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CN114730613A - 用于预测多发性硬化症疾病活动的生物标志物 - Google Patents

用于预测多发性硬化症疾病活动的生物标志物 Download PDF

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CN114730613A
CN114730613A CN202080076653.1A CN202080076653A CN114730613A CN 114730613 A CN114730613 A CN 114730613A CN 202080076653 A CN202080076653 A CN 202080076653A CN 114730613 A CN114730613 A CN 114730613A
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CN
China
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biomarker
biomarkers
mog
nefl
cxcl9
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Application number
CN202080076653.1A
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English (en)
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M·J·贝奇
V·M·格曼
F·库雷希
W·A·哈格斯特罗姆
A·卡特里博
F·鲁比奥·达科斯塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Octaf Bioscience
Original Assignee
Octaf Bioscience
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Abstract

本文公开了用于对生物标志物面板的生物标志物的定量表达值进行分析以确定在人受试者中的疾病活动的方法。本文还公开了用于测量生物标志物的定量表达值的试剂盒以及用于基于所述标志物的定量表达值确定人受试者中的疾病活动的预测模型的计算机系统和软件实施方案。

Description

用于预测多发性硬化症疾病活动的生物标志物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年9月5日提交的美国临时专利申请号62/896,430的权益和优先权，所述临时专利申请的整个公开内容出于所有目的在此以引用的方式整体并入。
发明内容
本文公开了用于使用多元生物标志物面板预测多发性硬化症疾病活动的方法。本文另外公开了用于使用多元生物标志物面板预测多发性硬化症疾病活动的非暂时性计算机可读介质。本文另外公开了含有一组试剂的试剂盒，所述组试剂用于确定多元生物标志物的表达水平，所述多元生物标志物为预测多发性硬化症的疾病活动提供信息。本文另外公开了用于使用多元生物标志物面板预测多发性硬化症疾病活动的系统。
多元生物标志物面板用于预测疾病活动的优点包括：
·提高的敏感度：多生物标志物测试提高了性能(AUC，准确性)，尤其是通过消除单个生物标志物无法检测到的假阴性。
·轻微疾病活动：多元模型可通过一种钆(Gd)病灶，比单独的单个生物标志物更好的帮助区分样本。
·特异性：单个生物标志物经常在其他神经系统病况中差异表达。多生物标志物测试将有助于区分多发性硬化症的特异性疾病活动/进展。
·预测能力：结合生物标志物水平偏移的多元模型可鉴定患者活动性病灶的增加或减少(与单独的单个生物标志物相比具有更强的性能)。
本文公开了一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的方法，所述方法包括：获得或已经获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，其中所述多个生物标志物包括选自组1、组2和组3中的至少一个组中的每个生物标志物，其中组1包括生物标志物1、生物标志物2、生物标志物3、生物标志物4、生物标志物5、生物标志物6、生物标志物7和生物标志物8，其中生物标志物1是NEFL、MOG、CADM3或GFAP，其中生物标志物2是MOG、CADM3、KLK6、BCAN、OMG或GFAP，其中生物标志物3是CD6、CD5、CRTAM、CD244或TNFRSF9，其中生物标志物4是CXCL9、CXCL10、IL-12B、CXCL11或GFAP，其中生物标志物5是OPG、TFF3或ENPP2，其中生物标志物6是OPN、OMD、MEPE或GFAP，其中生物标志物7是CXCL13、NOS3或MMP-2，并且其中生物标志物8是GFAP、NEFL、OPN、CXCL9、MOG或CHI3L1，并且其中组2包括生物标志物9、生物标志物10、生物标志物11、生物标志物12、生物标志物13、生物标志物14、生物标志物15、生物标志物16和生物标志物17，其中生物标志物9是CDCP1、IL-18BP、IL-18、GFAP或MSR1，其中生物标志物10是CCL20、CCL3或TWEAK，其中生物标志物11是IL-12B、IL12A或CXCL9，其中生物标志物12是APLP1、SEZ6L、BCAN、DPP6、NCAN或KLK6，其中生物标志物13是TNFRSF10A、TNFRSF11A、SPON2、CHI3L1或IFI30，其中生物标志物14是COL4A1、IL6、NOTCH3或PCDH17，其中生物标志物15是SERPINA9、TNFRSF9或CNTN4，其中生物标志物16是FLRT2、DDR1、NTRK2、CDH6、MMP-2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B、CXCL16、ALCAM或IL-18，其中组3包括生物标志物18、生物标志物19、生物标志物20和生物标志物21，其中生物标志物18是GH、GH2或IGFBP-1，其中生物标志物19是VCAN、TINAGL1、CANT1、NECTIN2、MMP-9或NPDC1，其中生物标志物20是PRTG、NTRK2、NTRK3或CNTN4，并且其中生物标志物21是CNTN2、DPP6、GDNFR-α-3或SCARF2；以及通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物包括组1中的每个生物标志物，其中生物标志物1是NEFL，其中生物标志物2是MOG，其中生物标志物3是CD6，其中生物标志物4是CXCL9，其中生物标志物5是OPG，其中生物标志物6是OPN，其中生物标志物7是CXCL13，并且其中生物标志物8是GFAP。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.667到0.869。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.617到0.861。在各种实施方案中，所述多个生物标志物包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.595到0.761。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.523到0.769。在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.693到0.892。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.613到0.843。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.566到0.644。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.370到0.742。在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.686到0.889。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.648到0.835。
本文另外公开了一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的方法，所述方法包括：获得或已经获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，所述多个生物标志物包括NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13和GFAP；以及通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括GH、VCAN、PRTG和CNTN2。
本文另外公开了一种为受试者生成定量数据的方法，其包括：对获自所述受试者的样本进行至少一次免疫测定以生成包括所述定量数据的数据集，其中所述定量数据代表至少八个蛋白质生物标志物，包括：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13和GFAP，其中所述受试者患有或被怀疑患有多发性硬化症。在各种实施方案中，所述定量数据还代表至少另外九个蛋白质生物标志物，包括：CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述定量数据还代表至少另外四个蛋白质生物标志物，包括：GH、VCAN、PRTG和CNTN2。在各种实施方案中，所述方法还包括：确定所述受试者中的多发性硬化症活动，其中所述确定包括将预测模型应用于所述定量数据。在各种实施方案中，应用所述确定还包括将由所述预测模型输出的评分与参考评分进行比较。在各种实施方案中，所述参考评分对应于以下中的任何一项：A)基线时间点的患者，在所述基线时间点所述患者不表现出疾病活动，B)临床诊断为无疾病活动的患者，或C)健康患者。
本文另外公开了一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的方法，所述方法包括：获得或已经获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，所述多个生物标志物包括：一个或多个神经退行性变生物标志物，其选自由NEFL、APLP1、OPG、SERPINA9、PRTG、GFAP、CNTN2和FLRT2组成的组；一个或多个炎症生物标志物，其选自由CCL20、GH、CXCL13、IL-12B、VCAN、TNFRSF10A、TNFSF13B、CD6和CXCL9组成的组；一个或多个免疫调节生物标志物，其选自由CDCP1和OPN组成的组；一个或多个髓鞘完整性生物标志物，其选自由COL4A1和MOG组成的组；以及通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
在各种实施方案中，所述一个或多个神经退行性变生物标志物包括NEFL、OPG和GFAP，其中所述一个或多个炎症生物标志物包括CXCL13、CD6和CXCL9，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物包括OPN，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物包括MOG。在各种实施方案中，所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括APLP1、SERPINA9和FLRT2，其中所述一个或多个炎症生物标志物还包括CCL20、IL-12B、TNFRSF10A和TNFSF13B，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物还包括CDCP1，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物还包括COL4A1。在各种实施方案中，所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括PRTG和CNTN2，并且其中所述一个或多个炎症生物标志物包括GH和VCAN。在各种实施方案中，所述多个生物标志物是蛋白质生物标志物。
在各种实施方案中，所述多发性硬化症疾病活动是以下中的任何一种：一般疾病活动的存在、轻微疾病活动的存在、疾病活动的偏移(增加或减少)、MS的严重程度、与MS相关的复发或突发事件、复发率、MS状态、对MS疗法的反应、MS残疾程度或发展MS的风险。在各种实施方案中，所述一般疾病活动是存在或不存在一个或多个钆增强MRI病灶，并且其中所述轻微疾病活动是存在一个钆增强MRI病灶。在各种实施方案中，所述MS的严重程度对应于钆增强MRI病灶的数量。在各种实施方案中，所述MS状态是多发性硬化症的恶化或静止状态。
本文另外公开了一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的方法，所述方法包括：获得或已经获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，其中所述多个生物标志物包括以下中的两个或更多个：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、TNFSF13B、GH、VCAN、PRTG和CNTN2；以及通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
本文另外公开了一种用于从获自受试者的样本制备生物标志物级分的方法，所述方法包括：(a)从所述样本中提取生物标志物；(b)产生所述在(a)之后的提取的生物标志物的级分，其中所述在(b)之后的提取的生物标志物的级分包含多个生物标志物，其中所述多个生物标志物包括以下中的两个或更多个：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、TNFSF13B、GH、VCAN、PRTG和CNTN2；(c)分析所述在(b)中产生的提取的生物标志物的级分的多个生物标志物。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物包括NEFL和至少一个其他生物标志物。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和CD6，B)NEFL和MOG，C)NEFL和CXCL9，和D)NEFL和TNFRSF10A。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CD6和CXCL9，和B)NEFL、TNFRSF10A和COL4A1。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、MOG、CD6和CXCL9，B)NEFL、CXCL9、TNFRSF10A和COL4A1，C)NEFL、CD6、CXCL9和CXCL13，和D)NEFL、TNFRSF10A、COL4A1和CCL20。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物不包含NEFL。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和IL-12B，B)CXCL9和CD6，C)MOG和CXCL9，D)MOG和CD6，E)CXCL9和COL4A1，和F)CD6和VCAN。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、IL-12B和APLP1，B)MOG、CD6和CXCL9，C)CXCL9、COL4A1和VCAN，D)MOG、IL-12B和CNTN2，和E)CD6、CCL20和VCAN。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、IL-12B、APLP1，B)CXCL9、COL4A1、OPG和VCAN，C)CXCL9、OPG、APLP1和OPN，D)MOG、IL-12B、OPN和CNTN2，和E)CD6、COL4A1、CCL20和VCAN。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是疾病活动的偏移。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和CNTN2，和C)NEFL和CXCL9。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、TNFRSF10A、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、COL4A1、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A、APLP1和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和CDCP1，B)MOG和TNFSF13B，和C)MOG和CXCL9。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是生物标志物三元组，并且其中所述生物标志物三元组中的一个生物标志物是MOG。在各种实施方案中，所述生物标志物三元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CCL20和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是生物标志物四元组，并且其中所述生物标志物四元组中的一个生物标志物是MOG。在各种实施方案中，所述生物标志物四元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9、APLP1和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CXCL9、OPG和CNTN2。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是存在或不存在多发性硬化症。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和SERPINA9，和C)NEFL和GH。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、APLP1和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、CCL20、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1、SERPINA9和TNFSF13B，和C)NEFL、CCL20、APLP1和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和TNFSF13B，B)MOG和CXCL9，和C)MOG和IL-12B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、SERPINA9和TNFSF13B，和C)MOG、OPG和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG、SERPINA9和TNFSF13B，C)MOG、CXCL9、SERPINA9和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是基于钆增强病灶的预测数量的疾病严重程度。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)GFAP和MOG，B)GFAP和NEFL，C)APLP1和GFAP，D)NEFL和MOG，或E)CXCL9和OPG。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL和MOG，B)NEFL、MOG和GH，C)NEFL、MOG和SERPINA9，D)CXCL9、OPG和SERPINA9，或E)CXCL9、OPG和TNFRSF10A。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)GFAP、NEFL、MOG和IL12B，B)GFAP、NEFL、MOG和PRTG，C)GFAP、NEFL、MOG和APLP1，D)NEFL、MOG、GH和SERPINA9，E)NEFL、MOG、GH和TNFRSF10A，F)MOG、CXCL9、OPG和SERPINA9，或G)CD6、IL12B、APLP1和CCL20。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是疾病进展。
在各种实施方案中，所述方法还包括基于所述预测对所述受试者进行分类。在各种实施方案中，生成所述对多发性硬化症疾病活动的预测包括将由所述预测模型输出的评分与参考评分进行比较。在各种实施方案中，所述参考评分对应于以下中的任何一项：A)基线时间点的患者，在所述基线时间点所述患者不表现出疾病活动，B)临床诊断为无疾病活动的患者，或C)健康患者。在各种实施方案中，所述多个生物标志物的表达水平由获自所述受试者的测试样本确定。在各种实施方案中，所述测试样本为血液或血清样本。在各种实施方案中，所述受试者患有多发性硬化症、被怀疑患有多发性硬化症或先前被诊断患有多发性硬化症。在各种实施方案中，获得或已经获得所述数据集包括进行免疫测定以确定所述多个生物标志物的表达水平。在各种实施方案中，所述免疫测定是邻近延伸测定(PEA)或LUMINEX xMAP多重测定。在各种实施方案中，进行所述免疫测定包括使测试样本与包含抗体的多种试剂接触。在各种实施方案中，所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体中的一种。在各种实施方案中，所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体两者。
在各种实施方案中，所述方法还包括基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来选择用于向所述受试者施用的疗法。在各种实施方案中，所述方法还包括基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定先前向所述受试者施用的疗法的治疗功效。在各种实施方案中，确定所述疗法的治疗功效包括将所述预测与在先前时间点为所述受试者确定的先前预测进行比较。在各种实施方案中，确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间的差异而确定所述疗法表现出功效。在各种实施方案中，确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间缺乏差异而确定所述疗法缺乏功效。在各种实施方案中，所述方法还包括基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定多发性硬化症的鉴别诊断(differentialdiagnosis)。在各种实施方案中，所述多发性硬化症的鉴别诊断包括以下中的至少一项：复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)、原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、进行性复发性多发性硬化症(PRMS)和临床孤立综合征(CIS)。
本文另外公开了一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的非暂时性计算机可读介质，所述非暂时性计算机可读介质包括在由处理器执行时致使所述处理器进行以下步骤的指令：获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，其中所述多个生物标志物包括选自组1、组2和组3中的至少一个组中的每个生物标志物，其中组1包括生物标志物1、生物标志物2、生物标志物3、生物标志物4、生物标志物5、生物标志物6、生物标志物7和生物标志物8，其中生物标志物1是NEFL、MOG、CADM3或GFAP，其中生物标志物2是MOG、CADM3、KLK6、BCAN、OMG或GFAP，其中生物标志物3是CD6、CD5、CRTAM、CD244或TNFRSF9，其中生物标志物4是CXCL9、CXCL10、IL-12B、CXCL11或GFAP，其中生物标志物5是OPG、TFF3或ENPP2，其中生物标志物6是OPN、OMD、MEPE或GFAP，其中生物标志物7是CXCL13、NOS3或MMP-2，并且其中生物标志物8是GFAP、NEFL、OPN、CXCL9、MOG或CHI3L1，并且其中组2包括生物标志物9、生物标志物10、生物标志物11、生物标志物12、生物标志物13、生物标志物14、生物标志物15、生物标志物16和生物标志物17，其中生物标志物9是CDCP1、IL-18BP、IL-18、GFAP或MSR1，其中生物标志物10是CCL20、CCL3或TWEAK，其中生物标志物11是IL-12B、IL12A或CXCL9，其中生物标志物12是APLP1、SEZ6L、BCAN、DPP6、NCAN或KLK6，其中生物标志物13是TNFRSF10A、TNFRSF11A、SPON2、CHI3L1或IFI30，其中生物标志物14是COL4A1、IL6、NOTCH3或PCDH17，其中生物标志物15是SERPINA9、TNFRSF9或CNTN4，其中生物标志物16是FLRT2、DDR1、NTRK2、CDH6、MMP-2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B、CXCL16、ALCAM或IL-18，其中组3包括生物标志物18、生物标志物19、生物标志物20和生物标志物21，其中生物标志物18是GH、GH2或IGFBP-1，其中生物标志物19是VCAN、TINAGL1、CANT1、NECTIN2、MMP-9或NPDC1，其中生物标志物20是PRTG、NTRK2、NTRK3或CNTN4，并且其中生物标志物21是CNTN2、DPP6、GDNFR-α-3或SCARF2；以及通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物包括组1中的每个生物标志物，其中生物标志物1是NEFL，其中生物标志物2是MOG，其中生物标志物3是CD6，其中生物标志物4是CXCL9，其中生物标志物5是OPG，其中生物标志物6是OPN，其中生物标志物7是CXCL13，并且其中生物标志物8是GFAP。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.667到0.869。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.617到0.861。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.595到0.761。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.523到0.769。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.693到0.892。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.613到0.843。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.566到0.644。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.370到0.742。在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.686到0.889。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.648到0.835。
本文另外公开了一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的非暂时性计算机可读介质，所述非暂时性计算机可读介质包括在由处理器执行时致使所述处理器进行以下步骤的指令：获得或已经获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，所述多个生物标志物包括NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13和GFAP；以及通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括GH、VCAN、PRTG和CNTN2。
本文另外公开了一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的非暂时性计算机可读介质，所述非暂时性计算机可读介质包括在由处理器执行时致使所述处理器进行以下步骤的指令：获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，所述多个生物标志物包括：一个或多个神经退行性变生物标志物，其选自由NEFL、APLP1、OPG、SERPINA9、PRTG、GFAP、CNTN2和FLRT2组成的组；一个或多个炎症生物标志物，其选自由CCL20、GH、CXCL13、IL-12B、VCAN、TNFRSF10A、TNFSF13B、CD6和CXCL9组成的组；一个或多个免疫调节生物标志物，其选自由CDCP1和OPN组成的组；一个或多个髓鞘完整性生物标志物，其选自由COL4A1和MOG组成的组；以及通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
在各种实施方案中，所述一个或多个神经退行性变生物标志物包括NEFL、OPG和GFAP，其中所述一个或多个炎症生物标志物包括CXCL13、CD6和CXCL9，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物包括OPN，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物包括MOG。在各种实施方案中，所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括APLP1、SERPINA9和FLRT2，其中所述一个或多个炎症生物标志物还包括CCL20、IL-12B、TNFRSF10A和TNFSF13B，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物还包括CDCP1，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物还包括COL4A1。在各种实施方案中，所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括PRTG和CNTN2，并且其中所述一个或多个炎症生物标志物包括GH和VCAN。在各种实施方案中，所述多个生物标志物是蛋白质生物标志物。在各种实施方案中，所述多发性硬化症疾病活动是以下中的任何一种：一般疾病活动的存在、轻微疾病活动的存在、疾病活动的偏移(增加或减少)、MS的严重程度、与MS相关的复发或突发事件、复发率、MS状态、对MS疗法的反应、MS残疾程度或发展MS的风险。在各种实施方案中，所述一般疾病活动是存在或不存在一个或多个钆增强MRI病灶，并且其中所述轻微疾病活动是存在一个钆增强MRI病灶。在各种实施方案中，所述MS的严重程度对应于钆增强MRI病灶的数量。在各种实施方案中，所述MS状态是多发性硬化症的恶化或静止状态。
