CN114767719B - 一种用于防治佝偻病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于防治佝偻病的药物组合物，所述组合物由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，其中，所述药物活性成分由碳酸钙、维生素D3、维生素K2、凝结芽孢杆菌和氨基酸组成，以钙元素计，药物活性成分中钙元素：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：氨基酸的重量比为250：0.0025：0.02‑0.04：15‑50：80‑130，所述氨基酸选自谷氨酸、谷氨酰胺、盐酸赖氨酸、精氨酸的任一种或其组合，所述碳酸钙的粒径≤20um。本发明显著提高用于防治佝偻病等病症的治疗效果，显著提高了制剂的稳定性和质量均一性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于防治佝偻病的药物组合物及其制备方法和其应用。
背景技术
佝偻病又称维生素D缺乏性佝偻病，因婴幼儿、儿童、青少年体内维生素D不足而引起的钙磷代谢紊乱，维生素D不足使成熟骨钙化不全，包括长骨干骺端软骨板和骨组织钙化不全等，由此导致的一种以骨骼病变为特征的全身慢性营养性疾病，表现为低钙惊厥、生长迟缓、萎靡、易激惹、婴儿期易于发生呼吸道感染等。高危人群是2岁以内婴幼儿，摄入充足的维生素D得以预防。北方佝偻病患病率高于南方，重度佝偻病的发病率呈现逐年降低，但轻中度佝偻病发病率依然很高。
碳酸钙D3片由碳酸钙和维生素D3组成的复方制剂，临床用于妊娠和哺乳期妇女、更年期妇女、老年人、儿童的钙补充。钙是维持人体神经系统、骨骼肌肉系统、细胞膜和毛细血管通透性正常功能的必需元素。维生素D3可促进人体肠道对钙和磷的吸收并促进骨质形成，促进人体骨骼钙化和骨骼的生长发育，保护牙齿并利于孕妇胎盘及胎儿的生长发育，有效预防流产、早产、胎儿发育缓慢等，促进人体血清中的酸碱平衡，减少电解质紊乱，提高免疫力和抵抗力，预防肾脏氨基酸流失，并降低癌症的发生率等，临床用于防治骨质疏松、佝偻病、骨软化症及婴儿手足搐搦症，佝偻病兼有龋齿者等。但存在钙的吸收率低以及引发便秘、结石等不良反应。
儿童尤其是婴幼儿的肝肾功能、中枢神经系统和内分泌系统发育不健全，且在生理、病理、免疫等方面均与成人存在较大差别，其药代动力学和药效动力学与成人存在显著差异，且呈现药物耐受性差、药物不良反应发生率高等特点。儿童用钙剂多采用成人制剂分剂量或者由药剂师制成悬浮液的方式解决。该做法导致包括破坏制剂结构、调配时交叉污染、稳定性差、分布均一性差、溶媒与药物间的相互作用、生物利用度不稳定、用药剂量不准确等缺陷，且由此发生不良用药事件。为此，急需开发剂量多样化、生物利用度高的含钙药物组合物，以满足临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于防治佝偻病的药物组合物，所述组合物由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，其中，所述药物活性成分由碳酸钙、维生素D3、维生素K2、凝结芽孢杆菌和氨基酸组成，以钙元素计，药物活性成分中钙元素：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：氨基酸的重量比为250：0.0025：0.02-0.04：15-50：80-130，所述氨基酸选自谷氨酸、谷氨酰胺、盐酸赖氨酸、精氨酸的任一种或其组合，所述碳酸钙的粒径≤20um。
本发明的优选技术方案中，组合物中任选地含有葡萄糖酸锌。
本发明的优选技术方案中，组合物中的药物活性成分由碳酸钙、维生素D3、维生素K2、凝结芽孢杆菌、氨基酸和葡萄糖酸锌组成，以钙元素计，药物活性成分中钙元素：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：氨基酸：葡萄糖酸锌的重量比为250：0.0025：0.02-0.04：15-50：80-130：15-50，所述氨基酸选自谷氨酸、谷氨酰胺、盐酸赖氨酸、精氨酸的任一种或其组合，所述碳酸钙的粒径≤15um。
本发明的优选技术方案中，组合物中碳酸钙的粒径≤15um，优选≤10um。
本发明的优选技术方案中，所述凝结芽孢杆菌的活菌数≥5×107CFU/g，优选≥1×108CFU/g。
本发明优选的技术方案中，所述药学上可接受的载体选自明胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、卡拉胶、果胶、琼脂、瓜尔胶、阿拉伯胶、魔芋胶、黄原胶、海藻酸钠、微晶纤维素、淀粉、糊精、聚维酮、淀粉浆、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂富马酸钠、甜味剂、香精、色素中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述香精选自柠檬香精、苹果香精、草莓香精、薄荷香精、橘子香精的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述甜味剂选自阿巴斯甜、葡萄糖、蔗糖、甜蜜素、乳糖、果糖、