CN114767624A

CN114767624A - 一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物及其制备方法和应用

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Publication number: CN114767624A
Application number: CN202210504738.6A
Authority: CN
Inventors: 陈林; 贾元超; 朱磊; 李谢; 王张权
Original assignee: Nanjing Weichuangyuan Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Nanjing Weichuangyuan Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2022-05-10
Filing date: 2022-05-10
Publication date: 2022-07-22

Abstract

本发明公开了一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物，给药途径为外用局部给药，剂型为乳膏剂，所述药物组合物是以4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物或其他药学上可接受的盐为活性成分，加入常规的助剂制备而成。本发明还公开了上述药物组合物的制备方法和应用。本发明的药物组合物和其他公知技术的产品具有明显区别，给药途径由口服变为局部给药，大大降低了口服药带来的不良反应，同时也提供了一种全新的临床用途，应用于男性射精功能障碍的治疗。

Description

一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种制剂组合物，用于男性射精功能障碍的治疗；具体涉及一种含有4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

据《2013年亚太地区性行为和性满意度调查报告》显示，男性射精功能障碍中早泄(PE)发病率达到了32％，中国的成年男人总数为4.6亿，也就是说，在中国有超过1.5亿早泄患者。一项在中国安徽省5个城市进行的横断面研究结果显示：在中国，34.62％的男性抱怨有早泄的问题。早泄(PE)是男性最常见的性功能障碍疾病，严重影响患者性生活质量，引起家庭不和谐，甚至导致心理疾病。

目前国内治疗PE药物主要是盐酸达泊西汀，达泊西汀是第一个也是迄今唯一一个获批用于射精功能障碍的药物。达泊西汀均为口服剂型制剂，需要严格按照说明书规定的用法用量，按照特定时间和特定方式服用，有时候明显受限于部分患者所处环境或不适宜口服等客观条件，不便于患者及时服用治疗药品，不能达到有效治疗效果。达泊西汀在说明书中明确至少需要一满杯水服用，造成服用者十分不便。另外，达泊西汀口服使用，相对于外用局部给药制剂，口服药物会带来风险性更大的不良反应，不利于患者健康。

芳酮类局部麻醉药，麻醉深度强、见效快(2-10min)、作用时间持久，对黏膜穿透力强，并有杀菌作用，其毒性比可卡因、苯佐卡因低，适用于表面麻醉，对皮肤有止痛、止痒和抗菌作用。目前国内临床上使用的剂型有达克罗宁和其他药物组合制备的复方软膏、复方乳膏剂和复方溶液剂以及单方胶浆剂等多种剂型，主要用于烧伤、擦伤、痒疹、消化道麻醉等多种适应症。达克罗宁局部用药后很少有吸收，大鼠经皮下给药LD50达到201mg/kg，安全性高。

专利CN111297893A提供了一种具有防水性能的复方吲哚美辛达克罗宁贴膏，所述吲哚美辛达克罗宁贴膏包含防水层、基布层与膏药层，其中膏药层包含了达克罗宁药物，并未提供具体使用用途。CN101342174A提供了一种酞丁安/达克罗宁的复方局部用制剂及其制备方法，用于治疗单纯疱疹和带状疱疹皮肤病的用途，未涉及男性射精障碍的临床应用治疗。CN106692036A提供了一种温敏性盐酸达克罗宁的凝胶的制备方法，采用该方法制备的凝胶用于上消化道内窥镜检查时的喉头麻醉和润滑，没有涉及到男性射精障碍的临床应用治疗。目前尚未发现包含达克罗宁且临床应用于男性射精障碍的产品上市。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够治疗男性射精功能障碍的包含盐酸达克罗宁的局部外用制剂组合物，即提供一种含有4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供上述外用制剂组合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供了该制剂组合物的用途，该用途用于男性射精障碍的治疗。

本发明提供的制剂组合物，给药途径为外用局部给药，剂型为乳膏剂。该制剂组合物和其他公知技术的产品具有明显区别，给药途径由口服变为局部给药，大大降低了口服药带来的不良反应，同时也提供了一种全新的临床用途，应用于男性射精功能障碍的治疗。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种质量稳定、制备简单的局部用制剂组合物(一种含有4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物)，该制剂组合物制剂涂抹用于治疗部位，起效迅速，有效时间长，极大的方便了患者的使用。该制剂组合物应用于男性射精功能障碍的治疗，疗效明确。

一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物，所述药物组合物的剂型为乳膏剂，给药途径为外用局部给药；所述药物组合物是以4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物或其他药学上可接受的盐为活性成分，加入常规的助剂制备而成。

其活性成分优选4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮盐酸盐(盐酸达克罗宁)。

盐酸达克罗宁(Dyclonine hydrochloride)，化学名4-丁氧基-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐，为一种起效快、作用时间长、不良反应小、安全性高的局部麻醉药。

