenib(

Novartis Pharmaceuticals Corportation)、selumetinib(KOSELUGO^TM,AstraZeneca Pharmaceuticals LP)、trametinib(

NovartisPharmaceuticals Corporation)、ulixertinib、silimarin、sirolimus(

PV Prism Cv)、lapatinib(

GlaxoSmithKline)、crizotinib(

PF Prism CV)、taselisib(Roche)、PF-0491502、PF502、enterolactone、PLX4720、PD0325901、PD184352、SC-514、alisterib(MLN8237)、SB415286、PLX4720、obtaoclax(GX15-070)、pimasterib、venetoclax

eprenetapopt(APR-246)、gemcitabine

birinapant(TL32711)、pexmetinib(ARRY-614)、afuresertib、ralimetinib(LY2228820,Eli Lilly)、cobimetinib(

Exelixis/Genentech)、prexasertib(LY2606368)、erlotinib(

OSIPharmaceuticals)、bevacizumab(

Genentech)、belvarafenib(HanmiPharm./基因泰克公司)和binimetinib(

Array Biopharma Inc.)。

乳腺癌

本公开的化合物可单独使用，或它们可用于联合疗法以用于治疗乳腺癌。例如，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种额外治疗剂)以用于治疗乳腺癌。

乳腺癌的护理标准由疾病特征(肿瘤、阶段、疾病进展程度等)和患者特征(年龄、生物标记物表达和固有表型)两者决定。一般性的治疗方案指南在NCCN指导方针(例如，《NCCN肿瘤学临床实践指南，乳腺癌》(NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology,Breast Cancer)第2.2016版，国家综合癌症网，2016年，第1至202页)和ESMO指导方针(例如，Senkus,E.等人，《原发性乳腺癌：ESMO临床实践指南，诊断、治疗和随访》(Primary Breast Cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up)Annals of Oncology 2015；26(Suppl.5):v8-v30；以及Cardoso F.等人，《局部复发性或转移性乳腺癌：ESMO临床实践指南，诊断、治疗和随访》(Locally recurrent or metastatic breast cancer:ESMO Clinical PracticeGuidelines for diagnosis,treatment and follow-up)Annals of Oncology2012；23(Suppl.7):vii11-vii19.)中描述。

在一些方面，该化合物用于与一种或多种其它治疗剂联合用于治疗乳腺癌的联合疗法中。在又一方面，该化合物用于治疗早期乳腺癌或局部晚期乳腺癌的联合疗法中。在又一方面，该化合物用于治疗晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的联合疗法中。

特别地，本公开的化合物可单独使用或与乳腺癌的标准护理治疗方案合用，该标准方案通常包括外科手术、系统性化疗(术前或术后)和/或放疗。依据肿瘤特征和患者特征，系统性化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)疗法施用。

因此，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、甲氨蝶呤和/或5-氟尿嘧啶。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多柔比星和环磷酰胺(AC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺(TAC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(CMF化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用表柔比星和环磷酰胺(EC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用5-氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺(FAC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷，特别是多西他赛或紫杉醇。

在一个实施例中，当本公开的化合物用于治疗转移性乳腺癌时，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、卡铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、甲氨蝶呤和/或5-氟尿嘧啶(5-FU)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛和卡培他滨以用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用吉西他滨和紫杉醇以用于治疗转移性乳腺癌。

乳腺癌–激素受体阳性(ER+和/或PR+)

在又一方面，本公开提供了通过施用有效量的本公开化合物治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌(也称为雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌或雌激素受体阳性和/或孕酮受体阳性(PR+)乳腺癌)的方法。在该实施例的又一方面，乳腺癌是早期或局部晚期的激素受体阳性(HR+)乳腺癌，也称为早期或局部晚期ER+乳腺癌。在又一方面，乳腺癌是晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌或转移性激素受体阳性(HR+)乳腺癌，也称为晚期ER+乳腺癌或转移性ER+乳腺癌。

在一些方面，该化合物用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的联合疗法中。在又一方面，该化合物用于治疗早期或局部晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌也称为早期或局部晚期ER+乳腺癌的联合疗法中。在该实施例的又一方面，该化合物用于治疗晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌或转移性激素受体阳性(HR+)乳腺癌也称为晚期ER+乳腺癌或转移性ER+乳腺癌的联合疗法中。在一个实施例中，该方法包括向患有激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的个体施用与一种或多种其它治疗剂合用的有效量的本公开化合物。

特别地，本公开的化合物可单独使用或与激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的标准护理治疗方案合用，该标准方案通常包括外科手术、系统性化疗(术前或术后)和/或放疗。依据肿瘤特征和患者特征，系统性化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)疗法施用。

在一个实施例中，本公开的化合物与内分泌疗法联合用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用三苯氧胺。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用芳香酶抑制剂诸如阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，以用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和依维莫司、帕博西尼和来曲唑、氟维司群、三苯氧胺、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、氟甲睾酮和/或炔雌醇，以用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。

在一个实施例中，本公开的化合物与一种或多种化疗剂联合用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、甲氨蝶呤和/或5-氟尿嘧啶，以用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。

在一方面，本公开的化合物用于与多柔比星和环磷酰胺合用(AC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺(TAC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(CMF化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用表柔比星和环磷酰胺(EC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用5-氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺(FAC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷，诸如多西他赛或紫杉醇。

在一个实施例中，本公开的化合物用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、卡铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)，以用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛和卡培他滨以用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用吉西他滨和紫杉醇以用于治疗转移性乳腺癌。

乳腺癌–HER2+

在又一方面，本公开提供了通过施用有效量的本公开化合物治疗Her2+阳性乳腺癌的方法。在该实施例的又一方面，乳腺癌是早期或局部晚期的Her2+阳性乳腺癌，也称为早期或局部晚期Her2+阳性乳腺癌。在又一方面，乳腺癌是晚期乳腺癌，也称为晚期Her2+阳性乳腺癌或转移性ER+乳腺癌。

在一些方面，该化合物用于治疗Her2+阳性乳腺癌的联合疗法中。在又一方面，该化合物用于治疗早期或局部晚期Her2+阳性乳腺癌也称为早期或局部晚期Her2+阳性乳腺癌的联合疗法中。在该实施例的又一方面，该化合物用于治疗晚期Her2+阳性乳腺癌也称为Her2+阳性乳腺癌或转移性ER+乳腺癌的联合疗法中。在一个实施例中，该方法包括向患有Her2+阳性乳腺癌的个体施用与一种或多种其它治疗剂合用的有效量的本公开化合物。

特别地，本公开的化合物可单独使用或与Her2+阳性乳腺癌的标准护理治疗方案合用，该标准方案通常包括外科手术、系统性化疗(术前或术后)和/或放疗。依据肿瘤特征和患者特征，系统性化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)疗法施用。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用Her2抗体，以治疗Her2+阳性乳腺癌。在一方面，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗，以治疗Her2+阳性乳腺癌。在另一方面，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用化疗，以治疗Her2+阳性乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多柔比星和环磷酰胺以及之后的曲妥珠单抗，以治疗Her2+阳性乳腺癌。在又一个实施例中，本公开的化合物用于治疗Her2+阳性乳腺癌，其与化疗和之后的紫杉烷和曲妥珠单抗合用以治疗Her2+阳性乳腺癌。在另一方面，本公开的化合物用于治疗Her2+阳性乳腺癌，其与曲妥珠单抗(赫赛汀)和帕妥珠单抗(Perjeta)合用以治疗Her2+阳性乳腺癌。

在另一方面，本公开的化合物用于与多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗合用(TCH化疗)。在又一方面，本公开的化合物用于与多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合施用。在又一方面，本公开的化合物与5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC化疗)以及帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛或紫杉醇联合施用。在另一方面，本公开的化合物用于与紫杉醇和曲妥珠单抗合用。在又一方面，本公开的化合物用于与帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以及紫杉醇或多西他赛联合施用。

如果本公开的化合物用于治疗转移性Her2+阳性乳腺癌，则它们也可与一种或多种选自由以下项组成组的化疗剂合用：多柔比星(A)(阿霉素)、聚乙二醇化脂质体多柔比星(Doxil)、表柔比星(E)(Ellence)、环磷酰胺(C)(Cytoxan)、卡铂(Platinol)、顺铂(Paraplatin)、多西他赛(T)(Taxotere)、紫杉醇(Taxol)、白蛋白结合紫杉醇(Abraxane)、卡培他滨(Xeloda)、吉西他滨(Cynzar)、长春瑞滨(Navelbine)、艾日布林(Halaven)和伊沙匹隆(Ixempra)。在一方面，本公开的化合物用于与ado-曲妥珠单抗(ado-trastuzumabemtansine(T-DM1))合用以用于治疗转移性Her2+阳性乳腺癌。

在具体方面，本公开的化合物用于与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗以及紫杉烷合用以用于治疗转移性Her2+阳性乳腺癌。在一方面，该紫杉烷是多西他赛。在另一方面，该紫杉烷是紫杉醇。

乳腺癌-三阴性

本公开的化合物可单独使用或用于与三阴性乳腺癌(TNBC)的标准护理治疗方案合用的联合疗法中，该标准方案通常包括外科手术、系统性化疗(术前或术后)和/或放疗。

TNBC的护理标准由疾病特征(阶段，疾病进展程度等)和患者特征(年龄、并存疾病、症状等)两者决定。一般性的治疗方案指南在NCCN指导方针(例如，《NCCN肿瘤学临床实践指南，乳腺癌》(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,Breast Cancer)第2.2016版，国家综合癌症网，2016年，第1至202页)和ESMO指导方针(例如，Senkus,E.等人，《原发性乳腺癌：ESMO临床实践指南，诊断、治疗和随访》(Primary Breast Cancer:ESMOClinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up)Annals ofOncology 2015；26(Suppl.5):v8-v30；以及Cardoso F.等人，《局部复发性或转移性乳腺癌：ESMO临床实践指南，诊断、治疗和随访》(Locally recurrent or metastatic breastcancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up)Annals of Oncology 2012；23(Suppl.7):vii11-vii19.)中描述。也参见，Rodler,E等人，Breast Disease.2010/2011；32:99-122。

转移性TNBC

系统性化疗是用于转移性TNBC患者的标准治疗，但不存在标准方案或次序。如表1中所示的单一药剂细胞毒化疗剂通常被认为是转移性TNBC患者的主要选择，但可使用联合化疗方案诸如表2中所示的那些，例如，当存在侵袭性疾病和脏器受累时。可利用的联合化疗的其它细节提供在下文的早期和局部晚期治疗方案章节中。治疗也可包括不同单一药剂治疗的序贯疗法。姑息性手术和放疗可酌情用于管理局部并发症。

本文所提供的方法包括向转移性TNBC患者施用本公开的化合物，该化合物与表1中所列的单一药剂化疗剂之一合用或与表1中所列不同化疗剂的序贯疗法合用。此类方法可以任选地与外科手术和/或放射治疗合用。

表1.单一药剂化疗方案

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用蒽环类药物诸如表柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星或表柔比星。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷诸如紫杉醇、多西他赛或白蛋白结合紫杉醇(例如，nab-紫杉醇)。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用抗代谢药，包括例如卡培他滨或吉西他滨。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用非紫杉烷微管抑制剂诸如长春瑞滨、艾日布林或伊沙匹隆。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用铂化合物诸如卡铂或顺铂。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用烷基化剂诸如环磷酰胺。

在一些实施例中，本公开的化合物与如总结在下表2中的化疗剂联合施用。

用于治疗转移性TNBC的额外指导方针提供于Jones SE等人，J ClinConcol.2006；24:5381-5387；Heemskerk-Gerritsen BAM等人，Ann Surg.Oncol.2007；14:3335-3344；和Kell MR等人，MBJ.2007；334:437-438中。

早期和局部晚期TNBC

使用与或不与系统性化疗合用的局部区域疗法(手术切除加或不加放疗)管理早期和潜在可切除的局部晚期TNBC(即，没有远端转移性疾病)患者。

手术治疗可以是保乳的(例如，乳房肿瘤切除术，其专注于移除具有边界的原发性肿瘤)，或者可以是更广泛的(例如，乳房切除术，其目的是彻底移除所有乳腺组织)。放疗典型在术后施用到乳腺/胸壁和/或区域淋巴结，其目标是杀死术后留下的微观癌细胞。在保乳手术的情况下，将放疗施用到剩余的乳腺组织并且有时施用到区域淋巴结(包括腋淋巴结)。在乳房切除术的情况下，如果存在预测局部复发风险较高的因素，则仍可施用放射。

在一个实施例中，本公开的化合物作为新辅助疗法或辅助疗法与手术治疗合用。在另一个实施例中，本公开的化合物在放射治疗之前或之后施用。在再一个实施例中，本公开的化合物与外科手术和放射治疗合用。

依据肿瘤特征和患者特征，化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)设定施用。目前指导方针推荐的用来治疗TNBC的辅助/新辅助化疗方案的示例在表2中示出。本公开的化合物可与表2中所示的任意方案合用。

表2.联合化疗方案

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用蒽环类药物和烷基化剂以及之后任选的紫杉烷。在一个实施例中，本公开的化合物与多柔比星和环磷酰胺以及之后的紫杉烷(例如，多西他赛或紫杉醇)施用，这被指定为AC→T的化疗方案。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用蒽环类药物和烷基化剂。例如，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多柔比星或脂质体多柔比星和环磷酰胺，这被指定为AC。在另一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用表柔比星和环磷酰胺，这是被称为EC的化疗方案。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷、蒽环类药物和烷基化剂。例如，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺，这被指定为TAC的化疗方案。

在另一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷和烷基化剂。在一个此类实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛和环磷酰胺，这是被称为TC的化疗方案。

在再一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷和烷基化剂。例如，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛和环磷酰胺，这被指定为TC的化疗方案。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用烷基化剂、甲氨蝶呤和抗代谢药。作为示例，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用烷基化剂、甲氨蝶呤和抗代谢药。在一个此类实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶，这是被称为CMF的化疗方案。

在另一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用抗代谢药、蒽环类药物和烷基化剂。在一个此类实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺，这是被指定为FAC的化疗方案。在另一个此类实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺，这被指定为FEC的化疗方案。

在再一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用抗代谢药、蒽环类药物和烷基化剂以及之后的紫杉烷。作为示例，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺以及之后的多西他赛或紫杉醇，这是被称为FEC(或CEF)→T的化疗方案。在另一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺以及之后的紫杉醇，这被指定为FAC→T的化疗方案。

在又一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷和抗代谢药。作为示例，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛和卡培他滨。在另一个实例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉醇和吉西他滨，这是被称为GT的化疗方案。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用抗代谢药和铂化合物。例如，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用吉西他滨和卡铂。

在另一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用抗代谢药和非紫杉烷微管抑制剂。在一个此类实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用卡培他滨和长春瑞滨。在另一个此类实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用吉西他滨和长春瑞滨。

在再一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷和VEGF抑制剂(例如，抗VEGF抗体)。例如，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉醇和贝伐单抗。

用于治疗早期和局部晚期TNBC的其它指导方针提供于Solin LJ.,Clin BrCancer.2009；9:96-100；Freedman GM等人，Cancer.2009；115:946-951；Heemskerk-Gerritsen BAM等人，Ann Surg Oncol.2007；14:3335-3344；和Kell MR等人，MBJ.2007；334:437-438中。

非小细胞肺癌(NSCLC)

本公开的化合物可单独使用，或它们可用在其它联合疗法中。例如，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种额外治疗剂)。

在一些方面，该化合物用于治疗非小细胞肺癌NSCLC诸如鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌、未分化癌或其组合的联合疗法中。

在一个实施例中，该NSCLC处于隐匿期，0期、I期、II期、III期或IV期。

在一个实施例中，该NSLCL处于隐匿期，0期、IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期或IV期。

本公开旨在将所公开的化合物用于辅助治疗或新辅助治疗。

本公开旨在将所公开化合物用于一线、二线或三线治疗。

本公开旨在将所公开的化合物用于单一药剂治疗。

本公开旨在将所公开化合物用于IV期或再发疾病的治疗。

本公开旨在将所公开化合物用于与外科手术、放疗或其组合联合的治疗。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如顺铂、卡铂、紫杉醇、蛋白质结合型紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷、尼达尼布、长春碱和/或培美曲塞。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如阿法替尼、贝伐单抗、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、盐酸埃罗替尼、奥希替尼、雷莫芦单抗、吉非替尼、艾乐替尼、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、伊匹单抗、曲美替尼、达拉菲尼、维莫非尼、达克替尼、替凡替尼(tivantinib)和/或奥纳妥珠单抗(onartuzumab)。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如阿法替尼、克唑替尼、盐酸埃罗替尼和/或吉非替尼。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用检查点抑制剂诸如派姆单抗、阿特朱单抗和/或纳武单抗。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如顺铂、卡铂、紫杉醇、蛋白质结合型紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷、尼达尼布、长春碱、培美曲塞、阿法替尼、贝伐单抗、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、盐酸埃罗替尼、奥希替尼、雷莫芦单抗、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、艾乐替尼、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、伊匹单抗、曲美替尼、达拉菲尼、维莫非尼、达克替尼、替凡替尼、奥纳妥珠单抗、派姆单抗、阿特朱单抗和/或纳武单抗。

小细胞肺癌(SCLC)

本公开的化合物可单独使用，或它们可用在其它联合疗法中。例如，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种额外治疗剂)。

