CN114748445A

CN114748445A - 一种高含量维生素a乙酸酯微粒及其制备方法

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Publication number: CN114748445A
Application number: CN202210519778.8A
Authority: CN
Inventors: 单伟达; 刘建刚; 丁化; 王丽虹
Original assignee: Zhejiang Garden Nutrition Technology Co ltd
Current assignee: Zhejiang Garden Nutrition Technology Co ltd
Priority date: 2022-05-12
Filing date: 2022-05-12
Publication date: 2022-07-15
Anticipated expiration: 2042-05-12
Also published as: CN114748445B

Abstract

本发明涉及一种高含量维生素A乙酸酯微粒及其制备方法，本发明通过辅料以及辅料用量的筛选，得到了稳定性提高的维生素A乙酸酯微粒，与低含量的维生素A乙酸酯微粒相比，具有较高的生物利用度。而且与喷雾制粒方法相比，直接物理混合制粒的方法，提高了生物利用度、制剂稳定性，使制剂中的维生素A乙酸酯保持率升高，有关物质降低，与其他维生素A乙酸酯微粒相比具有显著优越性。

Description

一种高含量维生素A乙酸酯微粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医药以及食品饲料领域，具体涉及一种高含量维生素A乙酸酯微粒及其制备方法。

背景技术

维生素A(vitaminA)又称视黄醇(其醛衍生物视黄醛)，脂溶性的醇类物质，有多种分子形式。其中VA1主要存在与动物肝脏、血液和眼球的视网膜中。

维生素A是复杂机体必需的一种营养素，它以不同方式几乎影响机体的一切组织细胞。尽管是一种最早发现的维生素，但有关它的生理功能至今尚末完全揭开。就目前的知识而言，维生素A(包括胡萝卜素)最主要是生理功能包括：1.维持视觉：维生素A可促进视觉细胞内感光色素的形成。全反式视黄醛可以被视黄醛异构酶催化为4-顺式-视黄醛，4-顺-视黄醛可以和视蛋白结合成为视紫红质(rhodopsin)。视紫红质遇光后其中的4-顺-视黄醛变为全反视黄醛，因为构像的变化，引起对视神经的刺激作用，引发视觉。而遇光后的视紫红质不稳定，迅速分解为视蛋白和全反视黄醛，重新开始整个循环过程。维生素A可调试眼睛适应外界光线的强弱的能力，以降低夜盲症和视力减退的发生，维持正常的视觉反应,有助于对多种眼疾(如眼球干燥与结膜炎等的治疗)。维生素A对视力的作用是被最早发现的、也是被了解最多的功能。2.促进生长发育：与视黄醇对基因的调控有关.视黄醇也具有相当于类固醇激素的作用，可促进糖蛋白的合成。促进生长、发育，强壮骨骼，维护头发、牙齿和牙床的健康。3.维持上皮结构的完整与健全：视黄醇和视黄酸可以调控基因表达，减弱上皮细胞向鳞片状的分化，增加上皮生长因子受体的数量。因此，维生素A可以调节上皮组织细胞的生长，维持上皮组织的正常形态与功能。保持皮肤湿润，防止皮肤黏膜干燥角质化，不易受细菌伤害，有助于对粉刺、脓包、疖疮，皮肤表面溃疡等症的治疗；有助于祛除老年斑；能保持组织或器官表层的健康。缺乏维生素A，会使上皮细胞的功能减退，导致皮肤弹性下降，干燥粗糙，失去光泽。4.加强免疫能力：维生素A有助于维持免疫系统功能正常，能加强对传染病特别是呼吸道感染及寄生虫感染的身体抵抗力；有助于对肺气肿、甲状腺机能亢进症的治疗。5.清除自由基：维生素A也有一定的抗氧化作用，可以中和有害的游离基。另外，许多研究显示皮肤癌、肺癌、喉癌、膀胱癌和食道癌都跟维生素A的摄取量有关；不过这些研究仍待临床更进一步的证实其可靠性。