本文另外公开了一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的非暂时性计算机可读介质，所述非暂时性计算机可读介质包括在由处理器执行时致使所述处理器进行以下步骤的指令：获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，其中所述多个生物标志物包括以下中的两个或更多个：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、TNFSF13B、GH、VCAN、PRTG和CNTN2；以及通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物包括NEFL和至少一个其他生物标志物。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和CD6，B)NEFL和MOG，C)NEFL和CXCL9，和D)NEFL和TNFRSF10A。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CD6和CXCL9和B)NEFL、TNFRSF10A和COL4A1。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、MOG、CD6和CXCL9，B)NEFL、CXCL9、TNFRSF10A和COL4A1，C)NEFL、CD6、CXCL9和CXCL13，和D)NEFL、TNFRSF10A、COL4A1和CCL20。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物不包含NEFL。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和IL-12B，B)CXCL9和CD6，C)MOG和CXCL9，D)MOG和CD6，E)CXCL9和COL4A1，和F)CD6和VCAN。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、IL-12B和APLP1，B)MOG、CD6和CXCL9，C)CXCL9、COL4A1和VCAN，D)MOG、IL-12B和CNTN2，和E)CD6、CCL20和VCAN。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、IL-12B、APLP1，B)CXCL9、COL4A1、OPG和VCAN，C)CXCL9、OPG、APLP1和OPN，D)MOG、IL-12B、OPN和CNTN2，和E)CD6、COL4A1、CCL20和VCAN。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是疾病活动的偏移。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和CNTN2，和C)NEFL和CXCL9。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、TNFRSF10A、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、COL4A1、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A、APLP1和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和CDCP1，B)MOG和TNFSF13B，和C)MOG和CXCL9。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是生物标志物三元组，并且其中所述生物标志物三元组中的一个生物标志物是MOG。在各种实施方案中，所述生物标志物三元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CCL20和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是生物标志物四元组，并且其中所述生物标志物四元组中的一个生物标志物是MOG。在各种实施方案中，所述生物标志物四元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9、APLP1和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CXCL9、OPG和CNTN2。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是存在或不存在多发性硬化症。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和SERPINA9，和C)NEFL和GH。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、APLP1和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、CCL20、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1、SERPINA9和TNFSF13B，和C)NEFL、CCL20、APLP1和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和TNFSF13B，B)MOG和CXCL9，和C)MOG和IL-12B。在各种实施方案中，所述生物标志物三元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、SERPINA9和TNFSF13B，和C)MOG、OPG和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述生物标志物四元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG、SERPINA9和TNFSF13B，C)MOG、CXCL9、SERPINA9和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是基于钆增强病灶的预测数量的疾病严重程度。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)GFAP和MOG，B)GFAP和NEFL，C)APLP1和GFAP，D)NEFL和MOG，或E)CXCL9和OPG。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL和MOG，B)NEFL、MOG和GH，C)NEFL、MOG和SERPINA9，D)CXCL9、OPG和SERPINA9，或E)CXCL9、OPG和TNFRSF10A。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL、MOG和IL12B，B)GFAP、NEFL、MOG和PRTG，C)GFAP、NEFL、MOG和APLP1，D)NEFL、MOG、GH和SERPINA9，E)NEFL、MOG、GH和TNFRSF10A，F)MOG、CXCL9、OPG和SERPINA9，或G)CD6、IL12B、APLP1和CCL20。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是疾病进展。
在各种实施方案中，所述步骤还包括基于所述预测对所述受试者进行分类。在各种实施方案中，生成所述对多发性硬化症疾病活动的预测包括将由所述预测模型输出的评分与参考评分进行比较。在各种实施方案中，所述参考评分对应于以下中的任何一项：A)基线时间点的患者，在所述基线时间点所述患者不表现出疾病活动，B)临床诊断为无疾病活动的患者，或C)健康患者。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物的表达水平由获自所述受试者的测试样本确定。在各种实施方案中，所述测试样本为血液或血清样本。在各种实施方案中，所述受试者患有多发性硬化症、被怀疑患有多发性硬化症或先前被诊断患有多发性硬化症。在各种实施方案中，所述数据集获自进行的免疫测定。在各种实施方案中，所述免疫测定是邻近延伸测定(PEA)或LUMINEX xMAP多重测定。在各种实施方案中，进行所述免疫测定包括使测试样本与包含抗体的多种试剂接触。在各种实施方案中，所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体中的一种。在各种实施方案中，所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体两者。
在各种实施方案中，所述步骤还包括：基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来选择用于向所述受试者施用的疗法。在各种实施方案中，所述步骤还包括：基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定先前向所述受试者施用的疗法的治疗功效。在各种实施方案中，确定所述疗法的治疗功效包括将所述预测与在先前时间点为所述受试者确定的先前预测进行比较。在各种实施方案中，确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间的差异而确定所述疗法表现出功效。在各种实施方案中，确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间缺乏差异而确定所述疗法缺乏功效。在各种实施方案中，所述步骤还包括基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定多发性硬化症的鉴别诊断。在各种实施方案中，所述多发性硬化症的鉴别诊断包括以下中的任何一项：复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)、原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、进行性复发性多发性硬化症(PRMS)和临床孤立综合征(CIS)。
本文另外公开了一种用于评估受试者中的多发性硬化症疾病活动的试剂盒，所述试剂盒包含：一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括选自组1、组2和组3中的至少一个组中的每个生物标志物，其中组1包括生物标志物1、生物标志物2、生物标志物3、生物标志物4、生物标志物5、生物标志物6、生物标志物7和生物标志物8，其中生物标志物1是NEFL、MOG、CADM3或GFAP，其中生物标志物2是MOG、CADM3、KLK6、BCAN、OMG或GFAP，其中生物标志物3是CD6、CD5、CRTAM、CD244或TNFRSF9，其中生物标志物4是CXCL9、CXCL10、IL-12B、CXCL11或GFAP，其中生物标志物5是OPG、TFF3或ENPP2，其中生物标志物6是OPN、OMD、MEPE或GFAP，其中生物标志物7是CXCL13、NOS3或MMP-2，并且其中生物标志物8是GFAP、NEFL、OPN、CXCL9、MOG或CHI3L1，并且其中组2包括生物标志物9、生物标志物10、生物标志物11、生物标志物12、生物标志物13、生物标志物14、生物标志物15、生物标志物16和生物标志物17，其中生物标志物9是CDCP1、IL-18BP、IL-18、GFAP或MSR1，其中生物标志物10是CCL20、CCL3或TWEAK，其中生物标志物11是IL-12B、IL12A或CXCL9，其中生物标志物12是APLP1、SEZ6L、BCAN、DPP6、NCAN或KLK6，其中生物标志物13是TNFRSF10A、TNFRSF11A、SPON2、CHI3L1或IFI30，其中生物标志物14是COL4A1、IL6、NOTCH3或PCDH17，其中生物标志物15是SERPINA9、TNFRSF9或CNTN4，其中生物标志物16是FLRT2、DDR1、NTRK2、CDH6、MMP-2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B、CXCL16、ALCAM或IL-18，其中组3包括生物标志物18、生物标志物19、生物标志物20和生物标志物21，其中生物标志物18是GH、GH2或IGFBP-1，其中生物标志物19是VCAN、TINAGL1、CANT1、NECTIN2、MMP-9或NPDC1，其中生物标志物20是PRTG、NTRK2、NTRK3或CNTN4，并且其中生物标志物21是CNTN2、DPP6、GDNFR-α-3或SCARF2；以及关于使用所述组试剂确定来自所述测试样本的生物标志物的表达水平的说明书。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物包括组1中的每个生物标志物，其中生物标志物1是NEFL，其中生物标志物2是MOG，其中生物标志物3是CD6，其中生物标志物4是CXCL9，其中生物标志物5是OPG，其中生物标志物6是OPN，其中生物标志物7是CXCL13，并且其中生物标志物8是GFAP。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.667到0.869。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.617到0.861。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。在各种实施方案中，所述预测模型的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.595到0.761。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.523到0.769。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.693到0.892。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.613到0.843。在各种实施方案中，所述多个生物标志物包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.566到0.644。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.370到0.742。在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.686到0.889。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.648到0.835。
本文另外公开了一种用于评估受试者中的多发性硬化症疾病活动的试剂盒，所述试剂盒包含：一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13和GFAP；以及关于使用所述组试剂确定来自所述测试样本中的生物标志物的表达水平的说明书。在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括GH、VCAN、PRTG和CNTN2。
本文另外公开了一种用于评估受试者中的多发性硬化症疾病活动的试剂盒，所述试剂盒包含：一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括：一个或多个神经退行性变生物标志物，其选自由NEFL、APLP1、OPG、SERPINA9、PRTG、GFAP、CNTN2和FLRT2组成的组；一个或多个炎症生物标志物，其选自由CCL20、GH、CXCL13、IL-12B、VCAN、TNFRSF10A、TNFSF13B、CD6和CXCL9组成的组；一个或多个免疫调节生物标志物，其选自由CDCP1和OPN组成的组；一个或多个髓鞘完整性生物标志物，其选自由COL4A1和MOG组成的组；以及关于使用所述组试剂确定来自所述测试样本中的生物标志物的表达水平的说明书。在各种实施方案中，所述一个或多个神经退行性变生物标志物包括NEFL、OPG和GFAP，其中所述一个或多个炎症生物标志物包括CXCL13、CD6和CXCL9，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物包括OPN，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物包括MOG。在各种实施方案中，所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括APLP1、SERPINA9和FLRT2，其中所述一个或多个炎症生物标志物还包括CCL20、IL-12B、TNFRSF10A和TNFSF13B，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物还包括CDCP1，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物还包括COL4A1。在各种实施方案中，所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括PRTG和CNTN2，并且其中所述一个或多个炎症生物标志物包括GH和VCAN。在各种实施方案中，所述多个生物标志物是蛋白质生物标志物。在各种实施方案中，所述多发性硬化症疾病活动是以下中的任何一种：一般疾病活动的存在、轻微疾病活动的存在、疾病活动的偏移(增加或减少)、MS的严重程度、与MS相关的复发或突发事件、复发率、MS状态、对MS疗法的反应、MS残疾程度或发展MS的风险。在各种实施方案中，所述一般疾病活动是存在或不存在一个或多个钆增强MRI病灶，并且其中所述轻微疾病活动是存在一个钆增强MRI病灶。在各种实施方案中，所述MS的严重程度对应于钆增强MRI病灶的数量。在各种实施方案中，所述MS状态是多发性硬化症的恶化或静止状态。
本文另外公开了一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的试剂盒，所述试剂盒包含：一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，所述多个生物标志物包括以下中的两个或更多个：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、TNFSF13B、GH、VCAN、PRTG和CNTN2；以及关于使用所述组试剂确定来自所述测试样本中的生物标志物的表达水平的说明书。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物包括NEFL和至少一个其他生物标志物。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和CD6，B)NEFL和MOG，C)NEFL和CXCL9，和D)NEFL和TNFRSF10A。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CD6和CXCL9和B)NEFL、TNFRSF10A和COL4A1。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、MOG、CD6和CXCL9，B)NEFL、CXCL9、TNFRSF10A和COL4A1，C)NEFL、CD6、CXCL9和CXCL13，和D)NEFL、TNFRSF10A、COL4A1和CCL20。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物不包含NEFL。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和IL-12B，B)CXCL9和CD6，C)MOG和CXCL9，D)MOG和CD6，E)CXCL9和COL4A1，和F)CD6和VCAN。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、IL-12B和APLP1，B)MOG、CD6和CXCL9，C)CXCL9、COL4A1和VCAN，D)MOG、IL-12B和CNTN2，和E)CD6、CCL20和VCAN。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、IL-12B、APLP1，B)CXCL9、COL4A1、OPG和VCAN，C)CXCL9、OPG、APLP1和OPN，D)MOG、IL-12B、OPN和CNTN2，和E)CD6、COL4A1、CCL20和VCAN。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是疾病活动的偏移。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和CNTN2，和C)NEFL和CXCL9。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、TNFRSF10A、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、COL4A1、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A、APLP1和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和CDCP1，B)MOG和TNFSF13B，和C)MOG和CXCL9。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是生物标志物三元组，并且其中所述生物标志物三元组中的一个生物标志物是MOG。在各种实施方案中，所述生物标志物三元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CCL20和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是生物标志物四元组，并且其中所述生物标志物四元组中的一个生物标志物是MOG。在各种实施方案中，所述生物标志物四元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9、APLP1和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CXCL9、OPG和CNTN2。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是存在或不存在多发性硬化症。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和SERPINA9，和C)NEFL和GH。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、APLP1和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、CCL20、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1、SERPINA9和TNFSF13B，和C)NEFL、CCL20、APLP1和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和TNFSF13B，B)MOG和CXCL9，和C)MOG和IL-12B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、SERPINA9和TNFSF13B，和C)MOG、OPG和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG、SERPINA9和TNFSF13B，C)MOG、CXCL9、SERPINA9和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是基于钆增强病灶的预测数量的疾病严重程度。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)GFAP和MOG，B)GFAP和NEFL，C)APLP1和GFAP，D)NEFL和MOG，或E)CXCL9和OPG。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL和MOG，B)NEFL、MOG和GH，C)NEFL、MOG和SERPINA9，D)CXCL9、OPG和SERPINA9，或E)CXCL9、OPG和TNFRSF10A。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL、MOG和IL12B，B)GFAP、NEFL、MOG和PRTG，C)GFAP、NEFL、MOG和APLP1，D)NEFL、MOG、GH和SERPINA9，E)NEFL、MOG、GH和TNFRSF10A，F)MOG、CXCL9、OPG和SERPINA9，或G)CD6、IL12B、APLP1和CCL20。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是疾病进展。
在各种实施方案中，所述说明书还包括关于通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成所述对多发性硬化症疾病活动的预测的说明书。在各种实施方案中，生成所述对多发性硬化症疾病活动的预测包括将由所述预测模型输出的评分与参考评分进行比较。在各种实施方案中，所述参考评分对应于以下中的任何一项：A)基线时间点的患者，在所述基线时间点所述患者不表现出疾病活动，B)临床诊断为无疾病活动的患者，或C)健康患者。在各种实施方案中，所述测试样本为血液或血清样本。在各种实施方案中，所述受试者患有多发性硬化症、被怀疑患有多发性硬化症或先前被诊断患有多发性硬化症。在各种实施方案中，所述关于使用所述组试剂的说明书包括关于进行免疫测定以确定所述多个生物标志物的表达水平的说明书。在各种实施方案中，所述免疫测定是邻近延伸测定(PEA)或LUMINEX xMAP多重测定。在各种实施方案中，所述进行免疫测定包括使测试样本与包含抗体的多种试剂接触。在各种实施方案中，所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体中的一种。在各种实施方案中，所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体两者。
在各种实施方案中，所述试剂盒还包含关于进行以下操作的说明书：基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来选择用于向所述受试者施用的疗法。在各种实施方案中，所述试剂盒还包含关于进行以下操作的说明书：基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定先前向所述受试者施用的疗法的治疗功效。在各种实施方案中，确定所述疗法的治疗功效包括将所述预测与在先前时间点为所述受试者确定的先前预测进行比较。在各种实施方案中，确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间的差异而确定所述疗法表现出功效。在各种实施方案中，确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间缺乏差异而确定所述疗法缺乏功效。在各种实施方案中，所述试剂盒还包含关于基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定多发性硬化症的鉴别诊断的说明书。在各种实施方案中，所述多发性硬化症的鉴别诊断包括以下中的任何一项：复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)、原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、进行性复发性多发性硬化症(PRMS)和临床孤立综合征(CIS)。
