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CN114760859A - 膳食丁酸盐 - Google Patents

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CN114760859A
CN114760859A CN202080082527.7A CN202080082527A CN114760859A CN 114760859 A CN114760859 A CN 114760859A CN 202080082527 A CN202080082527 A CN 202080082527A CN 114760859 A CN114760859 A CN 114760859A
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Societe des Produits Nestle SA
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Abstract

用于提供丁酸盐或丁酸来源的营养组合物，所述营养组合物包含具有式(1)的化合物，其中R6为具有16至20个碳的长链脂肪酸。

Description

膳食丁酸盐
技术领域
本发明涉及丁酸盐的膳食来源。
背景技术
丁酸的盐和酯被称为丁酸盐或丁酸酯(butyrate或butanoate)。酯形式的丁酸存在于许多食物中，诸如乳，尤其是山羊、绵羊、牛、骆驼和水牛的乳，和乳制品诸如黄油以及乳酪诸如帕玛森乳酪。丁酸也是厌氧发酵的产物，例如，作为由肠道微生物群产生的发酵的产物。
丁酸盐的多重有益效果在哺乳动物和牲畜中有详细记载。在肠水平上，丁酸盐对经上皮的流体运输、粘膜炎症和氧化状态起到调节作用，增强肠屏障功能，并影响内脏敏感性和肠运动性。
已证实丁酸盐可改善患有短肠综合征的仔猪的肠结构(Bartholome等人，J ofParenter Enteral Nutr.2004；28(4):210-222)，并且降低人细胞系中结肠癌细胞的增殖(Lupton,J Nutr.,2004；134(2):479-482)。由可发酵纤维产生挥发性脂肪酸诸如丁酸可有助于膳食纤维在结肠癌中的作用(Lupton,The Journal of Nutrition.134(2):479–82)。包括但不限于乙酸、丙酸和丁酸的短链脂肪酸(SCFA)由摄食或发酵非消化性纤维和/或益生元的结肠细菌产生。SCFA，并且最值得注意的是丁酸盐，经由Foxp3基因座处的组蛋白脱乙酰酶抑制作用来促进结肠中的调节性T细胞(Furusawa Y等人，Nature 2013；504(7480):446-450)。口服丁酸盐补充剂促进肠巨噬细胞的抗菌活性，并限制细菌扩散到肠屏障之外。丁酸还通过增加能量产生而有益于结肠细胞。另外，已证实丁酸盐可降低腹泻发生率(Berni Canani等人，Gastroenterol.,2004；127(2):630-634)，改善患有腹泻型肠易激综合征的个体的胃肠症状(Scarpellini等人，Dig Liver Dis.,2007；1(1):19-22)以及促进新生小猪小肠的发育(Kotunia等人，J Physiol Pharmacol.2004；55(2):59-68)。
甘油三丁酸酯是由三个酯官能团构成的甘油三酯，具有三个丁酸盐部分和甘油主链。在水解条件下，诸如消化期间发生的那些条件下，甘油三丁酸酯可能是每摩尔甘油三丁酸酯三摩尔丁酸的来源。然而，甘油三丁酸酯的功效可能受到其快速胃脂解的限制。
丁酸和甘油三丁酸酯是通常视为安全的(GRAS)(分别为21CFR582.60和21CFR184.1903)食品添加剂，并且是许多乳制品的天然组分。然而，丁酸与负面的感官品质有关，诸如呕吐样、粪便样和干酪样的香气属性。甘油三丁酸酯也具有负面的感官品质，特别是高苦味。这些令人不悦的味道和气味属性可使得包含这些化合物的组合物的口服给药特别困难，尤其是在儿科人群中。
因此，提供与可用的解决方案相比具有改善的特性的食品级丁酸盐来源将是有益的。由于易于配制以及减少的溶解和均质化问题，液体形式将提供进一步的有益效果。
发明内容
本发明提供了作为丁酸盐的可食用来源的化合物。本发明提供了具有改善的感官特性的化合物。具体地，该化合物相对于丁酸、丁酸盐和甘油三丁酸酯具有改善的气味和/或味道。该化合物可用作丁酸的膳食来源。该化合物可用于例如人或动物消费的营养组合物中，包括膳食补充剂、医疗食品、用于特殊医疗目的食品、强化食品、婴儿配方食品和较大婴儿配方食品。
有利地，本发明的化合物可提供丁酸向肠区室的有效递送。
根据本发明的第一方面，提供了具有下式的化合物的用途
Figure BDA0003664069960000021
其中R6为具有16至20个碳的长链脂肪酸，
其在营养组合物中用于提供具有改善的感官特性的丁酸或丁酸盐的膳食来源。
式(1)的化合物可存在于例如营养组合物中，诸如营养制剂、强化食品、医疗食品或用于特殊医疗目的食品、膳食补充剂、婴儿配方食品或较大婴儿配方食品。
在一个实施方案中，改善的感官特性是改善的气味。在一个实施方案中，改善的感官特性是改善的味道。在一个实施方案中，改善的感官特性是改善的气味和改善的味道。在一个实施方案中，改善的味道是减少的苦味。
根据本发明的一个方面，提供了用于提供丁酸盐或丁酸来源的营养组合物，该营养组合物包含具有下式的化合物作为该营养组合物中主要的含丁酸酯部分的甘油三酯
Figure BDA0003664069960000031
其中R6为具有16至20个碳的长链脂肪酸。
在一个优选的实施方案中，式(1)的化合物是营养组合物中丁酸盐或丁酸的主要来源。
在一个实施方案中，式(1)的化合物可提供至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、或至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％的由营养组合物提供的丁酸盐或丁酸。
在一个实施方案中，式(1)的化合物可提供营养组合物中含丁酸酯部分的甘油三酯的至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、或至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至少90重量％。