现有技术中常用的维生素A为维生素A醋酸酯，为黄色棱形结晶，不溶于水，易溶于乙醇、油、氯仿和乙醚。比维生素A稳定，常制备为微粒粉末的制剂形式，其制备工艺为加入抗氧化剂和明胶通过喷雾制成微粒，但是该微粒易吸潮、遇热和酸性气体或见光或吸潮后易分解，使含量下降。

现有技术中的维生素A醋酸酯微粒的制备方法均是使用喷雾造粒的方法制备微粒。如：CN104186976A中将维生素A醋酸酯加入乳化锅中，喷雾至流化床制备微粒。CN114315675A中将维生素A醋酸酯晶体加入载体乳液中，然后喷雾造粒制备成维生素A醋酸酯的微粒。

由于维生素A醋酸酯水溶性极差，不能被动物完全吸收利用，同时存在稳定性差，易氧化的问题。现有技术CN105104759A和CN106667920A中通过添加乳化剂吐温、麦芽糊精、聚乙二醇等，以改善维生素A醋酸酯微粒的性能。

因此，现有技术中需要一种不添加其他成分，即可以改善维生素A醋酸酯微粒的稳定性、生物利用度等各方面性能的制备方法或工艺。

发明内容

本发明在实验过程中发现，高含量的维生素A乙酸酯微粒，尤其是超过20％含量的维生素A乙酸酯微粒，其稳定性会急剧下降。本发明通过辅料以及辅料用量的筛选，得到了稳定性提高的维生素A乙酸酯微粒，且与低含量的维生素A乙酸酯微粒相比，具有较高的生物利用度。

更进一步的，本发明中的制备工艺，为物理混合，避免了现有技术中一般采用的喷雾制粒的方法、避免了水、有机溶剂的加入，减少了工艺步骤。而且与喷雾制粒方法相比，直接物理混合制粒的方法，提高了生物利用度、制剂稳定性，使制剂中的维生素A乙酸酯保持率升高，有关物质降低，与其他维生素A乙酸酯微粒相比具有显著优越性。

本发明提供了一种高含量维生素A乙酸酯微粒的制备方法，其特征在于：在容器中加入维生素A乙酸酯300-500质量份和15-40质量份抗氧化剂在非氧气体保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将50-200质量份明胶：κ-型(kappa)卡拉胶＝2:1的混合物、200-800质量份乳糖：甘露醇＝3:1的混合物、120-600质量份玉米淀粉、5-20质量份二氧化硅按一定比例在混合机中混合均匀，得到粉料，再将粉料与维生素A油按一定比例加入至球磨机中进行研磨包被，使得维生素A油与粉料壁材实现有效地包被，经过筛得到维生素A乙酸酯微粒，所述维生素A乙酸酯微粒的99％以上可以通过0.84mm孔径的分析筛，水分≤5％，以Pb计重金属含量≤20mg/kg，总砷含量≤2.0mg/kg。

如上所述的制备方法，其特征在于非氧气体为氮气、惰性气体、二氧化碳中的一种或多种。

如上所述的制备方法，其特征在于抗氧化剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、乙氧基喹啉、维生素C、枸橼酸中的一种或几种。

如上所述的制备方法，其特征在于还包括检测和包装步骤，取样维生素A乙酸酯微粒，检测合格后进行混批，检测合格后经过金属探测、包装、入库。

如上所述的制备方法，其特征在于在容器中加入维生素A乙酸酯400质量份和20质量份抗氧化剂在非氧气体保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将94质量份明胶：κ-型(kappa)卡拉胶＝2:1的混合物、300质量份乳糖：甘露醇＝3:1的混合物、176质量份玉米淀粉、10质量份二氧化硅按一定比例在混合机中混合均匀，得到粉料，再将粉料与维生素A油按一定比例加入至球磨机中进行研磨包被，使得维生素A油与粉料壁材实现有效地包被，经过筛得到维生素A乙酸酯微粒，所述维生素A乙酸酯微粒的99％以上可以通过0.84mm孔径的分析筛，水分≤5％，以Pb计重金属含量≤20mg/kg，总砷含量≤2.0mg/kg。