在一些方面，该化合物用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的联合疗法中。

在一个实施例中，该SCLC是小细胞癌(燕麦细胞癌)、混合性小细胞/大细胞癌或复合性小细胞癌。

在一个实施例中，该SCLC处于隐匿期，0期、I期、II期、III期或IV期。

在一个实施例中，该SLCL处于隐匿期，0期、IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期或IV期。

在一个实施例中，该SLCL处于I期至III期(局限期)。

本公开旨在将所公开化合物用于IV期(蔓延期)的一线治疗。

本公开旨在将所公开化合物用于IV期(复发疾病或难治疾病)的二线治疗。

本公开旨在将所公开化合物用于IV期(复发疾病或难治疾病)的三线治疗。

在一个实施例中，本公开的化合物与一种或多种选自以下的额外治疗剂一起施用：依托泊苷、铂化合物、伊立替康、拓扑替康、长春花生物碱、烷基化剂、多柔比星、紫杉烷和吉西他滨。在另一个实施例中，该铂化合物是顺铂或卡铂。在另一个实施例中，该长春花生物碱是长春碱、长春新碱或长春瑞滨。在另一个实施例中，该烷基化剂是环磷酰胺或异环磷酰胺。在另一个实施例中，该紫杉烷是多西他赛或紫杉醇。

卵巢癌

在又一方面，本公开提供了通过施用有效量的本公开化合物治疗卵巢癌(诸如上皮性卵巢癌(EOC)、卵巢生殖细胞瘤或卵巢间质肿瘤)的方法。在该实施例的又一方面，该卵巢癌是上皮性卵巢癌(EOC)。在该实施例的又一方面，该卵巢癌是卵巢生殖细胞瘤。在该实施例的又一方面，该卵巢癌是卵巢间质细胞瘤。在一个实施例中，该方法包括向患有卵巢癌的个体施用有效量的本公开化合物。

本公开的化合物可单独使用，或它们可用于联合疗法以治疗卵巢癌。例如，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种额外治疗剂)。

在一些方面，该化合物用于治疗卵巢癌(诸如上皮性卵巢癌(EOC)、卵巢生殖细胞瘤或卵巢间质肿瘤)的联合疗法中。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如铂化合物(诸如卡铂、顺铂、较不常用的奥沙利铂或异丙铂)和/或紫杉烷(诸如紫杉醇或多西他赛，或白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇))。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用卡铂和紫杉烷(诸如紫杉醇或多西他赛或白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇))。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇)、六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、依托泊苷、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、脂质体多柔比星、美法仑、培美曲塞、拓扑替康、长春瑞滨、贝伐单抗、铂化合物(诸如卡铂、顺铂、奥沙利铂或异丙铂)和/或紫杉烷(诸如紫杉醇或多西他赛，或白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇))。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用贝伐单抗和紫杉烷(诸如紫杉醇或多西他赛或白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇))。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如顺铂、依托泊苷和/或博来霉素。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用顺铂(Platinol)、依托泊苷和博来霉素(PEB(或BEP))。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉醇(泰素)、异环磷酰胺和顺铂(TIP)。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用长春碱、异环磷酰胺和顺铂(VeIP)。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用依托泊苷(VP-16)、异环磷酰胺和顺铂(VIP)。

V.制造方法

在另一个实施例中，提供了制备对象化合物的过程。通用方案和实例中详述的以下合成反应方案仅说明可用于合成本公开的化合物(或其实施例或方面)的一些方法。参照本申请中包含的公开内容，可以对这些合成反应方案进行各种修改，并且将建议给本领域技术人员。

用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可以从商业供应商(诸如AldrichChemical Co.)获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照参考文献中所述的方法制备，诸如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:NewYork,1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier SciencePublishers,1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991，第1-40卷。

如有需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应方案的起始原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规手段来表征此类原料，包括物理常数和光谱数据。

中间体和最终化合物通过快速色谱和/或通过反相制备型HPLC(高效液相色谱)和/或通过超临界流体色谱(SFC)进行纯化。

使用以下实施液相色谱-质谱(LCMS)：(1)安捷伦技术公司的6110/6120/G1946/G1925B型四极杆液质联用仪，ESI+模式；或(2)岛津液相色谱仪-质谱(LCMS)2010型质谱仪，ESI+模式。除非另做指明，否则质谱数据通常仅指示母离子。(如有指示，则提供具体中间体或化合物的MS或HRMS数据。)

使用以下项实施核磁共振光谱分析(NMR)：(1)Bruker 400NMR光谱仪，或(2)Varian 400NMR光谱仪，内标是四甲基硅烷。如有指示，则提供具体中间体或化合物的NMR数据。

VI.通用方案和实例

通用方案

以下通用方案用于制备公开的化合物、中间体及其药用盐。公开的化合物和中间体可以使用标准的有机合成技术和从可商购的起始材料和试剂制备。应当理解，用于制备公开的化合物和中间体的合成工艺将取决于化合物或中间体中存在的特定取代基，并且可能需要有机合成中标准的各种保护、脱保护和转化步骤，但是可能在以下通用方案中未进行说明。还应理解，可以以化学上可行的任何组合和顺序使用以下任何通用方案中所示的任何步骤，以获得所需的中间体或公开的化合物。应当进一步理解，当特定化合物或中间体的立体化学并未在任何给定实例中公开时，所述化合物或中间体的立体化学可通过本领域已知的任何方式确定。

方案1

方案1描述了用于使用锡化合物将卤代(卤素)部分转化为如上针对式(I)所定义的R¹部分的通用合成方案。L、R²、R³和R⁴如上针对式(I)所定义。卤代是指任何卤素，包括例如氯、溴或碘。

方案2

方案2描述了用于将卤代(卤素)部分转化为如上针对式(I)所定义的-L-R²部分的通用合成方案，其中-L-R²部分为-O-CH₂-R²。R¹、R³和R⁴如上文针对式(I)所定义。卤代是指任何卤素，包括例如氯、溴或碘。

方案3

方案3描述了用于将卤代(卤素)部分转化为如上针对式(I)所定义的在R¹位置的-C(O)-NR^aR^b的通用合成方案。R²、R³、R⁴、R^a和R^b如上针对式(I)所定义。卤代是指任何卤素，包括例如氯、溴或碘。

方案4

方案4描述了用以产生式(I)化合物的通用合成方案。R¹、R²、R³和R⁴如上针对式(I)所定义。卤代是指任何卤素，包括例如氯、溴或碘。

方案5

方案5描述了用于将卤素(卤代)部分转化为在式(I)化合物的R¹位置处的烷基部分的通用合成方案。R²、R³ R⁴和L如上文针对式(I)所定义。卤代是指任何卤素，包括例如氯、溴或碘。TIPS为三异丙基甲硅烷基。R'可以是任何合适的原子或基团，包括例如氢。在某些实施例中，步骤(i)的

中的两个R'取代基可形成环形结构(与它们所连接的原子一起)。在一些实施例中，式

的化合物为

实例

以下是本公开的方法和组合物的实例。应当理解，在给出以上提供的一般描述的情况下，可以实践各种其他实施例。参考以下实例将更详细地理解本公开。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。

中间体A

2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

通用反应方案如下：

步骤1：乙基3-(4-环己基苯基)-3-氧代丙酸乙酯

在0℃下，向THF(400mL)的1-(4-环己基苯基)乙酮(40g,197mmol)溶液加入NaH(60％在矿物油中，17.4g，435mmol)，然后缓慢加入碳酸二乙酯(70g,593mmol)并搅拌5h。将反应溶液用饱和NH₄Cl水溶液(500mL)猝灭并用EtOAc(500mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL x 2)洗涤，并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(在石油醚中的0-10％EtOAc)纯化以得到标题化合物(50g,92％,酮/烯醇＝2.4:1)，其为黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ12.58(s,1H of enol)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H的酮)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H的烯醇)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H的酮)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H的烯醇)，5.64(s，1H的烯醇)，4.25-4.17(m,4H),3.92(s，2H的酮),2.59-2.51(m,2H),1.80-1.77(m，8H)，1.71-1.68(m，2H)，1.45-1.41(m，8H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H的烯醇)，1.32-1.29(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H的酮)。

步骤2：5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在15℃下，向乙腈(500mL)中的乙基5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50g，322mmol)溶液缓慢加入NBS(60g,337mmol)，然后搅拌16小时。将反应溶液倒入水中(500mL)并用EtOAc(300mL x 3)萃取，然后用盐水(300mL x 2)洗涤并在真空中浓缩，以得到标题粗制化合物(75g,79％纯度)，其为不经进一步纯化即可直接使用的黄色固体。LCMS(ESI)：m/z234.0(M+H)⁺。

步骤3：乙基2-溴-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将在n-BuOH(400mL)中所得粗制乙基5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50g)和乙基3-(4-环己基苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(65g,236mmol)的混合物、p-TsOH·H₂O(3.6g,21mmol)地方在130℃下搅拌5小时。将反应溶液过滤并且将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤以得到标题化合物(60g,63％over2steps)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.50(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),6.28(s,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.69-2.51(m,1H),1.80-1.77(m,4H),1.71-1.68(m,1H),1.48-1.19(m,8H)。LCMS(ESI)：m/z443.9(M+H)⁺。

步骤4：2-溴-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

将在水(150mL)和乙醇(150mL)中的单水氢氧化锂(9.5g,225mmol)和乙基2-溴-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(10g,22.5mmol)的混合物在80℃下搅拌16小时。将反应溶液在真空中浓缩，将残余物溶解于水(200mL)中并用水性1M HCl调整直至pH 3。将固体用水(50mL)过滤、洗涤并在真空中干燥以得到标题化合物(8g,90％)，其为不经进一步纯化即可直接使用的白色固体。LCMS(ESI)：m/z 416.1(M+H)⁺。

步骤5：2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

向DMF(100mL)中的2-溴-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(13g,31.2mmol)和DIPEA(15.5mL,93.7mmol)溶液加入HATU(18.2g,47.9mmol)，然后搅拌20分钟。向反应混合物加入3-(氟甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸酯(16g,78.1mmol)，并且将反应在室温下搅拌16小时。然后将反应倒入盐水中(500mL)并用水性2MHCl将pH调整至6。将固体用水(50mL)和EtOAc(200mL)过滤和洗涤并干燥以得到标题化合物(12g,79％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.55(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.13(s,1H),4.63(dd,J＝47.2,6.0Hz,2H),4.17-4.13(m,2H),3.87-3.83(m,2H),3.11-2.94(m,1H),2.61-2.59(m,1H),1.81-1.78(m,4H),1.71-1.69(m,1H),1.52-1.32(m,4H),1.31-1.17(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 487.0(M+H)⁺。

中间体B

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸的制备

通用反应方案如下：

步骤1：5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺

将在甲酰胺(20mL)中的2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(中间体A，2.5g，5.1mmol)、DMAP(1g,8.2mmol)和Pd(dppf)Cl₂(375mg,0.51mmol)的混合物，在CO气氛(15psi)下在120℃搅拌16小时。将反应溶液倒入水(50mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取，在真空中干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(在DCM中的0-10％MeOH)纯化以得到标题化合物(450mg,19％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.45(br s,1H),8.11(br s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(br s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),6.11(s,1H),4.58(dd,J＝47.2,6.4Hz,2H),4.12-4.06(m,2H),3.80-3.77(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.61-2.56(m,1H),1.80-1.78(m,4H),1.71-1.68(m,1H),1.49-1.34(m,4H),1.30-1.20(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 452.2。

步骤2：5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸

将在乙醇(30mL)中的5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(360mg,0.8mmol)和KOH(1g,17.8mmol)的混合物在90℃下搅拌16小时，然后在真空中浓缩该混合物。然后将粗制有机残余物溶解在水中(20mL)并使用水性1M HCl酸化至pH 5。将水层用DCM(30mL×3)进行萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩以得到标题化合物(220mg,61％)，其为无需进一步纯化即可直接用于下一步的黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),6.15(s,1H),4.61(dd,J＝47.2,5.6Hz,2H),4.44-3.81(m,4H),3.06-2.92(m,1H),2.63-2.55(m,1H),1.82-1.77(m,4H),1.74-1.67(m,1H),1.47-1.37(m,4H),1.22-1.25(m,1H)；LCMS(ESI):m/z453.2(M+H)⁺。

中间体C

2-溴-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

通用反应方案如下：

步骤1：环戊基三苯基溴化鏻

在氮气气氛下，将三苯基膦(79.2g,301.95mmol)和溴环戊烷(50.0g,335.5mmol)的混合物在140℃下搅拌6小时。对悬浮液进行过滤。将所得滤饼用甲苯洗涤并干燥以得到标题化合物(60.0g,48％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,D₂O):δ7.78-7.68(m,9H),7.63-7.55(m,6H),4.00-3.87(m,1H),2.35-2.22(m,2H),1.85-1.65(m,2H),1.63-1.49(m,2H),1.36-1.24(m,2H)。

步骤2：1-溴-4-(环戊亚基甲基)苯

在氮气气氛下，在-78℃下向甲苯(150mL)中的环戊基三苯基溴化鏻(50.0g,121.6mmol)溶液加入LiHMDS(130.5mL,130.5mmol)并将溶液搅拌30分钟。然后将4-溴苯甲醛(15.0g,81.07mmol)加入混合物中，并且在120℃下搅拌16小时。将反应溶液倒入水(100mL)中，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并上午有机层用盐水(50mL x 2)洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用石油醚洗脱以得到标题化合物(15.0g,78％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.30(s,1H),2.55-2.44(m,4H),1.85-1.74(m,2H),1.71-1.64(m,2H)。

步骤3：1-溴-4-(环戊基甲基)苯

向乙醇(900mL)中的1-溴-4-(环戊亚基甲基)苯(9.0g,37.95mmol)的混合物加入PtO₂(431.0mg,1.90mmol)。在H₂(35Psi)下，将反应悬浮液在30℃下搅拌12分钟。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用EtOH(500mL x 2)洗涤。在真空下浓缩滤液以得到标题化合物(9.0g,99％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),2.56(d,J＝7.6Hz,2H),2.09-2.0(m,1H),1.74-1.62(m,4H),1.54-1.51(m,2H),1.22-1.12(m,2H)。

步骤4：乙基3-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯

在手套箱中，在氮气气氛下，将二噁烷(200mL)中的1-溴-4-(环戊基甲基)苯(16.0g,66.9mmol)的混合物加入乙基3-乙氧基丙烯(28.9g,200.71mmol)、N-环己基-N-甲基环己胺(13.1g,66.9mmol)和LiCl(8.5g,200.71mmol)中，此时将混合物在室温下搅拌十分钟。然后加入Pd(P^tBu₃)₂(2.1g,4.01mmol)，以及将反应混合物从手套箱取出。然后将反应混合物在110℃下搅拌16小时。溶液用盐水(300mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗产物溶于1,2-二氯乙烷中，并且将6M HCl(60mL)加入混合物中。将混合物在室温搅拌3h。将溶液用饱和NaHCO₃水溶液调节至pH 8，并且用CH₂Cl₂(200mL×2)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-5％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(5.5g，30％，酮/烯醇＝3:1)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ12.59(s，烯醇的1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，酮的2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，烯醇的2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，酮的2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，烯醇的2H)，5.64(s，烯醇的1H)，4.30-4.20(m,4H)，3.98(s，酮的2H)，2.69--2.64(m,4H)，2.15-2.04(m，2H)，1.75-1.63(m，8H)，1.55-1.48(m，4H)，1.34(t，J＝7.2Hz，烯醇的3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，酮的3H)，1.23-1.15(m,4H)。

步骤5：2-溴-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将3-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.83g,6.67mmol)、4-甲苯磺酸一水合物(104.0mg,0.55mmol)和5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.30g,5.55mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。然后将反应混合物蒸发至干。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(1.20g,40％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.50(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(s,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.67(d,J＝7.2Hz,2H),2.21-2.05(m,1H),1.71-1.57(m,4H),1.55-1.45(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.26-1.18(m,2H)；LCMS(ESI):m/z444.1(M+H)⁺。

步骤6：2-溴-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

向2-溴-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.20g,2.7mmol)在水(15mL)和EtOH(15mL)中的混合物中加入单水氢氧化锂(1.13g,27.0mmol)。将混合物在90℃搅拌16小时。加入1M HCl水溶液，将反应溶液调节至pH 4。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(950mg,85％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.29(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,1H),2.67(d,J＝7.2Hz,2H),2.15-2.07(m,1H),1.70-1.56(m,4H),1.54-1.43(m,2H),1.25-1.15(m,2H)；LCMS(ESI):m/z416.1(M+H)⁺。

步骤7：2-溴-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(900mg,75％)提供为黄色固体，其按照针对中间体A步骤5所概述的程序，由2-溴-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.0g,2.4mmol)和3-(氟甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(1.31g,6.01mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),6.14(s,1H),4.63(dd,J＝47.2,6.0Hz,2H),4.18-4.13(m,2H),3.88-3.85(m,2H),3.03-2.98(m,1H),2.68-2.66(m,2H),2.15-2.08(m,1H),1.68-1.58(m,4H),1.53-1.45(m,2H),1.23-1.19(m,2H)；LCMS:m/z 487.1(M+H)⁺。