安赛蜜、甜菊糖的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述色素选自柠檬黄、胭脂红、赤藓红、甜菜红、苋菜红、靛蓝、姜黄素、胡萝卜素、日落黄、复合黑、荧光果绿中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：谷氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.2：180：1250：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：谷氨酰胺：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.3：200：1250：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：盐酸赖氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.4：300：1000：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：精氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.4：300：1000：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：葡萄糖酸锌：谷氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.2：180：300：1250：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：葡萄糖酸锌：谷氨酰胺：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.3：200：280：1250：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：葡萄糖酸锌：盐酸赖氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.4：300：260：1000：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：葡萄糖酸锌：精氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.4：300：350：1000：5500：2000：1500：100:18。
本发明的药物组合物按照本领域常规的制备方法制备得到。
本发明的另一目的在于提供一种用于防治佝偻病的药物组合物的制备方法，所述组合物由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，其中，所述药物活性成分由碳酸钙、维生素D3、维生素K2、凝结芽孢杆菌和氨基酸组成，以钙元素计，药物活性成分中钙元素：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：氨基酸的重量比为250：0.0025：0.02-0.04：15-50：80-130，所述氨基酸选自谷氨酸、谷氨酰胺、盐酸赖氨酸、精氨酸的任一种或其组合，所述碳酸钙的粒径≤20um，所述方法包括如下步骤：
(1)称取所需量的维生素D3、维生素K2，搅拌，将其溶解于95％的乙醇溶液中，将制得的复合维生素乙醇溶液喷雾至碳酸钙，制得含复合维生素的碳酸钙；
(2)称取所需量的明胶，搅拌，将其置于所需量的水中溶胀后，搅拌，加热，制得明胶溶液，保温备用；
(3)称取所需量的凝结芽孢杆菌、氨基酸和除明胶之外的其他药学上可接受的载体，搅拌，将其均匀混合后，搅拌，再将其与含复合维生素的碳酸钙颗粒均匀混合后，搅拌，再将制得的混合物置于明胶溶液中，混合均匀后，浇注模具，减压干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，组合物中任选地含有葡萄糖酸锌。
本发明的优选技术方案中，组合物中的药物活性成分由碳酸钙、维生素D3、维生素K2、凝结芽孢杆菌、氨基酸和葡萄糖酸锌组成，以钙元素计，药物活性成分中钙元素：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：氨基酸：葡萄糖酸锌的重量比为250：0.0025：0.02-0.04：15-50：80-130：15-50，所述氨基酸选自谷氨酸、谷氨酰胺、盐酸赖氨酸、精氨酸的任一种或其组合，所述碳酸钙的粒径≤15um。
本发明的优选技术方案中，所述组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)称取所需量的维生素D3、维生素K2，搅拌，将其溶解于95％的乙醇溶液中，将制得的复合维生素乙醇溶液喷雾至碳酸钙，制得含复合维生素的碳酸钙；
(2)称取所需量的明胶，搅拌，将其置于所需量的水中溶胀后，搅拌，加热，制得明胶溶液，保温备用；