【化学结构式】：

【分子式】：C₁₈H₂₈ClNO2

【分子量】：325.87

【CAS号】：536-43-6

【基本性质】：本品为白色或类白色粉末，无引湿性；在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中略溶，在丙酮中微溶。

一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物，包括4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物或其他药学上可接受的盐的活性成分、保湿剂、油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂、pH调节剂、防腐剂和纯化水。

以重量量百分比计，4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮盐酸盐0.5％～1％，油相固体成分含量10％～15％，稠度调节剂含量15％～30％，保湿剂含量3％～10％，乳化剂含量0.5％～5％，pH调节剂适量，防腐剂含量0.05～1％，其他为纯化水。

进一步地，所述油相固体成分中油相选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇等其中的一种或几种，其中优选单硬脂酸甘油酯和十六醇。

进一步地，所述稠度调节剂选自白凡士林、液体石蜡、丙二醇其中的一种或几种，其中优选白凡士林和液体石蜡。

进一步地，所述保湿剂选自甘油、丙二醇等其中的一种或两种。

进一步地，所述乳化剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80其中的一种或两种。

进一步地，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、磷酸盐缓冲液其中的一种或几种。

进一步地，所述防腐剂选自三氯叔丁醇、苯甲酸钠、羟苯乙酯其中的一种或几种。

一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物的制备方法，包括：

第一步：将活性成分如4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮盐酸盐粉碎至10微米以下；

第二步：将处方量的油相成分中的固体、稠度调节剂在70-85℃溶化混匀，制备获得油相；

第三步：取处方量的乳化剂、保湿剂、防腐剂，加入纯化水混合均匀，加热至70～85℃，搅拌至完全溶解；取处方量的4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮盐酸盐加入纯化水，加热至60～65℃完全溶解，加入pH调节剂调节主药溶液pH至3.5～4.0，两份溶液混合均匀，得水相；

第四步：在60～80℃条件下，将水相加入油相中，边倒边搅拌，冷凝成膏，得最终成品。

通过本发明制备得到乳膏剂型的4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮盐酸盐药物组合物，解决了口服制剂特定环境使用不方便的问题。

一种上述任意之一所述的含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物在制备治疗男性射精功能障碍药物中的应用。

本发明与现有技术相比，具有以下优势特点：

1、本发明提供了的含有4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物具有治疗男性射精障碍的临床用途，特别是治疗男性射精过快(PE)的治疗用途；

2、本发明提供的药物组合物剂型为乳膏剂，相对于其他治疗PE的口服制剂，药物直接作用于对皮肤粘膜，起效快且时间持久；

3、本发明提供的乳膏剂型的药物组合物，不直接进入血液，能大大降低药物带来的副作用，不良反应低，安全性高；

4、本发明提供的药物组合物，为外用乳膏剂，不需要伴水服用，口服不方便的患者也能方便使用，更适合本产品治疗用途的场景使用；

5、本发明提供的药物组合物，有效改善男性射精功能障碍症状，具有明确临床治疗效果。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做具体的说明。

以下所有的实施例均采用以下的制备方法：

第一步：将4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮盐酸盐粉碎至10微米以下；

第二步：将处方量的油相成分中的固体、稠度调节剂如白凡士林、十六醇、液体石蜡和单硬脂酸甘油酯在70-85℃溶化混匀，制备获得油相；

第四步：在60～80℃条件下，将水相加入油相中，边倒边搅拌，冷凝成乳膏膏，得最终成品。

实施例1-实施例5的处方比例如下表所示：

表1

实施例1

一种含有4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物，其处方组成如下：

表2

其组合物参照上述制备方法制备。

实施例2至实施例5的处方此处不再赘述如表1所示，请制备方法如表1上方的制备方法所示。

试验例1

为了验证本发明实施例药物组合物在超常环境下的稳定性，取实施例1～5制备的乳膏制剂，进行高温影响因素试验和加速稳定性考察，具体考察结果如下：

表3

综上所述，根据实施例1～实施例5的印象因素考察试验结果，得知实施例1和实施例3的样品稳定性最佳，考虑到临床治疗浓度，选择实施例3为最佳处方组成，按实施例3的处方及制备方法制备药物组合物，用于临床试验考察其治疗效果。

试验例2

一种含有4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物的临床治疗效果观察。

试验目的：

观察4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类药物组合物对男性射精功能障碍的临床疗效。

材料与方法：

1、药品来源

对照药品：盐酸达泊西汀片(必利劲)，30mg规格，Berlin-Chemie AG生产；

试验药品：4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类乳膏制剂(即实施例3)，1％规格，南京唯创远医药科技有限公司提供。