中间体D

2-溴-5-氯-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的制备

通用反应方案如下：

步骤1：2-溴-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(22.0g,94mmol)、t-BuONa(27.1g,281.99mmol)和丙二酸二乙酯(43.0mL,281.99mmol)在n-BuOH(40.0mL)中的混合物在120℃搅拌3小时。加入1M HCl水溶液，将反应混合物调节至pH 4。将混合物过滤，用石油醚(100mL×2)洗涤，用EtOAc(50mL)洗涤，并且用Na₂SO₄干燥，以得到标题化合物(18g,64％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):5.10(s,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 302.0(M+H)⁺。

步骤2：2-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

向装有POCl₃(119.0mL,1.28mol)的三颈烧瓶中加入2-溴-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(30.0g,99.3mmol)和N,N-二乙基苯胺(46.0mL,297.9mmol)。将溶液在100℃搅拌16小时，然后浓缩反应混合物以去除POCl₃。将残余物用水(200mL)猝灭并且用EtOAc(200mL×2)萃取。将有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩。利用快速柱色谱纯化残余物(用石油醚中的0-20％EtOAc洗脱)，以得到标题化合物(10.67g,32％)，其为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.17(s,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤3：2-溴-5-氯-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

在室温向2-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(25.0g,73.75mmol)在THF(180mL)中的混合物中加入1M NaOH水溶液(185.0mL,0.18mol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物过滤，在真空中浓缩，然后用乙酸乙酯(80mL×2)洗涤，以得到标题化合物(19g,80％)，其为白色固体。¹H NMR(CD₃OD):5.86(s,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 319.7(M+H)⁺。

中间体E

2-溴-5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

通用反应方案如下：

步骤1：2-溴-5-氯-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

将2-溴-5-氯-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(45.0g,140.39mmol)和单水氢氧化锂(58.90g,1.40mol)的混合物溶于1:1水/乙醇(420mL)中，并且在80℃搅拌16小时。浓缩反应溶液，并且加入4M HCl水溶液，将反应溶液的pH调节至4。收集沉淀的固体，并且在真空中干燥，以得到标题化合物(40g,97％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):5.30(s,1H)；LCMS(ESI):m/z 291.7(M+H)⁺。

步骤2：2-溴-5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

向2-溴-5-氯-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(16.7g,57.1mmol)和HATU(32.6g,85.65mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(30.5mL,171.3mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，并且加入3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(10.8g,85.65mmol)。将所得反应溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，然后用DCM(200mL×3)萃取并且用盐水(200mL)洗涤。有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。利用快速柱色谱纯化粗制有机物(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)，以得到标题化合物(12g,58％)，其为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ5.76(s,1H),4.63(dd,J＝47.2,5.6Hz,2H),4.18-4.12(m,2H),3.86-3.83(m,2H),3.05-2.91(m,1H)。

中间体F

5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

向2-溴-5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(3.0g,7.43mmol)、2-甲基-3-(三丁基锡烷基)吡嗪(2.85g,7.43mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入CsF(3.38g,22.28mmol)、CuI(110mg,1.11mmol)和Pd(dppf)Cl₂(543mg,0.74mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物在110℃搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且利用硅胶快速色谱进行纯化，用DCM/MeOH(0至20％)洗脱，以得到标题化合物(600mg,21％)，其为黑色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.61-8.45(m,2H),5.85(s,1H),4.59(dd,J＝47.2,5.6Hz,2H),4.52-4.35(m,1H),4.25-4.05(m,2H),3.98-4.84(m,1H),3.06-2.94(m,1H),2.64(s,3H)；LCMS(ESI):m/z377.1(M+H)⁺。

中间体G

5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(800mg,47％)提供为白色固体，其按照针对中间体F所概述的程序，由2-溴-5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(中间体E，2.0g，4.68mmol)和2-(三丁基锡烷基)嘧啶(1.73g,4.68mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.88(d,J＝4.8Hz,2H),7.47(t,J＝4.8Hz,1H),5.47(s,1H),4.54(dd,J＝47.2,6.0Hz,2H),4.09-3.95(m,2H),3.80-3.70(m,2H),2.97-2.84(m,1H)。LCMS(ESI+)m/z 363.1(M+H)⁺。

中间体J

5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物按照针对中间体F所概述的程序由2-溴-5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(中间体E，500mg，1.17mmol)和2-(三丁基锡烷基)吡嗪(432mg,1.17mmol)进行制备。利用反相色谱(在水/MeCN中的0.225％FA)进行纯化，以提供所需的化合物，其为白色固体(50mg,12％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.38(s,1H),8.77-8.69(m,1H),8.66(d,J＝2.0,1H),6.13(s,1H),4.54(dd,J＝47.2,5.2Hz,2H),4.38-4.17(m,1H),4.15-3.90(m,2H),3.86-3.66(m,1H),3.07-2.91(m,1H)；LCMS(ESI):m/z363.0(M+H)⁺。

中间体K

2-溴-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-5-((4-异丙基苄基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

通用反应方案如下：

步骤1：7-(苄氧基)-2-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

在0℃向2-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(10.0g,29.5mmol)和苯甲醇(3.0mL,32.45mmol)在乙腈(200mL)中的混合物中缓慢加入DBU(9.0g,59.0mmol)。然后将溶液在0℃搅拌1小时，然后过滤反应混合物。将滤饼用乙腈(10mL×2)洗涤，并且干燥，以得到标题化合物(4.7g,38％)，其为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.58-7.56(m,2H),7.55-7.53(m,3H),5.60(s,1H),4.33-4.28(q,J＝7.2Hz,2H),1.33-1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤2：2-溴-5-((4-异丙基苄基)氧基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

将7-(苄氧基)-2-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(5.3g,12.91mmol)、(4-异丙基苯基)甲醇(5.8g,38.72mmol)和t-BuONa(4.3g,45.17mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在氮气气氛下于90℃搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)猝灭并且用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。然后加入2M HCl水溶液，将水层调节至pH 4，然后用乙酸乙酯(40×2mL)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤并且浓缩至干。将粗产物与乙酸乙酯(5mL)一起研磨并且过滤，以得到标题化合物(3.8g,72％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：m/z 405.8(M+H)⁺。

步骤3：2-溴-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-5-((4-异丙基苄基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

获得标题化合物(280mg,7％)，其为白色固体。其按照针对中间体A步骤5所概述的程序，由2-溴-5-((4-异丙基苄基)氧基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(3.30g,8.12mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.33(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,2H),5.26-5.24(m,2H),5.11(br,s,1H),4.53(dd,J＝47.2,5.6Hz,2H),4.19-4.01(m,3H),3.73-3.71(m,1H),2.91-2.84(m,2H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z477.0(M+H)⁺。

中间体L

5-(4-环己基苯基)-2-(二甲基氨基甲酰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸的制备

通用反应方案如下：

步骤1：5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈

在16℃向5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(20g,185mmol)在MeCN(500mL)中的溶液中缓慢加入NBS(36g,203mmol)，然后搅拌3小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，并且用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤，并且浓缩，以得到粗产物。利用硅胶色谱(在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化粗产物，以得到标题化合物(10g,29％)。LCMS(ESI)：m/z 187.0(M+H)⁺。

步骤2：2-溴-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈

将5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈(7g,37mmol)、3-(4-环己基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(12g,45mmol)和TsOH·H₂O(644mg,3.74mmol)在正丁醇(100mL)中的混合物在120℃搅拌5小时。通过过滤收集沉淀的固体，用EtOH(20mL)洗涤并且干燥，以得到标题化合物，其为白色固体(6g,40％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.10(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.26(s,1H),2.62-2.50(m,1H),1.82-1.79(m,4H),1.76-1.69(m,1H),1.46-1.40(m,4H),1.39-1.20(m,1H)；LCMS(ESI):m/z396.9(M+H)⁺。

步骤3：3-氰基-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯

将2-溴-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(3.0g,7.55mmol)、三乙胺(8.4mL,60.41mmol)和PdCl₂(dppf)(828mg,1.13mmol)在1:1DMF/甲醇(100mL)中的混合物在一氧化碳气氛(50psi)下于80℃搅拌48小时。将反应混合物浓缩以去除甲醇，用水(100mL)稀释并且用EtOAc(100mL×3)萃取。然后将有机相用盐水(100mL×2)洗涤并且浓缩至干。利用硅胶柱色谱(在二氯甲烷中的0-2％甲醇)纯化残余物，以得到标题化合物，其为棕色固体(1.3g,45％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.21(s,1H),3.90(s,3H),2.62-2.50(m,1H),1.82-1.79(m,4H),1.76-1.69(m,1H),1.46-1.40(m,4H),1.39-1.20(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 377.0(M+H)⁺。

步骤4：3-氰基-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸

将3-氰基-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(1g,2.66mmol)、NaOH(0.53g,13.28mmol)在1:1甲醇/水(40mL)中的混合物在室温搅拌5小时。然后将反应混合物浓缩以去除甲醇，并且用水(100mL)稀释。将溶液用2M HCl水溶液调节至pH 3，用二氯甲烷(100mL×3)萃取并且浓缩至干，以得到标题化合物，其为黄色固体(0.5g,52％)。LCMS(ESI)：m/z 363.0(M+H)⁺。

步骤5：3-氰基-5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺

向3-氰基-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(400mg,1.1mmol)、N,N-二甲胺盐酸盐(270mg,3.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.91mL,5.52mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入HATU(629mg,1.66mmol)，然后将其在室温搅拌2小时。然后将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(200mL×3)萃取，用盐水(200mL×2)洗涤并且浓缩至干。利用硅胶柱色谱(在二氯甲烷中的0-2.5％甲醇)纯化残余物，以得到标题化合物(400mg,93％)。LCMS(ESI)m/z 390.1(M+H)⁺。

步骤6：5-(4-环己基苯基)-N²,N²-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,3-二甲酰胺

向3-氰基-5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(300mg,0.77mmol)中加入H₂SO₄(10mL)，然后在室温搅拌16小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取，并且浓缩，以得到标题化合物，其为棕色固体(300mg，纯度80％)并且不经进一步纯化即可直接使用。LCMS(ESI)：m/z 408.1(M+H)⁺。

步骤7：5-(4-环己基苯基)-2-(二甲基氨基甲酰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

在0℃向所得粗制5-(4-环己基苯基)-N²,N²-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,3-二甲酰胺(200mg)在硫酸(5mL)中的溶液中加入水(5mL)中的NaNO₂(135mg,1.96mmol)，并且搅拌1小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取，并且浓缩，以得到标题化合物，其为棕色固体(170mg，2步产率为81％)，并且不经进一步纯化即可使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.44(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),6.28(s,1H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.62-2.50(m,1H),1.82-1.79(m,4H),1.76-1.69(m,1H),1.47-1.40(m,4H),1.39-1.20(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 409.1(M+H)⁺。

中间体M

2-溴-5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

通用反应方案如下：

步骤1：2-氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯

标题化合物(7.5g,75％)提供为黄色油状物，其按照针对实例3步骤2所概述的程序，由4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(10g,42.9mmol)和(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(9.9g,47.5mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.73(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.64(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),6.03(s,1H),3.89(s,3H),2.36-2.35(m,2H),2.24-2.16(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.70-1.63(m,2H)。

步骤2：4-环己基-3-氟苯甲酸甲酯

标题化合物(7.3g,97％)提供为无色油状物，其按照针对实例3步骤3所概述的程序，由2-氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯(7.5g,32mmol)进行制备。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.74(dd,J＝8.0,1.6,1H),7.63(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H),7.34-7.17(m,1H),3.88(s,3H),2.92-2.77(m,1H),1.90-1.79(m,4H),1.78-1.71(m,1H),1.46-1.35(m,4H),1.32-1.26(m,1H)。

步骤3：3-(4-环己基-3-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯

标题化合物(7g,78％，酮/烯醇＝2:1)提供为黄色油状物，其按照针对实例3步骤4所概述的程序，由4-环己基-3-氟苯甲酸甲酯(7.3g,31mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ12.52(s，烯醇的1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，酮的1H)，7.56(dd，J＝10.8，1.2Hz，酮的1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，烯醇的1H)，7.40(dd，J＝11.2，1.2Hz，烯醇的1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，酮的1H)，7.27-7.26(m，烯醇的1H)，5.60(s，烯醇的1H)，4.32-4.12(m,4H)，3.92(s，酮的2H)，2.92-2.87(m,2H)，1.85-1.82(m,8H)，1.77-1.74(m,2H)，1.47-1.39(m,8H)，1.34-1.30(m,2H)，1.30-1.22(m,6H)。

步骤4：2-溴-5-(4-环己基-3-氟苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将3-(4-环己基-3-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(12g,41mmol)、p-TsOH·H₂O(1.7g,8.9mmol)和5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10g,34mmol)在1-丁醇(90mL)中的混合物在130℃搅拌5小时。过滤反应溶液，以得到标题化合物(13g,82％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.65(s,1H),7.64-7.51(m,3H),6.35(s,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.91-2.85(m,1H),1.86-1.73(m,5H),1.56-1.39(m,4H),1.37-1.34(m,4H)。

步骤5：2-溴-5-(4-环己基-3-氟苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

将单水氢氧化锂(11.8g,281mmol)和2-溴-5-(4-环己基-3-氟-苯基)-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(13g,28mmol)在水(50mL)和乙醇(50mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。浓缩反应溶液，并且加入1N HCl水溶液，将反应溶液的pH调节至6。将混合物过滤并且干燥，以得到标题化合物(9.5g,78％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：m/z 433.9(M+H)⁺。

步骤6：2-溴-5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

向DIPEA(3.81mL,23mmol)和2-溴-5-(4-环己基-3-氟-苯基)-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(2g,4.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(2.7g,6.91mmol)，然后搅拌20min。向混合物中加入3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(1.2g,9.6mmol)，然后将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且浓缩。利用硅胶色谱(在DCM中的0-10％MeOH)纯化残余物，以得到标题化合物(1g,43％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.63-7.39(m,3H),6.17(s,1H),4.59(dd,J＝47.2,6.0Hz,2H),4.14-4.10(m,2H),3.89-3.78(m,2H),3.04-2.93(m,1H),2.87-2.81(m,1H),1.83-1.64(m,5H),1.54-1.21(m,5H)。LCMS(ESI)：m/z 505.1(M+H)⁺。

中间体N

顺式-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐的制备

通用反应方案如下：

步骤1：(4-重氮-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(30g,159mmol)、DIPEA(47mL,270mmol)和氯甲酸异丁酯(33g,238mmol)在THF(300mL)中的混合物在0℃搅拌4小时。加入乙腈(200mL)和(重氮甲基)三甲基硅烷(160mL,317mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌3小时，温热至室温，并且继续搅拌16小时。然后将反应混合物用EtOAc(500mL)然后稀释，并且用盐水(500mL×2)洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-15％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(15g,44％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.28(d,J＝7.2Hz,1H),6.02(s,1H),3.99(q,J＝7.6Hz,1H),1.38(s,9H),1.15(d,J＝7.6Hz,3H)。

步骤2：2-甲基-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将乙酸铑(II)二聚体(830mg,1.88mmol)、N-(3-重氮-1-甲基-2-氧代-丙基)氨基甲酸叔丁酯(20g,93.8mmol)和TEA(0.12mL,0.9mmol)在DCM(300mL)中的混合物在0℃搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释并且用盐水(150mL×2)洗涤。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并且浓缩。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-10％EtOAc)纯化粗残余物，以得到标题化合物(11.4g,66％)，其为无色液体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.98-4.88(m,1H),4.77-4.49(m,2H),1.49(s,9H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)。

步骤3：2-甲基-3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃向甲基三苯基碘化鏻(52g,129.58mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入t-BuOK(15g,134.97mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入2-甲基-3-氧代-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10g,53.99mmol)并且继续搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释并且用盐水(150mL×2)洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-10％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(6g,61％)，其为无色液体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.95(s,2H),4.80-4.70(m,1H),4.49-4.35(m,2H),1.46(s,9H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H)。

步骤4：3-(羟基甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸顺式-叔丁酯

在0℃向2-甲基-3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g,16.37mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入硼烷(1M，在THF中，24.6mL，24.6mmol)。将溶液搅拌1小时，然后将反应用甲醇(10mL)猝灭。然后在0℃逐滴加入3M NaOH水溶液(5mL)和30％过氧化氢水溶液(4.1mL,40.9mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用水(50mL)稀释。将混合物用EtOAc(50mL x 2)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。利用硅胶色谱(在石油醚中的0-18％EtOAc)纯化粗产物，以得到标题化合物(1.6g,49％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.42-4.28(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.74-3.66(m,1H),3.54-3.47(m,1H),2.71-2.62(m,1H),1.40(s,9H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。

步骤5：3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸顺式-叔丁酯

在室温向1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(2.7g,8.94mmol)和基3-(羟基甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸顺式-叔丁酯(1.2g,5.96mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入BTPP(3.73g,11.92mmol)。将溶液搅拌16小时并且倒入水(50mL)中。将溶液用EtOAc(50mL×2)萃取,用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。利用硅胶色谱(在石油醚中的0-5％EtOAc)纯化粗产物，以得到标题化合物(1.0g,83％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.74-4.48(m,2H),4.47-4.40(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.60-3.52(m,1H),2.94-2.78(m,1H),1.44(s,9H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H)。

步骤6：顺式-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐

在0℃向3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸顺式-叔丁酯(1.0g,4.92mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入TFA(3.5mL,46.97mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，以得到标题化合物(1g,93％)，其为无色油状物。将粗料直接用于下一步而不经进一步纯化。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.89-4.73(m,2H),4.70-4.64(m,1H),4.30-4.18(m,1H),3.99-3.86(m,1H),3.23-3.07(m,1H),1.63-1.58(m,3H)。