本文另外公开了一种用于评估受试者中的多发性硬化症疾病活动的系统，所述系统包含：一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括选自组1、组2和组3中的至少一个组中的每个生物标志物，其中组1包括生物标志物1、生物标志物2、生物标志物3、生物标志物4、生物标志物5、生物标志物6、生物标志物7和生物标志物8，其中生物标志物1是NEFL、MOG、CADM3或GFAP，其中生物标志物2是MOG、CADM3、KLK6、BCAN、OMG或GFAP，其中生物标志物3是CD6、CD5、CRTAM、CD244或TNFRSF9，其中生物标志物4是CXCL9、CXCL10、IL-12B、CXCL11或GFAP，其中生物标志物5是OPG、TFF3或ENPP2，其中生物标志物6是OPN、OMD、MEPE或GFAP，其中生物标志物7是CXCL13、NOS3或MMP-2，并且其中生物标志物8是GFAP、NEFL、OPN、CXCL9、MOG或CHI3L1，并且其中组2包括生物标志物9、生物标志物10、生物标志物11、生物标志物12、生物标志物13、生物标志物14、生物标志物15、生物标志物16和生物标志物17，其中生物标志物9是CDCP1、IL-18BP、IL-18、GFAP或MSR1，其中生物标志物10是CCL20、CCL3或TWEAK，其中生物标志物11是IL-12B、IL12A或CXCL9，其中生物标志物12是APLP1、SEZ6L、BCAN、DPP6、NCAN或KLK6，其中生物标志物13是TNFRSF10A、TNFRSF11A、SPON2、CHI3L1或IFI30，其中生物标志物14是COL4A1、IL6、NOTCH3或PCDH17，其中生物标志物15是SERPINA9、TNFRSF9或CNTN4，其中生物标志物16是FLRT2、DDR1、NTRK2、CDH6、MMP-2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B、CXCL16、ALCAM或IL-18，其中组3包括生物标志物18、生物标志物19、生物标志物20和生物标志物21，其中生物标志物18是GH、GH2或IGFBP-1，其中生物标志物19是VCAN、TINAGL1、CANT1、NECTIN2、MMP-9或NPDC1，其中生物标志物20是PRTG、NTRK2、NTRK3或CNTN4，并且其中生物标志物21是CNTN2、DPP6、GDNFR-α-3或SCARF2，和设备，其被配置来接收所述组中的一种或多种试剂和所述测试样本的混合物并测量来自所述测试样本的生物标志物的表达水平；以及计算机系统，其通信地耦合到所述设备以获得包括来自所述测试样本的多个生物标志物的表达水平的数据集，并通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物包括组1中的每个生物标志物，其中生物标志物1是NEFL，其中生物标志物2是MOG，其中生物标志物3是CD6，其中生物标志物4是CXCL9，其中生物标志物5是OPG，其中生物标志物6是OPN，其中生物标志物7是CXCL13，并且其中生物标志物8是GFAP。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.667到0.869。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.617到0.861。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.595到0.761。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.523到0.769。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.693到0.892。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.613到0.843。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.566到0.644。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.370到0.742。
在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.686到0.889。在各种实施方案中，所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.648到0.835。
本文另外公开了一种用于评估受试者中的多发性硬化症疾病活动的系统，所述系统包含：一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13和GFAP；和设备，其被配置来接收所述组中的一种或多种试剂和所述测试样本的混合物并测量来自所述测试样本的生物标志物的表达水平；以及计算机系统，其通信地耦合到所述设备以获得包括来自所述测试样本的多个生物标志物的表达水平的数据集，并通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述多个生物标志物还包括GH、VCAN、PRTG和CNTN2。
本文另外公开了一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的系统，所述系统包含：一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括：获得或已经获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，其中所述多个生物标志物包括：一个或多个神经退行性变生物标志物，其选自由NEFL、APLP1、OPG、SERPINA9、PRTG、GFAP、CNTN2和FLRT2组成的组；一个或多个炎症生物标志物，其选自由CCL20、GH、CXCL13、IL-12B、VCAN、TNFRSF10A、TNFSF13B、CD6和CXCL9组成的组；一个或多个免疫调节生物标志物，其选自由CDCP1和OPN组成的组；一个或多个髓鞘完整性生物标志物，其选自由COL4A1和MOG组成的组；和设备，其被配置来接收所述组中的一种或多种试剂和所述测试样本的混合物并测量来自所述测试样本的生物标志物的表达水平；以及计算机系统，其通信地耦合到所述设备以获得包括来自所述测试样本的多个生物标志物的表达水平的数据集，并通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
在各种实施方案中，所述一个或多个神经退行性变生物标志物包括NEFL、OPG和GFAP，其中所述一个或多个炎症生物标志物包括CXCL13、CD6和CXCL9，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物包括OPN，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物包括MOG。在各种实施方案中，所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括APLP1、SERPINA9和FLRT2，其中所述一个或多个炎症生物标志物还包括CCL20、IL-12B、TNFRSF10A和TNFSF13B，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物还包括CDCP1，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物还包括COL4A1。在各种实施方案中，所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括PRTG和CNTN2，并且其中所述一个或多个炎症生物标志物包括GH和VCAN。在各种实施方案中，所述多个生物标志物是蛋白质生物标志物。在各种实施方案中，所述多发性硬化症疾病活动是以下中的任何一种：一般疾病活动的存在、轻微疾病活动的存在、疾病活动的偏移(增加或减少)、MS的严重程度、与MS相关的复发或突发事件、复发率、MS状态、对MS疗法的反应、MS残疾程度或发展MS的风险。在各种实施方案中，所述一般疾病活动是存在或不存在一个或多个钆增强MRI病灶，并且其中所述轻微疾病活动是存在一个钆增强MRI病灶。在各种实施方案中，所述MS的严重程度对应于钆增强MRI病灶的数量。在各种实施方案中，所述MS状态是多发性硬化症的恶化或静止状态。
本文另外公开了一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的系统，所述系统包含：一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括以下中的两个或更多个：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、TNFSF13B、GH、VCAN、PRTG和CNTN2；和设备，其被配置来接收所述组中的一种或多种试剂和所述测试样本的混合物并测量来自所述测试样本的生物标志物的表达水平；以及计算机系统，其通信地耦合到所述设备以获得包括来自所述测试样本的多个生物标志物的表达水平的数据集，并通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物包括NEFL和至少一个其他生物标志物。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和CD6，B)NEFL和MOG，C)NEFL和CXCL9，和D)NEFL和TNFRSF10A。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CD6和CXCL9和B)NEFL、TNFRSF10A和COL4A1。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、MOG、CD6和CXCL9，B)NEFL、CXCL9、TNFRSF10A和COL4A1，C)NEFL、CD6、CXCL9和CXCL13，和D)NEFL、TNFRSF10A、COL4A1和CCL20。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物不包含NEFL。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和IL-12B，B)CXCL9和CD6，C)MOG和CXCL9，D)MOG和CD6，E)CXCL9和COL4A1，和F)CD6和VCAN。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、IL-12B和APLP1，B)MOG、CD6和CXCL9，C)CXCL9、COL4A1和VCAN，D)MOG、IL-12B和CNTN2，和E)CD6、CCL20和VCAN。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、IL-12B、APLP1，B)CXCL9、COL4A1、OPG和VCAN，C)CXCL9、OPG、APLP1和OPN，D)MOG、IL-12B、OPN和CNTN2，和E)CD6、COL4A1、CCL20和VCAN。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是疾病活动的偏移。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和CNTN2，和C)NEFL和CXCL9。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、TNFRSF10A、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、COL4A1、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A、APLP1和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和CDCP1，B)MOG和TNFSF13B，和C)MOG和CXCL9。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是生物标志物三元组，并且其中所述生物标志物三元组中的一个生物标志物是MOG。在各种实施方案中，所述生物标志物三元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CCL20和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是生物标志物四元组，并且其中所述生物标志物四元组中的一个生物标志物是MOG。在各种实施方案中，所述生物标志物四元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9、APLP1和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CXCL9、OPG和CNTN2。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是存在或不存在多发性硬化症。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和SERPINA9，和C)NEFL和GH。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、APLP1和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、CCL20、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1、SERPINA9和TNFSF13B，和C)NEFL、CCL20、APLP1和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和TNFSF13B，B)MOG和CXCL9，和C)MOG和IL-12B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、SERPINA9和TNFSF13B，和C)MOG、OPG和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG、SERPINA9和TNFSF13B，C)MOG、CXCL9、SERPINA9和TNFSF13B。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是基于钆增强病灶的预测数量的疾病严重程度。
在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)GFAP和MOG，B)GFAP和NEFL，C)APLP1和GFAP，D)NEFL和MOG，或E)CXCL9和OPG。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL和MOG，B)NEFL、MOG和GH，C)NEFL、MOG和SERPINA9，D)CXCL9、OPG和SERPINA9，或E)CXCL9、OPG和TNFRSF10A。在各种实施方案中，所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL、MOG和IL12B，B)GFAP、NEFL、MOG和PRTG，C)GFAP、NEFL、MOG和APLP1，D)NEFL、MOG、GH和SERPINA9，E)NEFL、MOG、GH和TNFRSF10A，F)MOG、CXCL9、OPG和SERPINA9，或G)CD6、IL12B、APLP1和CCL20。在各种实施方案中，所述多发性硬化症活动是疾病进展。
在各种实施方案中，生成所述对多发性硬化症疾病活动的预测包括将由所述预测模型输出的评分与参考评分进行比较。在各种实施方案中，所述参考评分对应于以下中的任何一项：A)基线时间点的患者，在所述基线时间点所述患者不表现出疾病活动，B)临床诊断为无疾病活动的患者，或C)健康患者。
在各种实施方案中，所述测试样本为血液或血清样本。在各种实施方案中，所述受试者患有多发性硬化症、被怀疑患有多发性硬化症或先前被诊断患有多发性硬化症。在各种实施方案中，所述设备被配置来进行免疫测定以确定所述多个生物标志物的表达水平。在各种实施方案中，所述免疫测定是邻近延伸测定(PEA)或LUMINEX xMAP多重测定。在各种实施方案中，进行所述免疫测定包括使测试样本与包含抗体的多种试剂接触。在各种实施方案中，所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体中的一种。在各种实施方案中，所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体两者。
在各种实施方案中，所述计算机系统还被配置来基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来选择用于向所述受试者施用的疗法。在各种实施方案中，所述计算机系统还被配置来基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定先前向所述受试者施用的疗法的治疗功效。在各种实施方案中，确定所述疗法的治疗功效包括将所述预测与在先前时间点为所述受试者确定的先前预测进行比较。在各种实施方案中，确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间的差异而确定所述疗法表现出功效。在各种实施方案中，确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间缺乏差异而确定所述疗法缺乏功效。在各种实施方案中，所述计算机系统还被配置来基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定多发性硬化症的鉴别诊断。在各种实施方案中，所述多发性硬化症的鉴别诊断包括以下中的任何一项：复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)、原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、进行性复发性多发性硬化症(PRMS)和临床孤立综合征(CIS)。
附图说明
参照以下描述和附图将更好地理解本发明的这些和其他特征、方面和优势。
图(图)1A示出了根据实施方案的用于通过活动预测系统评估受试者中的疾病活动的环境的概述。
图1B是根据实施方案的活动预测系统的示例性框图。
图1C示出了根据实施方案的训练数据的示例性集合。
图2A示出了使用来自F6研究的样本的特征序列前向选择。
图2B示出了使用来自F4研究的样本的特征序列前向选择。
图3A示出了多元模型(训练和测试)与使用神经丝轻链作为单一特征的一元模型相比的的ROC曲线。
图3B示出了多元模型的混淆矩阵。
图4A示出了用于对存在/不存在放射影像学定义的疾病活动进行横截面分类的生物标志物的序列前向选择。
图4B示出了用于预测疾病活动(轻微、一般和极端疾病活动)的训练模型的ROC曲线。
图4C示出了轻微疾病模型、一般疾病模型和极端疾病模型中的每一个的混淆矩阵。
图4D示出了用于根据预测的病灶数量预测疾病严重程度的生物标志物的序列前向选择。
图5A示出了用于构建用于预测年化复发率(ARR)的模型的特征序列前向选择。
图5B示出了用于预测年化复发率为HIGH(＞＝0.8)或LOW(＜0.3)的训练模型的ROC曲线。
图6A示出了用于构建用于对两个独立患者队列的恶化与静止的疾病状态进行分类的模型的特征序列前向选择。
图6B示出了用于预测临床定义的疾病为恶化与静止的训练模型的ROC曲线。
图7示出了根据扩展的残疾状态量表(EDSS)的绝对定量数据的特征序列前向选择。
图8示出了用于实施图1A、1B和1C中所示的实体的示例性计算机。
具体实施方式
I.定义
除非另外规定，否则权利要求和说明书中所用的术语是如下文所陈述加以定义。
术语“受试者”涵盖细胞、组织或生物体、人或非人，无论是体内、离体还是体外，雄性还是雌性的。
术语“哺乳动物”涵盖人和非人两种，并且包括但不限于人、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、鼠科动物、牛科动物、马科动物和猪科动物。
术语“样本”可包括通过包括静脉穿刺、排泄、射精、按摩、活组织检查、针抽吸、灌洗样本、刮取、手术切口或干预的手段，或本领域中已知的其他手段从受试者获取的单个细胞或多个细胞、或细胞碎片、或体液的等分试样，诸如血液样本。体液等分试样的实例包括羊水、房水、胆汁、淋巴液、母乳、组织液、血液、血浆、耵聍(耳垢)、考珀氏液(射精前液)、乳糜、食糜、女性射出液、经血、粘液、唾液、尿液、呕吐物、眼泪、阴道润滑液、汗液、血清、精液、皮脂、脓液、胸膜液、脑脊液、滑液、细胞内液和玻璃状液。
术语“疾病活动”涵盖任何神经退行性疾病的疾病活动，所述神经退行性疾病包括多发性硬化症、帕金森病、路易体病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、运动神经元疾病、亨廷顿病、脊髓性肌萎缩症、弗里德赖希共济失调、贝敦氏病。
术语“多发性硬化症”或“MS”涵盖多发性硬化症的所有形式，其包括复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)、原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、进行性复发性多发性硬化症(PRMS)和临床孤立综合征(CIS)。
如本文所用，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指对多发性硬化症(MS)的任何诊断：MS的存在或不存在(例如，一般疾病、轻微疾病)、疾病活动的偏移(例如，增加或减少)、疾病进展、MS的严重程度、与MS相关的复发或突发事件、未来或即将发生的复发或突发事件、复发率(例如，年化复发率)、MS状态(例如，恶化或静止)、对没有疾病状态的证据的确认、被诊断患有多发性硬化症的受试者对疗法的反应、多发性硬化症残疾程度、受试者在随后的时间发展多发性硬化症的风险(例如可能性)、与先前测量相比多发性硬化疾病的变化(例如，患者相对于基线测量的纵向变化)、提供疾病活动信息的测量、或对多发性硬化症类型的鉴别诊断，所述类型包括复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)、原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、进行性复发性多发性硬化症(PRMS)和临床孤立综合征(CIS)。
在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指对多发性硬化症(MS)的诊断。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指MS的存在或不存在(例如，一般疾病、轻微疾病)。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指疾病活动的偏移(例如，增加或减少)。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指MS的严重程度。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指与MS相关的复发或突发事件。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指未来或即将发生的复发或突发事件。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指复发率(例如，年化复发率)。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指MS状态(例如，恶化或静止)。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指对没有疾病状态的证据的确认。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指被诊断患有多发性硬化症的受试者对疗法的反应。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指多发性硬化症残疾程度。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指受试者在随后的时间发展多发性硬化症的风险(例如可能性)。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指与先前测量相比多发性硬化疾病的变化(例如，患者相对于基线测量的纵向变化)。在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指提供疾病活动信息的测量。
在各种实施方案中，提供MS疾病活动信息的测量包括对以下各项的测量：轻微疾病活动(例如，存在或不存在特定数量的钆增强病灶，例如，恰好一个病灶)、一般疾病活动(例如，存在或不存在1个或多个钆增强病灶)、疾病活动的偏移(例如，活动性钆增强病灶出现或消失)、疾病活动的严重程度(例如，钆增强病灶的数量，其中更多的钆增强病灶指示疾病严重程度的增加)。在一个实施方案中，提供MS疾病活动信息的测量包括对轻微疾病活动(例如，存在或不存在特定数量的钆增强病灶，例如，恰好一个病灶)的测量。在一个实施方案中，提供MS疾病活动信息的测量包括对一般疾病活动(例如，存在或不存在1个或多个钆增强病灶)的测量。在一个实施方案中，提供MS疾病活动信息的测量包括对疾病活动的偏移(例如，活动性钆增强病灶出现或消失)的测量。在一个实施方案中，提供MS疾病活动信息的测量包括对疾病活动的严重程度(例如，钆增强病灶的数量，其中更多的钆增强病灶指示疾病严重程度的增加)的测量。
在一个实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”是指MS的进展(例如，MS疾病进展)。在一个实施方案中，提供MS疾病活动信息的测量包括对疾病进展(例如，使用扩展的残疾状态量表(EDSS)表示的疾病进展)的测量。在一些实施方案中，术语“多发性硬化症疾病活动”或“多发性硬化症的疾病活动”不包括MS的进展(例如，MS疾病进展)。具体地，在如本文所公开的此类实施方案中，用于预测“多发性硬化症疾病活动”的生物标志物面板不同于用于预测“多发性硬化症疾病进展”的生物标志物面板。
术语“标志物”、“多个标志物”、“生物标志物”和“多个生物标志物”涵盖但不限于脂质、脂蛋白、蛋白质、细胞因子、趋化因子、生长因子、肽、核酸、基因和寡核苷酸，以及它们的相关复合物、代谢物、突变、变体、多态性、修饰、片段、亚基、降解产物、元素和其他分析物或样本衍生的测量。在突变的蛋白质、突变的核酸、拷贝数变化和/或转录变体可用于生成预测模型，或者可用于使用相关标志物(例如，蛋白质或核酸的非突变版本、替代转录物等)开发的预测模型中的情况下，标志物还可包括此类突变、拷贝数变化和/或转录变体。
术语“抗体”以最广泛的意义使用并且具体地涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)，以及抗原结合的抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性，例如，抗体或其抗原结合片段。
如本文所用，“抗体片段”及其所有语法变体被定义为完整抗体的一部分，其包含完整抗体的抗原结合位点或可变区，其中所述部分不含完整抗体Fc区的恒定重链结构域(即CH2、CH3和CH4，具体取决于抗体同种型)。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2和Fv片段；双体(diabodies)；任何抗体片段，其是具有由连续氨基酸残基的一个不间断序列组成的一级结构的多肽(本文称为“单链抗体片段”或“单链多肽”)。
术语“生物标志物面板”是指为预测多发性硬化症疾病活动提供信息的一组生物标志物。例如，生物标志物面板中的一组生物标志物的表达水平可为预测多发性硬化症疾病活动(例如预测MS复发)提供信息。在各种实施方案中，生物标志物面板可包括二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三、二十四或二十五个生物标志物。
术语“获得与样本相关联的数据集”涵盖获得从至少一个样本确定的一组数据。获得数据集涵盖获得样本和对样本进行处理以通过实验确定数据。所述短语还涵盖接收例如来自第三方的一组数据，所述第三方已对样本进行处理以通过实验确定数据。另外，所述短语涵盖从至少一个数据库或至少一个出版物或数据库和出版物的组合中挖掘数据。本领域技术人员可通过包括存储在存储器上的多种已知方式来获得数据集。
必须注意的是，除非上下文明确指明，否则如本说明书中所用的单数形式“一个/种”和“所述”包括复数指示物。
II.系统环境概述
图1A示出了根据实施方案的用于评估受试者中的疾病活动的系统环境100的概述。系统环境100提供上下文以引入标志物量化测定120和活动预测系统130。
在各种实施方案中，从受试者110获得测试样本。样本可由个体或第三方例如医疗专业人员获得。医疗专业人员的实例包括医师、急救医疗技术人员、护士、急救人员、心理学家、抽血技师、医学物理人员、执业护士、外科医生、牙医和本领域技术人员已知的任何其他明显的医疗专业人员。
通过进行标志物量化测定120，对测试样本进行测试以确定一个或多个标志物的值。标志物量化测定120确定来自测试样本的一个或多个生物标志物的定量表达值。标志物量化测定120可以是免疫测定，并且更具体地是多重免疫测定，其实例在下文中更详细地描述。可使用获自受试者110的单个测试样本在单次运行中获得各个生物标志物的表达水平。将生物标志物的定量表达值提供给活动预测系统130。
通常，活动预测系统130包括一个或多个计算机，体现为如下面关于图8所讨论的计算机系统700。因此，在各种实施方案中，参考活动预测系统130描述的步骤通过电脑模拟进行。活动预测系统130对从标志物量化测定120接收到的生物标志物表达值进行分析，以生成对受试者110中的疾病活动140的评估。
在各种实施方案中，标志物量化测定120和活动预测系统130可被不同方使用。例如，第一方进行标志物量化测定120，然后将结果提供给实施活动预测系统130的第二方。例如，第一方可以是从受试者110获得测试样本并对所述测试样本进行测定120的临床实验室。第二方接收由进行测定120得到的生物标志物的表达值，使用活性预测系统130分析所述表达值。
现在参考图1B，其示出了根据实施方案的示出活动预测系统130的计算机逻辑组件的框图。具体地，活动预测系统130可包括模型训练模块150、模型部署模块160和训练数据存储器170。
下文参考两个阶段描述活动预测系统130的每个组件：1)训练阶段和2)部署阶段。更具体地，训练阶段是指基于训练数据构建和训练一个或多个预测模型，所述训练数据包括获自已知是健康的、处于静止状态或处于缓解状态或缓解的个体，或已知有疾病活动、处于恶化状态或处于复发状态的个体的定量表达值。因此，对预测模型进行训练以基于定量生物标志物表达值来预测受试者中的疾病活动。在部署阶段期间，将预测模型应用于获自所关注受试者的测试样本的定量生物标志物表达值，以生成对所关注受试者的疾病活动的预测。
在一些实施方案中，活动预测系统130的组件在训练阶段和部署阶段中的一个阶段期间被应用。例如，模型训练模块150和训练数据存储器170(由图1B中的虚线指示)在训练阶段期间被应用，而模型部署模块160在部署阶段期间被应用。在各种实施方案中，可进行训练阶段和部署阶段，以实现连续训练的模型。例如，模型训练模块150可训练模型部署模块160随后可部署的模型。同一模型可经受模型训练模块150的另外训练(例如，使用例如获得的新训练数据连续训练)。因此，随着模型的连续训练，它可以在部署期间分析样本时表现出提高的预测能力。
在各种实施方案中，活动预测系统130的组件可由不同方进行，具体取决于组件是在训练阶段还是在部署阶段期间被应用。在这种情况下，预测模型的训练和部署由不同方进行。例如，在训练阶段期间应用的模型训练模块150和训练数据存储器170可由第一方使用(例如，训练预测模型)，并且在部署阶段期间应用的模型部署模块160可由第二方进行(例如，部署预测模型)。
III.预测模型
III.A.训练预测模型
在训练阶段期间，模型训练模块150使用包括生物标志物表达值的训练数据训练一个或多个预测模型。参考图1B，训练数据可存储在训练数据存储器170中。在各种实施方案中，活动预测系统130通过分析测试样本中的生物标志物表达值来生成包括生物标志物表达值的训练数据。在各种实施方案中，活动预测系统130从第三方获得包括生物标志物表达值的训练数据。第三方可能已经分析了测试样本以确定生物标志物表达值。