(3)称取所需量的凝结芽孢杆菌、葡萄糖酸锌、氨基酸和除明胶之外的其他药学上可接受的载体，搅拌，将其均匀混合后，搅拌，再将其与含复合维生素的碳酸钙颗粒均匀混合后，搅拌，再将制得的混合物置于明胶溶液中，混合均匀后，浇注模具，减压干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，组合物中碳酸钙的粒径≤15um，优选≤10um。
本发明的优选技术方案中，所述凝结芽孢杆菌的活菌数≥5×107CFU/g，优选≥1×108CFU/g。
本发明优选的技术方案中，所述药学上可接受的载体选自明胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、卡拉胶、果胶、琼脂、瓜尔胶、阿拉伯胶、魔芋胶、黄原胶、海藻酸钠、微晶纤维素、淀粉、糊精、聚维酮、淀粉浆、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂富马酸钠、甜味剂、香精、色素中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述香精选自柠檬香精、苹果香精、草莓香精、薄荷香精、橘子香精的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述甜味剂选自阿巴斯甜、葡萄糖、蔗糖、甜蜜素、乳糖、果糖、安赛蜜、甜菊糖的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述色素选自柠檬黄、胭脂红、赤藓红、甜菜红、苋菜红、靛蓝、姜黄素、胡萝卜素、日落黄、复合黑、荧光果绿中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：谷氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.2：180：1250：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：谷氨酰胺：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.3：200：1250：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：盐酸赖氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.4：300：1000：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：精氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.4：300：1000：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：葡萄糖酸锌：谷氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.2：180：300：1250：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：葡萄糖酸锌：谷氨酰胺：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.3：200：280：1250：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：葡萄糖酸锌：盐酸赖氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.4：300：260：1000：5500：2000：1500：100:18。
本发明优选的技术方案中，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：葡萄糖酸锌：精氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.4：300：350：1000：5500：2000：1500：100:18。
本发明的优选技术方案中，所述搅拌条件为100rpm-1000rpm，优选为200rpm-800rpm，更优选为300rpm-600rpm。
本发明的优选技术方案中，所述加热温度不低于45℃，优选加热温度不低于50℃，更优选加热温度不低于60℃。
本发明的优选技术方案中，所述干燥温度≤60℃，优选干燥温度≤50℃，更优选干燥温度≤45℃。
本发明的另一目的在于提供本发明的药物组合物用于制备防治骨质疏松、佝偻病、儿童生长发育障碍的任一种或其并发症的药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供本发明药物组合物用于制备钙补充或钙锌补充制品中的应用。
本发明优选的技术方案中，所述药物组合物用于老人、儿童、孕妇和其他需要补充钙剂的人群所需钙或钙锌的补充。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明取得的有益效果在于：