在另一方面，式(1)的化合物提供了营养组合物中至少95重量％或基本上所有的含丁酸酯部分的甘油三酯。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少30重量％，优选地至少40重量％。
在一个优选的实施方案中，具有式(1)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少50重量％。
在另一个优选的实施方案中，具有式(1)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少60重量％。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少70重量％。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少80重量％。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少90重量％。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少95重量％。
根据本发明的一个方面，提供了用于提供丁酸盐或丁酸来源的营养组合物，该营养组合物包含具有下式的化合物
Figure BDA0003664069960000041
其中R6为具有16至20个碳的长链脂肪酸，和任选的下式的化合物
Figure BDA0003664069960000042
其中R1为具有16至20个碳的长链脂肪酸，其中式(1)的化合物，任选地与式(2)的化合物组合，以占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少30重量％、优选地至少40重量％、更优选地至少50重量％的量存在。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物和具有式(2)的化合物存在于如本文所定义的组合物(例如，营养组合物、膳食补充剂、婴儿配方食品或较大婴儿配方食品)中，其中具有式(1)的化合物和具有式(2)的化合物的组合以占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少50重量％、优选地至少60重量％的量存在。
在另一个实施方案中，具有式(1)的化合物和具有式(2)的化合物存在于如本文所定义的组合物(例如，营养组合物、膳食补充剂、婴儿配方食品或较大婴儿配方食品)中，其中具有式(1)的化合物和具有式(2)的化合物的组合以占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至少90重量％的量存在。
在一个实施方案中，营养组合物包含：占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于15重量％、优选地小于10重量％的具有下式的化合物
Figure BDA0003664069960000051
占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于10％重量的具有下式的化合物
Figure BDA0003664069960000052
和/或占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于10％重量的具有下式的化合物
Figure BDA0003664069960000053
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为具有16至20个碳的长链脂肪酸。
在一个实施方案中，营养组合物包含占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于8重量％、优选地小于5重量％、或小于2重量％的具有式(2)的化合物。
在一个优选的实施方案中，营养组合物包含占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于15重量％的具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物的组合。
在一个实施方案中，营养组合物包含占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于8重量％、优选地小于5重量％、或小于2重量％的具有式(3)的化合物。
在一个实施方案中，营养组合物包含占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于8重量％、优选地小于5重量％、或小于2重量％的具有式(4)的化合物。
在一个实施方案中，营养组合物可选自膳食补充剂、强化食品、医疗食品或用于特殊医疗目的食品、婴儿配方食品、较大婴儿配方食品。
根据本发明的一个方面，提供了用于提供丁酸盐或丁酸来源的膳食补充剂，该膳食补充剂包含具有下式的化合物作为该膳食补充剂中丁酸盐或丁酸的主要来源
Figure BDA0003664069960000061
其中R6为具有16至20个碳的长链脂肪酸。
该膳食补充剂可为例如胶囊、片剂、小袋、液体/油或粉末的形式。
根据本发明的另一方面，提供了婴儿配方食品或较大婴儿配方食品，该婴儿配方食品或较大婴儿配方食品包含具有下式的化合物的作为该婴儿配方食品或较大婴儿配方食品中丁酸盐或丁酸的主要来源
Figure BDA0003664069960000062
其中R6独立地为具有16至20个碳的长链脂肪酸。
根据本发明的另一方面，提供了本发明的婴儿配方食品或较大婴儿配方食品的用于提供具有改善的感官特性的丁酸盐或丁酸来源的用途。
根据本发明的另一方面，提供了营养组合物，该营养组合物包含具有下式的化合物作为该营养组合物中丁酸盐或丁酸的主要来源
Figure BDA0003664069960000071
其中R6为具有16至20个碳的长链脂肪酸，该营养组合物用于改善或维持肠胃(GI)健康。
根据本发明的另一方面，提供了改善或维持患者的肠胃健康的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的营养组合物，该营养组合物包含具有下式的化合物作为该营养组合物中丁酸盐或丁酸的主要来源