在各种实施方案中，包括生物标志物表达值的训练数据来源于临床受试者。例如，训练数据可以是从获自临床受试者的测试样本测量的生物标志物表达值。来源于临床受试者的生物标志物表达值的实例包括通过临床研究获得的生物标志物表达值，所述临床研究诸如多发性硬化症CLIMB研究(例如，布列根和妇女医院(Brigham and Women's Hospital)的多发性硬化症综合纵向调查)、多发性硬化症的加速治愈项目(ACP)，和在UCSF的表达、蛋白质组学、成像、临床(EPIC)研究以及巴塞尔大学医院队列(UHBC)。
在各种实施方案中，训练数据还包括指示疾病活动诸如多发性硬化症疾病活动的参考真实值(ground truth)。作为实例，训练数据包括参考真实值，所述参考真实值鉴定多发性硬化症(MS)的存在或不存在、与MS相关的复发或突发事件、复发率(例如，年化复发率)、MS状态(例如，恶化或静止)、被诊断患有多发性硬化症的受试者对疗法的反应、多发性硬化症残疾的程度、受试者在随后的时间发展多发性硬化症的风险(例如，可能性)、或对轻微疾病活动(例如，存在或不存在特定数量的钆增强病灶，例如，一、二、三或四个病灶)的测量、或对一般疾病活动(例如，存在或不存在1个或多个钆增强病灶)的测量。
参考图1C，其示出了根据实施方案的训练数据190的示例性集合。如图1C所示，训练数据190包括对应于多个个体的数据(例如，第1列描述个体1、2、3、4…)。对于每个个体，训练数据190包括获自相应个体的不同生物标志物的定量表达值(例如，A1、B1、A2、B2等)。在一些实施方案中，由图1中所示的标志物量化测定120确定定量表达值。尽管图1C示出了4个个体和2个不同的标志物(标志物A和标志物B)，但训练数据190可包括数十、数百或数千个个体以及数十、数百或数千个标志物。
如图1C所示，训练数据的第一训练实例(例如，第一行)是指个体1和相应的标志物A的定量表达值(例如A1)和标志物B的定量表达值(例如B1)。类似地，训练数据的第二训练实例(例如，第二行)是指个体2和相应的标志物A的定量表达值(例如A2)和标志物B的定量表达值(例如B2)。个体3和4具有相应的标志物值，如图1C所示。
如图1C所示，训练数据190还包括参考真实值(“指示”列)，其鉴定相应个体是否具有关于疾病活动的阳性或阴性指示。作为实例，每个指示可以是患者中的疾病活动的指示。例如，参考第一训练实例(例如，第一行)，“阳性”指示可以反映个体1中存在疾病活动。例如，个体1的MRI扫描可能显示存在一个或多个钆增强病灶。类似地，阴性结果的指示(例如个体3或个体4)反映了相应个体中疾病活动的阴性指示。例如，个体3和4的MRI扫描可能显示缺乏钆增强病灶。
在一些实施方案中，模型训练模块150从训练数据存储器170中检索训练数据并将训练数据随机划分为训练集和测试集。作为实例，80％的训练数据可被划分为训练集，而其他20％可被划分为测试集。可实施训练集和测试集的其他比例。如此，训练集用于训练预测模型，而测试集用于验证预测模型。
在各种实施方案中，预测模型是以下中的任何一项：回归模型(例如，线性回归、逻辑回归或多项式回归)、决策树、随机森林、支持向量机、朴素贝叶斯模型、k-均值聚类或神经网络(例如，前馈网络、卷积神经网络(CNN)、深度神经网络(DNN)、自编码器神经网络、生成对抗网络或循环网络(例如，长短期记忆网络(LSTM)、双向循环网络、深度双向循环网络)或其任何组合。例如，预测模型可以是包括线性回归和决策树两者的堆叠分类器。
可使用机器学习实现的方法来训练预测模型，诸如以下中的任何一项：线性回归算法、逻辑回归算法、决策树算法、支持向量机分类、朴素贝叶斯分类、K-最近邻分类、随机森林算法、深度学习算法、梯度提升算法和降维技术，诸如流形学习、主成分分析、因子分析、自编码器正则化和独立成分分析或其组合。在各种实施方案中，使用监督学习算法、无监督学习算法、半监督学习算法(例如，部分监督)、弱监督、迁移、多任务学习或其任何组合来训练细胞疾病模型。
在各种实施方案中，预测模型具有一个或多个参数，诸如超参数或模型参数。超参数通常在训练之前建立。超参数的实例包括学习率、决策树的深度或叶子、深度神经网络中的隐藏层数、k-均值聚类中的簇数、回归模型中的惩罚以及与代价函数相关的正则化参数。模型参数一般在训练期间进行调整。模型参数的实例包括与神经网络层中的节点相关的权重、支持向量机中的支持向量以及回归模型中的系数。使用训练数据训练(例如调整)细胞疾病模型的模型参数以提高细胞疾病模型的预测能力。
模型训练模块150训练一个或多个预测模型，每个预测模型接收一个或多个生物标志物作为输入。在各种实施方案中，模型训练模块150构造接收两个生物标志物的表达值作为输入的预测模型。在各种实施方案中，模型训练模块150构造接收三个生物标志物的表达值作为输入的预测模型。在各种实施方案中，模型训练模块150构造接收四个生物标志物的表达值作为输入的预测模型。在一些实施方案中，模型训练模块150为多于四个生物标志物构造预测模型。例如，预测模型接收8个生物标志物(例如，表2中分类为第1层的8个生物标志物或表10中它们的任何相应替代生物标志物)的表达值作为输入。作为另一个实例，预测模型接收17个生物标志物(例如，表2中分类为第1层或第2层的17个生物标志物或表10中它们的任何相应替代生物标志物)的表达值作为输入。作为另一个实例，预测模型接收21个生物标志物(例如，表2中分类为第1层、第2层或第3层的21个生物标志物或表10中它们的任何相应替代生物标志物)的表达值作为输入。
在各种实施方案中，模型训练模块150鉴定将用于训练预测模型的一组生物标志物。模型训练模块150可从有望用于预测疾病活动的候选生物标志物的列表开始。在一个实施方案中，候选生物标志物可以是通过文献管理程序所鉴定的生物标志物。在一些实施方案中，候选生物标志物可以是这样的生物标志物，其在从对疾病活动(例如，存在MS，处于恶化状态等)呈阳性的个体获得的测试样本中的表达值与从对疾病活动呈阴性的个体获得的测试样本中的生物标志物表达值相比具有统计学意义。
在一个实施方案中，模型训练模块150进行特征选择过程以鉴定要包括在生物标志物面板中的一组生物标志物。例如，模型训练模块150基于生物标志物的表达值及其在预测特定终点(例如，疾病活动)中的重要性来进行序列前向特征选择。例如，与其他不与疾病活动终点高度相关的生物标志物相比，被确定为与特定疾病活动终点高度相关的候选生物标志物将被认为非常重要，因此很可能包括在生物标志物面板中。
在一些实施方案中，通过使用包括随机森林(RF)、梯度提升(GBM)、极端梯度提升(XGB)或LASSO算法之一的方法来确定每个生物标志物对于疾病活动终点的重要性。例如，如果使用随机森林算法，则模型训练模块150可生成示出每个候选生物标志物的重要性的可变重要性图。具体地，随机森林算法可为每个候选生物标志物提供1)模型准确性的平均下降和2)基尼系数的平均下降，所述系数是对于每个候选生物标志物在随机森林中对节点和叶的同质性的贡献程度的测量。在一种情况下，每个候选生物标志物的重要性取决于模型准确性的平均下降和基尼系数的平均下降中的一个或两个。GBM、XGB和LASSO中的每一个也可用于基于影响值对每个候选生物标志物的重要性进行排序。因此，模型训练模块150可使用包括RF、GBM、XGB或LASSO的方法之一来生成每个候选生物标志物的排序。
每个预测模型都使用每个个体的标志物的定量表达值作为输入进行迭代训练。例如，再次参照图1C，一次迭代涉及提供包括特定个体(例如个体1)的生物标志物(例如“A1”和“B1”)的定量表达值的训练实例(例如，一行训练数据)。每个预测模型都在包括指示(例如，阳性或阴性结果)的参考真实值数据上进行训练。在各种实施方案中，在训练迭代过程中，对每个预测模型进行训练(例如，调整参数)以最小化由预测模型输出的MS活动的预测与真实值数据之间的预测误差。在各种实施方案中，基于损失函数计算预测误差，其实例包括L1正则化(Lasso回归)损失函数、L2正则化(岭回归)损失函数或L1和L2正则化的组合(ElasticNet)。
III.B.部署预测模型
在部署阶段期间，模型部署模块160(如图1B所示)通过应用训练的预测模型分析来自获自所关注受试者的测试样本的定量生物标志物表达值。在一些实施方案中，受试者先前未被诊断患有疾病，并且因此，预测模型的部署能够基于来源于受试者的定量生物标志物表达值通过电脑模拟对疾病进行诊断。在一些实施方案中，受试者先前已被诊断患有疾病。在这里，预测模型的部署能够基于来源于受试者的定量生物标志物表达值通过电脑模拟对疾病活动进行预测。
在各种实施方案中，提供定量生物标志物表达值作为预测模型的输入。预测模型分析定量生物标志物表达值并输出疾病活动评估。
在各种实施方案中，疾病活动的评估是可提供受试者中的疾病活动信息的预测评分。在各种实施方案中，将预测模型输出的预测评分与一个或多个参考评分进行比较以确定对疾病活动的测量。参考评分是指先前确定的评分，以下进一步描述为“健康评分”或“患病评分”，对应于患病患者或非患病患者。例如，所述一个或多个评分可以是“健康评分”，其对应于健康患者、当患者未表现出疾病活动时的先前时间点的患者自己的基线(例如，纵向分析)、临床上诊断为患有疾病但不表现出疾病活动的患者或阈值评分(例如，截断值)。作为另一个实例，所述一个或多个评分可以是“患病评分”，其对应于患病患者、指示之前时间点的疾病活动的患者自己的评分或阈值评分(例如，截断值)。作为一个实例，阈值评分可对应于健康患者并且可通过使用来自健康患者的生物标志物表达值训练预测模型来生成。作为另一个实例，阈值评分可对应于患病患者并且可通过使用来自患病患者的生物标志物表达值训练预测模型来生成。
在各种实施方案中，疾病活动的评估对应于存在或不存在疾病。在一个实施方案中，可将预测模型输出的预测评分与健康评分进行比较。如果受试者的预测评分与健康评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为患有疾病。在一个实施方案中，可将预测模型输出的预测评分与患病评分进行比较。如果受试者的预测评分与患病评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为未患有疾病。在一些实施方案中，将预测模型输出的预测评分与健康评分和患病评分两者进行比较。例如，如果受试者的预测评分与健康评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，并且与已诊断为患有疾病的患者的患病评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为患有疾病。在各种实施方案中，根据受试者的归类，受试者可接受治疗。换言之，评估可指导受试者的治疗。例如，如果受试者被归类为患有疾病，则可向受试者施用治疗干预以治疗疾病。
在各种实施方案中，疾病活动的评估对应于存在或不存在轻微疾病。在一个实施方案中，可将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定存在轻微疾病(例如，MRI扫描上特定数量的钆增强病灶，例如，恰好一个病灶)的个体的评分进行比较。如果受试者的预测评分与对应于先前确定存在轻微疾病的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为患有轻微疾病。如果受试者的预测评分与对应于先前确定不存在轻微疾病的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为患有轻微疾病。在一个实施方案中，将预测模型输出的预测评分与对应于无轻微疾病(例如，MRI扫描上的零钆增强病灶)的个体的评分进行比较。如果受试者的预测评分与对应于无轻微疾病(例如，MRI扫描上的零钆增强病灶)的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为无轻微疾病。替代地，如果受试者的预测评分与对应于无轻微疾病(例如，MRI扫描上的零钆增强病灶)的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为患有轻微疾病。
在一些实施方案中，将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定存在轻微疾病(例如，MRI扫描上特定数量的钆增强病灶)的个体的评分和对应于无轻微疾病(例如，MRI扫描上的零钆增强病灶)的个体的评分两者进行比较。例如，如果受试者的预测评分与对应于无轻微疾病(例如，MRI扫描上的零钆增强病灶)的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)并且与对应于先前确定存在轻微疾病(例如，MRI扫描上特定数量的钆增强病灶，例如，恰好一个钆增强病灶)的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为患有轻微疾病。
在各种实施方案中，疾病活动的评估对应于存在或不存在一般疾病。在一个实施方案中，可将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定存在一般疾病(例如，MRI扫描上一个或多个钆增强病灶)的个体的评分进行比较。如果受试者的预测评分与对应于先前确定不存在一般疾病的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为患有一般疾病。如果受试者的预测评分与对应于先前确定不存在一般疾病的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为无一般疾病。在一个实施方案中，将预测模型输出的预测评分与对应于无一般疾病(例如，MRI扫描上的零钆增强病灶)的个体的评分进行比较。如果受试者的预测评分与对应于无一般疾病(例如，MRI扫描上的零钆增强病灶)的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为无一般疾病。如果受试者的预测评分与对应于无一般疾病(例如，MRI扫描上的零钆增强病灶)的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为患有一般疾病。在一些实施方案中，将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定存在一般疾病(例如，MRI扫描上一个或多个钆增强病灶)的个体的评分和对应于无一般疾病(例如，MRI扫描上的零钆增强病灶)的个体的评分两者进行比较。例如，如果受试者的预测评分与对应于无一般疾病(例如，MRI扫描上的零钆增强病灶)的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)并且与对应于先前确定存在一般疾病(例如，MRI扫描上一个或多个钆增强病灶)的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为患有一般疾病。
在各种实施方案中，疾病活动的评估对应于基于钆增强病灶数量的预测增加或减少的疾病活动的方向偏移。在一个实施方案中，可将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定已经历疾病活动增加(例如，MRI扫描上钆增强病灶的数量增加)的个体的评分进行比较。如果受试者的预测评分与对应于先前确定没有经历疾病活动增加的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为可能遭遇疾病活动增加。如果受试者的预测评分与对应于先前确定没有经历疾病活动增加的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为不太可能遭遇疾病活动增加。在一个实施方案中，可将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定已经历疾病活动减少(例如，MRI扫描上钆增强病灶的数量减少)的个体的评分进行比较。如果受试者的预测评分与对应于已遭遇疾病活动减少的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为可能遭遇疾病活动减少。如果受试者的预测评分与对应于未遭遇疾病活动减少的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为可能遭遇疾病活动减少。在一些实施方案中，可将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定已经历疾病活动增加(例如，MRI扫描上钆增强病灶的数量增加)的个体的评分和对应于已经历疾病活动减少(例如，MRI扫描上钆增强病灶的数量减少)的个体的评分两者进行比较。例如，如果受试者的预测评分与对应于已经历疾病活动减少(例如，MRI扫描上钆增强病灶的数量减少)的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，并且与对应于已经历疾病活动增加的个体(例如，MRI扫描上钆增强病灶的数量增加)的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为可能经历疾病活动增加。在各种实施方案中，如果受试者的预测评分与对应于已经历疾病活动增加的个体的评分和对应于已经历疾病活动减少的个体的评分两者相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为不太可能遭遇疾病活动增加或减少(例如，受试者的疾病活动是稳定的)。
在各种实施方案中，疾病活动的评估对应于受试者的疾病状态。例如，如果疾病是MS，则受试者的疾病状态是静止与恶化中的一种。在一个实施方案中，可将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定为处于静止状态(例如，临床上确定为处于静止状态)的个体的评分进行比较。如果受试者的预测评分与对应于先前确定为不处于静止状态的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为处于静止状态。如果受试者的预测评分与对应于先前确定为处于静止状态的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为不处于静止状态。在一个实施方案中，将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定为处于恶化状态的个体的评分进行比较。如果受试者的预测评分与对应于先前确定为处于恶化状态的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为处于恶化状态。如果受试者的预测评分与对应于先前确定为处于恶化状态的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为不处于恶化状态。在一些实施方案中，将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定为处于静止状态的个体的评分和对应于先前确定为处于恶化状态的个体的评分两者进行比较。例如，如果受试者的预测评分与对应于处于静止状态的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，并且与对应于先前确定为处于恶化状态的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为处于恶化状态。
在各种实施方案中，疾病活动的评估对应于对提供给受试者的疗法的可能反应。在一个实施方案中，可将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定为对疗法有反应(例如，临床上确定为对疗法有反应)的个体的评分进行比较。如果受试者的预测评分与对应于先前确定为对疗法无反应的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为有反应者。如果受试者的预测评分与对应于先前确定为对疗法有反应的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为有反应者。在一个实施方案中，可将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定为无反应者的个体的评分进行比较。如果受试者的预测评分与对应于先前确定为无反应者的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为无反应者。如果受试者的预测评分与对应于先前确定为有反应者的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为无反应者。在一些实施方案中，将预测模型输出的预测评分与对应于先前确定为有反应者的个体的评分和对应于先前确定为无反应者的个体的评分两者进行比较。例如，如果受试者的预测评分与对应于先前确定为无反应者的个体的评分相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，并且与对应于先前确定为有反应者的个体的评分相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)，则可将受试者归类为有反应者。
在一个实施方案中，疾病活动的评估是疾病进展的评估并且可对应于被诊断患有多发性硬化症的受试者的MS残疾程度。在一个实施方案中，MS残疾程度对应于EDSS。在各种实施方案中，将对应于受试者的评估(例如，预测评分)与多个评分进行比较。每个评分可对应于临床上按残疾程度分类的一组个体。例如，第一评分可对应于临床上根据EDSS评分为1进行分类的个体。另外的评分可对应于临床上根据评分为1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5和10.0进行分类的个体组。在一种情况下，如果受试者的由预测模型输出的预测评分与一组相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)并且与所有其他组相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类为EDSS评分中的一个。受试者可根据基于分类的临床方案进行治疗。
在一个实施方案中，疾病活动的评估对应于受试者在随后的时间发展疾病的风险(例如，可能性)。在各种实施方案中，将对应于受试者的评估(例如，预测评分)与多个评分进行比较。每个评分可对应于在临床上分类为具有发展MS的特定风险的风险组中的一组个体。作为一个实例，风险组可分为高风险组、中风险组和低风险组。在一种情况下，如果受试者的预测评分与一组相比没有显著差异(例如，p值＞0.05)并且与其他组相比具有显著差异(例如，p值＜0.05)，则可将受试者归类到一个风险组中。因此，受试者可基于对发展MS的风险/可能性的预测来对生活方式和/或治疗进行改变。
在各种实施方案中，由预测模型预测的对疾病活动的测量为管理患者的疾病活动提供了另外的效用。作为一个实例，由预测模型预测的对疾病活动的测量可用于选择候选治疗剂或用于确定先前施用的治疗剂的有效性。
在各种实施方案中，可将由预测模型为患者预测的对疾病活动的测量与对疾病活动的先前测量进行比较，以确定向患者施用的治疗剂是否表现出功效。作为一个实例，对疾病活动的先前测量可以是为同一患者确定的预测(例如，疾病活动的基线测量)。因此，在此实例中，对疾病活动的测量与对疾病活动的先前测量的比较是对正在使用治疗剂进行治疗的患者的纵向分析。因此，对疾病活动的测量与对疾病活动的先前测量之间的差异或缺乏差异可指示治疗剂具有效果或缺乏效果。作为另一个实例，对疾病活动的先前测量可以是对患者群体(例如，患者的参考组)确定的测量。在此实例中，对疾病活动的测量与对疾病活动的先前测量的比较可揭示，与对患者群体的疾病活动的先前测量相比，患者是否如对疾病活动的测量所证明的，正在经历由于治疗剂而产生的效果。
在各种实施方案中，如果对疾病活动的测量与对疾病活动的先前测量的比较指示当前施用的治疗剂没有表现出效果，或者没有表现出所希望的程度的效果，则可对患者的治疗进行改变。在一个实施方案中，可改变当前施用的治疗剂的治疗剂量以影响患者的反应。例如，可增加当前施用的治疗剂的剂量。在一个实施方案中，可选择候选治疗剂以施用至患者。在各种实施方案中，可向患者施用候选治疗剂以代替当前施用的治疗剂，或者除了当前施用的治疗剂之外，还可向患者施用候选治疗剂。
作为另一个实例，对疾病活动的测量可用于支持症状和药物跟踪、护理干预、实验室监测和策划的纵向MRI报告。在此类情况下，对疾病活动的测量可减少计划外的医疗利用(例如，计划外的医师办公室就诊)，从而提高患者和医师的满意度。
IV.生物标志物面板
在各种实施方案中，疾病活动的评估涉及实施一元生物标志物面板。因此，一元生物标志物面板包含一个生物标志物。在其他实施方案中，疾病活动的评估涉及实施多元生物标志物面板。在此类实施方案中，多元生物标志物面板包含多于一个生物标志物。在各种实施方案中，多元生物标志物面板包含两个生物标志物。在各种实施方案中，多元生物标志物面板包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含2个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含3个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含4个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含7个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含8个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含17个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含21个生物标志物。
在本文所述的各种实施方案中，实施生物标志物面板以评估或预测疾病进展，诸如MS疾病进展。在各种实施方案中，疾病进展的评估涉及实施一元生物标志物面板。因此，一元生物标志物面板包含一个生物标志物。在其他实施方案中，疾病进展的评估涉及实施多元生物标志物面板。在此类实施方案中，用于评估疾病进展的多元生物标志物面板包含多于一个生物标志物。在各种实施方案中，用于评估疾病进展的多元生物标志物面板包含两个生物标志物。在各种实施方案中，用于评估疾病进展的多元生物标志物面板包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含2个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含3个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含4个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含7个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含8个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含17个生物标志物。在特定实施方案中，多元生物标志物面板包含21个生物标志物。