1、本发明科学筛选了药物组合物中的组分及配比，包括组合物中碳酸钙(粒径≤20μm)、维生素D3、维生素K2、葡萄糖酸锌、氨基酸、凝结芽孢杆菌的种类或用量，并将维生素D3、维生素K2喷雾至碳酸钙，显著提高了制剂的稳定性和质量均一性，且协同利用凝结芽孢杆菌和氨基酸促进机体对钙、锌、维生素D3、维生素K2的吸收和利用，改善患者肠道菌群并抑制肠道幽门螺杆菌，有效且持久地增加骨密度，缓解骨疼痛，改善骨微结构、保护骨骼健康，增进骨质形成并促进生长发育，保护牙齿并预防蛀牙，利于口腔健康，显著提高其用于防治佝偻病、骨质疏松、儿童生长发育障碍等病症的治疗效果，且显著改善口感及胃肠功能和胀气、便秘、结石等副反应，显著提高了药物组合物的安全有效性。
2、本发明的制备方法具有操作简便、成本更优、适用于工业化生产等优点。
附图说明
图1试验例1中试验各组对试验大鼠体重的影响，“*”表示与空白对照组比较，P＜0.05，“△”表示与阳性对照组比较，P＜0.05。
图2试验例1中试验各组对试验大鼠骨密度的影响，“*”表示与空白对照组比较，P＜0.05，“△”表示与阳性对照组比较，P＜0.05。
图3试验例1中试验各组对试验大鼠骨钙的影响，“*”表示与空白对照组比较，P＜0.05，“△”表示与阳性对照组比较，P＜0.05。
图4试验例1中试验各组对试验大鼠骨重的影响，“*”表示与空白对照组比较，P＜0.05，“△”表示与阳性对照组比较，P＜0.05。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明。本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
具体实施方式中所用的凝结芽孢杆菌为商购，活菌数不低于1000亿cfu/g。
实施例1本发明药物组合物的制备
本发明药物组合物的组成及配比：
本发明药物组合物的制备包括下述步骤：
(1)称取所需量的维生素D3、维生素K2，搅拌(300rpm)，将其溶解于95％的乙醇溶液中，再将制得的复合维生素乙醇溶液喷雾至碳酸钙，制得含复合维生素的碳酸钙；
(2)称取所需量的明胶，搅拌(500rpm)，将其置于所需量的水中，溶胀40min后，在55℃、600rpm条件下，制得明胶溶液，保温备用；
(3)称取所需量的凝结芽孢杆菌、谷氨酸、木糖醇、甘露醇、草莓香精和阿巴斯甜，搅拌(600rpm)，将其均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将其与含复合维生素的碳酸钙颗粒均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将制得的混合物置于明胶溶液中，混合均匀后，浇注模具，减压干燥(55℃)，即得。
实施例2本发明药物组合物的制备
本发明药物组合物的组成及配比：
本发明药物组合物的制备包括下述步骤：
(1)称取所需量的维生素D3、维生素K2，搅拌(250rpm)，将其溶解于95％的乙醇溶液中，再将制得的复合维生素乙醇溶液喷雾至碳酸钙，制得含复合维生素的碳酸钙；
(2)称取所需量的明胶，搅拌(600rpm)，将其置于所需量的水中，溶胀40min后，在50℃、600rpm条件下，制得明胶溶液，保温备用；
(3)称取所需量的凝结芽孢杆菌、谷氨酰胺、木糖醇、甘露醇、柠檬香精和阿巴斯甜，搅拌(600rpm)，将其均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将其与含复合维生素的碳酸钙颗粒均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将制得的混合物置于明胶溶液中，混合均匀后，浇注模具，减压干燥(50℃)，即得。
实施例3本发明药物组合物的制备
本发明药物组合物的组成及配比：
本发明药物组合物的制备包括下述步骤：
(1)称取所需量的维生素D3、维生素K2，搅拌(300rpm)，将其溶解于95％的乙醇溶液中，再将制得的复合维生素乙醇溶液喷雾至碳酸钙，制得含复合维生素的碳酸钙；
(2)称取所需量的明胶，搅拌(500rpm)，将其置于所需量的水中，溶胀40min后，在55℃、600rpm条件下，制得明胶溶液，保温备用；
(3)称取所需量的凝结芽孢杆菌、盐酸赖氨酸、木糖醇、甘露醇、苹果香精和阿巴斯甜，搅拌(600rpm)，将其均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将其与含复合维生素的碳酸钙颗粒均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将制得的混合物置于明胶溶液中，混合均匀后，浇注模具，减压干燥(53℃)，即得。
实施例4本发明药物组合物的制备
本发明药物组合物的组成及配比：
本发明药物组合物的制备包括下述步骤：
(1)称取所需量的维生素D3、维生素K2，搅拌(300rpm)，将其溶解于95％的乙醇溶液中，再将制得的复合维生素乙醇溶液喷雾至碳酸钙，制得含复合维生素的碳酸钙；
(2)称取所需量的明胶，搅拌(600rpm)，将其置于所需量的水中，溶胀40min后，在50℃、600rpm条件下，制得明胶溶液，保温备用；
(3)称取所需量的凝结芽孢杆菌、精氨酸、木糖醇、甘露醇、薄荷香精和阿巴斯甜，搅拌(600rpm)，将其均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将其与含复合维生素的碳酸钙颗粒均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将制得的混合物置于明胶溶液中，混合均匀后，浇注模具，减压干燥(50℃)，即得。