Figure BDA0003664069960000072
其中R6为具有16至20个碳的长链脂肪酸。
在一个优选的实施方案中，式(1)的化合物是营养组合物中主要的含丁酸酯部分的甘油三酯组分。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物如本文所定义使用，或者存在于如本文所定义的组合物(例如，营养组合物、膳食补充剂、婴儿配方食品或较大婴儿配方食品)中。优选地，具有式(1)的化合物以占组合物中总甘油三酯的至少2重量％、优选地至少3重量％诸如约3重量％至6重量％的量存在。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物如本文所定义使用，或者以占组合物中总甘油三酯的至少5重量％、优选地至少10重量％诸如至少15重量％或至少20重量％的量存在于如本文所定义的膳食补充剂中。
在另一个实施方案中，具有式(1)的化合物如本文所定义使用，或者存在于本文所定义的组合物(例如，营养组合物、膳食补充剂、婴儿配方食品或较大婴儿配方食品)中，其中具有式(1)的化合物以占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少20重量％的量存在。
在一个优选的实施方案中，具有式(1)的化合物如本文所定义使用，或者存在于本文所定义的组合物(例如，营养组合物、膳食补充剂、婴儿配方食品或较大婴儿配方食品)中，其中具有式(1)的化合物以占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少30重量％、优选地至少40重量％、或优选地至少50重量％的量存在。
在另一个实施方案中，具有式(1)的化合物如本文所定义使用，或者存在于本文所定义的组合物(例如，营养组合物、膳食补充剂、婴儿配方食品或较大婴儿配方食品)中，其中具有式(1)的化合物以占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至少90重量％的量存在。
在另一个实施方案中，具有式(1)的化合物如本文所定义使用，或者存在于本文所定义的组合物(例如，营养组合物、膳食补充剂、婴儿配方食品或较大婴儿配方食品)中，其中具有式(1)的化合物以占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少95重量％的量存在。
在一个实施方案中，如本文所定义的R6为不饱和脂肪酸，优选地单不饱和脂肪酸。
在一个实施方案中，如本文所定义的R6选自由以下项组成的组：油酸、棕榈酸、硬脂酸或亚油酸。
在一个优选的实施方案中，如本文所定义的R6为油酸。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物为：
Figure BDA0003664069960000081
根据本发明的另一方面，提供了包含具有下式的化合物的组合物
Figure BDA0003664069960000082
其中具有式(5)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少2重量％、至少3重量％、至少5重量％或至少10重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少20重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少30重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少40重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少50重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少60重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少70重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少80重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少90重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少95重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的约20重量％至约95重量％，占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的约30重量％至约95重量％、约40重量％至约90重量％、约50重量％至约90重量％、或约60重量％至约95重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的约40重量％至约80重量％，例如占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的约50重量％至约70重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的约50重量％至约90重量％，例如占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的约60重量％至约80重量％。
根据本发明的一个方面，提供了用于提供丁酸盐或丁酸来源的营养组合物，该营养组合物包含具有下式的化合物
Figure BDA0003664069960000101
和任选的下式的化合物
Figure BDA0003664069960000102
其中式(5)的化合物，任选地与式(6)的化合物组合，以占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少30重量％、优选地至少40重量％、更优选地至少50重量％的量存在。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物和具有式(6)的化合物存在于如本文所定义的组合物(例如，营养组合物、膳食补充剂、婴儿配方食品或较大婴儿配方食品)中，其中具有式(5)的化合物和具有式(6)的化合物的组合以占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少50重量％、优选地至少60重量％的量存在。
