CN114762683B

CN114762683B - 一种糖尿病神经病变治疗药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN114762683B
Application number: CN202110055719.5A
Authority: CN
Inventors: 吴炎; 杨丹; 苏叶青
Original assignee: Nanjing Hailing Chinese Medicine Pharmaceutical Technology Research Co ltd; NANJING HAILING PHARMACEUTICAL CO Ltd OF YANGTZE RIVER PHARMACEUTICAL GROUP
Current assignee: Nanjing Hailing Chinese Medicine Pharmaceutical Technology Research Co ltd; NANJING HAILING PHARMACEUTICAL CO Ltd OF YANGTZE RIVER PHARMACEUTICAL GROUP
Priority date: 2021-01-15
Filing date: 2021-01-15
Publication date: 2024-04-05
Anticipated expiration: 2041-01-15
Also published as: CN114762683A; CN118286214A

Abstract

本发明公开一种糖尿病神经病变治疗药物组合物及其制备方法，具体涉及一种依帕司他片剂及其制备方法，包含所述组合物中依帕司他百分比为40‑50％，粒径D90≤15μm，还包括甘露醇45‑50％，崩解剂1‑5％，粘合剂1‑5％，润滑剂0.5‑2％。本发明依帕司他药物组合物，将依帕司他粉碎至粒径(D90)为15μm以下，增加原料药颗粒的比表面积，加快有效成分的释放和吸收，提高制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度和生物利用度，减小片间的溶出度差异。

Description

一种糖尿病神经病变治疗药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，公开一种糖尿病神经病变治疗药物组合物及其制备方法，具体涉及一种依帕司他片剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病周围神经病变是糖尿病常见的并发症，其主要病理改变为远端神经病变、阶段性脱髓鞘和神经纤维丧失，临床主要表现为疼痛、麻木及感觉减退。若失治误治，容易导致肌肉萎缩甚或截肢，是糖尿病致残的主要原因之一。依帕司他作为醛糖还原酶抑制剂的代表药，能通过阻断多元醇通路，减少羧甲基赖氨酸产物，从而发挥治疗作用。依帕司他(epalrestat)，化学名：5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯亚基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，是一种可逆性的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，对醛糖还原酶具有选择性抑制作用，2003年在中国上市。

依帕司他属于BCS II类药物，该产品Tmax约1.05小时，吸收快速，药物的溶出过程是其体内吸收的限速步骤。中国专利文献CN1692903A公开了一种依帕司他片，原辅料重量组成为：依帕司他15％～65％、乳糖10％～80％、微晶纤维素10％～80％、低取代羟丙基纤维素1％～10％、羧甲淀粉钠1％～10％、硬脂酸镁0.1％～3％。然而研究发现，上述依帕司他片不仅平均溶出度较低，而且溶出度的片间差异较大。因此，为了加快依帕司他片的体外溶出，促进依帕司他片在体内的吸收，研究新的依帕司他片剂及其制备方法具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的是现有的依帕司他片的平均溶出度、片间溶出度的差异较大的技术问题，从而提出一种依帕司他药物组合物及其制备方法。具体是通过以下技术方案来实现的：

一种依帕司他药物组合物，其特征在于所述组合物中依帕司他含量百分比为40-50％，粒径D90≤15μm。

进一步地，所述的组合物还包括：甘露醇45-50％，崩解剂1-5％，粘合剂1-5％，润滑剂0.5-2％。

进一步地，所述的组合物还包括：甘露醇46-49％，崩解剂2-4％，粘合剂3.5-4％，润滑剂0.5-1％。

进一步地上述组合物中粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的至少一种。

进一步地，上述组合物还包括包衣材料、粘合剂溶剂；所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣，包含羟丙甲纤维素、二氧化钛以及聚乙二醇或其组合；所述粘合剂溶剂选自乙醇、水中的至少一种；所述包衣材料含量为使包衣增重0.8％～4％；粘合剂溶剂用量为使粘合剂浓度为1-20％，优选3-5％。