中间体O

三异丙基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基)氧基)硅烷的制备

通用反应方案如下：

步骤1：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-醇

将氯化亚铜(936mg,9.45mmol)、t-BuONa(1.34g,14.18mmol)、双(频哪醇)二硼(26.41g,104mmol)和丙-2-炔-1-醇(5.30g,94.54mmol)在甲苯(50mL)中的溶液装入小瓶中。对小瓶进行吹扫，并且用N₂回填。将三-叔丁基膦(10％溶液，在甲苯中，26.4mL，11.3mmol)逐滴加入小瓶中。最后，向溶液中加入甲醇(7.6mL,189mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc中的4M HCl猝灭，并且过滤。将滤饼用DCM(100mL)洗涤并且浓缩至干。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-17％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(10g,57％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):5.90(s,1H),5.84(s,1H),4.25(s,2H),2.00-1.98(m,1H),1.28(s,12H)。

步骤2：三异丙基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基)氧基)硅烷

向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-醇(1g,5.43mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入氯三异丙基硅烷(2.1g,10.87mmol)和咪唑(0.74g,10.87mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物，以得到标题化合物(1.0g,54％)，其为无色液体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.06(s,1H),5.92-5.87(m,1H),4.37(s,2H),1.27(s,12H),1.18-1.10(m,3H),1.09-1.06(d,J＝7.2Hz,18H)。

中间体P

5-氯-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的制备

将2-溴-5-氯-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(10g,31.2mmol)、2-甲基-3-(三丁基锡烷基)吡嗪(12g,31.2mmol)、CsF(14g,93.6mmol)、CuI(463mg,4.68mmol)和Pd(dppf)Cl₂(2.3g,3.12mmol)在DMF(200mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且利用硅胶快速色谱进行纯化，用MeOH/DCM(0-40％)洗脱，以得到标题化合物(3.9g,29％)，其为黑色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),5.67(s,1H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),2.30(s,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z333.9(M+H)⁺。

中间体Q

2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的制备

步骤1：三氟甲磺酸2,2,2-三氟-1-苯乙酯

在0℃向2,2,2-三氟-1-苯乙醇(4.8g,27.25mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入NaH(60％，在矿物油中，1.2g，29.98mmol)，然后将混合物搅拌15分钟。在0℃逐滴加入三氟甲磺酰氯(5.0g,29.98mmol)。15分钟后，将反应溶液倒入水(60mL)中，用EtOAc(40mL×3)萃取，并且用盐水(40mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到标题化合物(8.4g,98％)，其为棕色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.59-7.47(m,5H),5.85(q,J＝6.0Hz,1H)。

步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(4.0g,18.18mmol)、Cs₂CO₃(11.8g,36.35mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟-1-苯乙酯(8.4g,27.26mmol)在DMF(50mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液用水(150mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-10％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(3.4g,50％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.51-7.37(m,5H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.47(q,J＝6.4Hz,1H),1.31(s,12H)。

步骤3：2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将5-氯-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(700mg,2.1mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.58g,4.2mmol)、Na₂CO₃(667mg,6.3mmol)、Xphos-Pd-G2(165mg,0.21mmol)和Xphos(100mg,0.21mmol)在DMSO(20mL)和水(2mL)中的混合物在氮气气氛下于110℃搅拌16小时。将反应溶液倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤并且浓缩至干。利用硅胶柱色谱(在DCM中的0-5％MeOH)纯化残余物，以得到粗制标题化合物(500mg，纯度80％)，其为棕色固体。LCMS(ESI)：m/z 550.1(M+H)⁺。

实例1

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺的制备

向5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(中间体B，40mg，0.09mmol)、N,N-二甲胺盐酸盐(18mg,0.22mmol)和DIPEA(0.12mL,0.74mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(50mg,0.13mmol)，并且将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并且用水(50mL×2)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，然后在真空下浓缩。利用制备型HPLC(乙腈0-45/0.1％FA水溶液，Xtimate C18 150×40mm×10μm)纯化粗产物，以得到标题化合物(8.4mg,20％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.06(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),6.22(s,1H),4.59(dd,J＝47.2,5.6Hz,2H),4.14-4.11(m,2H),3.93-3.73(m,2H),3.01-2.99(m,7H),2.69-2.54(m,1H),1.82-1.79(m,4H),1.73-1.70(m,1H),1.52-1.33(m,4H),1.32-1.17(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 480.2(M+H)⁺。

实例2

5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺的制备

通用反应方案如下：

步骤1：5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺

标题化合物(35mg,38％)提供为棕色固体。其按照针对中间体中间体B步骤1所概述的程序，由2-溴-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg,0.21mmol)进行制备。LCMS(ESI):m/z 452.2(M+H)⁺。

步骤2：5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸

标题化合物(30mg,85％)提供为白色固体。其按照针对中间体中间体B步骤2所概述的程序，由5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(35mg,0.08mmol)进行制备。LCMS(ESI):m/z 453.2(M+H)⁺。

步骤3：5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺

标题化合物(9.39mg,18％)提供为白色固体。其按照针对实例1所概述的程序，由5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(40mg,0.09mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.10(s,1H),4.60(dd,J＝47.2,5.2Hz,2H),4.33-4.02(m,4H),2.95(s,3H),2.80(s,3H),2.62-2.60(m,2H),2.18-2.04(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.66-1.62(m,4H),1.51-1.46(m,2H),1.21-1.13(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 480.3(M+H)⁺。

实例3

5-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺的制备

通用反应方案如下：

步骤1：4-溴-3,5-二氟苯甲酸甲酯

将4-溴-3,5-二氟-苯甲酸(25.0g,105.5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液在0℃搅拌15分钟，然后加入SOCl₂(25.1g,210.95mmol)。将混合物在60℃搅拌16小时。然后将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(500mL)稀释，并且用乙酸乙酯(500×2mL)萃取。将有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(24.4g,92％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.62-7.58(m,2H),3.92(s,3H)。

步骤2：2,6-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯

将4-溴-3,5-二氟-苯甲酸甲酯(22.5g,89.63mmol)、Na₂CO₃(2.92g,275.9mmol)、2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(22.57g,108.46mmol)和Pd(dppf)Cl₂(6.59g,8.96mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并且过滤。收集滤液，用EtOAc(200mL×2)萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。利用柱色谱(在石油醚中的0-10％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(21.6g,85.8mmol,96％)，其为黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.56-7.47(m,2H),5.88(br s,1H),3.92(s,3H),2.31-2.16(m,4H),1.82-1.68(m,4H)。

步骤3：4-环己基-3,5-二氟苯甲酸甲酯

向2,6-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯(21.65g,85.82mmol)在MeOH(150mL)中的混合物中加入10％Pd/C(1.83g,1.72mmol)。将混合物在氢气气氛下(1atm)于80℃搅拌16小时。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(18.82g,86％)，其为白色固体不经进一步纯化即可使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.45(d,J＝8.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.07-2.92(m,1H),1.84-1.80(m,4H),1.53-1.52(m,1H),1.41-1.27(m,4H),1.29-1.23(m,1H)。

步骤4：3-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯

在-40℃向乙酸乙酯(10.85mL,111.02mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(111mL,111mmol)。然后在-40℃向反应混合物中逐滴加入THF(50mL)中的4-环己基-3,5-二氟苯甲酸甲酯(18.82g,74.02mmol)。将所得溶液搅拌2小时，然后将反应用饱和NH₄Cl水溶液猝灭。将所得溶液用EtOAc(100mL×2)进行萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(18.9g，82％，酮/烯醇＝3:2)，其为黄色油状物，不经进一步纯化即可直接使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ12.51(s，烯醇的1H)，7.40(d,J＝8.8Hz,2H)，7.23(d,J＝10.0Hz,2H)，5.56(s，烯醇的1H)，4.32-4.19(m,4H)，3.91(s，酮的2H)，3.12-2.93(m,2H)，1.89-1.80(m,8H)，1.79-1.64(m,8H)，1.61-1.57(m,2H)，1.45-1.38(m,2H)，1.34-1.32(m,6H)。

步骤5：2-溴-5-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将3-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(5.0g,16.11mmol)、p-TsOH·H₂O(833mg,4.83mmol)和5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.71g,16.11mmol)在乙腈(50mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。然后浓缩反应混合物，并且加入水(50mL)。将所得溶液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。利用硅胶快速色谱(在DCM中的0-5％MeOH)纯化残余物，以得到标题化合物(3.14g,41％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.48(d,J＝9.6Hz,2H),6.36(s,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.04-2.97(m,1H),1.84-1.69(m,7H),1.39-1.29(m,6H)。

步骤6：2-溴-5-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

将单水氢氧化锂(310mg,7.39mmol)和2-溴-5-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(355mg,0.74mmol)在水(3mL)和乙醇(3mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。浓缩反应溶液，并且加入4M HCl水溶液，将反应溶液调节至pH4。将混合物用EtOAc(60mL x 2)萃取。合并的有机相经Na₂SO₄干燥并且浓缩，以得到标题化合物(320mg,96％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.47(d,J＝9.6Hz,2H),6.31(s,1H),3.05-2.91(m,1H),1.82-1.66(m,8H),1.35-1.32(m,2H)。

步骤7：2-溴-5-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

向2-溴-5-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(2.0g,4.42mmol)和DIPEA(3.65mL,22.11mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入HATU(2.52g,6.63mmol)。将溶液搅拌20分钟，然后加入3-(氟甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸酯(1.16g,9.17mmol)。将反应溶液搅拌2小时并且用水(50mL)猝灭。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。利用快速硅胶色谱(在DCM中的0-10％MeOH)纯化残余物，以得到标题化合物(1.22g,53％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.70(d,J＝10.8Hz,2H),6.16(s,1H),4.62(dd,J＝47.2,5.6Hz,2H),4.35-4.17(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.79-3.76(m,1H),2.97-2.94(m,2H),1.84-1.69(m,7H),1.44-1.22(m,3H)；LCMS(ESI):m/z 523.1(M+H)⁺。

步骤8：5-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺

将2-溴-5-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(600.0mg,1.15mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(83.9mg,0.11mmol)和4-二甲基氨基吡啶(223.5mg,1.83mmol)在甲酰胺(1.03g,23mmol)中的混合物在CO下(15psi)于120℃搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机相经Na₂SO₄干燥并且浓缩至干。利用硅胶快速色谱纯化残余物，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱，以得到标题化合物(188mg，产率34％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：m/z 488.2(M+H)⁺。

步骤9：5-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸

标题化合物(80mg,43％)提供为黄色固体，其按照针对中间体B步骤2所概述的程序，由5-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(188mg,0.39mmol)进行制备。LCMS(ESI)：m/z 489.2(M+H)⁺。

步骤10：5-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺

标题化合物(10.9mg,13％)提供为白色固体，其按照针对实例1所概述的程序，由5-(4-环己基-3,5-二氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(80mg,0.16mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.69(d,J＝10.8Hz,2H),6.16(s,1H),4.60(dd,J＝47.6,5.6Hz,2H),4.42-3.61(m,4H),3.00-2.90(m,5H),2.79(s,3H),1.84-1.76(m,4H),1.75-1.70(m,1H),1.39-1.20(m,5H)；LCMS(ESI):m/z516.2(M+H)⁺。

实例4

5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺的制备

通用反应方案如下：

步骤1：5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺

标题化合物(200mg,43％)提供为黄棕色固体，其按照针对中间体B步骤1所概述的程序，由2-溴-5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(500mg,0.99mmol)进行制备。LCMS(ESI)m/z 470.2(M+H)⁺。

步骤2：5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸

标题化合物(70mg,35％)提供为棕色固体，其按照针对中间体B步骤2所概述的程序，由5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(200mg,0.43mmol)进行制备。LCMS(ESI)m/z 471.2(M+H)⁺。

步骤3：5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺

标题化合物(29.3mg,40％)提供为白色固体，其按照针对实例1所概述的程序，由5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(70mg,0.15mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.80-7.72(m,2H),7.40-7.36(m,1H),6.40(s,1H),4.63(dd,J＝47.2,6.4Hz,2H),4.60-4.42(m,2H),4.28-4.25(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.08(s,6H),2.95-2.92(m,2H),1.90-1.81(m,4H),1.78-1.76(m,1H),1.58-1.46(m,4H),1.34-1.27(m,1H)；LCMS(ESI)m/z 498.3(M+H)⁺。

实例5

5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺的制备

向5-(4-环己基苯基)-2-(二甲基氨基甲酰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(中间体K，70mg，0.17mmol)和DIPEA(0.3mL,1.71mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(97mg,0.26mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min，并且向其中加入(2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸(116mg,0.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将其倒入水(50mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，并且在真空中浓缩。利用制备型TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化残余物，以得到标题化合物(27.0mg,32％)，其为灰色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.97-7.85(m,2H),7.35-7.29(m,2H),6.13(s,1H),4.85-4.60(m,3H),3.95-3.90(m,2H),2.93-2.71(m,6H),2.53-2.50(m,2H),1.85-1.80(m,4H),1.73-1.70(m,1H),1.46-1.19(m,8H)；LCMS(ESI):m/z 494.1(M+H)⁺。

实例6

5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺的制备

标题化合物(11.5mg,14％)按照针对实例5所概述的程序由5-(4-环己基苯基)-2-(二甲基氨基甲酰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(70mg,0.17mmol)和(2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(120mg,0.54mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.97-7.75(m,2H),7.31-7.29(m,2H),6.12(s,1H),4.82-4.63(m,3H),3.98-3.92(m,2H),2.93-2.71(m,6H),2.53-2.50(m,2H),1.85-1.80(m,4H),1.73-1.70(m,1H),1.46-1.19(m,8H)；LCMS(ESI)m/z 494.1(M+H)⁺。

实例7

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：2-(三丁基锡烷基)-3-(三氟甲基)吡嗪

向n-Bu₆Sn₂(1.27g,2.12mmol)和2-氯-3-(三氟甲基)吡嗪(0.2g,1.1mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入(A-^taPhos)₂PdCl₂(116mg,0.16mmol)。将混合物在微波中在N₂下于150℃搅拌30min。将所得溶液用EtOAc(30mL×2)萃取并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。利用制备型TLC(在石油醚中的5％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(50mg,10％)，其为无色液体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),1.55-1.46(m,6H),1.41-1.28(m,12H),0.86-0.91(m,9H)。

步骤2：5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

将2-(三丁基锡烷基)-3-(三氟甲基)吡嗪(45mg,0.10mmol)、2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(25mg,0.05mmol)、CuCl(0.76mg,0.01mmol)、CsF(23mg,0.15mmol)和Pd(dppf)Cl₂(4mg,0.01mmol)在DMAc(2mL)中的混合物在微波中于140℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用盐水(50mL×2)洗涤。利用制备型TLC(在DCM中的5％MeOH)纯化有机层，以得到标题化合物(1.36mg,5％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.00-8.85(m,1H),8.84-8.78(m,1H),7.96(d,J＝7.2Hz,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),6.33(s,1H),4.70-4.50(m,2H),4.52-3.85(m,4H),3.10-2.95(m,1H),2.65-2.55(m,1H),1.95-1.85(m,4H),1.83-1.75(m,1H),1.58-1.42(m,4H),1.35-1.30(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 555.1(M+H)⁺。

实例8

3-(5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡嗪-2-甲腈的制备

步骤1：3-(三丁基锡烷基)吡嗪-2-甲腈

标题化合物(1.68g,40％)按照针对实例7步骤1所概述的程序由3-氯吡嗪-2-甲腈(1.5g,10.75mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.85-8.82(m,1H),8.50-8.46(m,1H),1.70-1.58(m,6H),1.36-1.31(m,12H),0.93-0.89(m,9H)。

步骤2：3-(5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡嗪-2-甲腈

标题化合物(8.2mg,1％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由3-(三丁基锡烷基)吡嗪-2-甲腈(1.68g,4.25mmol)和2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(600mg,1.23mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.00-8.70(m,2H),8.00-7.90(m,2H),7.50-7.30(m,2H),6.29(s,1H),4.70-4.55(m,2H),4.49-3.83(m,4H),3.10-2.95(m,1H),2.70-2.55(m,1H),1.95-1.85(m,4H),1.85-1.75(m,1H),1.57-1.45(m,4H),1.39-1.32(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 512.1(M+H)⁺。

以下化合物按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(中间体A)及对应的锡烷试剂进行制备。对应的锡烷试剂按照针对实例7步骤1所概述的程序由芳基氯和(A-taPhos)₂PdCl₂进行制备。

实例15

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(8.72mg,4％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200.0mg,0.41mmol)和2-(三丁基锡烷基)嘧啶(303mg,0.82mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.90-8.88(m,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.48(m,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,1H),4.62(dd,J＝47.6,6.0Hz,2H),4.33-4.30(m,2H),4.13-4.11(m,1H),4.05-4.03(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.61-2.59(m,1H),1.92-1.88(m,4H),1.80-1.78(m,1H),1.57-1.43(m,4H),1.37-1.28(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 487.2(M+H)⁺。

以下标题化合物按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和芳基锡烷进行制备。对应的锡烷试剂可商购获得。