实施例5本发明药物组合物的制备
本发明药物组合物的组成及配比：
本发明药物组合物的制备包括下述步骤：
(1)称取所需量的维生素D3、维生素K2，搅拌(300rpm)，将其溶解于95％的乙醇溶液中，再将制得的复合维生素乙醇溶液喷雾至碳酸钙，制得含复合维生素的碳酸钙；
(2)称取所需量的明胶，搅拌(500rpm)，将其置于所需量的水中，溶胀40min后，在55℃、600rpm条件下，制得明胶溶液，保温备用；
(3)称取所需量的凝结芽孢杆菌、葡萄糖酸锌、谷氨酸、木糖醇、甘露醇、草莓香精和阿巴斯甜，搅拌(600rpm)，将其均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将其与含复合维生素的碳酸钙颗粒均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将制得的混合物置于明胶溶液中，混合均匀后，浇注模具，减压干燥(55℃)，即得。
实施例6本发明药物组合物的制备
本发明药物组合物的组成及配比：
本发明药物组合物的制备包括下述步骤：
(1)称取所需量的维生素D3、维生素K2，搅拌(250rpm)，将其溶解于95％的乙醇溶液中，再将制得的复合维生素乙醇溶液喷雾至碳酸钙，制得含复合维生素的碳酸钙；
(2)称取所需量的明胶，搅拌(600rpm)，将其置于所需量的水中，溶胀40min后，在55℃、600rpm条件下，制得明胶溶液，保温备用；
(3)称取所需量的凝结芽孢杆菌、谷氨酰胺、葡萄糖酸锌、木糖醇、甘露醇、柠檬香精和阿巴斯甜，搅拌(600rpm)，将其均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将其与含复合维生素的碳酸钙颗粒均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将制得的混合物置于明胶溶液中，混合均匀后，浇注模具，减压干燥(50℃)，即得。
实施例7本发明药物组合物的制备
本发明药物组合物的组成及配比：
本发明药物组合物的制备包括下述步骤：
(1)称取所需量的维生素D3、维生素K2，搅拌(300rpm)，将其溶解于95％的乙醇溶液中，再将制得的复合维生素乙醇溶液喷雾至碳酸钙，制得含复合维生素的碳酸钙；
(2)称取所需量的明胶，搅拌(500rpm)，将其置于所需量的水中，溶胀40min后，在55℃、600rpm条件下，制得明胶溶液，保温备用；
(3)称取所需量的凝结芽孢杆菌、盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌、木糖醇、甘露醇、苹果香精和阿巴斯甜，搅拌(600rpm)，将其均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将其与含复合维生素的碳酸钙颗粒均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将制得的混合物置于明胶溶液中，混合均匀后，浇注模具，减压干燥(58℃)，即得。
实施例8本发明药物组合物的制备
本发明药物组合物的组成及配比：
本发明药物组合物的制备包括下述步骤：
(1)称取所需量的维生素D3、维生素K2，搅拌(300rpm)，将其溶解于95％的乙醇溶液中，再将制得的复合维生素乙醇溶液喷雾至碳酸钙，制得含复合维生素的碳酸钙；
(2)称取所需量的明胶，搅拌(600rpm)，将其置于所需量的水中，溶胀40min后，在55℃、600rpm条件下，制得明胶溶液，保温备用；
(3)称取所需量的凝结芽孢杆菌、葡萄糖酸锌、精氨酸、木糖醇、甘露醇、薄荷香精和阿巴斯甜，搅拌(600rpm)，将其均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将其与含复合维生素的碳酸钙颗粒均匀混合后，搅拌(600rpm)，再将制得的混合物置于明胶溶液中，混合均匀后，浇注模具，减压干燥(50℃)，即得。
试验例1本发明药物组合物对试验大鼠骨密度及骨重的影响
选取SPF级雌性离乳SD大鼠50只。试验期间，试验动物自由摄食和饮用去离子水，室温20℃～24℃，相对湿度55％～68％。试验大鼠适应性饲喂一周后，将其随机分为五组，空白对照组(灌胃纯水)、阳性对照组(灌胃北京振东朗迪制药有限公司生产的碳酸钙D3颗粒，以钙计，剂量为240mg/kg.bw)、Ⅰ组(灌胃实施例3的药物组合物，以钙计，剂量为240mg/kg.bw)、Ⅱ组(灌胃实施例5的药物组合物，以钙计，剂量为240mg/kg.bw)、Ⅲ组(灌胃实施例7的药物组合物，以钙计，剂量为240mg/kg.bw)，每组10只。试验动物每天灌胃10mL/kg.bw，每天灌胃一次。每周称体重。连续灌胃饲养12周后，麻醉处死动物，取出试验动物双侧股骨，将其置于105℃烘箱中干燥至恒重，称量右股骨骨重。采用原子吸收分光光度计法检测右股骨骨钙含量。采用全自动高分辨率X光机检测左股骨骨密度。结果见图1-图4。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (31)