进一步地，上述组合物中依帕司他粒径D90≤8.9μm，优选D90≤7.0μm，更优选D90≤6μm。

一种上述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

1)将处方量依帕司他微分化，粉碎至粒度分布D90≤15μm，优选D90≤8.9μm，优选D90≤7.0μm，更优选D90≤6μm；

2)将粘合剂溶剂加入处方量粘合剂，配置粘合剂浓度为3-8％，优选浓度3-5％；

3)将处方量微粉化的依帕司他、甘露醇，崩解剂总处方量0-50％的崩解剂、步骤2)粘合剂混合，制粒；

4)在步骤3)颗粒中加入剩余崩解剂、处方量润滑剂，混合均匀，压片；

5)加入处方量的包衣材料，包衣，即得。

进一步地，上述步骤3)中制粒方法可选自湿法制粒、流化床制粒或其混合。

本发明的技术方案具有如下优点：

1)本发明依帕司他药物组合物，将依帕司他粉碎至粒径(D90)为15μm以下，优选是≤8.9μm以下，更优选是7.0μm以下，更优选是6μm以下，增加原料药颗粒的比表面积，加快有效成分的释放和吸收，提高制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度(大于70％)和生物利用度，减小片间的溶出度差异(RSD小于1％)。

2)本发明依帕司他药物组合物，对各原辅料的组成、配比、加料顺序等进行筛选，使各原辅料在其特定的配比下相互作用，提高依帕司他片剂的平均溶出度，降低片间差异，尤其优选粒径范围及原辅料配比下可使前30min溶出度明显提高，依帕司他Tmax约1.05小时，其前30分钟的崩解释放也是影响其吸收的关键因素之一，提高前30min溶出对其质量的提高具有重要作用；对片剂采用了更有效的遮光性包衣粉，提高其光照稳定性；本发明的制粒方法提高了微粉后原料的流动性及含量均匀度，而且提高了颗粒中依帕司他的含量及产率，制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度提高，降低片间差异。

具体实施例

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

本发明溶出度测定参考2015年版中国药典四部通则0931第二法(浆法)，及JP17中依帕司他片的溶出度方法，具体如下：

溶出方法及转速：浆法(2015年版中国药典四部通则0931)，50转/分钟；

溶出介质及体积：pH4.5醋酸盐缓冲液+1.5％SDS、水(含0.75％SDS)、pH6.8磷酸盐缓冲液介质，900ml；

取样时间点：取样时间为5、10、15、30、45、60、90及120分钟；

取样体积：取溶出液5ml，经0.45μm滤膜过滤，计算每个取样点的累积溶出度，并绘制溶出曲线。

本发明溶出介质及制备参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，最终选定溶出介质及其制备方法如下：

pH4.5醋酸缓冲液+1.5％SDS介质：取三水醋酸钠2.99g与十二烷基硫酸钠15g，加水溶解稀释至1000ml，用醋酸调节pH至4.5；

水+0.75％SDS浓度介质：向水中加入0.75％(m/v)的SDS，搅拌使溶解。

pH6.8磷酸盐缓冲液介质：取磷酸二氢钾1.7g与磷酸氢二钠1.775g(以无水物计)，加水使溶解成1000ml。

本发明选用的参比制剂信息如下：

本发明具体实施例如下：

实施例1

处方：依帕司他45.45％、甘露醇47％-48％、低取代羟丙纤维素4.0％、羟丙甲纤维素1-3％、硬脂酸镁1.0％，水适量(配制粘合剂)

制备：

1)将处方量依帕司他微分化，粉碎至下表中不同粒度；

2)将水加入处方量羟丙甲纤维素，配制羟丙甲纤维素浓度为3％；

3)按顺序将处方量微粉化的依帕司他、甘露醇、低取代羟丙纤维素加入湿法混合制粒机进行混合，加入步骤2)粘合剂，制粒；

4)在步骤3)颗粒中加入处方量润滑剂，混合均匀，压片；

5)加入处方量的包衣材料，包衣，即得。

测定原料不同粒径处方在1.5％SDS-pH4.5介质中溶出曲线，结果如下表：

由结果可知，当原料粒径D90≤8.9μm时，各时间点累积溶出度高于参比制剂或与参比制剂近似，90min累积溶出>85％，f2>50；当原料粒径D90为15μm时，15、30、45min时间点累积溶出度低于参比制剂，90、120min溶出度高于参比制剂，f2为50，需进一步优化；当原料粒径D90为32.2μm时各时间点累积溶出度小于参比制剂，溶出曲线接近于直线，f2<50，因此在此条件下，粒径对溶出度无明显影响。