在一个实施方案中，生物标志物面板中的生物标志物可包括以下中的一个或多个：6Ckine、脂联素、肾上腺髓质素(ADM)、α-1抗胰蛋白酶(AAT)、α-1-微球蛋白(A1Micro)、α-2-巨球蛋白(A2Macro)、α-甲胎蛋白(AFP)、双调蛋白(AR)、血管生成素、血管生成素1(ANG-1)、血管生成素2(ANG-2)、血管紧张素转换酶(ACE)、抗白细胞蛋白酶(ALP)、抗凝血酶III(ATIII)、载脂蛋白A(Apo-A)、载脂蛋白D(Apo-D)、载脂蛋白E(Apo-E)、AXL受体酪氨酸激酶(AXL)、B细胞激活因子(BAFF)、B淋巴细胞趋化剂(BLC)、β-淀粉样蛋白(1-40)(AB-40)、β-淀粉样蛋白(1-42)(AB-42)、β-2微球蛋白(B2M)、β细胞素(BTC)、脑源性神经营养因子(BDNF)、C-反应蛋白(CRP)、钙粘蛋白1(E-Cad)、钙结合蛋白、癌抗原125(CA-125)、癌抗原15-3(CA15-3)、癌抗原19-9(CA 19-9)、碳酸酐酶9(CA-9)、癌胚抗原(CEA)、癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1)、组织蛋白酶D、CD40配体(CD40-L)、CD163、血浆铜蓝蛋白、趋化因子CC-4(HCC-4)、嗜铬粒蛋白A(CgA)、睫状神经营养因子(CNTF)、凝聚素(CLU)、补体C3(C3)、补体因子H(CFH)、补体因子H相关蛋白1(CFHR1)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂B、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、核心蛋白聚糖、Dickkopf相关蛋白1(DKK-1)、多巴胺β羟化酶(DBH)、E选择素、晚期糖基化终末产物(EN-RAGE)、嗜酸性粒细胞趋化因子-1(Eotaxin-1)、嗜酸性粒细胞趋化因子-2、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、表皮生长因子(EGF)、表皮生长因子受体(EGFR)、上皮调节蛋白(EPR)、上皮衍生中性粒细胞激活蛋白78(ENA-78)、促红细胞生成素(EPO)、因子VII、Fas配体(FasL)、FASLG受体(FAS)、铁蛋白(FRTN)、纤维蛋白原、纤维蛋白1C(Fib1C)、纤维胶凝蛋白3、促卵泡激素(FSH)、胃抑制多肽(GIP)、凝溶胶蛋白、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、糖原磷酸化酶同工酶BB(GPBB)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、生长分化因子15(GDF-15)、生长激素(GH)、生长调节α蛋白(GROα)、结合珠蛋白、热休克蛋白70(HSP-70)、肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)、肝细胞生长因子(HGF)、人绒毛膜促性腺激素β(hCG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白E(IgE)、免疫球蛋白M(IgM)、胰岛素、胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP2)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、干扰素α(IFN-α)、干扰素γ(IFN-γ)、干扰素γ诱导蛋白10(IP-10)、干扰素诱导T细胞α趋化剂(ITAC)、白介素1α(IL-1α)、白介素1β(IL-1β)、白介素1受体拮抗剂(IL1ra)、白介素2(IL-2)、白介素2受体α(IL2受体α)、白介素3(IL-3)、白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)、白介素6(IL-6)、白介素6受体(IL6r)、白介素6受体亚基β(IL6Rβ)、白介素7(IL-7)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)、白介素12亚基p40(IL12p40)、白介素12亚基p70(IL12p70)、白介素13(IL13)、白介素15(IL15)、白介素16(IL16)、白介素17(IL17)、白介素18(IL18)、白介素18结合蛋白(IL18bp)、白介素22(IL22)、白介素23(IL23)、白介素31(IL31)、肾损伤分子1(KIM-1)、乳铁蛋白(LTF)、转化生长因子β1潜伏期相关肽(LAP TGF b1)、瘦素、瘦素受体(瘦素R)、富亮氨酸α2糖蛋白(LRG1)、黄体生成素(LH)、巨噬细胞集落刺激因子1(M-CSF)、巨噬细胞衍生趋化因子(MDC)、巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP1-α)、巨噬细胞炎症蛋白1β(MIP1-β)、巨噬细胞炎症蛋白3α(MIP3-α)、巨噬细胞炎症蛋白3β(MIP3-β)、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、巨噬细胞刺激蛋白(MSP)、肥大干细胞生长因子受体(SCFR)、基质金属蛋白酶1(MMP-1)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)、基质金属蛋白酶3(MMP-3)、基质金属蛋白酶7(MMP-7)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、总基质金属蛋白酶9(总MMP-9)、基质金属蛋白酶10(MMP-10)、微量白蛋白、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)、单核细胞趋化蛋白3(MCP-3)、单核细胞趋化蛋白4(MCP-4)、γ干扰素诱导的单细胞因子(MIG)、髓系祖细胞抑制因子1(MPIF-1)、髓过氧化物酶(MPO)、肌红蛋白、神经生长因子β(NGF-β)、神经丝重多肽(NF-H)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、神经元细胞粘附分子(NrCAM)、神经纤毛蛋白-1、中性粒细胞激活肽2(NAP-2)、网膜素、骨钙蛋白、骨桥蛋白、骨保护素(OPG)、P选择素、胰多肽(PPP)、胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂(TATI)、对氧磷酶-1(PON1)、胃蛋白酶原-I(PGI)、骨膜素、色素上皮衍生因子(PEDF)、胎盘生长因子(PLGF)、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)、血小板内皮细胞粘附分子(PECAM-1)、血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)、催乳素(PRL)、无前列腺特异性抗原(PSA-f)、DJ-1蛋白(DJ-1)、肺和激活调节趋化因子(PARC)、肺表面活性剂相关蛋白D(SP-D)、高级糖基化终产物受体(RAGE)、抵抗素、S100钙结合蛋白B(S100B)、血清淀粉样蛋白A(SAA)、血清淀粉样蛋白P成分(SAP)、性激素结合球蛋白(SHBG)、分拣蛋白、ST2、干细胞因子(SCF)、基质细胞衍生因子1(SDF-1)、可溶性超氧化物歧化酶1(SOD-1)、T细胞特异性蛋白RANTES(RANTES)、T淋巴细胞分泌蛋白I 309(I309)、Tamm Horsfall尿糖蛋白(THP)、腱生蛋白C(TN-C)、四连接素(Tetranectin)、凝血酶激活纤溶抑制物(TAFI)、血小板反应蛋白-1、胸腺及激活调节趋化因子(TARC)、促甲状腺素(TSH)、甲状腺素结合球蛋白(TBG)、金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP-1)、金属蛋白酶组织抑制剂2(TIMP-2)、TNF相关凋亡诱导配体受体3(TRAIL-R3)、转铁蛋白受体蛋白1(TFR1)、转化生长因子β3(TGF-beta3)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肿瘤坏死因子β(TNF-β)、肿瘤坏死因子配体超家族成员12(Tweak)、肿瘤坏死因子配体超家族成员13(APRIL)、肿瘤坏死因子受体I(TNF-RI)、肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、内脏脂肪组织衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)A12(Vaspin)、内脂素、维生素D结合蛋白(VDBP)、玻连蛋白、血管性血友病因子(vWF)或YKL-40。
在一些实施方案中，生物标志物面板中的生物标志物包括表8至表10中所示的生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物可包括以下中的一个或多个：神经丝轻多肽链(NEFL)、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)、分化簇6(CD6)、趋化因子(C-X-C基序)配体9(CXCL9)、骨保护素(OPG)、骨桥蛋白(OPN)、基质金属肽酶9(MMP-9)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、含CUB结构域的蛋白1(CDCP1)、C-C基序趋化因子配体20(CCL20/MIP 3-α)、白介素-12亚基β(IL-12B)、淀粉样蛋白β前体样蛋白1(APLP1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员10A(TNFRSF10A)、IV型胶原蛋白α1(COL4A1)、Serpin家族A成员9(SERPINA9)、富含亮氨酸的纤连蛋白跨膜蛋白2(FLRT2)、趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)、生长激素(GH)、多功能蛋白聚糖核心蛋白(VCAN)、Protogenin(PRTG)、接触蛋白-2(CNTN2)。在一些实施方案中，生物标志物还包括生长激素(GH2)、白介素-18(IL18)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、γ-干扰素诱导溶酶体硫醇还原酶(IFI30)和几丁质酶-3样蛋白1(CHI3L1/YkL40)。
在一些实施方案中，生物标志物可包括以下中的一种或多个：细胞粘附分子3(CADM3)、激肽释放酶相关肽酶6(KLK6)、短蛋白聚糖(Brevican，BCAN)、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(OMG)、CD5分子(CD5)、细胞毒性和调节性T细胞分子(CRTAM)、CD244分子(CD244)、肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)、蛋白酶3(PRTN3)、卵泡抑素样蛋白3(FSTL3)、C-X-C基序趋化因子配体10(CXCL10)、C-X-C基序趋化因子配体11(CXCL11)、白介素-18结合蛋白(IL-18BP)、巨噬细胞清道夫受体1(MSR1)、C-C基序趋化因子配体3(CCL3)、肿瘤坏死因子配体超家族成员12(TWEAK)、三叶因子3(TFF3)、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(ENPP2)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP-1)、白介素12A(IL12A)、癫痫相关6同源物样(SEZ6L)、二肽基肽酶样6(DPP6)、神经蛋白聚糖(NCAN)、肾小管间质性肾炎抗原样蛋白1(TINAGL1)、钙激活核苷酸酶1(CANT1)、Nectin细胞粘附分子2(NECTIN2)、神经细胞增殖和分化调控蛋白1(NPDC1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员11A (TNFRSF11A)、接触蛋白4(CNTN4)、神经营养受体酪氨酸激酶2(NTRK2)、神经营养受体酪氨酸激酶3(NTRK3)、钙粘蛋白6(CDH6)、癌胚抗原相关细胞粘附分子8(CEACAM8)、有丝分裂阻滞缺陷1样蛋白1(MAD1L1)、IgA Fc片段受体(FCAR)、髓过氧化物酶(MPO)、骨调节蛋白(OMD)、基质细胞外磷酸糖蛋白(MEPE)、GDNF家族受体α3(GDNFR-α-3)、清道夫受体F类成员2(SCARF2)、CD40配体(IgM)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1B(TNF-R2)、程序性细胞死亡1配体(PD-L1)、Notch 3(NOTCH3)、接触蛋白1(CNTN1)、抑瘤素M(OSM)、转化生长因子α(TGF-α)、肽聚糖识别蛋白1(PGLYRP1)、一氧化氮合酶3(NOS3)。
在特定实施方案中，可用于生成预测(例如，对MS疾病活动的预测或对MS疾病进展的预测)的生物标志物面板包含被鉴定为表1中的A层、表2中的第1层的生物标志物或表10中它们的任何相应替代生物标志物。例如，生物标志物面板包含NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、MMP-9和GFAP(表1中的A层)。作为另一个实例，生物标志物面板包含NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13和GFAP(表2中的第1层)。
在特定实施方案中，可用于生成预测(例如，对MS疾病活动的预测或对MS疾病进展的预测)的生物标志物面板包含被鉴定为表1中的B层、表2中的第2层的生物标志物或表10中它们的任何相应替代生物标志物。例如，生物标志物面板包含CDCP1、CCL20/MIP3-α、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和CXCL13(表1中的B层)。作为另一个实例，生物标志物面板包含CDCP1、CCL20/MIP 3-α、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和和TNFSF13B(表2中的第2层)。
在特定实施方案中，可用于生成预测(例如，对MS疾病活动的预测或对MS疾病进展的预测)的生物标志物面板包含被鉴定为表1中的C层、表2中的第3层的生物标志物或表10中它们的任何相应替代生物标志物。例如，生物标志物面板包含GH、VCAN、PRTG和CNTN2(表1中的C层和表2中的第3层)。
在特定实施方案中，可用于生成预测(例如，对MS疾病活动的预测或对MS疾病进展的预测)的生物标志物面板包含被鉴定为表1中的A层和B层、表2中的第1层和第2层的生物标志物或表10中它们的任何相应替代生物标志物。例如，生物标志物面板包含NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、MMP-9、GFAP、CDCP1、CCL20/MIP3-α、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和CXCL13(表1中的A层和B层)。作为另一个实例，生物标志物面板包含NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20/MIP 3-α、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和TNFSF13B(表2中的第1层和第2层)。
在特定实施方案中，可用于生成预测(例如，对MS疾病活动的预测或对MS疾病进展的预测)的生物标志物面板包含被鉴定为表1中的A层、B层或C层、表2中的第1层、第2层或第3层的生物标志物或表10中它们的任何相应替代生物标志物。例如，生物标志物面板包含NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、MMP-9、GFAP、CDCP1、CCL20/MIP 3-α、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、CXCL13、GH、VCAN、PRTG和CNTN2(表1中的A层、B层和C层)。作为另一个实例，生物标志物面板包含NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20/MIP 3-α、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、TNFSF13B、GH、VCAN、PRTG、CNTN2、GH2、IL18、MMP-2、IFI30和CHI3L1/YkL40。(表2中的第1层、第2层和第3层)。
在各种实施方案中，用于生成预测(例如，对疾病活动的预测或对疾病进展的预测)的生物标志物面板包含最小预测性生物标志物组，诸如生物标志物对、生物标志物三元组或生物标志物四元组。在各种实施方案中，生物标志物对、生物标志物三元组或生物标志物四元组中的至少一个生物标志物是NEFL。在各种实施方案中，生物标志物对、生物标志物三元组或生物标志物四元组中的至少一个生物标志物是MOG。在各种实施方案中，生物标志物对、生物标志物三元组或生物标志物四元组不包含NEFL。在此类实施方案中，不包含NEFL的生物标志物对、生物标志物三元组或生物标志物四元组确实包含MOG。
可用于生成预测(例如，对MS疾病活动的预测或对MS疾病进展的预测)的生物标志物对的实例包括：1)NEFL和MOG，2)NEFL和CD6，3)NEFL和CXCL9，4)NEFL和TNFRSF10A，5)MOG和IL-12B，6)CXCL9和CD6，7)MOG和CXCL9，8)MOG和CD6，9)CXCL9和COL4A1，以及10)CD6和VCAN。可预测多发性硬化症疾病活动的生物标志物对的另外实例包括：1)NEFL和TNFSF13B，2)NEFL和CNTN2，3)NEFL和CXCL9，4)MOG和CDCP1，5)MOG和TNFSF13B，以及6)MOG和CXCL9。可预测多发性硬化症疾病活动的生物标志物对的另外实例包括：1)NEFL和TNFSF13B，2)NEFL和SERPINA9，3)NEFL和GH，4)MOG和TNFSF13B，5)MOG和CXCL9和6)MOG和IL-12B。
可用于生成预测(例如，对MS疾病活动的预测或对MS疾病进展的预测)的生物标志物三元组的实例包括：1)MOG、IL-12B和APLP1，2)MOG、CD6和CXCL9，3)CXCL9、COL4A1和VCAN，4)NEFL、CD6和CXCL9，5)NEFL、TNFRSF10A和COL4A1，6)MOG、IL-12B和CNTN2，以及7)CD6、CCL20和VCAN。可预测多发性硬化症疾病活动的生物标志物三元组的另外实例包括：1)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，2)NEFL、APLP1和TNFSF13B，3)NEFL、TNFRSF10A和TNFSF13B，4)MOG、CXCL9和TNFSF13B，5)MOG、OPG和TNFSF13B，以及6)MOG、CCL20和TNFSF13B。可预测多发性硬化症疾病活动的生物标志物三元组的另外实例包括：1)NEFL、SERPINA9和TNFSF13B，2)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，3)NEFL、APLP1和TNFSF13B，4)MOB、CXCL9和TNFSF13B，5)MOG、SERPINA9和TNFSF13B和6)MOG、OPG和TNFSF13B。
可用于生成预测(例如，对MS疾病活动的预测或对MS疾病进展的预测)的生物标志物四元组的实例包括：1)NEFL、MOG、CD6和CXCL9，2)NEFL、CXCL9、TNFRSF10A和COL4A1，3)MOG、CXCL9、IL-12B和APLP1，4)CXCL9、COL4A1、OPG和VCAN，5)CXCL9、OPG、APLP1和OPN，6)NEFL、CD6、CXCL9和CXCL13，7)NEFL、MOG、CD6和CXCL9，8)NEFL、TNFRSF10A、COL4A1和CCL20，9)MOG、IL-12B、OPN和CNTN2，以及10)CD6、COL4A1、CCL20和VCA。可预测多发性硬化症疾病活动的生物标志物四元组的另外实例包括：1)NEFL、TNFRSF10A、CNTN2和TNFSF13B，2)NEFL、COL4A1、CNTN2和TNFSF13B，3)NEFL、TNFRSF10A、APLP1和TNFSF13B，4)MOG、CXCL9、APLP1和TNFSF13B，5)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，以及6)MOG、CXCL9、OPG和CNTN2。可预测多发性硬化症疾病活动的生物标志物四元组的另外实例包括：1)NEFL、CCL20、SERPINA9和TNFSF13B，2)NEFL、APLP1、SERPINA9和TNFSF13B，3)NEFL、CCL20、APLP1和TNFSF13B，4)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，5)MOG、OPG、SERPINA9和TNFSF13B以及6)MOG、CXCL9、SERPINA9和TNFSF13B。
V.生物标志物
本文公开的生物标志物的失调可能有助于疾病活动诸如神经退行性疾病的疾病活动的发展和/或进展，所述神经退行性疾病包括多发性硬化症、帕金森病、路易体病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、运动神经元疾病、亨廷顿病、脊髓性肌萎缩症、弗里德赖希共济失调、贝敦氏病等。生物标志物和生物标志物的相应分类如下表11所示。示例性类别包括：神经退行性变、髓鞘完整性、神经突生长和神经发生、炎症、免疫调节、细胞调控、细胞粘附、肠脑轴、新陈代谢和神经调控类别。另外，生物标志物及其在特定位置(例如脑、脑屏障或血液)和细胞类型中的参与在表12、13A和13B中示出。
NEFL是一种68kDa的生物标志物，其可反映微环境中的轴突损伤。换句话说，NEFL经常作为轴突变性的指标(proxy)。另外，NEFL与其他生物标志物诸如MAP2、蛋白激酶N1和结节性硬化症(TSC1)相互作用。
COL4A1是一种26kDa的生物标志物，其参与细胞增殖、迁移、细胞外基质形成以及抑制内皮细胞增殖、迁移和管腔形成。COL4A1参与海马胚胎神经元的生长，并进一步参与髓鞘完整性。IV型胶原蛋白是肾小球基底膜(GBM)的主要结构组分，与层粘连蛋白、蛋白聚糖和巢蛋白/触觉蛋白一起形成鸡网状(chicken-wire)筛。它包含抑制血管生成和肿瘤形成的C端NC1结构域。发现C端一半具有抗血管生成活性。IV型胶原蛋白还抑制内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，以及抑制缺氧诱导因子1α和ERK1/2和p38 MAPK激活的表达。COL4A1突变与广泛的表型相关，所述表型包括缺血性和出血性中风、偏头痛、白质软化症、肾病、血尿、慢性肌肉痉挛和眼前节疾病，所述眼前节疾病包括先天性白内障、青光眼和阿克森费尔德-里格尔(Axenfeld-Rieger)异常。Case Rep Neurol.2015年5月-8月；7(2)：142-147。在线发布于2015年6月2日。doi:10.1159/000431309。
APLP1是一种72kDa的生物标志物，其参与皮质发育过程中的突触成熟和神经突生长的调控。APLP1是两个同源物之一：淀粉样蛋白1和淀粉样蛋白2，或APLP1和APLP2。APLP1的编码基因是高度保守的淀粉样前体蛋白基因家族的成员。编码的蛋白质是一种膜相关糖蛋白，它被分泌酶以类似于淀粉样蛋白βA4前体蛋白裂解的方式裂解。这种裂解释放出可充当转录激活剂的细胞内细胞质片段。APLP1也可在皮质发育过程中的突触成熟中发挥作用。可通过与细胞外基质组分(诸如肝素和胶原蛋白I)结合来调控神经突的生长。APLP1在人类中广泛表达。归因于APLP1的功能包括神经突生长和突触发生、沿轴突的蛋白质运输、细胞粘附、钙代谢、神经元损伤、突触功能障碍和信号转导。
MMP2(72kDa)和MMP9(78-92kDa)是明胶酶，一种参与细胞外基质分解的蛋白水解酶。MMP2和MMP9在诸如胚胎发育、繁殖和组织重塑的生理过程中发挥作用。血清MMP-2和MMP-9在不同的多发性硬化症亚型中升高。Avolio,C.,等人Serum MMP-2and MMP-9areelevated in different multiple sclerosis subtypes,J.Neuroimmunol.三月；136(1-2)：46-53。作为外周和大脑之间主要结构界面的血脑屏障的完整性似乎在MS中起着重要作用。减少作为血脑屏障完整性破坏物的蛋白水解基质金属蛋白酶(MMP)(例如MMP2和/或MMP9)的分泌可能对MS产生深远的影响。Proschinger等人.“Influence of combinedfunctional resistance and endurance exercise over 12weeks on matrixmetalloproteinase-2serum concentration in persons with relapsing-remittingmultiple sclerosis–a community-based randomized controlled trial.”BMC Neurol19,314(2019)。
FLRT2是一种74kDa的生物标志物，并且是富含亮氨酸的纤连蛋白跨膜蛋白家族的成员，其在细胞粘附和/或受体信号传导中起作用。FLRT2在大脑以及心脏和其他几个器官中表达，并参与成纤维细胞生长因子介导的信号传导级联。在心脏中，它是胚胎发生过程中心脏基底膜的正常组织以及正常胚胎心外膜和心脏形态发生所必需的。在神经学方面，FLRT2在细胞间粘附、细胞迁移和轴突引导中发挥作用。它可能通过与UNC5D的相互作用在大脑发育过程中皮层神经元的迁移中发挥作用。FLRT2还参与谷氨酸兴奋性毒性、神经元细胞死亡以及突触形成和可塑性。
VCAN(＞200kDa的生物标志物)参与细胞运动、细胞生长和分化、细胞粘附、细胞增殖、细胞迁移和血管生成。VCAN进一步参与髓鞘保护、星形胶质细胞兴奋性毒性，并且是一种促炎介质分泌物。VCAN通过与炎症白细胞表面的粘附分子相互作用以及与参与募集炎症细胞的趋化因子相互作用而成为炎症的关键因素。在成人中枢神经系统中，多功能蛋白聚糖存在于神经周围神经网中，在那里它可以稳定突触连接。多功能蛋白聚糖还可抑制中枢神经系统损伤后的神经系统再生和轴突生长。
TNFSF13B，在本文中也称为B细胞激活因子(BAFF)，其是一种参与T细胞非依赖性B细胞激活和异位淋巴滤泡形成的生物标志物。
CHI3L1是一种40kDa的生物标志物，其在炎症、先天免疫系统、组织重塑以及细胞对其环境变化的反应和应对能力中发挥作用。CHIL3L1进一步在T辅助细胞2型(Th2)炎症反应和IL-13诱导的炎症、调控过敏原致敏、炎症细胞凋亡、树突状细胞积累和M2巨噬细胞分化中发挥作用。CHI3L1促进致病性肠道细菌侵入结肠粘膜和淋巴器官，激活AKT1信号传导通路和随后在结肠上皮细胞中产生IL8，通过有助于杀死巨噬细胞细菌、控制细菌传播和增强宿主耐受性来促进肺中的抗菌反应。CHI3L1还调控高氧诱导的肺部的损伤、炎症和上皮细胞凋亡。
IL-12B是一种40kDa的生物标志物，其代表IL-12异二聚体的一个亚基。IL-12A(35kDa)代表IL-12异二聚体的另一个亚基。IL-12B参与先天性和适应性免疫以及记忆/效应Th1细胞的调控。IL-12B是激活T细胞和NK细胞的生长因子。IL-12B与IL23A结合形成IL-23白介素，这是一种在先天性和适应性免疫中起作用的异二聚体细胞因子。编码白介素23受体(IL23R)和IL-12/23(IL12B)p40亚基的基因中的多态性与多发性硬化症(MS)风险有关。Huang等人，“Meta-analysis of the IL23R and IL12B polymorphisms in multiplesclerosis.”Int.J.of Neuroscience,126:3,205-212(2016)。
IFI30是一种30-35kDa的生物标志物，其通过促进去往溶酶体降解的蛋白质的完全展开，在抗原处理中发挥作用。IFI30通过二硫键的内吞还原促进从含二硫键的抗原产生MHC II类限制性表位。IFI30通过CD8+T细胞或交叉呈递促进对含有二硫键的外源性抗原的MHC I类限制性识别。IFI30在抗原呈递细胞中组成型表达，并由炎症细胞因子诱导。
SERPINA9是一种42kDa的生物标志物，其是丝氨酸蛋白酶抑制剂serpin家族的成员。SERPINA9参与神经元损伤。SERPINA9的表达可能限于生发中心B细胞和淋巴恶性肿瘤。SERPINA9可能在体内作为胰蛋白酶样蛋白酶的有效抑制剂在生发中心发挥作用。
IL18参与免疫反应和炎症过程。IL18是一种促炎细胞因子，其主要参与极化T辅助1(Th1)细胞和自然杀伤(NK)细胞的免疫反应。它充当早期Th1细胞因子反应的抑制剂。它通过在T细胞和NK细胞中诱导IFN-γ产生的能力进一步在Th-1反应中发挥作用。脑脊液和血清中的IL-18水平显著高于没有增强病灶的患者的水平。结果表明IL-18参与MS的免疫发病机制，尤其是在疾病的活动期。Losy,J.,等人IL-18in patients with multiplesclerosis.Acta Neurologica Scandinavica,104:171-173(2001)。另外，在MS患者中发现较高的IL-18血清水平以及IL-18的两种多态性的显著不同的频率。Jahanbani-Ardakani,H.等人，Interleukin 18polymorphisms and its serum level in patients withmultiple sclerosis,Ann Indian Acad Neurol；22:474-76(2019)。
CDCP1是一种90-140kDa的生物标志物，其参与T细胞迁移、细胞粘附和细胞基质结合。CDCP1可通过其磷酸化在锚定与迁移或增殖与分化的调控中发挥作用。CDCP1在具有让人联想到间充质干细胞和神经干细胞的表型的细胞中表达。另外，CDCP1是CD6的配体，CD6是一种在某些T细胞上表达并且可在它们的迁移和趋化性中发挥作用的受体分子。
CNTN2是一种113kDa的生物标志物，其参与细胞粘附、增殖、迁移、神经元轴突引导、神经元损伤和轴突-树突重排。CNTN2是蛋白质的接触蛋白家族的成员，是细胞粘附分子免疫球蛋白超家族的一部分。CNTN2是一种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的神经元膜蛋白，并且在发育中的小脑神经元的增殖、迁移和轴突引导中发挥作用。CNTN2基因突变可能与成人肌肉阵挛性癫痫有关。与另一种跨膜蛋白CNTNAP2结合，CNTNAP2通过维持近旁节点区域的电压门控钾离子通道，有助于Ranvier节点处轴突结构域的组织。
GFAP是一种50kDa的生物标志物，其参与脱髓鞘、变性和神经轴突损伤。星形胶质细胞激活与免疫级联的激活有关，并被认为在MS中观察到的脱髓鞘和神经轴突损伤中起作用。胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)是胶质瘢痕形成的主要成分。GFAP用作在发育过程中区分星形胶质细胞与其他神经胶质细胞的标志物。GFAP和NEFL的血清浓度较高与较高的EDSS、年龄较大、病程较长、进展性疾病过程和MRI病理学有关。
Figure BDA0003624374470000671
H.等人.Serum glialfibrillary acidic protein correlates with multiple sclerosis diseaseseverity.Multiple Sclerosis Journal,26(13)2018。
MOG是一种28kDa的膜蛋白，其表达于少突胶质细胞表面和髓鞘最外层表面。由于这种定位，它充当细胞表面受体或细胞粘附分子，并且是参与免疫介导的脱髓鞘的主要靶抗原。这种蛋白质可能参与髓鞘的完整和维持以及细胞间通讯。与MOG相关的疾病包括嗜睡症和风疹。其相关通路包括神经干细胞分化通路和谱系特异性标志物。MOG基因的旁系同源物是BTN1A1。
CD6是一种90-130kDa的生物标志物，其参与中枢神经系统的发育。CD6是一种参与血脑屏障破坏和T细胞介导的急性炎症反应的细胞粘附分子。最近的研究已将CD6鉴定为多发性硬化症(MS)的风险基因，多发性硬化症是一种自身反应性T细胞完整参与的疾病。DeJager,PL.等人，Meta-analysis of genome scans and replication identify CD6,IRF8and TNFRSF1A as new multiple sclerosis susceptibility loci.Nat Genet.2009；41(7):776–782。CD6存在于T淋巴细胞的外膜上，并参与白细胞跨血脑屏障的迁移。
CXCL9是一种12kDa的生物标志物，其参与免疫反应和炎症过程。CXCL9是一种影响参与免疫和炎症反应的细胞的生长、运动或激活状态的细胞因子。CXCL9(MIG)是一种在与其受体CXCR3结合后会引发对T细胞的趋化活性的趋化因子，并参与炎症反应。CXCL9不是组成型表达的，而是被IFN-γ诱导的。CXCL9已被描述为参与多种炎症相关疾病，诸如丙型肝炎、皮肤炎症、类风湿性关节炎和咽炎。与这一观察结果一致的是ELR-CXC趋化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11的上调，它们在由Th1细胞转移诱导的EAE影响的小鼠的CNS中上调。Lovett-Racke,A.等人.Th1 versus Th17:Are T cell cytokines relevant in multiplesclerosis？Biochimca et Biophysica Acta(BBA)–Molecular Basis of Disease.1812(2):246-251(2011)。
CXCL13是一种参与细胞生长、细胞繁殖、再生和炎症反应的生物标志物。CXCL13属于CXC趋化因子家族，并且对B细胞具有选择性趋化性。它与趋化因子受体CXCR5相互作用，通过CXCR5调控B细胞的组织。CXCL13的血清水平与多发性硬化症有关。Festa,E.等人.Serum levels of CXCL13 are elevated in active multiple sclerosis.MultipleSclerosis Journal,15(11):1271-1279(2009).