如上所述的制备方法，其特征在于所述容器为溶油釜。

如上所述的制备方法，其特征在于超过99.5％的维生素A乙酸酯微粒可以通过0.84mm孔径的分析筛。

如上所述的制备方法，其特征在于100％的维生素A乙酸酯微粒可以通过0.84mm孔径的分析筛。

除此之外，本发明还提供了一种维生素A乙酸酯微粒的制备方法，其特征在于：在容器中加入维生素A乙酸酯100-400质量份和1-15质量份抗氧化剂在非氧气体保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将50-200质量份明胶、200-800质量份糖类填充剂、120-600质量份玉米淀粉、5-20质量份二氧化硅按一定比例在混合机中混合均匀，得到粉料，再将粉料与维生素A油按一定比例加入至球磨机中进行研磨包被，使得维生素A油与粉料壁材实现有效地包被，经过筛得到维生素A乙酸酯微粒，所述维生素A乙酸酯微粒的99％以上可以通过0.84mm孔径的分析筛，水分≤5％，以Pb计重金属含量≤20mg/kg，总砷含量≤2.0mg/kg。

如上所述的制备方法，其特征在于非氧气体为：氮气、惰性气体、二氧化碳中的一种或多种。

如上所述的制备方法，其特征在于糖类填充剂为蔗糖、白砂糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖中的一种或几种。

如上所述的制备方法，其特征在于在容器中加入维生素A乙酸酯200质量份和6质量份抗氧化剂在非氧气体保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将100质量份明胶、400质量份糖类填充剂、284质量份玉米淀粉、10质量份二氧化硅按一定比例在混合机中混合均匀，得到粉料，再将粉料与维生素A油按一定比例加入至球磨机中进行研磨包被，使得维生素A油与粉料壁材实现有效地包被，经过筛得到维生素A乙酸酯微粒，所述维生素A乙酸酯微粒的99％以上可以通过0.84mm孔径的分析筛，水分≤5％，以Pb计重金属含量≤20mg/kg，总砷含量≤2.0mg/kg。

如上所述的制备方法，其特征在于在容器中加入维生素A乙酸酯400质量份和12质量份抗氧化剂在非氧气体保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将94质量份明胶、300质量份糖类填充剂、184质量份玉米淀粉、10质量份二氧化硅按一定比例在混合机中混合均匀，得到粉料，再将粉料与维生素A油按一定比例加入至球磨机中进行研磨包被，使得维生素A油与粉料壁材实现有效地包被，经过筛得到维生素A乙酸酯微粒，所述维生素A乙酸酯微粒的99％以上可以通过0.84mm孔径的分析筛，水分≤5％，以Pb计重金属含量≤20mg/kg，总砷含量≤2.0mg/kg。

如上所述的制备方法，其特征在于所述容器为溶油釜。

本发明还提供了一种维生素A乙酸酯微粒，其特征在于由以上制备工艺制备得到。

本发明中的制备工艺，为物理混合，避免了现有技术中一般采用的喷雾制粒的方法、避免了水、有机溶剂的加入，减少了工艺步骤。而且与喷雾制粒方法相比，直接物理混合制粒的方法，提高了生物利用度、制剂稳定性，使制剂中的维生素A乙酸酯保持率升高，有关物质降低，与其他维生素A乙酸酯微粒相比具有显著优越性。

附图说明

图1：工艺流程图

具体实施方式

实施例1：20％维生素A乙酸酯微粒的制备：

在溶油釜中加入维生素A乙酸酯200kg和6kgBHT在氮气保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将100kg明胶、400kg蔗糖、284kg玉米淀粉、10kg二氧化硅按一定比例在混合机中混合均匀，得到粉料，再将粉料与维生素A油按一定比例加入至球磨机中进行研磨包被，使得维生素A油与粉料壁材在机械化学力的作用下实现有效地包被，经过筛得到维生素A乙酸酯微粒。取样维生素A乙酸酯微粒，检测合格后进行混批，检测合格后经过金属探测、包装、入库。