考察原料粒径范围对溶出曲线的影响，采用f2值较高的原料粒径D90为7.0μm的生产工艺验证批，开展生物等效性研究预试验，经统计试验结果见表：

结果显示，工艺验证批受试制剂各参数与参比制剂类似。

实施例2

处方：依帕司他45.45％、甘露醇46.05％、低取代羟丙纤维素4.00％、羟丙甲纤维素3.50％、硬脂酸镁1.00％，水适量(配制粘合剂)

制备：同实施例1。

测定原料不同粒径处方在1.5％SDS-pH4.5介质中溶出曲线：

结果显示，当原料粒径D90≤6μm时，各时间点累积溶出度高于参比制剂或与参比制剂相近，f2>70；采用原料粒径范围为D90≤6μm生产工艺验证批，开展生物等效性研究，试验结果见表：

结果显示，当原料粒径D90≤6μm时，所制得制剂几何均值提高及置信区间均提高。

实施例3-5

制备：

1)将处方量依帕司他微分化至粒径D90≤6μm；

2)将水加入处方量羟丙甲纤维素，配制成浓度(w/w)5％的水溶液；

3)按处方用量称取依帕司他(微粉化)、甘露醇、步骤2)配制的粘合剂转入流化床，制粒；

4)在步骤3)颗粒中加入处方量低取代羟丙纤维素混合，再加入处方量润滑剂，混合均匀，压片。

不同实施例在1.5％SDS-pH4.5介质中溶出曲线：

从实施例3-5可知，各处方在1.5％SDS-pH4.5介质中溶出曲线虽然均与参比制剂相近，但除60、90min以外，其他个时间点累计溶出均低于参比制剂，需进一步优化。

实施例6-9

制备方法：

1)将处方量依帕司他微分化至粒径D90≤6μm；

2)将水加入处方量羟丙甲纤维素，分别配制成浓度为(w/w)3％、5％的水溶液(实施例6浓度为3％，实施例7-9浓度为5％)；

3)将处方量微粉化的依帕司他、甘露醇加入湿法混合制粒机进行混合，加入步骤2)粘合剂；

4)将上述混合物由湿法混合制粒机转入流化床，制粒；

5)在步骤4)颗粒中加入处方量崩解剂低取代羟丙纤维素、润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片；

不同实施例在pH6.8、1.5％SDS-pH4.5介质中溶出曲线：

实验结果可知，各实施例均能达到与参比制剂相近，或高于参比制剂的溶出；由实施例6-7试验结果可知，实施例7(粘合剂配制浓度为5％)时较实施例6(粘合剂配制浓度为3％)粘合剂溶液总量相对较少，制粒时间相对缩短，颗粒中细颗粒相对增多，溶出相对变快；从终混颗粒粉体学性质、颗粒可压性结果来看，实施例8-9(粘合剂用量为3.5％、4.0％)所制颗粒的休止角均<45°，流动性、可压性更优；从颗粒测定结果可知，实施例7-9随着处方中粘合剂用量增加，颗粒中细颗粒占比逐渐减少，大颗粒占比逐渐增加；从溶出曲线测定结果可知，实施例7-9随着粘合剂用量的增加，样品在pH6.8、1.5％SDS-pH4.5介质中各时间点累积溶出逐渐降低，当粘合剂加入量为3.0％、3.5％、4.0％时，样品在两种介质中各时间点累积溶出均与参比制剂相似，f2>50。

实施例10-18

制备：

1)将处方量依帕司他微分化至粒径D90≤6μm；

3)按处方用量称取依帕司他(微粉化)、甘露醇、低取代羟丙纤维素(内加)进行混合，加入步骤2)配制的粘合剂；

4)将上述混合物转入流化床，制粒；

5)在步骤4)颗粒中加入处方量低取代羟丙纤维素(外加)混合，再加入处方量润滑剂，混合均匀，压片。

不同实施例在1.5％SDS-pH4.5介质中溶出曲线：

时间(min)