实例19

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：2-(三丁基锡烷基)噁唑

向氮气气氛下于-78℃的噁唑(4g,57.92mmol)在THF(40mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(26mL,63.71mmol)。将反应混合物搅拌15min，然后缓慢加入n-Bu₃SnCl(20g,61.81mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩，以得到标题化合物(20.7g,99％)，其为深粉色油状物并且不经进一步纯化即可直接使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.85(s,1H),7.19(s,1H),1.62-1.59(m,6H),1.37-1.32(m,12H),0.93-0.90(m,9H)。

步骤2：5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(19.8mg,10％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-(三丁基锡烷基)噁唑(294mg,0.82mmol)和2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(0.2g,0.41mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.11(s,1H)7.87-7.85(m,2H)7.50-7.36(m,3H),6.28(s,1H),4.62-4.48(m,2H),4.39-4.14(m,2H),4.08-3.98(m,2H),3.01-2.95(m,1H),2.63-2.60(m,1H),1.90-1.87(m,4H),1.79-1.75(m,1H),1.53-1.46(m,4H),1.34-1.30(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 476.2(M+H)⁺。

实例20

5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备

步骤1：2-溴-5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

标题化合物(3.8g,71％)按照针对中间体A步骤5所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(5.0g,12.01mmol)和二甲胺盐酸盐(1.9g,24.02mmol)进行制备。LCMS(ESI)：m/z443.1(M+H)⁺。

步骤2：5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

标题化合物(12mg,8％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,0.34mmol)和2-甲基-3-(三丁基锡烷基)吡嗪(194mg,0.51mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.57(s,1H),8.58-8.53(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.11(s,1H),2.87(s,6H),2.74(s,3H),2.63-2.60(m,1H),1.83-1.80(m,4H),1.74-1.70(m,1H),1.51-1.37(m,4H),1.32-1.24(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 457.2(M+H)⁺。

实例21

5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(26mg,17％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(150mg,0.30mmol)和2-甲基-3-(三丁基锡烷基)吡嗪(170mg,0.45mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.54(s,1H),8.64-8.59(m,2H),7.67-7.60(m,2H),7.58-7.53(m,1H),6.25(s,1H),4.49(dd,J＝47.2,5.6Hz,2H),4.21-3.40(m,4H),2.92-2.86(m,2H),2.67(s,3H),1.84-1.81(m,4H),1.78-1.72(m,1H),1.56-1.32(m,5H)；LCMS(ESI):m/z 519.3(M+H)⁺。

实例22

5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(18.1mg,18％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg,0.20mmol)和2-(三丁基锡烷基)嘧啶(109mg,0.30mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.00-8.90(m,2H),7.80-7.60(m,2H),7.60-7.40(m,2H),6.13(s,1H),4.70-4.46(m,2H),4.20-3.95(m,2H),3.90-3.65(m,2H),3.00-2.80(m,2H),1.85-1.75(m,4H),1.75-1.70(m,1H),1.57-1.40(m,4H),1.32-1.25(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 505.1(M+H)⁺。

实例23

5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(17mg,11％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基-3-氟苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(150mg,0.31mmol)和2-(三丁基锡烷基)吡嗪(170mg,0.46mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.08(s,1H),8.74-8.58(m,2H),7.80-7.70(m,2H),7.45-7.37(m,1H),6.13(s,1H),4.61(dd,J＝47.2,6.0Hz,2H),4.24-3.67(m,4H),3.00-2.90(m,1H),2.90-2.80(m,1H),1.85-1.75(m,4H),1.75-1.65(m,1H),1.54-1.38(m,4H),1.34-1.25(m,1H)；LCMS(ESI):m/z505.2(M+H)⁺。

实例24

5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(14.80mg,30％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50.0mg,0.10mmol)和2-(三丁基锡烷基)嘧啶(75.70mg,0.21mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.55(s,1H),8.97(d,J＝4.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(t,J＝4.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.13(s,1H),4.53(dd,J＝47.2,6.0Hz,2H),4.16-3.74(m,2H),3.55-3.40(m,2H),2.98-2.86(m,1H),2.68(d,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.07(m,1H),1.69-1.57(m,4H),1.55-1.43(m,2H),1.25-1.18(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 487.1(M+H)⁺。

实例25

5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(22.8mg,45％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50.0mg,0.10mmol)和2-(三丁基锡烷基)吡嗪(75.0mg,0.21mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.62(s,1H),9.18(s,1H),8.75–8.70(m,2H),7.85-7.69(m,2H),7.38(d,J＝6.8Hz,2H),6.15(s,1H),4.57(dd,J＝47.2,6.0Hz,2H),4.15-3.50(m,4H),2.94-2.86(m,1H),2.68(d,J＝7.2Hz,2H),2.16-2.07(m,1H),1.69-1.57(m,4H),1.53-1.45(m,2H),1.23-1.16(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 487.2(M+H)⁺。

实例26

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(5-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：2-甲基-5-(三丁基锡烷基)吡嗪

在-78℃向2-溴-5-甲基-吡嗪(1g,5.78mmol)和三丁基氯锡烷(3.16g,9.71mmol)在THF(15mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(2.8mL,7.0mmol)，并且在该温度下进一步搅拌2小时。将反应用水(50mL)猝灭并且用己烷(50mL×2)萃取。合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。利用柱色谱(在石油醚中的0-10％乙酸乙酯)纯化粗产物，以得到标题化合物(600mg,27％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.62(s,1H),8.42(s,1H),2.51(s,3H),1.59-1.49(m,6H),1.36-1.30(m,6H),1.15(t,J＝8.0Hz,6H),0.88(t,J＝7.2Hz,9H)。

步骤2：5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(5-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(34mg,17％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg,0.41mmol)和2-甲基-5-(三丁基锡烷基)吡嗪(314mg,0.82mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.57(s,1H),9.27(s,1H),8.61(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(s,1H),4.42(dd,J＝46.8,4.8Hz,2H),4.25-3.68(m,4H),2.82-2.79(m,1H),2.70(s,3H),2.63-2.58(m,1H),1.93-1.89(m,4H),1.83-1.79(m,1H),1.47-1.44(m,4H),1.36-1.27(m,1H)。LCMS(ESI)m/z 501.3(M+H)⁺。

以下化合物按照针对实例26步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和锡烷试剂进行制备。对应的锡烷试剂按照针对实例26步骤1所概述的程序由芳基溴和n-BuLi进行制备。

实例30

5-(4-环己基苯基)-2-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：4-碘-1,5-二甲基-1H-咪唑

在0℃向4-碘-5-甲基-1H-咪唑(2.5g,12mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入NaH(0.53g，13.2mmol，60重量％，在矿物油中)，然后搅拌30分钟。加入碘甲烷(3.4mL,55mmol)，然后使反应混合物温度升至室温，并且搅拌4小时。将反应混合物用水(50mL)猝灭并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。利用硅胶色谱(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(1.1g,41％)，其为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(s,1H),3.60(s,3H),2.21(s,3H)。

步骤2：1,5-二甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑

在0℃向4-碘-1,5-二甲基-1H-咪唑(500mg,2.2mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入异丙基氯化镁(2M，在THF中，1.2mL，2.3mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌1.5小时。加入三丁基氯锡烷(1.48g,4.55mmol)并且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物饱和NH₄Cl水溶液(50mL×2)猝灭，并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(0.85g,98％)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/z 387.0(M+H)⁺。

步骤3：5-(4-环己基苯基)-2-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

将Pd(t-Bu₃P)₂(15mg,0.03mmol)、CsF(160mg,1.0mmol)、2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg,0.21mmol)和d1,5-二甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(316mg,0.82mmol)在DMA(4mL)中的悬浮液在120℃搅拌16h。将混合物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(10mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。利用反相制备型HPLC(0.2％FA/H₂O-MeCN(采用27％-57％的梯度)，Xtimate C18 150×40mm×10μm)进一步纯化粗产物，以得到标题化合物(27mg,27％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.93-7.89(br s,2H),7.30-7.25(m,3H),6.12(s,1H),4.59(d,J＝47.6,5.6Hz,2H),4.36-3.81(m,4H),3.74(s,3H),2.96-2.88(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.54(s,3H),1.82-1.80(m,4H),1.73-1.70(m,1H),1.47-1.40(m,4H),1.30-1.24(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 503.3(M+H)⁺。

实例31

5-(4-环己基苯基)-2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(70.3mg,34％)按照类似于针对实例30步骤1-3所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和4-碘-1H-咪唑进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.00-7.84(m,4H),7.23-7.18(m,2H),6.10(s,1H),4.60(d,J＝47.2,5.2Hz,2H),4.10-4.10(m,4H),3.89-3.80(m,2H),2.98-2.92(m,1H),2.59-2.56(m,1H),1.83-1.80(m,4H),1.73-1.70(m,1H),1.31-1.53(m,7H),1.29-1.26(m,1H)；LCMS(ESI)m/z 503.3(M+H)⁺。

实例32

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(40.7mg,10％)按照针对实例30步骤2-3所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和4-碘-1-甲基-1H-咪唑进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.40(br s,1H),7.89-7.62(m,4H),7.39-7.35(m,2H),6.11(s,1H),4.61(d,J＝47.6,5.6Hz,2H),4.15(s,2H),3.88-3.83(m,5H),3.01-2.90(m,1H),2.97-2.92(m,1H),1.89-1.75(m,4H),1.77-1.69(m,1H),1.45-1.37(m,4H),1.32-1.22(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 489.1(M+H)⁺。

实例33

(S)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和(R)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

向5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(中间体B,300mg,0.66mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(210mg,2.0mmol)和DIPEA(0.32mL,1.95mmol)。向该反应混合物中加入PyBOP(520mg,0.99mmol)。将溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(25mL)稀释，并且加入1M HCl水溶液，将溶液调节至pH 6，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。利用制备型TLC(在DCM中的10％MeOH)纯化残余物，以得到标题化合物(300mg,42％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 506.3(M+H)⁺。

步骤2：(S)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和(R)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

利用SFC(Chiralpak AD，等度25％MeOH(含0.1％NH₄OH))分离5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(150mg,0.3mmol)，以得到对映体A(SFC上的第一峰，19.3mg，13％)和对映体B(SFC上的第二峰，21.3mg，14％)，两者均为白色固体。

对映体A：¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.93-7.91(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(s,1H),4.48-4.50(m,4H),4.49-3.83(m,5H),3.07-3.03(m,1H),2.58-2.56(m,2H),1.99-1.73(m,6H),1.59-1.26(m,8H)；LCMS(ESI):m/z 506.3(M+H)⁺。

对映体B：¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.86-7.83(m,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,2H),6.32(s,1H),4.64-4.54(m,4H),4.45-3.96(m,5H),3.03-2.98(m,1H),2.61-2.58(m,2H),1.92-1.77(m,6H),1.59-1.26(m,8H)；LCMS(ESI):m/z 506.2(M+H)⁺。

实例34

5-(4-环己基苯基)-N-乙基-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-N-甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺的制备

标题化合物(32.6mg,30％)按照针对实例33步骤1所概述的程序由5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(中间体B,100mg,0.22mmol)和N-乙基-甲胺(39.2mg,0.66mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.92-7.82(m,2H),7.38-7.26(m,2H),6.05(s,1H),4.60(d,J＝47.6,5.6Hz,2H),4.06-3.82(m,2H),3.80-3.72(m,2H),3.46-3.40(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.93(s,3H),2.80-2.77(m,1H),2.59-2.51(m,1H),1.83-1.80(m,4H),1.70-1.66(m,1H),1.47-1.29(m,4H),1.24-1.18(m,1H),1.14-0.98(m,3H)。LCMS(ESI)：m/z 494.3(M+H)⁺。

实例35

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(40.01mg,35％)按照针对实例33步骤1所概述的程序由5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(中间体B,100mg,0.22mmol)和吡咯烷(47mg,0.66mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.95-7.85(m,2H),7.32(d,J＝5.6Hz,2H),6.09(s,1H),4.59(dd,J＝47.2,5.6Hz,2H),4.49-3.49(m,4H),3.47-3.42(m,4H),3.05-2.85(m,1H),2.59-2.55(m,1H),1.87-1.76(m,8H),1.75-1.67(m,1H),1.46-1.34(m,4H),1.30-1.23(m,1H)；LCMS(ESI):m/z506.3(M+H)⁺。

实例36

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

向吡啶-3-基硼酸(101mg,0.82mmol)在DMSO(4mL)和水(0.4mL)中的溶液中加入Xphos Pd G₃(34.7mg,0.04mmol)、Xphos(19.6mg,0.04mmol)、Cs₂CO₃(402mg,1.23mmol)和2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg,0.41mmol)。然后将反应混合物在微波中在氮气气氛下于120℃搅拌2小时。向反应混合物中加入水(10mL)，并且加入2M HCl水溶液以调节至pH 5，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。利用制备型TLC(在DCM中的10％甲醇)纯化粗产物，以得到标题化合物(78.1mg,39％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.80-12.21(m,1H),8.97(s,1H),8.63(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.52-7.50(m,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,2H),6.13(s,1H),4.59(dd,J＝46.8,6.0Hz,2H),4.10-4.02(m,2H),3.85-3.79(m,2H),2.96-2.92(m,1H),2.62-2.58(m,1H),1.84-1.80(m,4H),1.74-1.71(m,1H),1.52-1.34(m,4H),1.31-1.22(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 486.3(M+H)⁺。

实例37

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(18.2mg,9.0％)按照针对实例36所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200.0mg,0.40mmol)和苯基硼酸(100mg,0.8mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.33(s,1H),7.79(d,J＝6.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.51-7.41(m,5H),6.13(s,1H),4.51(dd,J＝46.8,6.0Hz,2H),4.17-3.37(m,4H),2.92–2.83(m,1H),2.70-2.60(m,1H),1.83-1.80(m,4H),1.74-1.71(m,1H),1.52-1.36(m,4H),1.32-1.24(m,1H)；LCMS(ESI):m/z485.1(M+H)⁺。

实例38

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(43.0mg,22％)按照针对实例36所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg,0.41mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑(161mg,0.82mmol)进行制备。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.46(s,1H),7.96-7.93(m,2H),7.79(s,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),6.09(s,1H),4.62(dd,J＝47.2,5.6Hz,2H),4.37-4.03(m,3H),3.84-3.82(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.58-2.55(m,1H),1.82-1.80(m,4H),1.73-1.70(m,1H),1.48-1.34(m,4H),1.30-1.21(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 476.2(M+H)⁺。

实例39

5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

通用反应方案如下：

步骤1：顺式-2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(700mg,64％)按照针对中间体A步骤5所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(900mg,2.16mmol)和顺式-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(939mg,4.32mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.65(br s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),6.13(m,1H),4.82-4.57(m,3H),4.05-3.97(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.63-2.60(m,1H),1.82-1.79(m,4H),1.73-1.70(m,1H),1.51-1.20(m,8H)。LCMS(ESI):m/z 501.2(M+H)⁺。

步骤2：顺式-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(100mg,66％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由顺式-2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(150mg,0.30mmol)和2-(三丁基锡烷基)吡嗪(220mg,0.60mmol)进行制备。

步骤3：5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

利用制备型SFC分离顺式-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(条件：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm,5μm)，0.1％NH₃H₂O EtOH)，以得到异构体A(5-(4-环己基苯基)-3-[(2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡嗪-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮，19mg，14％)和异构体B(5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；19mg，14％)。

异构体A，SFC上的第二峰；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.73(br s,1H),9.20-9.19(m 1H),8.77-8.68(m,2H),7.77-7.74(m,2H),7.41(br d,J＝7.2Hz,2H),6.12(s,1H),4.75-4.48(m,3H),4.20-3.62(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.62-2.60(m,1H),1.83-1.80(m,4H),1.74-1.70(m,1H),1.47-1.24(m,8H)；LCMS(ESI):m/z 501.2(M+H)⁺。

异构体B，SFC上的第四峰；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.73(br s,1H),9.20-9.18(m,1H),8.76-8.69(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),6.12(s,1H),4.72-4.54(m,3H),4.19-3.56(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.62-2.60(m,1H),1.83-1.80(m,4H),1.74-1.70(m,1H),1.48-1.30(m,8H)；LCMS(ESI):m/z 501.2(M+H)⁺。

实例40

5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：顺式-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(30mg,20％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由顺式-2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(来自实例39，150mg，0.30mmol)和2-(三丁基锡烷基)嘧啶(220mg,0.60mmol)进行制备。LCMS(ESI)：m/z 501.2(M+H)⁺。

步骤2：5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

利用SFC分离顺式-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(条件：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm,5μm)，0.1％NH₃H₂O MeOH)，以得到异构体A(5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；SFC上的第四峰，4.6mg，11％)，其为白色固体并且利用SFC(色谱柱：Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm,5μm)；条件：0.1％NH₃H₂O/MeOH)进一步纯化粗制第二峰)，以得到异构体B(5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；8.2mg，20％)，其为白色固体。

异构体A，SFC上的第四峰；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.86-8.83(m,2H),7.97-7.95(m,2H),7.44-7.42(m,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),6.06(s,1H),4.79-4.56(m,3H),4.22-3.95(m,2H),2.99-2.96(m,1H),2.52-2.50(m 1H),1.84-1.80(m,4H),1.74-1.70(m,1H),1.50-1.35(m,8H)。LCMS(ESI)：m/z 501.2(M+H)⁺。