CCL20是一种11kDa的生物标志物，其参与轴突引导和树突状细胞的趋化性。CCL20是一种参与免疫调控和炎症过程(例如，急性炎症反应)的趋化因子，并在人脑脉络丛的上皮细胞中表达。它充当CCR6的同源配体。
OPG是一种55-60kDa的生物标志物，其参与炎症、细胞凋亡和T细胞激活过程。OPG是细胞因子TNFSF11(RANKL)的诱饵受体且可能是TNFSF10(TRAIL)的诱饵受体，并且属于TNF受体超家族。OPG通过雌激素和增加的钙浓度而上调，并且在炎症、先天免疫以及细胞存活和分化中的转录调控中起作用；例如，OPG与TNFSF11的结合抑制破骨细胞前体向成熟破骨细胞的分化，并且OPG已在实验上用于治疗骨质疏松症。OPG已被描述为参与几种炎症相关疾病，诸如类风湿性关节炎、炎症性肠病和牙周炎。
OPN是一种33-44kDa的生物标志物，其参与炎症和免疫调节。OPN是一种在细胞介导的免疫、炎症、组织修复和细胞存活中发挥作用的多效整合素结合蛋白。OPN还在生物矿化中发挥作用。
PRTG是一种180kDa的生物标志物，其参与神经发生、神经营养因子结合、神经元存活和脱髓鞘。它可能在前后轴伸长中起作用。PRTG是一种膜蛋白，并且是免疫球蛋白超家族的成员。它被认为主要是一种与神经痛、脱髓鞘疾病和阅读障碍有一定关联的发育蛋白。
TNFRSF10A是一种50kDa的生物标志物，其是TNF受体超家族的成员。TNFRSF10A参与炎症和神经退行性过程。此受体被肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNFSF10/TRAIL)激活，从而转导细胞死亡信号并诱导细胞凋亡。
GH，也称为生长激素或生长素，是一种刺激人和其他动物的生长、细胞繁殖和再生的神经内分泌标志物。它调控能量平衡和新陈代谢。它是一种仅对某些类型的细胞具有特异性的有丝分裂原。先前的研究表明，其在严重MS患者的血清中降低。Gironi,M.,等人.Growth hormone and Disease Severity in Early Stage of MultipleSclerosis.Multiple Sclerosis International 2013:(2013)。
GH2，也称为生长激素2、胎盘特异性生长激素和生长激素变体，是一种参与成肌细胞生长控制、分化和增殖的生物标志物。它调控能量平衡和新陈代谢。它在妊娠期间由胎盘产生和分泌，并且是妊娠期期间生长激素的主要形式。
VCAM-1是一种80kDa跨膜生物标志物，其通常在介导细胞与血管内皮的粘附的血管中表达。VCAM-1的特征在于它的多个免疫球蛋白结构域。VCAM-1与多发性硬化症有关。Peterson,J.等人,VCAM-1-Positive Microglia Target Oligodendrocytes at theBorder of Multiple Sclerosis Lesions,Journal of Neuropathology&ExperimentalNeurology,第61卷,第6期,2002年6月,第539–546页。Matsuda,M.等人Increased levelsof soluble vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1)in the cerebrospinalfluid and sera of patients with multiple sclerosis and human T lymphotropicvirus type-1-associated myelopathy.J.Neuroimmunology,59(1-2):35-40(1995)。
在各种实施方案中，生物标志物面板可包含本文所述的更多另外的生物标志物。在各种实施方案中，这些更多另外的生物标志物充当上述生物标志物的替代生物标志物。在各种实施方案中，更多另外的生物标志物包括：细胞粘附分子3(CADM3)、激肽释放酶相关肽酶6(KLK6)、短蛋白聚糖(BCAN)、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(OMG)、CD5分子(CD5)、细胞毒性和调节性T细胞分子(CRTAM)、CD244分子(CD244)、肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)、蛋白酶3(PRTN3)、卵泡抑素样蛋白3(FSTL3)、C-X-C基序趋化因子配体10(CXCL10)、C-X-C基序趋化因子配体11(CXCL11)、白介素-18结合蛋白(IL-18BP)、巨噬细胞清道夫受体1(MSR1)、C-C基序趋化因子配体3(CCL3)、肿瘤坏死因子配体超家族成员12(TWEAK)、三叶因子3(TFF3)、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(ENPP2)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP-1)、白介素12A(IL12A)、癫痫相关6同源物样(SEZ6L)、二肽基肽酶样6(DPP6)、神经蛋白聚糖(NCAN)、肾小管间质性肾炎抗原样蛋白1(TINAGL1)、钙激活核苷酸酶1(CANT1)、Nectin细胞粘附分子2(NECTIN2)、神经细胞增殖和分化调控蛋白1(NPDC1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员11A(TNFRSF11A)、接触蛋白4(CNTN4)、神经营养受体酪氨酸激酶2(NTRK2)、神经营养受体酪氨酸激酶3(NTRK3)、钙粘蛋白6(CDH6)、癌胚抗原相关细胞粘附分子8(CEACAM8)、有丝分裂阻滞缺陷1样蛋白1(MAD1L1)、IgA Fc片段受体(FCAR)、髓过氧化物酶(MPO)、骨调节蛋白(OMD)、基质细胞外磷酸糖蛋白(MEPE)、GDNF家族受体α3(GDNFR-α-3)、清道夫受体F类成员2(SCARF2)、CD40配体(IgM)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1B(TNF-R2)、程序性细胞死亡1配体(PD-L1)、Notch 3(NOTCH3)、接触蛋白1(CNTN1)、抑瘤素M(OSM)、转化生长因子α(TGF-α)、肽聚糖识别蛋白1(PGLYRP1)、一氧化氮合酶3(NOS3)、盘状结构域受体酪氨酸激酶1(DDR1)、C-X-C基序趋化因子配体16(CXCL16)、CD166抗原(ALCAM)、脊椎蛋白-2(SPON2)和原钙粘蛋白-17(PCDH17)。
CADM3参与细胞间粘附并与IGSF4、NECTIN1、NECTIN 3和EPB41L1中的任何一个相互作用。CADM3参与粘附连接组织、异嗜性细胞间粘附、同嗜性细胞粘附和蛋白质定位的生物学过程。
KLK6是一种丝氨酸蛋白酶，其表现出对蛋白质诸如α-突触核蛋白、淀粉样前体蛋白、髓鞘碱性蛋白、明胶、酪蛋白和细胞外基质蛋白(诸如纤连蛋白、层粘连蛋白、玻连蛋白和胶原蛋白)的活性。KLK6参与淀粉样前体蛋白代谢过程、CNS发育、髓鞘形成、蛋白质自加工、细胞分化和神经元发育的调控、创伤反应和组织再生的生物学过程。
BCAN是一种蛋白多糖，并且是lectican蛋白家族的成员。BCAN参与细胞粘附、CNS发育、硫酸软骨素生物合成和分解代谢过程、细胞外基质的组织和轴突突触成熟的生物学过程。
OMG是一种参与中枢神经系统髓鞘形成的细胞粘附分子。OMG参与细胞粘附、轴突发生调控和神经元投射再生的生物学过程。
CD5是一种可在细胞诸如T淋巴细胞表面表达的信号转导分子。CD5参与凋亡信号传导通路、细胞识别、T细胞增殖和T细胞共刺激的生物学过程。
CRTAM是一种免疫球蛋白超家族跨膜蛋白，并且参与适应性免疫反应、细胞识别、对刺激物或细胞的检测以及免疫反应调控的生物学过程。CRTAM进一步参与调控各种T细胞亚群的激活、分化和组织保留的异嗜性细胞间粘附。
CD244是在自然杀伤细胞上表达的信号传导淋巴细胞激活分子的成员。CD244参与免疫反应(适应性和先天性)、白细胞迁移、细胞因子分泌调控和信号转导的生物学过程。CD244调节多种免疫细胞的激活和分化，并且因此参与先天性和适应性免疫反应的调控和相互联系。
TNFRSF9是肿瘤坏死因子受体家族的成员，并且参与TNFR信号传导通路、细胞增殖和凋亡过程的生物学过程。TNFRSF9由激活的T细胞表达。
PRTN3是一种由中性粒细胞表达的丝氨酸蛋白酶。PRTN3参与抗菌体液反应、凝血、嗜中性粒细胞活性、蛋白水解和细胞因子介导的信号传导通路的生物学过程。
FSTL3是一种卵泡抑素模块蛋白家族的分泌糖蛋白。FSTL3参与激活素/纤连蛋白结合、器官发育、骨生成、骨化和调控细胞间粘附的生物学过程。
CXCL10和CXCL11都是CXC趋化因子家族中的细胞因子。CXCL10和CXCL11参与免疫反应、炎症反应、细胞信号传导、趋化性、T细胞募集和细胞增殖的生物学过程。
IL-18BP是一种充当促炎症细胞因子IL18的抑制剂的蛋白质。IL-18BP参与细胞因子刺激、IL-18介导的信号传导通路和免疫反应的生物学过程。
MSR1是一种由巨噬细胞表达的膜糖蛋白。MSR1参与内吞作用以及胆固醇转运和储存的生物学过程，并且可能与动脉粥样硬化形成过程中胆固醇在动脉壁上的病理沉积有关。
CCL3是一种与CCR1、CCR4和CCR5结合的具有炎症和化学动力学特性的单核因子。CCL3参与细胞迁移(例如淋巴细胞和巨噬细胞趋化性)、钙介导的信号传导、细胞间信号传导、细胞因子分泌和炎症反应的生物学过程。
TWEAK是肿瘤坏死因子配体家族中的细胞因子。TWEAK参与血管生成、细胞分化、免疫反应、信号转导、细胞凋亡和TNF介导的信号传导通路的生物学过程。TWEAK进一步促进内皮细胞的增殖和迁移。
TFF3是一种6kDa糖蛋白，其通常由杯状细胞产生并参与胃肠道。TFF3参与胃肠上皮的维持和愈合以及调控葡萄糖代谢过程的生物学过程。
ENPP2是一种参与脂质信号传导分子溶血磷脂酸的生成的磷酸二酯酶。ENPP2使溶血磷脂水解并参与细胞运动、趋化性、免疫反应和血管生成的生物学过程。
IGFBP-1是胰岛素样生长因子结合蛋白家族的成员。它结合胰岛素样生长因子(IGF)I和II。IGFBP-1参与衰老、细胞代谢过程、细胞生长、信号转导和组织再生的生物学过程。
IL-12A是与其他IL-12B亚基一起形成IL-12异二聚体的亚基。IL-12A参与细胞迁移、细胞增殖、细胞粘附、细胞分化、调控免疫细胞(例如，T细胞、树突细胞、自然杀伤细胞)激活的生物学过程。
SEZ6L是一种主要位于内质网膜的蛋白质，并且其调控神经元中的内质网功能。SEZ6L参与突触成熟、成人运动行为和调控蛋白激酶C信号传导的生物学过程。
DPP6是一种膜蛋白，其是丝氨酸蛋白酶肽酶S9B家族的成员。DPP6参与调控钾离子通道和蛋白质定位到细胞质膜的生物学过程，并且可影响肌萎缩性侧索硬化症的易感性。
NCAN是一种蛋白质，其是lectican/硫酸软骨素蛋白聚糖家族的成员。NCAN参与细胞粘附、CNS发育、ECM的组织以及硫酸软骨素和皮肤素合成的生物学过程。NCAN通过与神经细胞粘附分子结合参与发育过程中的神经元粘附和神经突生长。
TINAGL1是一种参与细胞粘附、增殖、迁移和分化的生物学过程的细胞外基质蛋白。TINAGL1进一步在内吞作用和内体转运中发挥作用。
CANT1是一种偏爱尿苷二磷酸的钙依赖性核苷酸酶。CANT1参与调控钙离子结合、中性粒细胞脱粒、调控NF-κB信号传导和蛋白多糖生物合成过程的生物学过程。CANT1调控代谢过程，诸如核苷酸的代谢。
NECTIN2是一种充当粘附连接的组分的膜糖蛋白。NECTIN2参与细胞间粘附(通过组织粘附连接)、组织细胞骨架、病毒受体活性以及调控NK细胞和T细胞活性的生物学过程。
NPDC1是一种主要在大脑中表达的蛋白质。NPDC1参与调控免疫反应以及神经细胞发育和增殖的生物学过程。NPDC1抑制神经和非神经细胞中的致癌转化并下调神经细胞增殖。
TNFRSF11A是TNF受体超家族的成员。TNFRSF11A参与细胞间信号传导、免疫反应、单核细胞趋化性和TNF介导的信号传导通路的生物学过程。此外，TNFSF11A在破骨细胞生成中起作用。
CNTN4是免疫球蛋白接触蛋白家族的成员。CNTN4参与轴突引导和发育、突触发生、神经系统发育过程中的细胞表面相互作用、大脑发育、神经元细胞间粘附、神经元投射、神经元分化和调控突触可塑性的生物学过程。
NTKR2是一种与脑源性神经营养因子结合的受体酪氨酸激酶(神经营养酪氨酸受体激酶家族的一部分)。NTKR2参与神经元存活、增殖、迁移、分化、突触形成和突触可塑性的生物学过程。
NTKR3是一种与神经营养因子-3结合的受体酪氨酸激酶(神经营养酪氨酸受体激酶家族的一部分)。NTKR3参与调控GTP酶和MAPK活性、调控星形胶质细胞分化、神经系统发育和神经元迁移的生物学过程。
CDH6是介导细胞间粘附的钙粘蛋白超家族的成员。CDH6参与细胞间粘附(粘附连接组织)、细胞形态发生和Notch信号传导通路的生物学过程。CDH6通过其与CD6的相互作用介导异型细胞间接触，并且介导同型细胞间接触。CDH6进一步参与轴突延伸和轴突引导。
CEACAM8是属于癌胚抗原(CEA)超家族的细胞表面糖蛋白。CEACAM8参与调控免疫反应、白细胞迁移、中性粒细胞脱粒和细胞间粘附的生物学过程。
MAD1L1是一种有丝分裂纺锤体组装检查点蛋白。MAD1L1参与细胞分裂和有丝分裂细胞周期检查点的生物学过程。
FCAR是诸如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的免疫细胞表面的跨膜糖蛋白。FCAR参与调控免疫反应、中性粒细胞激活/脱粒和对细胞因子(例如，干扰素、白介素、TNF)的反应的生物学过程。
MPO是一种在嗜中性粒细胞中表达的血红素蛋白(酶)。MPO参与免疫反应、中性粒细胞脱粒和与染色质/血红素/肝素结合的生物学过程。
OMD被认为参与了生物矿化过程和结合成骨细胞。OMD参与细胞粘附和调控骨矿化的生物学过程。
MEPE是一种小整合素结合配体N-连接糖蛋白(SIBLING)家族中的钙结合磷蛋白。MEPE参与细胞外基质结合/调控、生物矿物组织发育、骨骼系统发育以及骨骼和软骨矿化的生物学过程。MEPE参与肾脏磷酸盐排泄并抑制肠道磷酸盐吸收。MEPE进一步参与牙髓干细胞的增殖和分化。
GDNFR-α-3是一种胶质细胞源性神经营养因子，并且是GDNF受体家族的成员，且与神经鞘胚素(ARTN)结合。GDNFR-α-3参与轴突引导、神经系统发育、神经元迁移、GDNF受体活性以及信号传导受体活性和结合的生物学过程。
SCARF2是清道夫受体F类家族的成员。SCARF 2是一种粘附蛋白，并参与清道夫受体活性和细胞间粘附的生物学过程。
CD40配体主要在激活的T细胞上表达，并且是TNF分子超家族的成员。CD40配体参与B细胞分化和增殖、炎症反应、白细胞细胞间粘附、血小板激活、T细胞共刺激和TNF介导的信号传导通路的生物学过程。
TNF-R2是一种结合肿瘤坏死因子-α的膜受体。TNF-R2参与TNF介导的信号传导通路、中性粒细胞脱粒、调控神经炎症反应和细胞信号传导的生物学过程。TNF-R2通过刺激抗氧化通路保护神经元免于凋亡。
PD-L1是一种与PD-1结合的配体，并且是癌症免疫治疗检查点抑制剂研究的重要靶标。PD-L1参与免疫反应、干扰素调控、T细胞增殖、T细胞共刺激、细胞迁移和细胞因子产生的生物学过程。
NOTCH3一种是NOTCH受体家族中的蛋白质，其参与Notch信号传导通路。NOTCH3参与基因激活、钙离子结合、信号传导受体活性、神经元命运定型(commitment)和大脑发育的生物学过程。NOTCH3进一步调控细胞命运决定(determination)。
CNTN1是一种在细胞粘附中起作用的神经元膜蛋白。CNTN1参与神经元投射发育、大脑发育、细胞粘附和Notch信号传导的生物学过程。
OSM是白介素6细胞因子家族中的细胞因子。OSM参与调控免疫反应、细胞增殖/分裂、炎症反应和细胞因子活性(例如，MAPK和STAT通路)的生物学过程。
TGFA是一种促有丝分裂多肽，并且是表皮生长因子家族的一部分。TGFA参与生长因子活性、信号传导通路(例如MAPK、EGF)、细胞分裂/增殖和信号转导的生物学过程。
PGLYRP1是一种肽聚糖结合蛋白，并参与先天免疫反应、炎症反应、中性粒细胞脱粒和肽聚糖免疫受体活性的生物学过程。
NOS3调控一氧化氮的产生。NOS3参与血管生成、血管重塑、内皮细胞迁移、血管舒张、血管平滑肌松弛和通过激活血小板促进凝血的生物学过程。
DDR1调控细胞附着至细胞外基质、细胞外基质的重塑、细胞迁移、分化以及存活和细胞增殖。DDR1进一步促进平滑肌细胞迁移。
CXCL166在免疫调节中发挥作用，并充当巨噬细胞上的清道夫受体。
IL6是一种参与B细胞、淋巴细胞和单核细胞分化的细胞因子。
ALCAM参与轴突引导、胚胎和诱导多能干细胞分化通路和谱系特异性标志物，以及L1CAM相互作用。
NTRK2通过调控神经元存活、增殖、迁移、分化以及突触形成和可塑性参与中枢和外周神经系统的发育和成熟。
SPON2参与海马胚胎神经元的生长。
NTRK3参与调控神经系统和心脏发育。
PCDH17参与大脑中特定细胞间连接的建立和功能。
VI.测定
如图1A所示，系统环境100涉及实施用于评估一个或多个生物标志物的表达水平的标志物量化测定120。一个或多个标志物的测定(例如，标志物量化测定120)的实例包括DNA测定、微阵列、聚合酶链式反应(PCR)、RT-PCR、Southern印迹、Northern印迹、抗体结合测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、流式细胞术、蛋白质测定、蛋白质印迹、浊度测定法、比浊法、色谱法、质谱法、免疫测定法，举例来说，包括但不限于RIA、免疫荧光、免疫化学发光、免疫电化学发光或竞争性免疫测定、免疫沉淀和下文实施例部分中描述的测定。来自测定的信息可以是定量的并将其发送至本发明的计算机系统。诸如信息也可以是定性的，观察模式或荧光，其可以由用户或由阅读器或计算机系统自动转换为定量测量。
设计用于量化标志物的各种免疫测定(包括多重测定)可用于筛选。测量样本或其级分中靶标标志物的浓度可通过多种特定测定来完成。例如，传统的夹心式测定可以阵列、ELISA、RIA等形式使用。其他免疫测定包括提供简单测定抗体结合的Ouchterlony板。另外，可根据需要使用对标志物具有特异性的检测系统，方便地使用标记方法，在过滤器的蛋白质凝胶或蛋白质斑点上进行蛋白质印迹。
使用特异性结合多肽(例如标志物)的抗体的基于蛋白质的分析，可用于量化获自受试者的测试样本中的标志物水平。在各种实施方案中，与标志物结合的抗体可以是单克隆抗体。在各种实施方案中，与标志物结合的抗体可以是多克隆抗体。对于标志物的多重分析，可生成含有一个或多个标志物亲和试剂(例如抗体)的阵列。此种阵列可被构造成包含针对标志物的抗体。检测可利用一个或一组标志物亲和试剂，例如对一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十、二十一或更多个标志物具有特异性的亲和试剂组或混合物。
在各种实施方案中，多重测定涉及使用寡核苷酸标记的抗体探针，所述探针与靶标生物标志物结合并允许随后对生物标志物进行量化。涉及寡核苷酸标记的抗体探针的多重测定的一个实例是邻近延伸分析(PEA)技术(Olink Proteomics)。简言之，一对寡核苷酸标记的抗体与生物标志物结合，其中两个寡核苷酸序列彼此互补。因此，只有当两种抗体都与靶标生物标志物结合时，寡核苷酸序列才会相互杂交。不匹配的寡核苷酸序列(由于抗体的非特异性结合或抗体的交叉反应而发生)不会杂交，并且因此不会导致读数。对杂交的寡核苷酸序列进行核酸延伸和扩增，然后使用微流控qPCR进行量化。量化的水平与各个生物标志物的定量表达值相关。
在各种实施方案中，多重测定涉及使用能够结合并检测生物标志物的珠缀合抗体(例如，捕获抗体)。涉及珠缀合抗体的多重测定的一个实例是Luminex的
Figure BDA0003624374470000791
技术。在这里，将珠缀合抗体与生物素化的检测抗体一起加入到样本中。两种抗体都对所关注的生物标志物具有特异性，并且因此形成抗体-抗原夹心。进一步加入链霉亲和素，其与生物素化的检测抗体结合并能够检测所述复合物。Luminex200TM或
Figure BDA0003624374470000801
分析仪用于鉴定和量化样本中生物标志物的数量。在各种实施方案中，多重测定代表了对Luminex的
Figure BDA0003624374470000802
技术的改进，诸如Myriad Rules Based Medicine(RBM)公司的多分析物特征(MAP)技术。
在各种实施方案中，在实施标志物量化测定120(例如，免疫测定)之前，可对获自受试者的样本进行处理。在各种实施方案中，对样本进行处理使得标志物量化测定120的实施能够更准确地评估样本中一个或多个生物标志物的表达水平。
在各种实施方案中，可对来自受试者的样本进行处理以从所述样本中提取生物标志物。在一个实施方案中，可对样本进行相分离以将生物标志物与样本的其他部分分离。例如，可对样本进行离心(例如，造粒或密度梯度离心)以将样本中更大和/或更致密的实体(例如，细胞和其他大分子)与生物标志物分离。其他实例包括过滤(例如，超滤)以将生物标志物与样本的其他部分相分离。
在各种实施方案中，可对来自受试者的样本进行处理以产生含有在样本中的生物标志物级分的子样本。在各种实施方案中，产生生物标志物级分可涉及进行蛋白质分级程序。蛋白质分级程序的一个实例包括色谱法(例如，凝胶过滤、离子交换、疏水色谱法或亲和色谱法)。在特定实施方案中，蛋白质分级程序涉及亲和纯化或免疫沉淀，其中生物标志物与特异性抗体结合。此类抗体可固定在支持物上，诸如磁性颗粒或纳米颗粒或板。
在各种实施方案中，对来自受试者的样本进行处理以从所述样本中提取生物标志物，并且对所述样本进行进一步处理以产生含有提取的生物标志物级分的子样本。总而言之，这使得所特定关注的生物标志物的纯化的生物标志物子样本成为可能。因此，实施用于评估所特定关注的生物标志物的表达水平的测定(例如，免疫测定)可以更准确且质量更高。在各种实施方案中，特定生物标志物可以是生物标志物面板中的生物标志物，其实施方案在本文中描述。作为一个实例，生物标志物面板中的生物标志物可包括以下中两个或更多个：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、TNFSF13B、GH、VCAN、PRTG和CNTN2。
VII.治疗剂和治疗剂的组合物
在各种实施方案中，在从个体获得样本并确定获得的样本中一个或多个标志物的定量表达值之前和/或之后向个体提供治疗剂。作为一个实例，接收定量表达值的预测模型预测个体将被诊断为患有多发性硬化症并且将提供治疗剂。在另一个实例中，预测模型预测所提供的治疗剂正在对多个在先前诊断的个体的多发性硬化症显示出治疗功效。
在各种实施方案中，治疗剂是生物制剂，例如细胞因子、抗体、可溶性细胞因子受体、反义寡核苷酸、siRNA等。此类生物剂涵盖突变蛋白和生物剂的衍生物，所述衍生物可包括，例如本领域已知的融合蛋白、聚乙二醇化衍生物、胆固醇缀合衍生物等。还包括细胞因子和细胞因子受体的拮抗剂，例如陷阱和单克隆拮抗剂，例如IL-1Ra、IL-1Trap、sIL-4Ra等。还包括本文所阐述的活性剂的生物类似药或生物等效药物。
多发性硬化症的治疗剂包括皮质类固醇、血浆置换、奥瑞组单抗
Figure BDA0003624374470000811
IFN-β
Figure BDA0003624374470000812
Figure BDA0003624374470000813
醋酸格拉替雷
Figure BDA0003624374470000814
抗VLA4(Tysabri、那他珠单抗)、富马酸二甲酯
Figure BDA0003624374470000815
特立氟胺
Figure BDA0003624374470000816
富马酸单甲酯(BafiertamTM)、奥扎莫德
Figure BDA0003624374470000817
辛波莫德
Figure BDA0003624374470000818
芬戈莫德
Figure BDA0003624374470000819
抗CD52抗体(例如，阿仑单抗
Figure BDA00036243744700008110
米托蒽醌
Figure BDA00036243744700008111
甲氨蝶呤、克拉屈滨
Figure BDA0003624374470000821