在另一个实施方案中，具有式(5)的化合物和具有式(6)的化合物存在于如本文所定义的组合物(例如，营养组合物、膳食补充剂、婴儿配方食品或较大婴儿配方食品)中，其中具有式(5)的化合物和具有式(6)的化合物的组合以占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至少90重量％的量存在。
在一个实施方案中，组合物包含占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于10％重量的具有下式的化合物
Figure BDA0003664069960000103
根据一个实施方案中，组合物包含占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于10％重量的具有下式的化合物
Figure BDA0003664069960000111
根据一个实施方案中，组合物包含占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于10％重量的具有下式的化合物
Figure BDA0003664069960000112
在一个实施方案中，营养组合物包含占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于8重量％、优选地小于5重量％、或小于2重量％的具有式(6)的化合物。
在一个优选的实施方案中，营养组合物包含占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于15重量％的具有式(7)的化合物和具有式(8)的化合物的组合。
在一个实施方案中，营养组合物包含占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于8重量％、优选地小于5重量％、或小于2重量％的具有式(7)的化合物。
在一个实施方案中，营养组合物包含占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的小于8重量％、优选地小于5重量％、或小于2重量％的具有式(8)的化合物。
本发明组合物还可包含：1,3-二丁酰基-2-亚油酰基甘油、1,3-二丁酰基-2-硬脂酰基甘油、1-丁酰基-2-油酰基-3-棕榈酰基甘油、1-棕榈酰基-2-油酰基-3-丁酰基甘油、1-丁酰基-2-油酰基-3-亚油酰基甘油、1-亚油酰基-2-油酰基-3-丁酰基甘油、1-油酰基-2-丁酰基-3-亚油酰基甘油、1-亚油酰基-2-丁酰基-3-油酰基甘油、1-丁酰基-2-亚油酰基-3-油酰基甘油、1-油酰基-2-亚油酰基-3-丁酰基甘油、1-丁酰基-2-硬脂酰基-3-油酰基甘油、1-油酰基-2-硬脂酰基-3-丁酰基甘油、1-丁酰基-2-油酰基-3-硬脂酰基甘油、1-硬脂酰基-2-油酰基-3-丁酰基甘油、1,2-二油酰基-3-棕榈酰基甘油、1-棕榈酰基-2,3-二油酰基甘油、1,2-二油酰基-3-亚油酰基甘油和/或1-亚油酰基-2,3-二油酰基甘油。
本发明的组合物优选地为营养组合物的形式。
本发明的组合物可为婴儿配方食品或较大婴儿配方食品的形式。
本发明的组合物可为膳食补充剂的形式。
根据本发明的另一方面，提供了本文所定义的组合物用于提供具有改善的感官特性的丁酸盐或丁酸来源的用途。
根据本发明的另一方面，提供了向个体提供具有改善的感官特性的丁酸来源的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本文所定义的组合物。
根据本发明的另一方面，提供了用于改善或维持肠胃健康的本文所定义的组合物。
根据本发明的另一方面，提供了改善或维持个体的肠胃健康的方法，该方法包括向个体施用有效量的本文所定义的组合物。
具体实施方式
甘油三酯
甘油三酯(也称为三酰基甘油)是衍生自甘油和三种脂肪酸的三酯。
脂肪酸为具有长尾(链)的羧酸。脂肪酸可以为不饱和的或者饱和的。未连接到其他分子的脂肪酸被称为游离脂肪酸(FFA)。
术语“脂肪酸部分”是指由与甘油进行的酯化反应中的脂肪酸产生的甘油三酯的部分。本发明中使用的甘油三酯包含两个丁酸部分(也称为“丁酸盐部分”)和一个长链脂肪酸部分。
有利地，本发明的化合物和组合物可通过优化甘油三酯的丁酸含量来提供高丁酸含量，同时与甘油三丁酸酯相比表现出改善的感官特性。
优选用于本发明的长链脂肪酸是具有16至20个碳原子的脂肪酸。
长链脂肪酸的示例包括油酸、棕榈酸、硬脂酸和亚油酸。
本发明中使用的优选长链脂肪酸为油酸。油酸是母乳中存在的主要脂肪酸。
本发明的甘油三酯可通过例如长链脂肪酸单酰基甘油(MAG)与丁酸的酯化来合成。
本发明的甘油三酯可通过例如长链脂肪酸单酰基甘油(MAG)与丁酸(BA)在去除水的情况下酯化来合成。以举例的方式，获得1,2-二丁酰基-3-油酰基甘油的方法如下所示：
Figure BDA0003664069960000131
酯化反应优选用≥2的丁酸(BA)：单酰基甘油(MAG)摩尔比进行；即摩尔过量的丁酸，例如BA:MAG的摩尔比为约3。
水的去除可通过本领域技术人员常规确定的常规方法进行。
有利地，此类合成方法避免使用甘油三丁酸酯作为原料。
另选的甘油三酯合成方法可由本领域技术人员常规确定。
在一个实施方案中，葵花油为作为单酰基甘油的单油精的来源。这产生主要含丁酸酯部分和油酸酯部分的甘油三酯。
这些化合物是不含乳、不含胆固醇且纯素食的。脂肪酸由于天然存在于胃肠道中的脂肪酶而从甘油三酯中释放出来。相对于丁酸盐，这些化合物不会在最终配方中添加额外的矿物盐。
本文可使用含单个丁酸酯部分的甘油三酯。另选地，可使用含不同丁酸盐部分的甘油三酯的混合物。
甘油三酯还可经受本领域常规的和本领域技术人员熟知的脱色和/或除臭步骤。例如，如在植物油制造中常规使用的。
组合物
本发明提供了包含本文提及的含丁酸酯部分的甘油三酯的组合物。该组合物可以是例如营养组合物，包括强化食品、医疗食品或用于特殊医疗目的食品、膳食补充剂、婴儿配方食品或较大婴儿配方食品。
表述“营养组合物”是指供给个体养分的组合物。这种营养组合物优选地为口服，并且可包含脂质或脂肪源及蛋白质源。它还可含有碳水化合物源。在一个实施方案中，营养组合物仅含有脂质或脂肪源。在其他具体实施方案中，营养组合物可包含脂质(或脂肪)源与蛋白质源、碳水化合物源或两者。