实施例2：40％维生素A乙酸酯微粒的制备：

在溶油釜中加入维生素A乙酸酯400kg和12kgBHT在氮气保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将94kg明胶、300kg蔗糖、184kg玉米淀粉、10kg二氧化硅按一定比例在混合机中混合均匀，得到粉料，再将粉料与维生素A油按一定比例加入至球磨机中进行研磨包被，使得维生素A油与粉料壁材在机械化学力的作用下实现有效地包被，经过筛得到维生素A乙酸酯微粒，取样维生素A乙酸酯微粒，检测合格后进行混批，检测合格后经过金属探测、包装、入库。

对实施例1-2中制备的维生素A乙酸酯微粒，外观为淡黄色至棕褐色粉末。经检测，100％的维生素A乙酸酯微粒可以通过0.84mm孔径的分析筛，水分≤5％，以Pb计重金属含量≤20mg/kg，总砷含量≤2.0mg/kg。

对比实施例1：

在溶油釜中加入维生素A乙酸酯200kg和6kgBHT在氮气保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将100kg明胶、400kg蔗糖、和纯水(固体质量的90％-150％)按一定比例在混合机中混合均匀，并加热溶解；在喷雾流化床中加入维生素A油、混合液体和284kg玉米淀粉、10kg二氧化硅喷雾制粒；粒度为：99％以上通过0.84mm孔径的分析筛。

对比实施例2：

在溶油釜中加入维生素A乙酸酯400kg和12kgBHT在氮气保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将94kg明胶、300kg蔗糖、和纯水(固体质量的90％-150％)按一定比例在混合机中混合均匀，并加热溶解；在喷雾流化床中加入维生素A油、混合液体和184kg玉米淀粉、10kg二氧化硅喷雾制粒；粒度为：99％以上通过0.84mm孔径的分析筛。

实施例3：对实施例1-2和对比实施例1-2中的维生素A乙酸酯微粒的外观、生物利用度、稳定性等进行检测，得到如下结果：

通过本专利的制备方法与常规喷雾制备方法相比，维生素A乙酸酯微粒的生物利用度、稳定性均大幅提高，而且20％含量的维生素A乙酸酯微粒稳定性最佳。虽然40％含量的维生素A乙酸酯微粒稳定性有所降低，但是与喷雾制粒相比，其稳定性和生物利用度也有极大优势。

实施例4：40％含量的维生素A乙酸酯微粒稳定性实验-增加BHT用量

在溶油釜中加入维生素A乙酸酯400kg和20kgBHT在氮气保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将94kg明胶、300kg蔗糖、184kg玉米淀粉、10kg二氧化硅按一定比例在混合机中混合均匀，得到粉料，再将粉料与维生素A油按一定比例加入至球磨机中进行研磨包被，使得维生素A油与粉料壁材在机械化学力的作用下实现有效地包被，经过筛得到维生素A乙酸酯微粒，取样维生素A乙酸酯微粒，检测合格后进行混批，检测合格后经过金属探测、包装、入库。

通过增加BHT的用量，40％含量的维生素A乙酸酯微粒稳定性会增强，但是其在高温60℃、高湿90％±5％或强光照6000lx±1000lx，10天的情况下，有效成分保持率可以达到90％-92％。与20％含量的维生素A乙酸酯微粒稳定性还是存在一定的差距。因此考虑，维生素A乙酸酯微粒的稳定性不仅与抗氧化剂的用量有关，还与其他辅料相关。因此对于其他辅料的种类及其用量进行了筛选。

实施例5：40％含量的维生素A乙酸酯微粒稳定性实验-改变其它辅料的情况

对于其他的辅料，筛选范围包括将明胶替换为κ-型(kappa)卡拉胶、琼脂、海藻酸钠；以及这四种胶类物质的在1:1、2:1、3:1的混合物。将蔗糖替换为乳糖、甘露醇、葡萄糖；这四种糖类化合物在1:1、2:1、3:1的混合物。