辛伐他汀和环磷酰胺。除了治疗剂之外或替代治疗剂，多发性硬化症的其他治疗包括生活方式的改变，诸如物理疗法或饮食的改变。方法还提供一种或多种治疗剂的组合疗法和/或另外的治疗，其中所述组合可提供附加或协同的益处。
施用至个体的药物组合物包含活性剂，诸如上述治疗剂。活性成分以治疗有效量，即在施用时足以治疗由此介导的疾病或医学病状的量存在。所述组合物还可包含各种其他剂以增强递送和功效，例如以增强活性成分的递送和稳定性。因此，例如，根据所需的制剂，组合物还可包含药学上可接受的无毒载剂或稀释剂，它们被定义为通常用于配制供动物或人施用的药物组合物的媒介物。选择稀释剂以免影响组合的生物活性。这些稀释剂的实例是蒸馏水、缓冲水、生理盐水、PBS、林格氏溶液、右旋糖溶液和汉克氏溶液。另外，所述药物组合物或制剂可包含其他载剂、佐剂或无毒的非治疗性、非免疫原性稳定剂、赋形剂等。所述组合物还可包含接近生理条件的另外物质，诸如pH调整剂和缓冲剂、毒性调整剂、湿润剂以及洗涤剂。所述组合物还可包含多种稳定剂中的任何一种，诸如抗氧化剂。
本文所述的药物组合物可以多种不同方式施用。实例包括通过口服、鼻内、直肠、局部、腹膜内、静脉内、肌肉内、皮下、真皮下、经皮、囊内或颅内方法施用含有药学上可接受的载剂的组合物。
可出于预防(例如，在诊断患者患有多发性硬化症之前)或治疗(例如，在诊断患者患有多发性硬化症之后)目的施用此种药物组合物。如在本发明的上下文中所使用的，疾病或病症的预防(Preventing/prophylaxis/prevention)是指施用组合物以预防多发性硬化症或多发性硬化症的一些或所有症状的发生或发作，或减小疾病或病症发作的可能性。多发性硬化症的治疗(treating/treatment)或疗法是指通过施用根据本发明的治疗来减缓、停止或逆转疾病的进展。在优选的实施方案中，治疗多发性硬化症意指逆转疾病的进展，理想地达到消除疾病本身的程度。
VIII.受试者的疾病活动
本文所述的方法关注通过将生物标志物的定量表达水平作为预测模型的输入来评估受试者的疾病活动。在各种实施方案中，基于对疾病活动的预测评估来将受试者归类到一个类别中。为了对受试者进行归类，可将对受试者的预测与先前已被归类为临床诊断类别的个体的结果进行比较。例如，可根据以下中的一项对个体进行临床分类：MS诊断(例如，存在MS)、处于静止或恶化状态的分类、根据扩展的残疾状态量表(EDSS)的残疾水平的分类、已鉴定的对疗法的临床反应、以及发展MS的风险的临床鉴定。还可使用MS功能复合(MSFC)、定时25英尺步行(T25Fw)、9孔钉测试(9HPT)或PDDS/MSSS(患者衍生的残疾状态量表)中的任何一种来确定临床类别。可基于MS疾病活动的可测量值对个体进行临床分类，所述MS疾病活动诸如特定数量的钆增强病灶(例如，轻微疾病活动)或存在至少一个钆增强病灶(例如，一般疾病活动)。临床分类也可根据其他放射学测量进行，包括T2病灶(新的或增大的)、缓慢扩大的病灶、边缘扩大的病灶、脑实质分数(BPF)和百分比变化、灰质分数、白质分数、丘脑体积、皮层灰质体积、深部灰质体积或放射科医师记录的辅助特征(例如道森手指)。可根据临床标准对先前的个体进行分类。
MS的临床诊断可通过多种方法进行。作为一个实例，可通过大脑和脊髓的磁共振成像(MRI)鉴定由MS导致的病灶或斑块，来进行MS的临床诊断。麦克唐纳标准可用于进行诊断。MS的临床诊断也可通过腰椎穿刺(脊髓抽液)进行，所述穿刺观察由于MS的存在而导致的脊髓液中抗体浓度的异常。MS的临床诊断也可通过诱发电位测试来进行，在所述测试中记录由神经系统神经元响应于刺激而产生的电信号。传输受损指示存在MS。
先前诊断为处于静止状态与恶化状态的MS患者的临床分类可取决于多种因素。即，患者在出现与MS相关的新疾病(例如，诸如临床抑郁症或视神经炎的共病或症状)后，临床上可将患者分类为恶化状态。作为另一个实例，如果患者出现症状的显著恶化，则临床上将患者分类为恶化状态。实例可包括平衡和/或活动能力、视力、眼睛疼痛、疲劳和/或心脏相关问题的恶化。如果患者没有呈现出新的疾病或症状的变化或恶化，则先前诊断为MS的患者在临床上可分类为静止状态。
确定先前诊断为MS的患者对疗法有反应可取决于多种临床变量。例如，可基于发生或没有发生复发来确定对疗法的反应。如果没有发生复发，则可认为患者对疗法有反应。对疗法的反应也可基于复发的总次数、到第一次复发的时间、患者的EDSS评分、患者EDSS评分的变化(例如，评分的增加对应于对疗法缺乏反应)、MRI状态的变化(例如，出现另外的病灶或斑块对应于对疗法缺乏反应)来确定。
患者可在临床上按残疾水平进行分类，所述水平可作为疾病进展的测量。例如，EDSS可用于确定患者MS的严重程度。因此，患者被分类为对应于EDSS评分在1.0和10.0之间以0.5分为间隔的类别。一般来说，EDSS评分1.0至4.5是指在没有任何帮助的情况下能够行走的MS患者。EDSS评分5.0至9.5是指行走能力受损的MS患者，其中评分越高表示受损程度越高。
IX.计算机实现方式
本发明的方法，包括评估个体中多发性硬化症活动的方法，在一些实施方案中，在一台或多台计算机上进行。
例如，预测模型和数据库存储器的构建和部署可在硬件或软件或两者的组合中实现。在本发明的一个实施方案中，提供了一种机器可读存储介质，所述介质包含用机器可读数据编码的数据存储材料，当使用由关于使用所述数据的指令编程的机器时，所述数据存储材料能够显示本发明的预测模型的任何数据集、执行和结果。此类数据可用于多种目的，诸如患者监测、治疗考虑等。本发明可在可编程计算机上执行的计算机程序中实现，所述计算机包含处理器、数据存储系统(包括易失性和非易失性存储器和/或存储元件)、图形适配器、定点装置、网络适配器、至少一个输入装置和至少一个输出装置。显示器耦合到图形适配器上。将程序代码应用于输入数据以执行上述功能并生成输出信息。将所述输出信息以已知方式应用于一个或多个输出装置。计算机可以是，例如，个人电脑、微型计算机或传统设计的工作站。
每个程序都可以高阶程序或面向对象的编程语言来实现，以与计算机系统进行通信。然而，如果需要，所述程序可以汇编语言或机器语言来实现。在任何情况下，所述语言都可以是编译语言或解释语言。每个此类计算机程序优选地存储在通用或专用可编程计算机可读的存储介质或装置(例如，ROM或磁性软盘)上，以用于在计算机读取所述存储介质或装置时配置并操作所述计算机，从而执行本文所述的程序。所述系统还可被认为作为配置有计算机程序的计算机可读存储介质而实现，其中这样配置的存储介质使计算机以特定且预定义的方式操作以执行本文所述的功能。
可在各种介质中提供签名模式及其数据库以便于其使用。“介质”是指含有本发明的签名图案信息的制造商。本发明的数据库可记录在计算机可读介质上，例如可由计算机直接读取和访问的任何介质。此类介质包括但不限于：磁存储介质，诸如软盘、硬盘存储介质和磁带；光存储介质，诸如CD-ROM；电存储介质，诸如RAM和ROM；以及这些类别的混合物，诸如磁性/光学存储介质。本领域技术人员可容易地理解可如何使用任何目前已知的计算机可读介质来创建包含本数据库信息记录的制造。“记录”是指使用本领域已知的任何此类方法在计算机可读介质上存储信息的过程。根据用于访问存储信息的手段，可选择任何方便的数据存储结构。各种数据处理器程序和格式可用于存储，例如文字处理文本文件、数据库格式等。
在一些实施方案中，本发明的方法，包括评估个体中的多发性硬化症活动的方法，在分布式计算系统环境(例如，云计算环境)中的一台或多台计算机上执行。在本说明书中，“云计算”被定义为一种用于实现对一组共享的可配置计算资源的按需网络的访问的模型。云计算可用于提供对所述共享的可配置计算资源集的按需访问。所述共享的可配置计算资源集可通过虚拟化快速供应，并以较低的管理工作量或服务提供商交互进行释放，然后进行相应的扩展。云计算模型可由各种特征例如像按需自助服务、广泛的网络访问、资源池、快速弹性、可度量的服务等组成。云计算模型还可暴露各种服务模型，例如像软件即服务(“SaaS”)、平台即服务(“PaaS”)和基础设施即服务(“IaaS”)。云计算模型也可使用不同的部署模型(诸如私有云、社区云、公共云、混合云等)进行部署。在本说明书和权利要求中，“云计算环境”是采用云计算的环境。
VIII.A.示例性计算机
图8示出了用于实施图1和图3中所示的实体的示例性计算机800。计算机800包括耦合到芯片组804的至少一个处理器802。芯片组804包括内存控制器集线器820和输入/输出(I/O)控制器集线器822。内存806和图形适配器812耦合至内存控制器集线器820，并且显示器818耦合至图形适配器812。存储装置808、输入装置814和网络适配器816耦合至I/O控制器集线器822。计算机800的其他实施方案具有不同的架构。
存储装置808是非暂时性计算机可读存储介质，诸如硬盘驱动器、致密光盘只读存储器(CD-ROM)、DVD或固态内存装置。内存806保存处理器802所使用的指令和数据。输入接口814是触摸屏界面、鼠标、轨迹球或其他类型的指向装置、键盘或其某一组合，并且用于将数据输入计算机800中。在一些实施方案中，计算机800可被配置成通过用户的示意动作从输入接口814接收输入(例如，命令)。图形适配器812将图像和其他信息显示于显示器818上。网络适配器816将计算机800耦合至一个或多个计算机网络。
计算机800被调适成执行计算机程序模块以提供本文所述的功能。如本文所用，术语“模块”是指用于提供指定功能的计算机程序逻辑。因此，模块可在硬件、固件和/或软件中实施。在一个实施方案中，程序模块被存储于存储装置808上，装载至内存806中并由处理器802执行。
图1的实体所使用的计算机800的类型可根据实施方案和实体所需的处理能力而变化。例如，活动预测系统130可在单一计算机800或在通过网络，诸如在服务器群中彼此通信的多台计算机800中运行。计算机800可缺少以上描述的组件中的一些，诸如图形适配器812和显示器818。
X.试剂盒实现方式
本文还公开了用于评估个体中疾病活动(例如多发性硬化症活动)的试剂盒。此类试剂盒可包含用于检测一个或多个生物标志物表达水平的试剂和关于基于检测到的表达水平来评估疾病活动的说明书。
检测试剂可作为试剂盒的一部分提供。因此，本发明还提供了用于检测生物测试样本中的所关注的生物标志物面板的存在的试剂盒。试剂盒可包含一组试剂，所述试剂用于通过至少一项分析来自受试者的测试样本的蛋白质检测测定(例如，免疫测定)来生成数据集。在各种实施方案中，所述组试剂能够检测来自表8至表10中任一个的生物标志物的定量表达水平。在特定实施方案中，所述组试剂能够检测表1中分类为A层、B层或C层生物标志物的生物标志物的定量表达水平。在特定实施方案中，所述组试剂能够检测表2中分类为第1层、第2层或第3层生物标志物的生物标志物的定量表达水平。在某些方面，所述试剂包含与一个或多个标志物结合的一种或多种抗体。所述抗体可以是单克隆抗体或多克隆抗体。在一些方面，所述试剂可包括用于进行ELISA的试剂，包括缓冲液和检测剂。
试剂盒可包含一组试剂的使用说明书。例如，试剂盒可包含关于进行至少一种生物标志物检测测定的说明书，所述测定诸如免疫测定、蛋白结合测定、基于抗体的测定、基于抗原结合蛋白的测定、基于蛋白质的阵列、酶联免疫吸附测定(ELISA)、流式细胞术、蛋白质阵列、印迹、蛋白质印迹、浊度测定法、比浊法、色谱法、质谱法、酶活性、邻近延伸测定法，以及选自RIA、免疫荧光、免疫化学发光、免疫电化学发光、免疫电泳、竞争性免疫测定和免疫沉淀的免疫测定法。
在各种实施方案中，试剂盒包含关于实践本文公开的方法(例如，用于训练或部署预测模型以预测疾病活动评估的方法)的说明书。这些说明书可以多种形式存在于主题试剂盒中，其中一种或多种可存在于试剂盒中。这些说明书可存在的一种形式是作为在合适的介质或基材(例如，在其上印刷信息的一张或多张纸)上、在试剂盒的包装中、在包装插页中等的印刷信息。又一手段是其上记录有信息的计算机可读介质，例如，软盘、CD、硬盘驱动器、网络数据存储器等。可存在的又一手段是网站地址，其可通过互联网使用来访问移送位点处的信息。任何方便的手段都可存在于试剂盒中。
XI.系统
本文还公开了用于分析生物标志物的定量表达水平以评估疾病活动的系统。在各种实施方案中，此类系统可包含一组试剂，其用于检测生物标志物面板中的生物标志物表达水平；设备，其被配置来接收所述组试剂和获自受试者的测试样本的混合物以测量可溶性介质的表达水平；以及计算机系统，其通信地耦合到所述设备以获得所测量的表达水平，并实施所述预测模型以评估疾病活动。
所述组试剂能够检测生物标志物面板中生物标志物的定量表达水平。在各种实施方案中，所述组试剂涉及用于进行测定诸如如上所述的测定或免疫测定的试剂。例如，所述试剂包含与一个或多个生物标志物结合的一种或多种抗体。所述抗体可以是单克隆抗体或多克隆抗体。作为另一个实例，所述试剂可包括用于进行ELISA的试剂，包括缓冲液和检测剂。
所述设备被配置来检测试剂和测试样本的混合物中的生物标志物的表达水平。例如，所述设备可通过免疫测定或核酸检测测定来确定生物标志物的定量表达水平。所述试剂和测试样本的混合物可通过各种导管提供给设备，所述导管的实例包括孔板(例如，96孔板)的孔、小瓶、管和集成流体回路。因此，所述设备可具有开口(例如，槽、腔、开口、滑动托盘)，其可接收包含试剂测试样本混合物的容器并且执行读取以生成生物标志物的定量表达值。设备的实例包括读板器(例如，发光读板器、吸光读板器、荧光读板器)、分光计和分光光度计。
所述计算机系统，诸如图8中描述的示例性计算机800，与所述设备通信以接收生物标志物的定量表达值。所述计算机系统通过电脑模拟实现预测模型，以分析生物标志物的定量表达值，从而预测疾病活动的评估。
实施例
以下是用于进行本发明的特定实施方案的实施例。所述实施例仅出于说明性目的提供，并且不意图以任何方式限制本发明的范围。已努力确保所用数字(例如，量、温度等)的准确性，但应允许一些实验误差和偏差。
实施例1：人类临床研究
此种生物标志物面板的开发使用了多项人类临床研究，包括：ACP＝加速治愈项目(研究代码：F2)，CLIMB＝布列根和妇女医院的多发性硬化症综合纵向调查(研究代码：F3A、F3B、F3C和F4)，EPIC＝在UCSF的表达、蛋白质组学、成像、临床研究(研究代码：F5)和UHBC＝巴塞尔大学医院队列(研究代码：F6)。ACP(n＝124)关注临床定义的恶化事件，而AIM1(n＝60)和未配对的F4(n＝326)关注年化复发率(ARR)。未配对的AIM3(n＝58)、未配对的F4(n＝326)和F5 EPIC(n＝180)关注钆(Gd)增强MRI病灶终点的横截面透视图，而配对的AIM3(n＝58)、配对的F4(n＝196)和F6(n＝205)通过纵向分析(例如，考虑患者对以建立基线正常)的关注也是这样。另外，在一些情况下，将来自具有相同终点的不同研究的样本组合，以进行生物标志物分析。例如，将以存在或不存在钆增强病灶为共同终点的研究代码F4和研究代码F5组合，以进行生物标志物分析。对于三大类中的每一类，每个样本在7个研究范式中都被赋予了同等的权重(即样本更多的研究按比例具有更大的权重)。用于分析的研究代码和其他信息记录在下表8A和表8B中。总共使用2个免疫测定平台(Rules Based Medicine(RBM)和Olink生物标志物面板)筛选了多于1000个个体样本中的超过1300种蛋白质。研究了多个终点，包括存在/不存在钆增强病灶、临床复发状态、EDSS、年化复发率和T2体积。
实施例2：一元分析
计算了三种不同的统计量度以用于单个生物标志物的一元分析。
1)一元总体-来自标准统计检验的p值
·使用传统的反范数函数将p值转换回它们的t统计量，并且然后使用Stauffer方法根据其各自的样本量合并统计量。然后将反映累积能力的最终p值/检验统计量归一化为[0,1]的范围。
2)一元分离-ROC曲线上真阳性率和假阳性率积分的AUC值
·为所选数据集上的每个单独标志物计算AUC。然后将它们归一化为[0,1]的范围，并且然后使用它们的加权和(基于下面的样本量)将累积分离能力转换为0和1之间的单个值。
3)一元回归-通过病灶负荷(剪切掉较高的病灶数(例如，5个病灶)以排除异常值)与归一化蛋白质表达值的分布之间的OLS调整的r平方值。
·这是除了以训练/测试划分的混合队列之外，独立对每个队列进行的。
实施例3：多元分析
为多元生物标志物分析进行了以下操作：
1)多元生物标志物排序-在数以百万计的模拟支持向量机、逻辑回归、随机森林、线性判别分析和不同特征大小的随机梯度下降模型中，合并准确性加权聚合的重要性。超参数调整(例如正则化或数值求解器技术的选择)在网格搜索中被穷尽搜索。通过数千次模拟前向选择多元模型构建，然后将数据集的不同交叉验证切片上最常选择的生物标志物聚合在一起。前向选择根据优化指标(例如分类中的AUC、F1以及回归中的Adj-R2、RMSE)迭代地合并特征。由于涉及多个数据队列，每项研究的重要性均按样本量加权，并将Gd列为主要终点，然后最终确定空间受限的21丛。接下来，按顺序删除某些特征，其中在删除所述特征之后，剩余的特征仍然对每个终点/研究具有预测能力。使用交叉验证和自举法减少过度拟合。尽可能使用测试留出集(holdout set)。
2)研究正交信号改善的二元(2个特征)模型
3)交互项(乘积、比率、二次项)
为确保结果的可重复性：
·所述模型在CLIMB数据集上进行训练，并在EPIC数据集上进行测试(在批量归一化和人口统计学调整之前/之后)
·AIM3和F4之间的配对样本(基线归一化信号)
实施例4：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元APLP1生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行APLP1的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000921
实施例5：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元CCL20生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行CCL20的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000922
实施例6：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元CD6生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行CD6的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000931
实施例7：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元CDCP1生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行CDCP1的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000932
实施例8：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元CNTN2生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行CNTN2的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000933
实施例9：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元COL4A1生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行COL4A1的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000941
实施例10：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元CXCL9生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行CXCL9的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000942
实施例11：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元FLRT2生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行CDCP1的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000943
Figure BDA0003624374470000951
实施例12：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元生长激素生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行生长激素(GH)的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000952
实施例13：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元IFI30生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行IFI30的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000953
实施例15：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元MOG生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行MOG的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000961
实施例16：用于预测多发性硬化症疾病活动的NEFL生物标志物一元分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行NEFL的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000962
实施例17：用于预测多发性硬化症疾病活动的OPG生物标志物一元分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行OPG的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000963
Figure BDA0003624374470000971
实施例18：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元OPN生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行OPN的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000972
实施例19：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元PRTG生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行PRTG的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000973
实施例20：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元SERPINA9生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行SERPINA9的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000981
实施例21：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元TNFRSF10A生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行TNFRSF10A的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000982