在一些具体实施方案中，根据本发明的营养组合物为特殊膳食用食品(FSDU)。如本文所用，表述“特殊膳食用食品”是指专门配制以满足由于特定身体或生理状况和/或特定疾病和障碍而存在的特定膳食需求的食料(例如CODEX STAN 146-1985，第2.1节)
在一些具体实施方案中，根据本发明的营养组合物为医疗食品或用于特殊医疗目的食品(FSMP)。如本文所用，“医疗食品”或“用于特殊医疗目的食品”是指专门配制并旨在用于疾病的膳食管理的食品。在美国，“医疗食品”在美国食品药品监督管理局1988年《孤儿药法案(Orphan Drug Act)》(21U.S.C.360ee(b)(3))第5(b)节中有定义。在欧洲，“医疗食品”被称为“用于特殊医疗目的食品”(例如，如在2015年9月25日欧盟委员会授权条例(EU)2016/128下所定义)。术语“医疗食品”和“用于特殊医疗目的食品”在本文中可互换使用。
在一些具体实施方案中，根据本发明的营养组合物是“肠内营养组合物”，即涉及在胃肠道进行施用的食料。胃引入可涉及使用穿过口/鼻通道的管或腹部中直接通向胃的管。这尤其可在医院或诊所中使用。
根据本发明的组合物可为婴儿配方食品(例如，一段婴儿配方食品)、二段或较大婴儿配方食品、成长乳、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂(诸如人乳强化剂)或补充剂。
本文所用的表述“婴儿配方食品”是指专用于供给出生后前几个月的婴儿营养，而且本身可满足这类人群的多种营养需求的食品(例如，符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC 2006/141/EC号指令中第2(c)条的规定)。
一般来讲，一段婴儿配方食品作为出生婴儿的母乳替代品。二段或较大婴儿配方食品从第6个月开始提供。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。“成长乳”(或GUM)从一岁开始提供。它通常为适合幼儿的特定营养需要的含乳饮料。
术语“强化剂”涉及适宜与母乳(人乳)或婴儿配方食品混合的液态或固态营养组合物。术语“母乳”应理解为母亲的乳汁或母亲的初乳，或者供乳者的乳汁或供乳者的初乳。
术语“膳食补充剂”可用于补充个人的营养(其通常如此使用，但它也可加入到打算摄入的任何种类的组合物中)。补充剂可以是例如片剂、胶囊剂、锭剂或液体形式。补充剂可还含有保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。膳食补充剂可还含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
在另一个具体实施方案中，本发明的营养组合物是强化剂。该强化剂可为母乳强化剂或配方食品强化剂，例如婴儿配方食品强化剂。因此，当婴儿或幼儿早产时，该强化剂是特别有利的实施方案。
当该组合物是补充剂时，其可以单位剂型提供。
本发明的营养组合物，尤其是婴儿配方食品，通常包含蛋白质源、碳水化合物源和脂质源。然而，在一些实施方案中，特别是如果本发明的营养组合物是补充剂或强化剂，则可以仅存在脂质(或脂质源)。
根据本发明的营养组合物可含有蛋白质源。蛋白质的量可为1.6g/100kcal至3g/100kcal。在一些实施方案中，特别是当该组合物用于早产婴儿/幼儿时，蛋白质的量可为2.4g/100kcal至4g/100kcal或高于3.6g/100kcal。在一些其他的实施方案中，蛋白质的量可低于2.0g/100kcal，例如为1.8g/100kcal至2g/100kcal，或者量低于1.8g/100kcal。
可使用基于例如乳清、酪蛋白以及其混合物的蛋白质源，也可使用基于植物(例如，基于大豆)的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白质而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。在一些实施方案中，蛋白质源以乳清为主(即超过50％的蛋白质来自乳清蛋白质，诸如60％>或70％>)。该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。所谓的术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，诸如至少85％的蛋白质未发生改变，优选至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选至少95％的蛋白质未发生改变，诸如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。
术语“水解的”是指在本发明的上下文中，蛋白质已被水解或分解成其组成氨基酸。
该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白质水解产物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程期间经受少得多的赖氨酸封闭(lysine blockage)。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸减少至小于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地改善蛋白质源的营养质量。
在一个具体的实施方案中，组合物的蛋白质是水解的、完全水解的或部分水解的。蛋白质的水解程度(DH)可为2至20、8至40、或20至60、或20至80，或大于10、20、40、60、80或90。例如，含有水解程度小于约15％的水解产物的营养组合物可从雀巢公司(NestleCompany)以商标
Figure BDA0003664069960000161
商购获得。
至少70％、80％、85％、90％、95％或97％的蛋白质可被水解。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质被水解。
在一个具体的实施方案中，组合物的蛋白质是基于植物的蛋白质。