异构体B，SFC上的第二峰；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.87-8.85(m,2H),7.97-7.96(m,2H),7.48-7.46(m,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H),6.15(s,1H),4.79-4.58(m,3H),4.34-3.65(m,2H),3.01-2.98(m,1H),2.62-2.56(m,1H),1.85-1.82(m,4H),1.74-1.70(m,1H),1.52-1.30(m,7H),1.29-1.27(m,1H)。LCMS(ESI):m/z 501.3(M+H)⁺。

实例41

5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：顺式-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(140mg,54％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由顺式-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(250mg,0.50mmol)和2-甲基-3-(三丁基锡烷基)吡嗪(286mg,0.75mmol)进行制备。LCMS(ESI)：m/z 515.2(M+H)⁺。

步骤2：5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

利用SFC分离顺式-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm,10μm)；条件：0.1％NH₃H₂O ETOH)，以得到异构体A(5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；SFC上的第四峰，23.7mg，24％)，其为白色固体并且利用另外的SFC(DAICELCHIRALPAK AD(250mm×30mm,10μm),0.1％NH₃H₂O ETOH,40％)进一步纯化粗制第二峰，以得到异构体B(5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；19.0mg，19％)，其为白色固体。

异构体A，SFC上的第四峰；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.48-8.45(m,2H),7.96-7.64(m,2H),7.33-7.28(m,2H),6.11(s,1H),4.89-4.39(m,3H),3.90-3.86(m,2H),2.97-2.58(m,2H),2.53(s,3H),1.80-1.76(m,4H),1.71-1.68(m,1H),1.49-1.11(m,8H)。LCMS(ESI)：m/z 515.3(M+H)⁺。

异构体B，SFC上的第二峰；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.40(br s,1H),8.54-8.50(m 2H),7.79-7.77(m,2H),7.38-7.36(m,2H),6.10(s,1H),4.75-4.27(m,3H),3.86-3.84(m,2H),2.87-2.86(m,2H),2.58-2.56(m,3H),1.80-1.76(m,4H),1.70-1.68(m,1H),1.48-1.21(m,8H)；LCMS(ESI):m/z515.3(M+H)⁺。

实例42

5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：顺式-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(250mg,70％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由顺式-2-溴-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(350.0mg,0.70mmol)和2-甲基-3-(三丁基锡烷基)吡嗪(401.0mg,1.05mmol)进行制备。

步骤2：5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

利用SFC分离顺式-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(条件：Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm,5μm)，Supercritical DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm,10μm)0.1％NH₃H₂O EtOH)，以得到异构体A(5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；SFC上的第四峰，23.6mg，11％)并且利用SFC进一步纯化粗制第二峰(条件：Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm,5μm)，Supercritical 0.1％NH₃H₂O，EtOH)，以得到异构体B(5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；20.6mg，9％)，其为白色固体。

异构体A，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.41(s,1H),8.66-8.48(m,2H),7.90-7.70(m,2H),7.45-7.31(m,2H),6.17(s,1H),4.74-4.49(m,4H),3.91-3.83(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.73-2.62(m,5H),2.17-2.12(m,1H),1.73-1.59(m,4H),1.55-1.46(m,2H),1.33-1.13(m,5H)；LCMS(ESI):m/z515.2(M+H)⁺。

异构体B，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.48(s,1H),8.65-8.54(m,2H),7.80-7.70(m,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),6.17(s,1H),4.70-4.35(m,4H),3.89-3.83(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.76-2.60(m,5H),2.14-2.09(m,1H),1.71-1.57(m,4H),1.54-1.44(m,2H),1.33-1.17(m,5H)；LCMS(ESI):m/z 515.1(M+H)⁺。

实例43

5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：顺式-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(160mg,64％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由顺式-2-溴-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(250mg,0.50mmol)和2-(三丁基锡烷基)嘧啶(369mg,1.0mmol)进行制备。

步骤2：5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

利用SFC纯化顺式-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮以去除少量反式氮杂环丁烷异构体(30mg)(条件：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm,5μm)，Supercritical 0.1％NH₃H₂O，MeOH)。利用制备型SFC(Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm,5μm),Supercritical0.1％NH₃H₂O/MeOH)进一步拆分所得的顺式外消旋化合物(90mg)，以得到异构体A(5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；SFC上的第一峰，12.8mg，14％)和异构体B(5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；SFC上的第二峰，8.6mg，10％)，两者均为白色固体。

异构体A，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.69(s,1H),8.95(d,J＝4.8Hz,2H),7.80-7.64(m,2H),7.58-7.50(m,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),6.10(s,1H),4.72-4.24(m,3H),4.10-3.52(m,2H),2.98-2.85(m,1H),2.67(d,J＝7.6Hz,2H),2.18-2.06(m,1H),1.71-1.57(m,4H),1.56-1.43(m,3H),1.27-1.13(m,3H),1.09-0.91(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 501.3(M+H)⁺。

异构体B，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.70(s,1H),8.97-8.82(m,2H),7.98-7.81(m,2H),7.52-7.43(m,1H),7.36-7.24(m,2H),6.08(s,1H),4.89-4.57(m,3H),4.10-3.83(m,2H),2.99-2.86(m,1H),2.64(d,J＝7.2Hz,2H),2.12-2.06(m,1H),1.64-1.57(m,4H),1.52-1.45(m,3H),1.23-1.16(m,3H),1.06-0.94(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 501.2(M+H)⁺。

实例44

5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：顺式-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(100mg,50％)，其为白色固体，按照针对实例7步骤2所概述的程序，由顺式-2-溴-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg,0.40mmol)和2-(三丁基锡烷基)吡嗪(295mg,0.80mmol)进行制备。

步骤2：5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

利用制备型SFC(DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm,5μm),Supercritical0.1％NH₃H₂O MeOH)分离顺式-5-(4-(环戊基甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮，以得到异构体A(SFC上的第四峰，24.7mg，25％)，其为白色固体，并且利用SFC(Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm,5μm),0.1％NH₃H₂O EtOH)进一步纯化第二峰所对应的粗产物，以得到异构体B(SFC上的第二峰，25.2mg，25％)，其为白色固体。

异构体A，SFC上的第四峰(OJ)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.78(s,1H),9.22(s,1H),8.86-8.64(m,2H),7.73(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),6.14(s,1H),4.72-4.28(m,3H),4.10-3.64(m,2H),3.02-2.87(m,1H),2.67(d,J＝7.6Hz,2H),2.21-2.06(m,1H),1.71-1.56(m,4H),1.56-1.41(m,3H),1.26-1.15(m,3H),1.05-1.85(m,1H)。LCMS(ESI)：m/z 501.3(M+H)⁺。

异构体B，SFC上的第二峰(OJ)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.74(s,1H),9.22(s,1H),8.87-8.63(m,2H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),6.13(s,1H),4.72-4.52(m,3H),4.10-3.50(m,2H),2.98-2.89(m,1H),2.67(d,J＝7.6Hz,2H),2.18-2.07(m,1H),1.70-1.58(m,4H),1.54-1.43(m,3H),1.24-1.17(m,2H),1.08-0.84(m,1H)。LCMS(ESI)：m/z 501.2(M+H)⁺。

实例45

3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-5-((4-异丙基苄基)氧基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(3mg,2％)按照针对实例实例7步骤2所概述的程序由2-溴-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-5-((4-异丙基苄基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg,0.21mmol)和2-(三丁基锡烷基)吡嗪(154mg,0.42mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.19(s,1H),8.64-8.62(m,1H),8.55-8.53(m,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),5.45-5.30(m,3H),4.62-4.49(m,2H),4.30-4.25(m,2H),4.21-4.12(m,1H),3.99-3.97(m,1H),3.03-2.83(m,2H),1.24(d,J＝7.2Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z477.2(M+H)⁺。

实例46

5-((4-(叔-丁基)苄基)氧基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：2-溴-5-((4-(叔-丁基)苄基)氧基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(100mg,21％)按照针对中间体J步骤2-3所概述的程序由7-(苄氧基)-2-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(350mg,0.96mmol)和(4-(叔-丁基)苯基)甲醇(240mg,1.44mmol)进行制备。LCMS(ESI):m/z 490.9(M+H)⁺。

步骤2：5-((4-(叔-丁基)苄基)氧基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(20mg,16％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-溴-5-((4-(叔-丁基)苄基)氧基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120mg,0.24mmol)和2-(三丁基锡烷基)吡嗪(180mg,0.49mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.12(s,1H),8.72-8.70(m,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.45-7.43(m,4H),5.47(br s,1H),5.29(s,2H),4.52(dd,J＝47.2,5.6Hz,2H),4.11-3.57(m,4H),2.91-2.89(m,1H),1.28(s,9H)；LCMS(ESI):m/z 491.1(M+H)⁺。

实例47

5-((4-(叔-丁基)苄基)氧基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

向5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(70mg,0.19mmol)在1,4-二噁烷(7mL)中的混合物中加入NaH(15mg，0.38mmol，60％，在矿物油中)。将混合物在室温搅拌15min，然后向其中加入(4-(叔-丁基)苯基)甲醇(48mg,0.29mmol)和t-BuONa(37mg,0.39mmol)。将混合物在100℃搅拌20小时，然后倒入水(50mL)中。加入1M HCl水溶液，将混合物调节至pH 6。将水相冻干，并且利用反相HPLC(等度，经0.04％NH₃H₂O和10mM NH₄HCO₃改性的水-MeCN，Xtimate C18 10μm,250mm×50mm色谱柱)纯化混合物，以得到标题化合物(5.6mg,6％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.85-8.83(m,2H),7.45-7.39(m,5H),5.38-5.33(m,3H),4.54(dd,J＝47.2,5.6Hz,2H),4.30-4.09(m,2H),4.01-3.95(m,2H),3.03-2.88(m,1H),1.33(s,9H)。LCMS(ESI)：m/z491.3(M+H)⁺。

实例48

5-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：4'-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1,1'-联苯基

将2-(4,4-二氟环己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(702mg,2.87mmol)、1-溴-4-氯苯(500mg,2.61mmol)、Na₂CO₃(831mg,7.83mmol)和Pd(dppf)Cl₂(191mg,0.26mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。然后将反应混合物用水(30mL)稀释，并且将所得溶液用EtOAc(30mL×2)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，然后在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱纯化纯化残余物，用石油醚进行洗脱，以得到标题化合物(550mg,92％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.31-7.29(m,4H),5.92-5.90(m,1H),2.78-2.65(m,4H),2.25-2.14(m,2H)。

步骤2：2-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

将4'-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1,1'-联苯基(550mg,2.41mmol)、Xphos Pd G₃(203mg,0.24mmol)和Xphos(115mg,0.24mmol)和B₂Pin₂(1.07g,4.2mmol)、KOAc(709mg,7.23mmol)在1,4-二噁烷中的混合物在100℃搅拌16小时。将所得溶液用水(30mL)猝灭，用EtOAc(30mL×2)萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。利用硅胶快速色谱纯化纯化残余物，用石油醚/EtOAc(100:3)进行洗脱，以得到标题化合物(500mg,65％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),5.97(s,1H),2.76-2.71(m,4H),2.24-2.12(m,2H),1.35(s,12H)。

步骤3：2-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

向2-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(500mg,1.56mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中加入10％碳载钯(333mg,0.31mmol)，并且将混合物在氢气气氛下(1atm)于20℃搅拌16小时。将反应混合物过滤并且浓缩，以得到标题化合物(440mg,87％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),2.65-2.53(m,1H),2.28-2.16(m,2H),1.97-1.79(m,6H),1.34(s,12H)。

步骤4：5-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

向5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg,0.28mmol)在DMSO(5mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入Xphos PdG₃(24mg,0.03mmol)、Xphos(14mg,0.03mmol)、2-[4-(1-环戊基环丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(130mg,0.41mmol)、Na₂CO₃(89mg,0.83mmol)，其在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用1M HCl水溶液调节至pH 4。将溶液用EtOAc(20mL×3)萃取并且用水(30mL×2)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。利用制备型TLC(在DCM中的5％MeOH)纯化残余物，以得到标题化合物(8.6mg,6％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.35(s,1H),8.58(d,J＝7.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.16(s,1H),4.46(dd,J＝46.8,5.6Hz,2H),4.00-3.59(m,4H),2.82-2.78(m,2H),2.63(s,3H),2.11-1.91(m,6H),1.74-1.68(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 537.1(M+H)⁺。

实例49

5-(4-(环戊基二氟甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

通用反应方案如下：

步骤1：环戊烷甲酰氯

向环戊烷甲酸(10.0g,87.6mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中加入SOCl₂(14.8mL,175.22mmol)。将混合物在氮气气氛下于0℃搅拌15小时。浓缩反应混合物，以得到标题化合物(10g,86％)，其为黄色油状物并且不经进一步纯化即可使用。

步骤2：(4-溴苯基)(环戊基)甲酮

向AlCl₃(10.0g,75.4mmol)和溴苯(17.76g,113.13mmol)的溶液中加入环戊烷甲酰氯(10.0g,75.42mmol)。将混合物在氮气气氛下于室温搅拌15小时。将反应混合物浓缩并且通过硅胶柱色谱(在石油醚中的0-5％EtOAc)进行纯化，以得到标题化合物(9.5g,73％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),3.68-3.60(m,1H),1.91-1.88(m,4H),1.70-1.64(m,4H)。

步骤3：2-(4-溴苯基)-2-环戊基-1,3-二硫环戊烷

向(4-溴苯基)(环戊基)甲酮(1.0g,3.95mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入BF₃·Et₂O(1.4mL,11.1mmol)和乙烷-1,2-二硫醇(655mg,6.95mmol)，并且在20℃搅拌16小时。将混合物用DCM(50mL)稀释。然后将有机相依次用10％NaOH水溶液(40mL)、水和盐水洗涤。有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(用石油醚中的0-5％EtOAc洗脱)，以得到标题化合物(1.1g,85％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),3.35-3.26(m,2H),3.16-3.04(m,2H),2.75-2.65(m,1H),1.73-1.56(m,4H),1.53-1.38(m,4H)。

步骤4：1-溴-4-(环戊基二氟甲基)苯

在-70℃向2-(4-溴苯基)-2-环戊基-1,3-二硫环戊烷(100mg,0.30mmol)和NIS(137mg,0.61mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入吡啶中的70％吡啶氢氟化物(0.11mL,1.21mmol)。在-70℃搅拌15分钟后，将反应混合物通过Al₂O₃过滤并且用己烷洗涤。将滤液浓缩并且通过硅胶柱色谱(石油醚)进行纯化，以得到标题化合物(30mg,36％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),2.53-2.50(m,1H),1.63-1.47(m,8H)。

步骤5：2-(4-(环戊基二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

标题化合物(100mg,50％)按照针对实例48步骤2所概述的程序由1-溴-4-(环戊基二氟甲基)苯(170mg,0.62mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),2.63-2.60(m,1H),1.68-1.53(m,8H),1.36(s,12H)。

步骤6：5-(4-(环戊基二氟甲基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(17mg,24％)按照针对实例48步骤4所概述的程序由2-(4-(环戊基二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(43mg,0.13mmol)和5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg,0.13mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.50-8.48(m,2H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),6.19(s,1H),4.66(dd,J＝47.2,5.2Hz,2H),4.49-4.14(m,2H),4.12-3.64(m,2H),3.03-2.75(m,2H),2.42(s,3H),1.73-1.52(m,8H)；LCMS(ESI):m/z537.2(M+H)⁺。

实例50

5-(4-(1-环戊基环丙基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(8.62mg,6％)按照针对实例48步骤4所概述的程序由5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg,0.28mmol)和2-(4-(1-环戊基环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(129mg,0.41mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.90-8.80(m,2H),8.00-7.80(m,2H),7.50-7.40(m,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),6.05(s,1H),4.67(dd,J＝47.2,5.2Hz,2H),4.22-3.59(m,4H),3.00-2.80(m,2H),1.95-1.80(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.50-1.35(m,4H),1.21-1.09(m,2H),0.73-0.71(m,2H),0.67-0.65(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 513.2(M+H)⁺。

实例51

5-(4-丁基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(3.68mg,6％)按照针对实例48步骤2和4所概述的程序由1-溴-4-丁基苯和5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.30(s,1H),8.60-8.55(m,2H),7.88-7.78(m,2H),7.39-7.33(m,2H),6.16(s,1H),4.59-4.47(m,2H),3.99-3.72(m,4H),2.92-2.91(m,2H),2.66(s,3H),2.52-2.48(m,1H),1.62-1.58(m,2H),1.36-1.15(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 475.2(M+H)⁺。

实例52

5-(4-(1-氟环己基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

通用反应方案如下：

步骤1：1-(4-溴苯基)环己醇

将1,4-二溴苯(5.00g,21.2mmol)在THF(50mL)中的混合物冷却至-78℃，然后在氮气气氛下加入n-BuLi(9.33mL,23.31mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后向该混合物中加入环己酮(2.29g,23.31mmol)。然后将反应混合物缓慢温热至0℃并且继续搅拌小时。然后将反应混合物用水(10mL)猝灭。将所得溶液用乙酸乙酯(50×2mL)萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。利用硅胶快速色谱纯化残余物，以得到标题化合物(1g,18％)，其为无色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),1.82-1.64(m,9H),1.37-1.23(m,1H)。

步骤2：1-溴-4-(1-氟环己基)苯

在-78℃向1-(4-溴苯基)环己醇(2.00g,7.84mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入DAST(3.79g,23.52mmol)。将混合物在-78℃搅拌4小时。加入水(5mL)以猝灭反应。将所得溶液用二氯甲烷(50mL)萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到粗制标题化合物(2g)，其为无色油状物并且不经进一步纯化即可直接使用。