通过筛选发现，将明胶替换为明胶：κ-型(kappa)卡拉胶＝2:1；将蔗糖替换为乳糖：甘露醇＝3:1；BHT用量为20kg的情况下，可以将高温60℃、高湿90％±5％或强光照6000lx±1000lx，10天的情况下，有效成分保持率可以达到94％-96％。

最优选的实施例如下：

在溶油釜中加入维生素A乙酸酯400kg和20kgBHT在氮气保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将94kg明胶：κ-型(kappa)卡拉胶＝2:1的混合物、300kg乳糖：甘露醇＝3:1的混合物、176kg玉米淀粉、10kg二氧化硅按一定比例在混合机中混合均匀，得到粉料，再将粉料与维生素A油按一定比例加入至球磨机中进行研磨包被，使得维生素A油与粉料壁材在机械化学力的作用下实现有效地包被，经过筛得到维生素A乙酸酯微粒，取样维生素A乙酸酯微粒，检测合格后进行混批，检测合格后经过金属探测、包装、入库。所制备的维生素A乙酸酯微粒外观为淡黄色至棕褐色粉末。经检测，100％的维生素A乙酸酯微粒可以通过0.84mm孔径的分析筛，水分≤5％，以Pb计重金属含量≤20mg/kg，总砷含量≤2.0mg/kg。其稳定性数据如下所示：

通过筛选和配方优化，提升了40％维生素A乙酸酯微粒的稳定性，与原配方相比，具有显著提升。基本实现与20％维生素A乙酸酯微粒相似的稳定性，且其生物利用度更高。

以上描述是本发明的一般性描述。根据情况或实际需要，可进行形式的变化和等值的替代，虽然本文采用特定的术语，但这些术语意在描述，而不是为了限制的目的。本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围之内。

Claims

1.一种高含量维生素A乙酸酯微粒的制备方法，其特征在于：在容器中加入维生素A乙酸酯300-500质量份和15-40质量份抗氧化剂在非氧气体保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将50-200质量份明胶：κ-型(kappa)卡拉胶＝2:1的混合物、200-800质量份乳糖：甘露醇＝3:1的混合物、120-600质量份玉米淀粉、5-20质量份二氧化硅按一定比例在混合机中混合均匀，得到粉料，再将粉料与维生素A油按一定比例加入至球磨机中进行研磨包被，使得维生素A油与粉料壁材实现有效地包被，经过筛得到维生素A乙酸酯微粒，所述维生素A乙酸酯微粒的99％以上可以通过0.84mm孔径的分析筛，水分≤5％，以Pb计重金属含量≤20mg/kg，总砷含量≤2.0mg/kg。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于非氧气体为氮气、惰性气体、二氧化碳中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于抗氧化剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、乙氧基喹啉、维生素C、枸橼酸中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于还包括检测和包装步骤，取样维生素A乙酸酯微粒，检测合格后进行混批，检测合格后经过金属探测、包装、入库。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于在容器中加入维生素A乙酸酯400质量份和20质量份抗氧化剂在非氧气体保护下升温搅拌溶解，得到维生素A油；另将94质量份明胶：κ-型(kappa)卡拉胶＝2:1的混合物、300质量份乳糖：甘露醇＝3:1的混合物、176质量份玉米淀粉、10质量份二氧化硅按一定比例在混合机中混合均匀，得到粉料，再将粉料与维生素A油按一定比例加入至球磨机中进行研磨包被，使得维生素A油与粉料壁材实现有效地包被，经过筛得到维生素A乙酸酯微粒，所述维生素A乙酸酯微粒的99％以上可以通过0.84mm孔径的分析筛，水分≤5％，以Pb计重金属含量≤20mg/kg，总砷含量≤2.0mg/kg。

6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于所述容器为溶油釜。

7.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于超过99.5％的维生素A乙酸酯微粒可以通过0.84mm孔径的分析筛。

8.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于100％的维生素A乙酸酯微粒可以通过0.84mm孔径的分析筛。