根据本发明的营养组合物可包含碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别优选的。在这种情况下，可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，诸如乳糖、蔗糖、甘蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物，但是婴儿配方食品的优选的碳水化合物源之一是乳糖。本发明的营养组合物可还含有被认为是日常饮食所必需的且以营养显著量的所必需的所有维生素和矿物质。已确定某些维生素和矿物质的最低需求。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其他营养物质的示例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常呈盐形式添加。特定矿物质和其他维生素的存在和量将根据目标群体而有所不同。如有必要，本发明的营养组合物可含有乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。本发明的营养组合物还可包含可能具有有益效果的其他物质，诸如乳铁蛋白、骨桥蛋白、TGFbeta、slgA、谷氨酰胺、核苷酸、核苷等。
本发明的组合物还可包含至少一种非消化性的低聚糖(例如益生元)。其量通常为组合物的0.3重量％至10重量％。
益生元通常是非消化性的，在这个意义上来讲，它们在胃或小肠中是不能被分解和吸收的，因而它们通过胃和小肠到达结肠时可保持完整，在结肠处通过有益菌选择性地发酵。益生元的示例包括某些低聚糖，诸如低聚果糖(FOS)、菊粉、低聚木糖(XOS)、聚右旋糖或它们的任何混合物。在具体实施方案中，益生元可为低聚果糖和/或菊粉。在具体实施方案中，益生元是FOS与菊粉的组合，例如在由BENEO-Orafti公司以商标
Figure BDA0003664069960000171
低聚果糖(以前为
Figure BDA0003664069960000172
)出售的产品中，或在由BENEO-Orafti公司以商标
Figure BDA0003664069960000174
菊粉(以前为
Figure BDA0003664069960000173
)出售的产品中。另一个示例是70％短链低聚果糖与30％菊粉的组合，这是由雀巢公司(Nestle)以商标“Prebio 1”注册的。本发明的营养组合物还可包含至少一种乳低聚糖，其可以是BMO(牛乳低聚糖)和/或HMO(人乳低聚糖)。本发明的组合物还可包含至少一种益生菌(或益生菌菌株)，诸如益生细菌菌株。
最常用的益生微生物主要是以下属的大部分细菌和酵母：乳酸杆菌属菌种(Lactobacillus spp.)、链球菌属菌种(Streptococcus spp.)、肠球菌属菌种(Enterococcus spp.)、双歧杆菌属菌种(Bifidobacterium spp.)和酵母属菌种(Saccharomyces spp.)。
在一些具体实施方案中，益生菌为益生细菌菌株。在一些具体实施方案中，其为双歧杆菌和/或乳酸杆菌。
以干重计，根据本发明的营养组合物可包含每g组合物10e3至10e12 cfu的益生菌菌株，更优选地10e7至10e12 cfu(诸如，10e8至10e10 cfu)的益生菌菌株。
在一个实施方案中，益生菌是活的。在另一个实施方案中，益生菌是非复制的或失活的。其还可以是益生菌部分，例如细胞壁组分或益生菌代谢的产物。在一些其他实施方案中，可同时存在活的益生菌和失活的益生菌。本发明的营养组合物可还包含至少一种噬菌体(细菌噬菌体)或噬菌体的混合物，这些噬菌体优选针对病原性链球菌(Streptococci)、嗜血杆菌(Haemophilus)、莫拉氏菌(Moraxella)和葡萄球菌(Staphylococci)。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物可为乳制品。乳制品为包含乳基产品的产品。乳制品通常由浓缩乳蛋白和脂肪源的合适混合物制得。乳制品可被酸化。乳制品包括即饮型含乳饮料、浓缩乳、炼乳、甜炼乳、奶粉、酸奶、新鲜奶酪、奶酪、冰淇淋，以及乳制品涂抹酱，诸如可涂抹的新鲜奶酪、白软干酪、夸克干酪、法式奶油、凝结的奶油和奶油奶酪。奶粉可例如通过喷雾干燥或通过冷冻干燥来制造。
根据其脂肪含量，乳制品可由全脂乳或全脂奶、半脱脂乳、脱脂乳或低脂乳制备。脱脂乳是包含小于0.1％乳脂肪的乳。半脱脂乳是包含1.5％至2.5％的乳脂肪的乳。通常，全脂乳是含有3％至4％脂肪的乳。脱脂乳、半脱脂乳和全脂乳的确切脂肪含量主要取决于当地食品法规。
乳制品通常由牛乳制成。乳制品还可由水牛乳、牦牛乳、山羊乳、母羊乳、母马乳、驴乳、骆驼乳、驯鹿乳、驼鹿乳或它们的组合制成。
酸化的乳制品可通过用合适的微生物发酵而获得。发酵为乳制品提供风味和酸度。其还可影响乳制品的质地。此外，根据微生物将乳发酵成可食用发酵乳制品的能力来选择用于发酵的微生物。通常，所述微生物因其有益特性而为人所知。所述微生物包括乳酸菌和酵母。这些微生物中的一些可被认为是益生菌。乳酸菌的示例包括德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)，两者均涉及酸奶的产生，或者属于乳杆菌属、链球菌属、乳球菌(Lactococcus)属、明串珠菌(Leuconostoc)属、双歧杆菌属、片球菌(Pediococcus)属或它们的任何混合物的其他乳酸菌。
发酵乳制品(也称为培养乳制品或培养乳品或培养乳)的另一个示例是用乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)(乳酸乳球菌乳酸亚种(Lactococcus lactis subsp.lactis)、乳酸乳球菌乳脂亚种(Lactococcus lactis subsp.cremoris)、乳酸乳球菌乳酸亚种丁二酮变种(Lactococcus lactis subsp.lactis biovar.diacetylactis))和/或肠膜明串珠菌乳脂亚种(Leuconostoc mesenteroides subsp.cremoris)发酵的培养酪乳。
微生物可以是活的或灭活的。