步骤3：2-(4-(1-氟环己基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

将1-溴-4-(1-氟环己基)苯(200.0mg,0.78mmol)、Pd(dppf)Cl₂和KOAc(229.0mg,2.33mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(395.0mg,1.56mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将所得溶液用EtOAc(30mL×2)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。利用硅胶快速色谱纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(30:1)洗脱，以得到标题化合物(140.0mg，2步产率为59％)，其为白色固体。

步骤4：5-(4-(1-氟环己基)苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(11.89mg,14％)按照针对实例48步骤4所概述的程序由5-氯-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg,0.16mmol)和2-(4-(1-氟环己基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(122mg,0.24mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.60-8.40(m,2H),8.14-7.85(m,2H),7.58-7.45(m,2H),6.16(s,1H),4.74-3.60(m,6H),2.98-2.83(m,1H),2.53(s,3H),2.03-1.82(m,4H),1.75-1.63(m,5H),1.43-1.32(s,1H)；LCMS(ESI):m/z 519.3(M+H)⁺。

实例53

5-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：5-(4-氯苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(3.10g,30％)按照针对中间体F所概述的程序由2-溴-5-(4-氯苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10.0g,22.74mmol)和2-甲基-3-(三丁基锡烷基)吡嗪(10.46g,27.29mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.71-8.51(m,2H),7.96-7.77(m,2H),7.67(d,J＝6.8Hz,2H),6.22(s,1H),4.48(dd,J＝46.8,5.2Hz,2H),4.05-3.79(m,2H),3.73-3.48(m,2H),2.96-2.79(m,1H),2.77-2.57(m,3H)；LCMS(ESI):m/z 453.1(M+H)⁺。

步骤2：5-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(98mg,89％)按照针对实例48步骤4所概述的程序由5-(4-氯苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮(100mg,0.22mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(67mg,0.33mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.5(br s,1H),8.71-7.96(m,4H),7.85(d,J＝7.2Hz,2H),7.78(d,J＝7.2Hz,2H),7.55-7.48(m,2H),7.45-7.40(m,1H),6.27(s,1H),4.66-4.49(m,2H),4.02-3.97(m,2H),3.87-3.58(m,2H),2.96-2.89(m,1H),2.61-2.58(m,3H)；LCMS(ESI):m/z 495.2(M+H)⁺。

实例54

(R)-1-(5-(4-环己基苯基)-2-((S)-1-羟基丙烷-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)吡咯烷-3-甲腈和(R)-1-(5-(4-环己基苯基)-2-((R)-1-羟基丙烷-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)吡咯烷-3-甲腈的制备

通用反应方案如下：

步骤1：5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将2-溴-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(500mg,1.13mmol)、三异丙基-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基氧基]硅烷(575mg,1.69mmol)、Xphos(54mg,0.11mmol)、Na₂CO₃(358mg,3.38mmol)和XphosPd G₃(96mg,0.11mmol)在DMSO(10mL)和水(2mL)中的溶液在微波小瓶中于120℃搅拌2小时。加入2M HCl水溶液，将反应混合物调节至pH 6，并且用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。利用硅胶柱纯化残余物，以得到标题化合物(220mg,34％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.25(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.29(s,1H),5.80(d,J＝2.0,1H),5.76(s,1H),4.62(s,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),2.65-2.57(m,1H),1.86-1.68(m,5H),1.52-1.24(m,8H),1.19-1.11(m,3H),1.08-1.02(d,J＝7.2Hz,18H)。

步骤2：5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-(1-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(480mg,0.83mmol)和10％Pd/C(9mg,0.08mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在氢气气氛下(1atm)于室温搅拌1小时。将反应混合物过滤并且浓缩，以得到标题化合物(0.40g,83％)，其为无色油状物。LCMS(ESI)：m/z 580.4(M+H)⁺。

步骤3：5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-(1-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

将5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-(1-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(650mg,1.12mmol)和单水氢氧化锂(470mg,11.21mmol)在水(10mL)和EtOH(50mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物用2MHCl水溶液调节至pH 5，用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶柱(在DCM中的5％MeOH)纯化残余物，以得到标题化合物(450mg,73％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：m/z 552.2(M+H)⁺。

步骤4：(S)-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-(1-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸和(R)-5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-(1-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

利用SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm×30mm,5μm),0.1％NH₃H₂O EtOH)分离5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-(1-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(450mg,0.82mmol)，以得到白色固体状对映体A(第一峰，200mg，44％)和白色固体状对映体B(第二峰，200mg，44％)。

步骤5：(R)-1-(5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-(1-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)吡咯烷-3-甲腈

向对映体A(200mg,0.36mmol)和HATU(207mg,0.54mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(468mg,3.62mmol)，然后搅拌20min。加入(3R)-吡咯烷-3-甲腈盐酸盐(72mg,0.54mmol)，然后将反应溶液搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用盐水(50mL×2)洗涤。利用制备型TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化有机层，以得到标题化合物(100mg,44％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：m/z 630.4(M+H)⁺。

步骤6：(R)-1-(5-(4-环己基苯基)-2-(1-羟基丙烷-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)吡咯烷-3-甲腈

向(R)-1-(5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-(1-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)吡咯烷-3-甲腈(80mg，0.13mmol；获得自对映体A)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入TBAF(1M在THF,0.25mL,0.25mmol)。将混合物在室温搅拌15小时。然后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用盐水(50mL×2)洗涤。利用TLC(在DCM中的10％MeOH)和HPLC(经0.04％氨水和10mM NH₄HCO₃改性的水–MeCN，色谱柱)纯化合并的有机层，以得到标题化合物(6.9mg,11％)，其为白色固体。

使用步骤4的对映体A获得的最终产物：¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(d,J＝7.6Hz,2H),6.16(s,1H),4.00-3.72(m,6H),3.45-3.35(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.44-2.23(m,2H),1.93-1.74(m,5H),1.55-1.43(m,4H),1.40-1.30(m,4H)；LCMS(ESI):m/z 474.2(M+H)⁺。

从步骤4的对映体B开始重复步骤5和6，以得到(R)-1-(5-(4-环己基苯基)-2-(1-羟基丙烷-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)吡咯烷-3-甲腈(9.67mg,13％)。

使用步骤4的对映体B获得的最终产物：¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.84-7.75(m,2H),7.38-7.33(m,2H),6.18(s,1H),4.00-3.90(m,2H),3.85-3.75(m,4H),3.46-3.36(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.46-2.25(m,2H),1.92-1.85(m,4H),1.83-1.75(m,1H),1.55-1.42(m,4H),1.40-1.30(m,4H)；LCMS(ESI):m/z 474.2(M+H)⁺。

实例55

(S)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(1-羟基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和(R)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(1-羟基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-羟基丙-1-烯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(300mg,63％)按照针对实例54步骤1所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(500mg,1.03mmol)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-醇(479mg,2.6mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.30(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),6.06(s,1H),5.68-5.56(m,2H),5.30-5.10(m,1H),4.65(dd,J＝47.2,5.2Hz,2H),4.37(s,2H),4.20-4.00(m,2H),3.85-3.70(m,2H),3.02-2.86(m,2H),1.85-1.77(m,4H),1.75-1.68(m,1H),1.47-1.36(m,4H),1.30-1.22(m,1H)；LCMS(ESI):m/z465.2(M+H)⁺。

步骤2：5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(1-羟基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(100mg,33％)按照针对实例54步骤2所概述的程序由5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-羟基丙-1-烯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(300mg,0.65mmol)进行制备。

步骤3：(S)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(1-羟基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和(R)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(1-羟基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

利用SFC(DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm,10μm),0.1％NH₃H₂O/MeOH)分离5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(1-羟基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg,0.21mmol)，以得到对映体A((S)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(1-羟基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；SFC上的第一峰，18.5mg，18％)和对映体B((R)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(1-羟基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；SFC上的第二峰，16.7mg，17％)，两者均为白色固体。

对映体A，¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.85-7.75(m,2H),7.43-7.35(m,2H),6.19(s,1H),4.68-4.56(m,2H),4.38-4.25(m,2H),4.15-4.00(m,2H),3.92-3.75(m,2H),3.46-3.36(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.65-2.59(m,1H),1.92-1.86(m,4H),1.81-1.76(m,1H),1.55-1.44(m,4H),1.40-1.31(m,4H)；LCMS(ESI):m/z 467.2(M+H)⁺。

对映体B，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.23(s,1H),5.50-5.35(m,1H),4.67-4.55(m,2H),4.40-4.05(m,3H),3.80-3.75(m,1H),3.60-3.55(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.02-2.89(m,1H),2.60-2.55(m,1H),1.85-1.68(m,5H),1.48-1.33(m,4H),1.30-1.20(m,4H)；LCMS(ESI):m/z 467.2(M+H)⁺。

实例56

3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-((S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(S)-乙酯和2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(R)-乙酯

利用制备型SFC分离2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(500mg,0.91mmol)(条件：DAICELCHIRALPAK AS-H(250mm×30mm,5μm)，0.1％NH₃H₂O EtOH)，以得到对映体A(200mg，40％，SFC上的第一峰)和对映体B(200mg，40％，SFC上的第二峰)，两者均为白色固体。

步骤2：2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

将对映体A(200mg,0.36mmol)和单水氢氧化锂(76mg,1.82mmol)在水(10mL)和乙醇(10mL)中的混合物在75℃搅拌16小时。浓缩反应溶液，并且用1M HCl水溶液将pH调节至6，用EtOAc(50mL×3)萃取，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(160mg,84％)，其为棕色固体。LCMS(ESI)：m/z 522.1(M+H)⁺。

步骤3：来自对映体A的3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

向2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(60mg，0.12mmol；获得自对映体A)和DIPEA(148mg,1.15mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(66mg,0.17mmol)，并且将反应混合物在25℃搅拌30分钟。加入(2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(50mg,0.23mmol)并且将溶液搅拌2小时。将反应溶液倒入水(50mL)中并且用EtOAc(50mL×2)萃取，用盐水(50mL)洗涤并且浓缩至干。利用制备型TLC(在DCM中的5％MeOH)纯化残余物，以得到标题化合物(15.4mg,21％)，其为白色固体。

使用来自步骤1的对映体A获得的最终产物：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.47(s,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝6.8Hz,2H),7.49-7.42(m,3H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.40(q,J＝6.4Hz,1H),6.04(s,1H),4.82-3.86(m,5H),3.11-2.81(m,1H),2.41(s,3H),1.23-1.14(m,3H)；LCMS(ESI):m/z 607.1(M+H)⁺。

由对映体B制备3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(14.1mg,19％)提供为白色固体，其按照针对上述步骤2和3所概述的程序由对映体B(200mg,0.36mmol)进行制备。

使用来自步骤1的对映体B获得的最终产物：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.47(brs,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.64-7.62(d,J＝7.2Hz,2H),7.49-7.42(m,3H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.40(q,J＝6.4Hz,1H),6.04(s,1H),4.82-3.88(m,5H),2.95-2.81(m,1H),2.42(s,3H),1.23-1.14(m,3H)；LCMS(ESI):m/z 607.1(M+H)⁺。

实例57

(S)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和(R)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

向(S)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(30mg,0.06mmol)和HATU(33mg,0.09mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIPEA(0.05mL,0.29mmol)并且将混合物在20℃搅拌30分钟。加入3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(11mg,0.09mmol)，并且将反应混合物在20℃搅拌2小时。将所得溶液用水(60mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。利用制备型TLC(在二氯甲烷中的8％甲醇)纯化残余物，以得到标题化合物(18.2mg,53％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.49(br s,2H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝7.2Hz,2H),7.51-7.41(m,3H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.40(q,J＝6.4Hz,1H),6.06(s,1H),4.64(dd,J＝47.2,6.0Hz,2H),4.44-3.60(m,4H),2.97-2.84(m,1H),2.45(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 593.1(M+H)⁺。

(R)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

标题化合物(14.1mg,19％)提供为白色固体，其按照上文所概述的程序由(R)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(30mg,0.06mmol)和3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(11mg,0.09mmol)进行制备。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.49(br s,2H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝7.2Hz,2H),7.51-7.42(m,3H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.41(q,J＝6.4Hz,1H),6.05(s,1H),4.65(dd,J＝47.2,6.0Hz,2H),4.45-3.43(m,4H),2.95-2.85(m,1H),2.42(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 593.1(M+H)⁺。

实例58

5-(4-环戊基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：2-(4-环戊基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

将双(频哪醇)二硼(451mg,1.78mmol)、Pd(dppf)Cl₂(130mg,0.18mmol)、KOAc(523mg,5.33mmol)和1-溴-4-环戊基-苯(0.4g,1.78mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。在减压下去除溶剂。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-5％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(300mg,62％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),3.08-2.96(m,1H),2.16-2.02(m,2H),1.89-1.77(m,2H),1.76-1.56(m,4H),1.36(s,12H)。

步骤2：5-(4-环戊基苯基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将5-氯-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(150mg,0.45mmol)、Xphos Pd G2(35mg,0.04mmol)、Xphos(21mg,0.04mmol)、Cs₂CO₃(439mg,1.35mmol)和2-(4-环戊基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(245mg,0.90mmol)在DMSO(5mL)和H₂O(1mL)中的混合物在氮气气氛下于120℃搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用2M HCl水溶液调节至pH 5，并且用EtOAc(10mL×2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。利用制备型TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化残余物，以得到标题化合物(110mg,55％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),6.37(s,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.20-3.05(m,1H),2.51(s,3H),2.19-2.06(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 444.2(M+H)⁺。

步骤3：5-(4-环戊基苯基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

将单水氢氧化锂(104mg,2.48mmol)和5-(4-环戊基苯基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(110mg,0.25mmol)在水(5mL)和EtOH(5mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。将反应溶液浓缩，用1M HCl水溶液调节至pH 6，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(100mg,97％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：m/z 416.2(M+H)⁺。

步骤4：5-(4-环戊基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

将5-(4-环戊基苯基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg,0.24mmol)、DIPEA(0.2mL,1.2mmol)和HATU(194mg,0.51mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温搅拌15min，然后加入(2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(131mg，0.6mmol，5％R-异构体)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水(25mL)稀释，并且用2M HCl水溶液调节至pH 6，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。依次利用反相色谱(MeCN 52％-82％/0.2％FA水溶液，Xtimate C18 150×40mm×10μm)和制备型SFC(DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm,5μm),0.1％NH₃H₂O IPA,30％-30％)纯化所得残余物，以得到标题化合物(30mg,25％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),6.25(s,1H),4.77-3.81(m,5H),3.67-3.37(m,1H),3.20-3.06(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.82(s,3H),2.19-2.08(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.50-1.36(m,3H)。LCMS(ESI)：m/z501.2(M+H)⁺。

实例59

3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-((E)-壬-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(壬-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

在手套箱中，在氮气气氛下，将HZrCp₂Cl(1.08g,4.22mmol)、壬-1-炔(2.50mL,15.47mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.10mL,14.06mmol)的混合物在60℃搅拌16小时。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-5％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(900mg，纯度90％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.64-6.60(m,1H),5.43(d,J＝18.0Hz,1H),2.19-2.11(m,2H),1.66-1.59(m,2H),1.29-1.27(m,8H),1.26(s,12H),0.85-0.83(m,3H)。

步骤2：2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(壬-1-烯-1-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(E)-乙酯

向5-氯-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(200mg,0.60mmol)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(壬-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(378mg,1.50mmol)在DMSO(6mL)和水(1.2mL)中的混合物中加入Xphos-Pd-G2(47.0mg,0.06mmol)、Xphos(28.0mg,0.06mmol)和Na₂CO₃(197mg,1.80mmol)，将混合物在氮气气氛下于110℃搅拌16小时。将所得溶液用水(60mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50×2mL)萃取，将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。利用制备型TLC(在DCM中的8％MeOH)纯化残余物，以得到标题化合物(100mg,39％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.64(s,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),6.95-6.77(m,1H),6.63(d,J＝16.0Hz,1H),6.20(s,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),2.26-2.19(m,2H),1.49-1.39(m,2H),1.33-1.22(m,8H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS:m/z 424.1(M+H)⁺。

步骤3：(E)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(壬-1-烯-1-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

将2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(壬-1-烯-1-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(E)-乙酯(100mg,0.24mmol)、单水氢氧化锂(99mg,2.36mmol)在水(3mL)和乙醇(3mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。在真空中浓缩反应溶液，并且加入4M HCl水溶液，将反应溶液的pH调节至4。将所得溶液用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(90mg,96％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.93(s,1H),11.53(s,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.92-6.81(m,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),6.25(s,1H),2.41(s,3H),2.29-2.21(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.37-1.22(m,8H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 396.0(M+H)⁺。

步骤4：3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-((E)-壬-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

向(E)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(壬-1-烯-1-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(90mg,0.23mmol)和HATU(130mg,0.34mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(147mg,1.14mmol)。将混合物在20℃搅拌30min。然后加入(2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(74mg,0.34mmol)。将混合物在20℃搅拌2小时。将所得溶液用水(60mL)稀释，并且用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥过滤并且在真空中浓缩，然后利用制备型TLC(在DCM中的8％MeOH)进行纯化，以得到标题化合物(80mg,72％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.10(s,1H),8.60-8.58(m,2H),6.97-6.75(m,1H),6.46(d,J＝13.6Hz,1H),6.06(s,1H),4.74-4.21(m,3H),3.89-3.38(m,2H),2.90-2.78(m,1H),2.70-2.58(m,3H),2.28-2.20(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.38-1.14(m,11H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 481.2(M+H)⁺。