2、试验方案

选择符合病例选择标准(射精潜伏时间低于1分钟)的患者，分两组，一组口服参照药品盐酸达泊西汀片，定义为对照药组，另外一组外用4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类乳膏制剂，定义为试验药组。对照药组19例，试验药组18例，两组在例数、年龄和病龄长短上无统计学差异。

对照药组按照盐酸达泊西汀片说明书用法用量要求，在性生活前约1～3小时间服用，单次服用剂量为30mg，至少使用一整杯水送服，以6次治疗剂量后评估治疗效果。

试验药组要求在性生活前前30分钟～1小时间进行给药，涂抹于整个阴茎皮肤、阴茎头表面、冠状沟及包皮系带等部位，涂抹均匀至薄薄一层，以6次治疗剂量后评估治疗效果。

观察指标

从临床顺应性、临床治疗效果和临床不良反应三个方面进行评价。

临床顺应性：主要包括给药方式的方便性、给药感受、患者对给药的方式隐私要求等，以患者自主打分计算，85分以上为优秀、60～85分为良好、60分以下为一般。

临床治疗效果：以射精潜伏时间延长时间为标准，射精潜伏时间延长≥4分钟为有效，射精潜伏时间至3～4分钟为改善，射精潜伏时间≤2分钟为无效。

临床不良反应：以受试人员反馈给药后的临床反应为准，不良反应包括头疼、眩晕、出汗、皮肤灼烧、刺痛等所有症状，以发生不良反应的人数占比作为对比指标。

试验结果

试验四周内6次给药试验结果如下:

1、临床顺应性

对照药组和试验药组临床顺应性对比如下表所示。

表4

结论：相对于试验药组，对照药要求至少一大杯水送服，且需要提前至少1～3小时服药，对于时间环境要求较苛刻，对于大杯水服用多人认为体感不佳。

2、临床治疗效果

对照药组和试验药组临床治疗效果对比如下表所示。

表5

结论：两种药物有效率比例基本处于相似，试验药组改善率高过对照药组，综合对比，试验药组临床治疗效果不低于对照药组。

3、临床不良反应

对照药组和试验药组临床不良反应对比如下表所示。

表6

结论：对照药组因口服给药，类似恶心头晕等口服药物经常发生的不良反应明显高于试验药组，试验药组仅1例报告具有皮肤灼烧感。

综合评价

综上临床试验结果可知，本发明提供的4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类药物组合物在治疗射精功能障碍时同现上市药品盐酸达泊西汀(必利劲)治疗效果基本相似，但临床给药顺应性更佳，不良反应率更低。

Claims

1.一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为乳膏剂，给药途径为外用局部给药；所述药物组合物是以4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物或其他药学上可接受的盐为活性成分，加入常规的助剂制备而成。

2.如权利要求1所述的一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物，其特征在于，所述活性成分为4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮盐酸盐。

3.如权利要求1或2所述的一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物，其特征在于，以重量量百分比计，所述药物组合物包括所述活性成分0.5％～1％，油相固体成分含量10％～15％，稠度调节剂含量15％～30％，保湿剂含量3％～10％，乳化剂含量0.5％～5％，防腐剂含量0.05～1％，其他为纯化水。

4.如权利要求3所述的一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物，其特征在于，所述油相固体成分中油相为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇等其中的一种或几种；

所述稠度调节剂为白凡士林、液体石蜡、丙二醇其中的一种或几种；

所述保湿剂为甘油、丙二醇等其中的一种或两种；

所述乳化剂为十二烷基硫酸钠、吐温-80其中的一种或两种；

所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、磷酸盐缓冲液其中的一种或几种；

所述防腐剂为三氯叔丁醇、苯甲酸钠、羟苯乙酯其中的一种或几种。

5.如权利要求4所述的一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物，其特征在于，所述油相固体成分中油相为单硬脂酸甘油酯和十六醇；所述稠度调节剂为白凡士林和液体石蜡。

6.权利要求1-5任意一项的所述一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

将所述药物组合物的活性成分粉碎至10微米以下；

将处方量的油相成分中的固体和稠度调节剂溶化混匀，获得油相；

取处方量的乳化剂、保湿剂和防腐剂，加入纯化水混合均匀，搅拌至完全溶解，得溶液A；取处方量的所述活性成分加入纯化水混合完全溶解并加入pH调节剂，得溶液B；将溶液A和溶液B混合均匀，得水相；

将水相加入油相中，边倒边搅拌，冷凝成膏，得所述药物组合物。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述油相成分中的固体和稠度调节剂的反应温度为70-85℃；

乳化剂、保湿剂和防腐剂和纯化水的反应温度为70～85℃；

活性成分和纯化水的反应温度为60～65℃，加入pH调节剂调节pH至3.5～4.0；

水相加入油相中的反应温度为60～80℃。

8.权利要求1-5任意一项所述的一种含4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮类化合物的药物组合物在制备治疗男性射精功能障碍药物中的应用。