乳制品类似物是以与上述乳制品类似的方式制备的产品，但是使用(全部或部分)非乳源的蛋白质和/或(全部或部分)非乳品源的可食用脂肪。合适的蛋白质源包括植物蛋白如大豆、马铃薯和豌豆。合适的脂肪来源包括来自植物或海洋来源的油和脂肪。脂肪和油用作可互换的术语。上文提及的类似制备旨在包括用于产品的方法，其中省略了传统的乳清分离步骤，因为产品的乳制品类似物的配制允许跳过该步骤。
根据本发明的营养组合物可以任何合适的方式制备。
例如，可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以适当的比例共混在一起来制备配方食品诸如婴儿配方食品。如果使用，则乳化剂可在此时加入。可在此时添加维生素和矿物质，但其通常在稍后添加以避免热降解。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选经受反渗透的水)，以形成液体混合物。水温适宜地在约50℃至约80℃的范围内以有助于分散成分。可使用可商购获得的液化剂来形成液体混合物。
尤其是如果最终产物是液体形式，则可在此阶段加入任何低聚糖。如果最终产物为粉末，可根据需要同样在此阶段添加这些成分。
然后，例如以两个阶段对液体混合物进行均质化。
在一个实施方案中，将本发明的营养组合物作为母乳的补充组合物给予婴儿或幼儿。
本发明的组合物可为，例如，固体(例如粉末)、液体或凝胶形式。
本发明的组合物可为，例如，片剂、糖衣丸、胶囊、胶丸、粉末、颗粒、溶液、乳液、悬浮液、包衣颗粒、喷雾干燥颗粒或丸剂的形式。
该组合物可以呈药物组合物的形式并且可包含一种或多种合适的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
本文所述组合物的此类合适的赋形剂的示例可见于由A Wade和PJ Weller编辑的“药物赋形剂手册”，第2版，1994年(“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，2ndEdition,(1994),Edited by A Wade and PJ Weller)中。
用于治疗用途的可接受载体或稀释剂在制药领域是众所周知的，并且描述于例如Remington的Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑，1985)。
药物组合物可包含以下物质作为载体、赋形剂或稀释剂或除了载体、赋形剂或稀释剂之外还包含以下物质：任何合适的粘结剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂。合适的粘结剂的示例包括淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的示例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
可以在组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料和甚至风味剂。防腐剂的示例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
肠胃健康
本文所定义的化合物是丁酸盐/丁酸的来源，因此可用于改善或维持肠胃(GI)健康。
在一个实施方案中，本文所定义的化合物和组合物可用于治疗炎性肠病，例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
丁酸盐对GI健康的多重有益效果被详细记载。在肠水平上，丁酸盐对经上皮的流体运输、粘膜炎症和氧化状态起到调节作用，增强上皮屏障，并调节内脏敏感性和肠运动性。
脂肪酸，包括丁酸，是结肠粘膜细胞的主要能量来源(Roedriger,Gut.1980；21:793-798)，并且对结肠远端区域中的结肠细胞最为重要。在实验动物中已观察到丁酸对小肠粘膜的强营养作用(Guilloteau等人，2J Anim Feed Sci.2004；13，增刊1:393-396)。肠丁酸浓度的降低导致结肠粘膜萎缩，这通常可用结肠细胞对底物的利用率降低来解释。另一方面，将丁酸盐施用到结肠腔中会导致体重增加、DNA合成增加和肠隐窝深度增加(Kripke等人，J Parenter Enter Nutr.1989；13:109-116)。
通过不溶性膳食纤维的发酵或在肛门施用丁酸盐之后获得的高浓度丁酸可通过调节凋亡级联的关键蛋白的转录、表达和活化来抑制结肠癌发生的早期和晚期(Avivi-Green等人，J Nutr.2002；132(7):1812-18)。
Chapman等人(Gut 1994；35(1):73-76)显示发炎的结肠粘膜捕获比谷氨酰胺或葡萄糖多得多的丁酸盐。实验已表明，丁酸盐灌注导致炎症显著减轻，并且导致大鼠结肠壁溃疡程度降低(Andoh等人，J Parenter Enter Nutr.1999；23(5):70-73)。
已通过对患有溃疡性结肠炎的患者进行临床观察证实了丁酸盐灌肠剂的有效性(Han等人，Gastroenterol Clin North Am.1999；28:423-443；Scheppach等人，Gastroenterol Suppl.1997；222:53-57)。
丁酸盐的直接抗炎活性可能与抑制KappaB核因子(NFKB)的迁移及其与DNA的结合有关，并且出于同样的原因，也可以与抑制促炎性细胞因子的转录和产生有关(Segain等人，Gut.2000；47:397-403)。
因此，本发明中使用的甘油三酯化合物为丁酸盐的来源，可在维持肠内稳态和GI健康中发挥重要作用。
施用
优选地，本文所述的化合物和组合物经肠施用。
经肠施用可以是例如口服或胃给药。
一般来讲，本文所述的组合或组合物的施用可例如通过口服途径或另一种途径进入胃肠道，例如可通过管饲施用。
个体可以是哺乳动物，诸如人类、犬科动物、猫科动物、马科动物、山羊、牛科动物、绵羊、猪、鹿科动物和灵长类动物。优选地，个体是人类。
实施例
实施例1—含丁酸酯部分的甘油三酯的制备
包含含丁酸酯部分的甘油三酯的组合物通过单油精(来源于葵花油)与以摩尔过量(总共5当量)添加的丁酸之间的酯化反应而生成。将这两种试剂在烧瓶中混合在一起并加热至回流(丁酸沸点为163.5℃)。使用冷凝器(“colonne de Vigreux”)去除水。通过TLC监测反应并在所有单酰基甘油转化成三酰基甘油时停止。