实施例10

实施例11

实施例14

实施例15

实施例16

实施例17

实施例18

参比均值

5

13.1％

11.7％

15.0％

16.9％

18.3％

11.5％

8.9％

2.5％

10

31.2％

22.9％

35.2％

40.7％

45.2％

27.4％

22.2％

17.7％

15

46.8％

32.8％

54.0％

60.8％

62.2％

42.2％

36.5％

36.0％

30

76.2％

57.7％

86.7％

90.1％

93.5％

74.5％

69.0％

63.4％

45

89.3％

75.2％

96.5％

96.1％

98.8％

86.7％

84.5％

72.9％

60

94.2％

87.3％

98.9％

101.2％

99.6％

91.8％

92.0％

78.8％

不同实施例在pH6.8介质中溶出曲线：

时间(min)

实施例10

实施例11

实施例14

实施例15

实施例16

实施例17

实施例18

参比均值

5

20.2％

20.8％

29.2％

28.6％

32.0％

13.6％

10.9％

5.8％

10

47.2％

43.7％

61.3％

61.6％

62.1％

35.5％

29.5％

26.4％

15

66.3％

59.9％

80.7％

88.3％

90.2％

56.1％

49.0％

46.8％

30

94.5％

89.7％

101.1％

101.4％

99.9％

89.9％

85.6％

72.9％

45

98.7％

100.3％

103.9％

103.4％

100.6％

97.6％

99.4％

84.4％

60

99.3％

102.3％

104.2％

103.0％

100.7％

98.7％

101.0％

92.2％

90

99.5％

102.5％

/

99.0％

120

96.4％

95.1％

100.3％

103.1％

100.0％

95.0％

95.6％

84.2％

结果显示，实施例10、14-18中崩解剂含量为2-4％时，片芯在pH6.8、1.5％SDS-pH4.5介质中前30分钟的释放速率均高于参比制剂；实施例10、14-16显示，随内加崩解剂用量增多，各时间点在1.5％SDS-pH4.5介质中累积溶出变快，前30分钟的释放速率随之增加；由实施例10-11可知，采用薄膜包衣预混剂(胃溶型)欧巴代OY-26528(棕色)进行包衣，在1.5％SDS-pH4.5中包衣会延缓本品前一个小时5％～20％的溶出，对溶出终点无明显影响，在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线略有降低；

对实施例12-13进行影响因素实验，考察包衣增重效果对产品光稳定性的影响，进行强光照射试验(4500Lx±500Lx)，考察包衣增重对杂质增长的影响，试验结果见表：

结果显示，对比参比制剂，实施例12-13均可有效抑制产品见光降解，效果优于参比制剂，其中包衣增重达0.86％即可有效抑制产品见光降解。

Claims

1.一种依帕司他药物组合物，其特征在于所述组合物由依帕司他40-50％、甘露醇46-49％、崩解剂2-4％、由粘合剂溶剂配置的浓度为3-5％的粘合剂3.5-4％、润滑剂0.5-1％组成；

所述依帕司他粒径D90≤8.9μm；

所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的至少一种。

2.一种依帕司他药物组合物，其特征在于所述组合物由依帕司他40-50％、甘露醇46-49％、崩解剂2-4％、由粘合剂溶剂配置的浓度为3-5％的粘合剂3.5-4％、润滑剂0.5-1％和包衣材料组成；

所述依帕司他粒径D90≤8.9μm；

所述依帕司他、甘露醇、崩解剂、粘合剂、润滑剂的含量百分比计算时均不包括包衣材料的含量；

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣；所述粘合剂溶剂选自乙醇、水中的至少一种。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述包衣材料含量为使包衣增重0.8％～4％。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述依帕司他粒径D90≤7.0μm。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述依帕司他粒径D90≤6μm。

7.一种权利要求2-4中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将处方量依帕司他微粉化，粉碎至粒度分布D90≤8.9μm；

2)将粘合剂溶剂加入处方量粘合剂，配置粘合剂浓度为3-5％；

3)将处方量微粉化的依帕司他、甘露醇，崩解剂总处方量0-50％的崩解剂、步骤2)得到的粘合剂混合，制粒；

4)在步骤3)得到的颗粒中加入剩余崩解剂、处方量润滑剂，混合均匀，压片；

5)加入处方量的包衣材料，包衣，即得。

8.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述步骤3)中制粒方法选自湿法制粒、流化床制粒或其混合。

9.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述步骤1)中粉碎之粒度分布D90≤7.0μm。

10.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述步骤1)中粉碎之粒度分布D90≤6μm。