1.一种用于防治佝偻病的药物组合物，所述组合物由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，其中，所述药物活性成分由碳酸钙、维生素D3、维生素K2、凝结芽孢杆菌和氨基酸组成，以钙元素计，药物活性成分中钙元素：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：氨基酸的重量比为250：0.0025：0.02-0.04：15-50：80-130，所述氨基酸选自谷氨酸、谷氨酰胺、盐酸赖氨酸、精氨酸的任一种或其组合，所述碳酸钙的粒径≤15um，所述凝结芽孢杆菌的活菌数≥5×107CFU/g，所述药学上可接受的载体选自明胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、卡拉胶、果胶、琼脂、瓜尔胶、阿拉伯胶、魔芋胶、黄原胶、海藻酸钠、微晶纤维素、淀粉、糊精、聚维酮、淀粉浆、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂富马酸钠、甜味剂、香精、色素中的任一种或其组合。
2.如权利要求1所述的药物组合物，组合物中含有葡萄糖酸锌。
3.如权利要求2所述的药物组合物，组合物中的药物活性成分由碳酸钙、维生素D3、维生素K2、凝结芽孢杆菌、氨基酸和葡萄糖酸锌组成，以钙元素计，药物活性成分中钙元素：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：氨基酸：葡萄糖酸锌的重量比为250：0.0025：0.02-0.04：15-50：80-130：15-50，所述氨基酸选自谷氨酸、谷氨酰胺、盐酸赖氨酸、精氨酸的任一种或其组合，所述碳酸钙的粒径≤15um。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，组合物中碳酸钙的粒径≤10um。
5.如权利要求1所述的药物组合物，所述凝结芽孢杆菌的活菌数≥1×108CFU/g。
6.如权利要求1所述的药物组合物，所述香精选自柠檬香精、苹果香精、草莓香精、薄荷香精、橘子香精的任一种或其组合。
7.如权利要求1所述的药物组合物，所述甜味剂选自阿巴斯甜、葡萄糖、蔗糖、甜蜜素、乳糖、果糖、安赛蜜、甜菊糖的任一种或其组合。
8.如权利要求1所述的药物组合物，所述色素选自柠檬黄、胭脂红、赤藓红、甜菜红、苋菜红、靛蓝、姜黄素、胡萝卜素、日落黄、复合黑、荧光果绿中的任一种或其组合。
9.如权利要求1所述的药物组合物，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：谷氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.2：180：1250：5500：2000：1500：100:18。
10.如权利要求1所述的药物组合物，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：谷氨酰胺：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.3：200：1250：5500：2000：1500：100:18。
11.如权利要求1所述的药物组合物，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：盐酸赖氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.4：300：1000：5500：2000：1500：100:18。
12.如权利要求1所述的药物组合物，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：精氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.4：300：1000：5500：2000：1500：100:18。
13.如权利要求3所述的药物组合物，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：葡萄糖酸锌：谷氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.2：180：300：1250：5500：2000：1500：100:18。
14.如权利要求3所述的药物组合物，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：葡萄糖酸锌：谷氨酰胺：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.3：200：280：1250：5500：2000：1500：100:18。
15.如权利要求3所述的药物组合物，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：葡萄糖酸锌：盐酸赖氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.4：300：260：1000：5500：2000：1500：100:18。