所得油组合物的成分(主要为甘油三酯)示于下表1中。这些甘油三酯由它们包含的三种脂肪酸表示。这些脂肪酸由它们的脂质数表示：丁酸盐为4:0，棕榈酸盐为16:0，硬脂酸酯为18:0，油酸盐为18:1，亚油酸盐为18:2。中间的脂肪酸位于甘油三酯中的sn-2位。例如，16:0-4:0-18:1代表既具有sn-2位丁酸盐又具有sn-1位棕榈酸盐和sn-3位油酸盐或者sn-1位油酸盐和sn-3位棕榈酸盐的两种不同甘油三酯。
表1：甘油三酯分布[重量％]
Figure BDA0003664069960000221
在该组合物中，4:0-4:0-18:1被鉴定为最丰富的甘油三酯。
然后在漂白土的作用下对所得的油产物进行脱色步骤，并通过短程蒸馏(130℃，0.001-0.003毫巴)和/或通过注入蒸汽水的除臭(160℃，2毫巴，2小时)进行纯化，以去除残余试剂和中间体，例如丁酸、MAG和副产物例如DAG和甘油三丁酸酯。
在描述性感官评价中评价所得油产品，并且发现其具有比甘油三丁酸酯和丁酸更好的气味和味道。

Claims (20)

1.用于提供丁酸盐或丁酸来源的营养组合物，所述营养组合物包含具有下式的化合物作为所述营养组合物中主要的含丁酸酯部分的甘油三酯
Figure FDA0003664069950000011
其中R6为具有16至20个碳的长链脂肪酸。
2.根据权利要求1所述的营养组合物，其中所述式(1)的化合物是所述营养组合物中所述丁酸盐或丁酸的主要来源。
3.根据权利要求1或2所述的营养组合物，其中所述式(1)的化合物提供至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、或至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或基本上所有的由所述营养组合物提供的所述含丁酸酯部分的甘油三酯。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的营养组合物，其中所述营养组合物是用于提供丁酸盐来源的膳食补充剂。
5.根据权利要求4所述的膳食补充剂，所述膳食补充剂为胶囊、液体、片剂、小袋或粉末的形式。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的营养组合物，其中所述营养组合物为婴儿配方食品或较大婴儿配方食品的形式。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的营养组合物，所述营养组合物用于改善或维持肠胃(GI)健康。
8.具有下式的化合物在营养组合物中用于提供具有改善的感官特性的丁酸盐或丁酸来源的用途
Figure FDA0003664069950000012
其中R6为具有16至20个碳的长链脂肪酸，其中所述式(1)的化合物是所述营养组合物中主要的含丁酸酯部分的甘油三酯。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述营养组合物选自强化食品、医疗食品或用于特殊医疗目的食品、特殊膳食用食品、膳食补充剂、婴儿配方食品或较大婴儿配方食品。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的营养组合物、根据权利要求7所述使用的化合物或根据权利要求8至9中任一项所述的用途，其中所述具有式(1)的化合物以占所述组合物中总甘油三酯的至少3重量％的量存在于包含具有式(1)的化合物的组合物中。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的营养组合物、根据权利要求7所述使用的化合物或根据权利要求8至9中任一项所述的用途，其中所述具有式(1)的化合物以占所述组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少30重量％、优选地占所述组合物中所述总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少50重量％的量存在于包含具有式(1)的化合物的组合物中。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的营养组合物、根据权利要求7所述使用的化合物或根据权利要求8至9中任一项所述的用途，其中所述具有式(1)的化合物以占所述组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至少90重量％的量存在于包含所述具有式(1)的化合物的组合物中。
13.根据权利要求1至6或10至12中任一项所述的营养组合物、根据权利要求7或10至12所述使用的化合物或根据权利要求8至9或10至12中任一项所述的用途，其中R6选自由以下项组成的组：油酸、棕榈酸或亚油酸。
14.营养组合物，所述营养组合物包含具有下式的化合物
Figure FDA0003664069950000021
其中所述具有式(5)的化合物占所述组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少20重量％。
15.根据权利要求14所述的营养组合物，其中所述具有式(5)的化合物占所述营养组合物中总甘油三酯的至少3重量％。
16.根据权利要求14或15所述的营养组合物，其中所述具有式(5)的化合物占所述组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少30重量％、至少40重量％、优选地至少50重量％。
17.根据权利要求16所述的营养组合物，其中所述具有式(5)的化合物占所述组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少60重量％、至少70重量％、优选地至少80重量％。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物为婴儿配方食品、较大婴儿配方食品或膳食补充剂。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的组合物用于提供具有改善的感官特性的丁酸盐来源的用途。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的组合物，所述组合物用于改善或维持肠胃健康。
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