实例60

3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-壬基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

在氢气气氛下(15psi)，于15℃向3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-((E)-壬-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg,0.08mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中加入10％碳载钯(9mg,0.01mmol)。将混合物搅拌1小时，并且通过硅藻土过滤

在真空中浓缩滤液，并且利用制备型TLC(在DCM中的8％MeOH)纯化过滤物，以得到标题化合物(27.2mg,67％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.21(s,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),5.78(s,1H),4.67-4.20(m,3H),3.88-3.38(m,2H),2.88-2.77(m,1H),2.67(s,3H),2.66-2.61(m,2H),1.73-1.55(m,2H),1.39-1.14(m,15H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 483.2(M+H)⁺。

实例61

3-[(2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-[4-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氘环己基)苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮的制备

步骤1：1-(4-氯苯基)-1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氘-环己烷

在手套箱中，向小瓶中装入1-溴-4-氯苯(200mg,1.04mmol)、(Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy))PF₆(12mg,0.01mmol)、干燥分子筛(100mg)和Na₂CO₃(221mg,2.09mmol)。然后依次加入溴环己烷-d₁₁(0.19mL,1.57mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液以及三(三甲基甲硅烷基)硅烷(390mg,1.57mmol)。同时，向第二小瓶中装入氯化镍二甲氧基乙烷加合物(3mg,0.01mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-二吡啶基(3mg,0.01mmol)。然后加入1,2-二甲氧基乙烷(2mL)。这导致形成绿色活性Ni催化剂溶液。将溶液注射出并且转移至第一小瓶中。将反应混合物密封并且从手套箱中取出。然后在室温搅拌反应混合物，并且用34W蓝色LED和冷却风扇照射16小时。然后将反应混合物在真空中浓缩并且利用制备型TLC(石油醚)进行纯化，以得到标题化合物(50mg,23％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H)。

步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-[4-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氘环己基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

向乙酸钾(86mg,0.87mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入Xphos Pd G 3(25mg,0.03mmol)、Xphos(14mg,0.03mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(111mg,0.44mmol)和1-(4-氯苯基)-1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氘-环己烷(60mg,0.29mmol)。然后将反应混合物置于氮气气氛下，并且在100℃搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并且利用制备型TLC(在石油醚中的5％乙酸乙酯)进行纯化，以得到标题化合物(40mg,46％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.48(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),1.07(s,12H)。

步骤3：2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-[4-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氘环己基)苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将Xphos Pd G3(24mg,0.03mmol)、5-氯-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(100mg,0.30mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-[4-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氘环己基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(134mg,0.45mmol)、碳酸钠(95mg,0.9mmol)和Xphos(14mg,0.03mmol)在DMSO(4mL)和水(0.7mL)中的混合物在氮气气氛下于110℃搅拌16小时。将混合物用H₂O(20mL)稀释，用1M HCl水溶液调节至pH 6，并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。利用制备型TLC(在DCM中的5％MeOH)纯化残余物，以得到标题化合物(40mg,29％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：m/z469.3(M+H)⁺。

步骤4：2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-[4-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氘环己基)苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

向2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-[4-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氘环己基)苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(40mg,0.09mmol)在乙醇(1mL)和水(1mL)中的混合物中加入单水氢氧化锂(36mg,0.85mmol)，将混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物用2M HCl水溶液调节至pH 6，并且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(37mg,98％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 441.3(M+H)⁺。

步骤5：3-[(2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-[4-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氘环己基)苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮

向2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-5-[4-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氘环己基)苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(38mg,0.09mmol)和DIPEA(0.07mL,0.43mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(49mg,0.13mmol)，并且将反应混合物搅拌20min。然后加入(2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2,2,2-三氟乙酸盐(37mg,0.17mmol)并且将反应混合物在20℃搅拌2小时。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(10mL)稀释，用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。利用制备型TLC(在DCM中的10％MeOH)纯化残余物，以得到标题化合物(28mg,62％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.48(br s,2H),7.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),6.11(s,1H),4.90-3.85(m,5H),3.01-2.80(m,1H),2.43(s,3H),1.36-1.15(m,3H)；LCMS(ESI):m/z 526.4(M+H)⁺。

实例62

3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-新戊基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：1-溴-4-新戊基苯

将新戊基苯(6.0g,40.47mmol)和溴(4.5mL,86.62mmol)在2,2,2-三氟乙酸(60mL)中的混合物在20℃搅拌16小时。将反应用NaHSO₃水溶液(50mL)猝灭，用EtOAc(50mL×2)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。利用硅胶快速色谱纯化残余物，用石油醚洗脱，以得到标题化合物(7g,76％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),2.43(s,2H),0.88(s,9H)。

步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(4-新戊基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

将Pd(dppf)Cl₂(1.95g,2.63mmol)、1-溴-4-新戊基苯(2.0g,8.81mmol)、KOAc(2.59g,26.42mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.35g,13.21mmol)在1,4-二噁烷中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。然后将溶液用水(50mL)猝灭，用EtOAc(50mL×2)萃取并且用水(50mL×2)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-2％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(2.2g,91％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),2.51(s,2H),1.35(s,12H),0.90(s,9H)。

步骤3：2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-新戊基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将Xphos Pd G₂(47mg,0.06mmol)、5-氯-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(200mg,0.60mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-新戊基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(328mg,1.2mmol)、Na₂CO₃(190mg,1.8mmol)和Xphos(29mg,0.06mmol)在DMSO(8mL)和水(1.5mL)中的混合物在氮气气氛下于110℃搅拌16小时。将溶液用水(50mL)稀释，用EtOAc(30mL×2)萃取并且用水(50mL×3)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱(在DCM中的0-5％MeOH)纯化残余物，以得到标题化合物(120mg,45％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.67(s,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),6.35(s,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),2.59(s,2H),2.42(s,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H),0.92(s,9H)；LCMS(ESI):m/z 446.2(M+H)⁺。

步骤4：2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-新戊基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

将单水氢氧化锂(113mg,2.69mmol)和2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-新戊基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(120mg,0.27mmol)在水(4mL)和乙醇(4mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物的pH用1M HCl水溶液调节至4。将所得溶液用EtOAc(30mL×2)萃取，并且用水(20mL)洗涤。然后有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(100mg,89％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：m/z 418.2(M+H)⁺。

步骤5：3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-新戊基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

向2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-新戊基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg,0.24mmol)和HATU(136mg,0.36mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.1mL,0.64mmol)，然后搅拌20min。加入(2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(78mg,0.36mmol)，然后将反应溶液进一步搅拌2小时。将溶液用水(50mL)猝灭，用EtOAc(30mL×2)萃取并且用水(50mL×2)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。依次利用制备型HPLC(水(0.2％FA)-MeCN，56-86％，Xtimate C18 150×40mm×10μm)和制备型SFC(Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm,5μm),0.1％NH₃H₂O/EtOH,30％-30％)纯化残余物，以得到标题化合物(42.5mg,35％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.49(s,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),6.19(s,1H),4.67-3.80(m,5H),3.00-2.80(m,1H),2.71(s,3H),2.58(s,2H),1.22(br s,3H),0.91(s,9H)；LCMS(ESI):m/z 503.2(M+H)⁺。

实例63

(S)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和(R)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备

步骤1：2-(5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

在手套箱中，向小瓶中装入(Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy))PF₆(11mg,0.01mmol)、2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮(500mg,1.03mmol)、4-叔-丁氧羰基吗啉-2-甲酸(711mg,3.08mmol)、Cs₂CO₃(1g,3.08mmol)和无水DMF(10mL)的溶液。同时，向第二小瓶中装入氯化镍二甲氧基乙烷加合物(22mg,0.10mmol)，然后加入DMF(2mL)中的4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基(41mg,0.15mmol)。这导致形成绿色活性Ni催化剂溶液。将镍溶液注射出并且转移至第一小瓶中。将反应小瓶密封并且从手套箱中取出。然后在25℃搅拌反应混合物，并且用34W蓝色LED和冷却风扇照射36小时。然后过滤反应混合物，用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取并且在真空中浓缩。利用硅胶色谱(在二氯甲烷中的5％MeOH)纯化粗有机残余物，以得到粗制标题化合物(200mg，纯度约20％)。将粗产物直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)：m/z 538.2(M+H)⁺。

步骤2：5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

向所得MeOH(30mL)中的2-[5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(600mg)中加入MeOH中的4M盐酸(30mL,120mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物用1M NaOH水溶液碱化至pH 8，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。利用色谱柱(在DCM中的0-30％MeOH)纯化残余物，以得到粗产物(500mg)。利用制备型HPLC(Xtimate C18 150×25mm×5μm，水(0.225％FA)-ACN，25％-55％)进一步纯化粗产物，以得到标题化合物(30mg，2步产率为2％)，其为黄色固体。

步骤3：(S)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和(R)-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

利用SFC(DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×50mm,10μm),0.1％NH₃H₂O EtOH,50％)分离5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吗啉-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮(30mg,0.06mmol)，以得到对映体A(8.7mg，29％，SFC上的第一峰)和对映体B(10.9mg，36％，SFC上的第二峰)，两者均为白色固体。

对映体A：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.97(d,J＝6.8Hz,2H),7.28(d,J＝6.8Hz,2H),6.14(s,1H),5.39-5.37(m,1H),4.76-4.44(m,6H),4.20-4.03(m,2H),3.82-3.76(m,2H),3.54-3.43(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.96-2.94(m,1H),1.84-1.79(m,4H),1.73-1.69(m,1H),1.52-1.32(m,4H),1.27-1.24(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 494.3(M+H)⁺。

对映体B：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.97(d,J＝6.8Hz,2H),7.28(d,J＝6.8Hz,2H),6.12(s,1H),5.40-5.37(m,1H),4.75-4.38(m,6H),4.20-4.02(m,2H),3.80-3.75(m,2H),3.50-3.43(m,2H),3.14-3.09(m 1H),2.95-2.94(m,1H),1.84-1.79(m,4H),1.73-1.69(m,1H),1.48-1.32(m,4H),1.31-1.27(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 494.3(M+H)⁺。

缩写

AcOH 醋酸

Cs₂CO₃ 碳酸铯

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

HCl 盐酸

H₂O 水

KOAc 醋酸钾

MeOH 甲醇

NaH 氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

Na₂CO₃ 碳酸钠

Na₂SO₃ 亚硫酸钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NBS N-溴琥珀酰胺

p-TsOH·H₂O 一水合对甲苯磺酸

Pd(dppf)Cl₂ 二氯化1,1'-双(二苯基膦合)二茂铁钯(II)

PPh₃ 三苯基膦

THF 四氢呋喃

实例64

使用铕标记抗His抗体示踪剂(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，产品编号#AD0110)预孵育纯化的His标记的TEAD蛋白质(YAP结合结构域，氨基酸217至447)。然后，将小分子抑制剂用TEAD-Eu蛋白质复合物孵育30分钟以允许其与TEAD蛋白质结合。用于TEAD-YAP测定的生物素化YAP肽(AA的50-100)和或用于TEAD-TAZ测定的生物素化TAZ肽(AA的13-57),已与链霉亲和素–xl665受体(CIS-Bio目录号610SAXAC)预孵育或被加入化合物-TEAD混合物中。然后，将TEAD-YAP-抑制剂混合物在室温孵育60分钟。所有反应均在聚苯乙烯板中进行。60分钟后，在酶标仪上读板，使用TR-FRET模式和665nm/615nm的波长。如果YAP或TAZ如预期的那样与TEAD结合，则YAP或TAZ和TEAD在结合后的靠近导致TR-FRET信号。如果抑制剂诸如肽17(Selleckchem目录号S8164)干扰YAP-TEAD或TAZ-TEAD结合，则对YAP或TAZ:TEAD相互作用的破坏将导致TR-FRET信号下降。通过使用非线性四参数曲线拟合生成的IC₅₀或EC₅₀值确定化合物作为YAP:TEAD或TAZ:TEAD蛋白质-蛋白质相互作用(PPi)抑制剂的效能。下表3提供了所公开的化合物的代表性实例能够抑制TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4与从氨基酸50至100截短的YAP或从氨基酸13至57截短的TAZ之间相互作用的程度，其通过均相时间分辨荧光(HTRF)测量以生成EC₅₀数据。

生物学数据

表3

表4

表5

表6

应当理解，本发明不限于上述公开的特定实施例和方面，因为可以对特定实施例和方面进行变型，并且仍然落入所附权利要求书的范围内。本文引用或依赖的所有文件均明确地通过引用并入。

Claims (26)

1.一种式(I)化合物：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物，其中：

R¹选自由以下项组成的组：C(O)N(R^a)(R^b)、C_6-20芳基、5-20元杂芳基、5-20元杂环基和C_1-6烷基，其中R¹的所述C_6-20芳基、5-20元杂芳基和5-20元杂环基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基和C_6-10芳基，并且其中R¹的所述C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基和C_6-10芳基；

R^a和R^b各自独立地为H或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基，

或者R^a和R^b与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基，其中所述3-10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基；

L不存在或L为*-O-CH₂-**、*-CH₂-O-**或-O-，其中**表示与R²部分的连接点，并且*表示与分子的其余部分的连接点；

R²为C_2-12烷基、C_2-12烯基或C_6-10芳基，其中R²的所述C_2-12烷基、C_2-12烯基和C_6-10芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基和C_3-10环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-10环烷基独立地任选地进一步被一个或多个卤代、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基或C_3-10环烷基取代；并且

R³和R⁴各自独立地为H或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基，

或者R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基，其中所述3-10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中L不存在，使得所述式(I)化合物为式(IA)化合物：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基，其中所述3-10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(IB)化合物：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物，其中

R⁵选自由以下项组成的组：H、卤代、OH、氰基和C_1-6烷基，

其中所述C_1-6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中R⁵为H。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述式(IB)化合物为：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。

8.根据权利要求4所述的化合物，其中R⁵为甲基。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述式(IB)化合物为：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为6元杂芳基。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中R²为C₆芳基，其中所述C₆芳基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基，其中所述C_3-10环烷基任选地进一步被一个或多个卤代或C_3-10环烷基取代。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(IC)化合物：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-N,N-二甲基-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺、

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-N,N-二甲基-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺、

5-(4-环己基-3,5-二氟-苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-N,N-二甲基-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺、

5-(4-环己基-3-氟-苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-N,N-二甲基-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺、

5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺、

5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

3-[5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡嗪-2-甲腈、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(4-甲基嘧啶-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(4-异丙基嘧啶-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-2-(4-乙基嘧啶-2-基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-嘧啶-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(2-吡啶基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡嗪-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-噁唑-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺、

5-(4-环己基-3-氟-苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基-3-氟-苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-嘧啶-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基-3-氟-苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡嗪-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[(4-环戊基甲基)苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-嘧啶-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[(4-环戊基甲基)苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡嗪-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(5-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(6-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-2-(3,4-二甲基-2-吡啶基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-2-(1,5-二甲基咪唑-4-基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-2-(1-乙基咪唑-4-基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(1-甲基咪唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-N-乙基-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-N-甲基-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(吡咯烷-1-羰基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-吡啶基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-噁唑-5-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-2-吡嗪-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-2-吡嗪-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-2-嘧啶-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-2-嘧啶-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-2-吡嗪-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[4-(环戊基甲基)苯基]-2-吡嗪-2-基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-5-[(4-异丙基苯基)甲氧基]-2-吡嗪-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[(4-叔丁基苯基)甲氧基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡嗪-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[(4-叔丁基苯基)甲氧基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-嘧啶-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[4-(4,4-二氟环己基)苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[4-[环戊基(二氟)甲基]苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[4-(1-环戊基环丙基)苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-嘧啶-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-丁基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[4-(1-氟环己基)苯基]-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-苯基苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

1-[5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-[2-羟基-1-甲基-乙基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]吡咯烷-3-甲腈、

1-[5-(4-环己基苯基)-7-氧代-2-[2-羟基-1-甲基-乙基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]吡咯烷-3-甲腈、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[2-羟基-1-甲基-乙基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[2-羟基-1-甲基-乙基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-5-[4-[2,2,2-三氟-1-苯基-乙氧基]苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-[4-[2,2,2-三氟-1-苯基-乙氧基]苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-5-[4-[2,2,2-三氟-1-苯基-乙氧基]苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-[4-[2,2,2-三氟-1-苯基-乙氧基]苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环戊基苯基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-5-[壬-1-烯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

2-(3-甲基吡嗪-2-基)-5-壬基-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-5-[4-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氘代环己基)苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-[4-(2,2-二甲基丙基)苯基]-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮、

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[吗啉-2-基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮，和

5-(4-环己基苯基)-3-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-[吗啉-2-基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮，

或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。

17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。

18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或根据权利要求17所述的组合物用于癌症的治疗性和/或预防性治疗的用途。

19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于癌症的治疗性治疗。

20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，所述化合物用于癌症的治疗性治疗。

21.一种用于受试者的癌症的治疗性治疗的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至15中任一项所定义的化合物。

22.根据权利要求18或权利要求19所述的用途，其中所述癌症为实体瘤。

23.根据权利要求20所述的化合物，其中所述癌症是实体瘤。

24.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。

25.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌和鳞癌。

26.如前所述的本发明。