16.如权利要求3所述的药物组合物，药物组合物中的碳酸钙：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：葡萄糖酸锌：精氨酸：明胶：木糖醇：甘露醇：香精：阿斯巴甜之间的质量比为6250：0.025：0.4：300：350：1000：5500：2000：1500：100:18。
17.如权利要求1-16任一项所述的用于防治佝偻病的药物组合物的制备方法，所述组合物由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，其中，所述药物活性成分由碳酸钙、维生素D3、维生素K2、凝结芽孢杆菌和氨基酸组成，以钙元素计，药物活性成分中钙元素：维生素D3：维生素K2：凝结芽孢杆菌：氨基酸的重量比为250：0.0025：0.02-0.04：15-50：80-130，所述氨基酸选自谷氨酸、谷氨酰胺、盐酸赖氨酸、精氨酸的任一种或其组合，所述碳酸钙的粒径≤15um，所述凝结芽孢杆菌的活菌数≥5×107CFU/g，所述药学上可接受的载体选自明胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、卡拉胶、果胶、琼脂、瓜尔胶、阿拉伯胶、魔芋胶、黄原胶、海藻酸钠、微晶纤维素、淀粉、糊精、聚维酮、淀粉浆、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂富马酸钠、甜味剂、香精、色素中的任一种或其组合，所述方法包括如下步骤：
（1）称取所需量的维生素D3、维生素K2，搅拌，将其溶解于95%的乙醇溶液中，将制得的复合维生素乙醇溶液喷雾至碳酸钙，制得含复合维生素的碳酸钙；
（2）称取所需量的明胶，搅拌，将其置于所需量的水中溶胀后，搅拌，加热，制得明胶溶液，保温备用；
（3）称取所需量的凝结芽孢杆菌、氨基酸和除明胶之外的其他药学上可接受的载体，搅拌，将其均匀混合后，搅拌，再将其与含复合维生素的碳酸钙颗粒均匀混合后，搅拌，再将制得的混合物置于明胶溶液中，混合均匀后，浇注模具，减压干燥，即得。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，组合物中含有葡萄糖酸锌。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，组合物中的药物活性成分由碳酸钙、维生素D3、维生素K2、葡萄糖酸锌、氨基酸和凝结芽孢杆菌组成，以钙元素计，药物活性成分中钙元素：维生素D3：维生素K2 ：氨基酸：凝结芽孢杆菌的重量比为250：0.0025：0.02-0.04：15-50：80-130：15-50，所述氨基酸选自谷氨酸、谷氨酰胺、盐酸赖氨酸、精氨酸的任一种或其组合，所述碳酸钙的粒径≤15um，所述方法包括如下步骤：
（1）称取所需量的维生素D3、维生素K2，搅拌，将其溶解于95%的乙醇溶液中，将制得的复合维生素乙醇溶液喷雾至碳酸钙，制得含复合维生素的碳酸钙；
（2）称取所需量的明胶，搅拌，将其置于所需量的水中溶胀后，搅拌，加热，制得明胶溶液，保温备用；
（3）称取所需量的凝结芽孢杆菌、葡萄糖酸锌、氨基酸和除明胶之外的其他药学上可接受的载体，搅拌，将其均匀混合后，搅拌，再将其与含复合维生素的碳酸钙颗粒均匀混合后，搅拌，再将制得的混合物置于明胶溶液中，混合均匀后，浇注模具，减压干燥，即得。
20.如权利要求17-19任一项所述的制备方法，所述搅拌条件为100rpm-1000rpm。
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌条件为200rpm-800rpm。
22.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌条件为300rpm-600rpm。
23.如权利要求17或19所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度不低于45℃。
24.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度不低于50℃。
25.如权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度不低于60℃。
26.如权利要求17或19所述的制备方法，其特征在于，所述干燥温度≤60℃。
27.如权利要求26所述的制备方法，其特征在于，所述干燥温度≤50℃。
28.如权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述干燥温度≤45℃。
29.如权利要求1-16任一项所述的药物组合物或者如权利要求17-28任一项所述的方法制备得到的药物组合物用于制备防治骨质疏松、佝偻病、儿童生长发育障碍的任一种或其并发症的药物中的应用。
30.如权利要求1-16任一项所述的药物组合物或者如权利要求17-28任一项所述的方法制备得到的药物组合物用于制备钙补充或钙锌补充制品中的应用。
31.如权利要求29或30所述的应用，其特征在于，所述药物组合物用于老人、儿童、孕妇和其他需要补充钙剂的人群所需钙或钙锌的补充。
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