实施例22：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元VCAN生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行VCAN的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000983
Figure BDA0003624374470000991
实施例23：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元CHI3L1生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行CHI3L1的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000992
实施例24：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元CXCL13生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行CXCL13的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470000993
实施例25：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元生长激素2生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行生长激素2(GH2)的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470001001
实施例26：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元IL-12B生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行IL-12B的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470001002
实施例27：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元IL18生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行IL18的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470001003
Figure BDA0003624374470001011
实施例28：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元MMP-2生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行MMP-2的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470001012
实施例29：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元MMP-9生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行MMP-9的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470001013
实施例30：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元VCAM-1生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行VCAM-1的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470001021
实施例31：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元TNFSF13B生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行TNFSF13B的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470001022
实施例32：用于预测多发性硬化症疾病活动的一元GFAP生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行GFAP的一元分析。一元分析的统计测量值(p值、曲线下面积(AUC)和相关值(R平方))如下所示。
Figure BDA0003624374470001031
实施例33：用于预测不同类型的多发性硬化症疾病活动的一元生物标志物分析
根据实施例2中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行各种生物标志物的一元分析。示出了与不同MS疾病活动终点相关的个别生物标志物中的每个的统计p值和R2。
Figure BDA0003624374470001032
实施例34：模型训练和验证-基线归一化偏移
训练线性回归模型(L2岭正则化)以预测在两个不同群体(F4和F6)上的Gd分析的基线归一化偏移。在这里，训练所述模型以对具有和不具有相对于基线表现出的Gd增强的MRI病灶的样本对(两种血清都是在MRI附近提取的)进行归类。
逻辑回归分类算法应用于Gd计数的正向与负向偏移。由于预测因子是生物标志物蛋白水平的偏移(从相应的MRI中没有Gd活性的基线样本开始)，所以没有必要进行人口统计学校正，因为患者内部的变化已被考虑在内。数据集被分成训练集和5折交叉验证集，并且已对模型的参数进行超调以优化模型；来自定制测定面板的所有生物标志物(下表2中的第1层、第2层和第3层)都作为特征包含在模型中。由用于对Gd偏移进行分类的5折交叉验证产生的接收器操作特征曲线下的面积(AUROC)为0.958+/-0.034。
图2A和图2B分别示出了F6和F4研究的序列前向选择性能曲线。
接下来，对4特征模型的独立的训练/测试留出进行训练和测试。在这里，逻辑回归(L1正则化)模型在F6数据上进行训练，并在F4数据上进行测试。模型特征空间仅限于分析中的前4个特征。逻辑回归分类算法应用于Gd计数的正向与负向变化。由于预测因子是生物标志物蛋白水平的偏移(从没有Gd活性的基线开始)，所以没有必要进行人口统计学校正，因为患者内部的变化已被考虑在内。将桥式归一化应用于数据集，使用重新运行的一组重叠的样本，以对训练集和测试集使用相同的模型系数。对模型的参数进行超调以优化模型；定制测定面板中的所有生物标志物都已作为特征包含在模型中。进行此分析以评估多元预测性能(相对于血清神经丝轻链(或sNfL)的一元性能)，如图3A所示。所述模型表现出的性能为AUROC：0.91(sNfL-0.88)，准确度：0.84(sNfL-0.77)，敏感度：0.76(sNfL-0.70)，特异性：0.91(sNfL-0.83)，以及约登统计量＝0.67(sNfL–0.53)。图3B示出了多元分类器的相应混淆矩阵，其建立了高真阳性率(TPR)＝0.757和高真阴性率(TNR)＝0.905。
实施例35：模型的训练和验证-存在/不存在疾病的横截面分类
训练逻辑回归模型(L1正则化)以根据Gd计数预测疾病的存在/不存在。具体地，所述模型被训练来预测：轻微疾病(对应于每个MRI上有或没有1个病灶)、一般疾病(对应于有或没有病灶)和极端疾病(对应于有或没有多于三个病灶)。所述模型是使用来自F4的321个样本、来自F5的180个样本和来自F6的155个样本构建的。图4A示出了序列前向选择性能曲线。
为了构建所述模型，将桥式归一化和人口统计学校正应用于合并了三项研究的数据集。数据集已被分成训练集和5折交叉验证集，并且对模型的参数进行超调以优化模型；来自定制测定面板的所有生物标志物都作为特征包含在模型中。图4B示出了三个模型的ROC曲线。具体地，5折交叉验证得出的AUROC为：对于轻微模型为0.741±0.017；对于一般模型为0.785±0.004，并且对于极端模型为0.903±0.009。
此外，图4C示出了每个模型的归一化混淆矩阵。Gd+分类比较如下所示，使用1)一元NFL模型，2)包含NFL的多元模型，以及3)不包含NFL的多元模型。
Figure BDA0003624374470001051
实施例36：模型训练和验证-通过预测病灶数量来预测疾病严重程度
使用来自F4的321个样本、来自F5的180个样本和来自F6的155个样本来训练和测试线性回归模型(L2正则化)。将岭回归算法应用于Gd计数。将桥式归一化和人口统计学校正应用于合并了三项研究的数据集。数据集分为训练集和5折交叉验证集；来自定制测定面板的所有生物标志物都作为特征包含在模型中，并且已应用前向拟合程序来估计哪些特征组合会导致更高的模型性能。图4D示出了特征序列前向选择。生成了预测与实际Gd病灶计数(即，在此分析中MS疾病活动负担的指标)的相应最佳回归图。基于R2的最佳性能是使用7个特征(NEFL、MOG、CDCP1、OPG、APLP1和COL4A1)获得的：0.219±0.050。查看斯皮尔曼等级(Spearman r)得分，最佳模型获自4个特征(NEFL、CDCP1、APLP1和TNFSF13B)，获得的斯皮尔曼等级得分为0.496±0.038。
实施例37：模型训练和验证-预测年化复发率
在282个样本上对逻辑回归模型(Elasticnet 0.2)进行训练和测试，其中161个LOW样本＜0.3ARR，并且121个HIGH样本＞0.8ARR。图5A出了特征序列前向选择。应用逻辑回归分类算法，在前向拟合特征和超调参数后，最佳模型表现出的AUROC为0.672+/-0.053，其具有以下5个特征：NEFL、MOG、CDCP1、IL-12B和TNFRSF10A。图5B示出了用于预测ARR的ROC曲线。
实施例38：模型训练和验证-预测临床定义的复发
使用具有L2正则化(C＝1.0)和平衡类权重的LBFGS求解器建立逻辑回归模型。复发状态由ACP研究中的临床定义标准(“恶化”与“静止”)和由F6中患者是否在抽血后90天内复发来设定。由于ACP和F6之间没有桥接样本，因此对这两项研究进行了两次独立分析。两项研究的NPX值都经过人口统计学校正，并剔除了F6中距离MRI超过30天的研究(为了保持与Gd研究的一致性)。
图6A示出了使用F6研究(n＝155，136名患者没有复发，19名在前90天内复发)和ACP研究(n＝124，64个静止MS样本，60个恶化MS样本)的特征序列前向选择。随着图从左向右移动，新特征会被累积添加到总数中。图6B示出了各个模型的性能。具体地，在F6研究中训练的模型表现出的AUROC为0.915±0.053，而在ACP研究中训练的模型表现出的AUROC为0.845±0.061。
实施例39：模型训练和验证-预测疾病进展
图7示出了根据扩展的残疾状态量表(EDSS)的绝对定量数据的特征序列前向选择。在这里，考虑了所有数据可用的163个样本的生物标志物及其绝对量化测量值。样本来自F6(巴塞尔大学)研究队列。对于每种蛋白质，血清测量值与各自的终点(EDSS，T2加权的病灶体积)直接相关。仅考虑在MRI后30天内抽取的血清作为放射学终点(即，T2加权的病灶体积)。使用5折交叉验证来训练和测试逻辑模型(L2正则化)并评估性能。使用的优化指标是R2(皮尔逊相关系数R的平方)，并示出了归一化系数。下面的值示出了不同生物标志物的EDSS R2。值得注意的是，原始血清GFAP与EDSS相关，其中R2值为0.201，并且原始血清OPG与EDSS相关，其中R2值为0.204。
生物标志物 EDSS R<sup>2</sup> T2加权的体积R<sup>2</sup>
APLP1 0.000227 0.037332
CCL20 0.041031 0.091351
CD6 0.004626 0.07696
CDCP1 0.03931 0.001367
CNTN2 0.001594 0.023916
COL4A1 0.00246 0.011448
CXCL13 0.02188 0.053104
CXCL9 0.019516 0.113253
FLRT2 0.00237 0.042253
GFAP 0.201107 0.176669
GH 0.001453 0.005613
IL12B 0.004874 0.000005
MOG 0.001258 0.016593
NEFL 0.054577 0.077404
OPG 0.204099 0.081336
OPN 0.052497 0.055554
PRTG 0.00736 0.001347
SERPINA9 0.015369 0.000716
TNFRSF10A 0.038961 0.026022
TNFSF13B 0.046195 0.063893
VCAN 0.043875 0.030339
下面示出的值代表F6巴塞尔队列中n＝205个样本的绝对量化(对数转换，pg/mL)与相对量化(归一化蛋白质表达(或NPX))数据。AvN1代表皮尔逊R2值，其对应于绝对量化与在探索面板上测量的NPX值之间的相关性，以指导初始研究和开发。N2vN1代表绝对量化(在拟合标准曲线以将值映射到浓度之前)的相对NPX与之前测量的探索面板NPX之间的相同度量。*GFAP没有相应的相对量化测量，因为当时不存在探索性分析。本实施例用于示出面板上标志物的量化信息，无论其源格式如何，都可用于预测MS疾病活动。
生物标志物 AvN1 R<sup>2</sup> N2vN1 R<sup>2</sup>
APLP1 0.616 0.618
CCL20 0.950 0.951
CD6 0.792 0.793
CDCP1 0.847 0.525
CNTN2 0.751 0.751
COL4A1 0.537 0.538
CXCL13 0.811 0.811
CXCL9 0.915 0.916
FLRT2 0.349 0.346
GFAP 0.999 N/A
GH 0.909 0.915
IL12B 0.786 0.788
MOG 0.802 0.802
NEFL 0.808 0.813
OPG 0.718 0.718
OPN 0.713 0.710
PRTG 0.479 0.478
SERPINA9 0.885 0.892
TNFRSF10A 0.695 0.695
TNFSF13B 0.733 0.732
VCAN 0.398 0.398
实施例40：用于预测多发性硬化症疾病活动的多元生物标志物面板(A层、B层、C层 的生物标志物)
根据生物标志物与各种终点(例如，轻微疾病(例如，0到1个Gd增强病灶)、一般疾病(例如，0到至少1个Gd增强病灶)、年化复发率，和恶化与静止)的相关性，为多元定制面板选择生物标志物。
根据实施例3中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行生物标志物板的多元分析。具体地，生物标志物被分类为不同的层(例如，A层、B层和C层)。生物标志物面板由一个或多个层(例如，单独的A层、单独的B层、单独的C层、A层+B层或A层+B层+C层)构建。通过这个多元实例评估的总共21个生物标志物是：
表1：分为A层、B层和C层的21个生物标志物的面板。
Figure BDA0003624374470001091
在每个数据集(AIM1-ARR、ACP-E与Q)上独立地进行线性回归模型(L1正则化)的训练和交叉验证(F4+F5除外，其是通过归一化与主要终点Gd的桥接样本混合的)。在可能的情况下，对于分类问题，将疾病活动分为轻微(0个与1个Gd病灶)、一般(0个与任意个Gd病灶)和极端(0个与3+个病灶)。相同的模型构建策略被重新部署到面板上逐渐变大的标志物子集/层上，以报告AUC/PPV。多元分析的统计测量值(曲线下面积(AUC)和阳性预测值(PPV))在下面示出。
通常，使用A层、B层和C层中的每个的生物标志物(共21个生物标志物)的生物标志物面板对应于在不同疾病活动终点(例如，轻微疾病活动、一般疾病活动、极端疾病活动、年化复发率或疾病状态)中表现出更好的预测能力的预测模型。具体地，这些不同疾病活动终点的AUC范围为0.771至0.961，而PPV范围为0.687至0.895。使用A层和B层生物标志物(共17个生物标志物)的生物标志物面板在不同疾病终点上获得的AUC值范围为0.737至0.968，而PPV范围为0.620至0.896。仅使用A层生物标志物(共8个生物标志物)的生物标志物面板在不同疾病终点上获得的AUC值范围为0.763至0.880，而PPV范围为0.716至0.871。仅使用B层生物标志物或仅使用C层生物标志物的生物标志物面板仍具有预测性，但明显低于使用A层生物标志物或A层+A层或A层+B层+C层组合的生物标志物面板的预测性。具体地，仅使用B层生物标志物的生物标志物面板在不同疾病终点上获得的AUC值范围为0.562至0.841，而PPV范围为0.462至0.999。仅使用C层生物标志物的生物标志物面板在不同疾病终点上获得的AUC值范围为0.589至0.779，而PPV范围为0.410至0.781。
Figure BDA0003624374470001101
Figure BDA0003624374470001102
Figure BDA0003624374470001103
Figure BDA0003624374470001111
Figure BDA0003624374470001112
实施例41：用于预测多发性硬化症疾病活动的多元生物标志物面板
根据实施例3中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行生物标志物面板的多元分析。具体地，生物标志物被分类为不同的层(例如，第1层、第2层和第3层)。生物标志物面板由一个或多个层(例如，单独的第1层、单独的第2层、单独的第3层、第1层+第2层或第1层+第2层+第3层)构建。通过这个多元实例评估的共21个生物标志物就是表2中示出的21个生物标志物。可用于替代这21个生物标志物中任何一个的另外备用生物标志物被鉴定为在表2中的第4层生物标志物。
表2：用于预测多发性硬化症疾病活动的分层生物标志物。
Figure BDA0003624374470001113
Figure BDA0003624374470001121
在每个数据集(AIM1-ARR、ACP-E与Q)上独立地进行线性回归模型(L1正则化)的训练和交叉验证(F4+F5除外，其是通过归一化与主要终点Gd的桥接样本混合的)。在可能的情况下，对于分类问题，将疾病活动分为轻微(0个与1个Gd病灶)、一般(0个与任意个Gd病灶)和极端(0个与3+个病灶)。相同的模型构建策略被重新部署到面板上逐渐变大的标志物子集/层上，以报告AUC/PPV。多元分析的统计测量值(曲线下面积(AUC)和阳性预测值(PPV))在下面示出。
通常，使用第1层、第2层和第3层中的每个的生物标志物(共21个生物标志物)的生物标志物面板对应于在不同疾病活动终点(例如，轻微疾病活动、一般疾病活动、极端疾病活动、年化复发率或疾病状态)中表现出更好的预测能力的预测模型。具体地，这些不同疾病活动终点的AUC范围为0.686至0.889，而PPV范围为0.648至0.835。使用第1层和第2层生物标志物(共17个生物标志物)的生物标志物面板在不同疾病终点上获得的AUC值范围为0.693至0.892，而PPV范围为0.613至0.843。仅使用第1层生物标志物(共8个生物标志物)的生物标志物面板在不同疾病终点上获得的AUC值范围为0.667至0.869，而PPV范围为0.617至0.861。仅使用第2层生物标志物或仅使用第3层生物标志物的生物标志物面板仍具有预测性，但明显低于使用第1层生物标志物或第1层+第2层或第1层+第2层+第3层组合的生物标志物面板的预测性。具体地，仅使用第2层生物标志物的生物标志物面板在不同疾病终点上获得的AUC值范围为0.595至0.761，而PPV范围为0.462至0.769。仅使用第3层生物标志物的生物标志物面板在不同疾病终点上获得的AUC值范围为0.566至0.626，而PPV范围为0.370至0.634。
Figure BDA0003624374470001131
Figure BDA0003624374470001132
Figure BDA0003624374470001133
Figure BDA0003624374470001141
Figure BDA0003624374470001142
实施例42：用于预测多发性硬化症疾病活动的方向偏移的另外多元(对、三元组和 四元组)生物标志物面板
在不同的人类临床研究中进行了最小生物标志物组(例如，对、三元组和四元组)的多元分析。具体地，分析了最小生物标志物组预测MS疾病活动方向偏移(例如，增加或减少疾病活动，如通过钆增强病灶的数量度量的)的能力。
为了分析纵向患者样本的最小预测性生物标志物组，在偏移(基线归一化、配对差异)分析中分析生物标志物对、三元组和四元组的组合，以预测Gd增强病灶的增加或减少。分析的首要程序是：
1.读取生物标志物列表。
2.从数据湖中读取这些生物标志物及其伴随的人口统计学的数据以及每项研究的临床特征的数据。
3.剔除所有与其相关的MRI扫描收集超过阈值时间(例如，超过30天)的样本。
4.计算病灶活动增加或减少的所有样本对之间NPX值的差异。
a.对于真基线归一化方法，只过滤掉其中一个样本具有0个Gd病灶的相关MRI的样本对。
5.对于每项研究：
a.使用增加/减少或无Gad+→Gad+/Gad+→无Gad+作为终点，
b.执行五折交叉验证分割，
c.选择在过去的多元分析中运行良好的逻辑回归模型配置，
d.从两种、三种和四种蛋白质的每种组合中创建特征矩阵(没有必要将人口统计学/临床特征作为协变量，因为基线归一化被纳入所述过程)，
e.在五个分割中的四个上训练逻辑回归模型的副本，并在第五个分割上评估其性能，
6.对五个分割和三个研究中的每个模型的AUROC取平均。使用性能的标准偏差来计算不确定性度量(对PPV重复)。
7.按模型的AUROC对模型进行排序，并为每个研究的对应于最高性能特征集的模型创建ROC曲线。
我们通过两种方式进行了上述分析：
上述分析通过两种方式进行：
A.包括生物标志物的完整列表，和
B.不包括表现最好的生物标志物(NEFL)的后续分析。
下面的表3和表4示出了包含两个、三个或四个生物标志物的生物标志物面板可预测MS疾病活动的方向偏移。
具体地，对于生物标志物对，包含NEFL和CD6生物标志物的面板获得的接收器操作特征曲线下的面积(AUROC)为0.860并且平均PPV为0.77。另外，包含NEFL和CXCL9生物标志物的生物标志物面板获得的AUROC为0.85并且平均PPV为0.74。另外的生物标志物对(不包含NEFL)也具有预测性。例如，包含MOG和CXCL9的生物标志物面板获得的AUROC为0.761并且PPV为0.686。包含CD6和CXCL9的生物标志物面板获得的AUROC为0.766并且PPV为0.699。包含MOG和CD6的生物标志物面板获得的AUROC为0.745并且PPV为0.705。
具体地，对于生物标志物三元组，包含NEFL、CXCL9和CD6的面板获得的AUROC为0.885并且平均PPV为0.79。另外，包含MOG、CD6和CXCL9的生物标志物面板获得的AUROC为0.798并且PPV为0.71。
具体地，对于生物标志物四元组，包含NEFL、MOG、CXCL9和CD6的生物标志物面板获得的AUROC为0.884并且PPV为0.763。包含NEFL、CXCL9、CD6和CXCL13的生物标志物面板获得的AUROC为0.889并且PPV为0.764。包含NEFL、TNFRSF10A、COL4A1和CCL20的生物标志物面板获得的AUROC为0.836并且PPV为0.725。另外的生物标志物四元组(不包含NEFL)也表现出了预测性。例如，MOG、CXCL9、IL-12B和APLP1的组合获得的AUROC为0.795并且PPV为0.67。CXCL9、OPG、APLP1和OPN的组合获得的AUROC为0.741并且PPV为0.65。MOG、IL-12B、OPN和CNTN2的组合获得的AUROC为0.765并且PPV为0.69。
表3：基线归一化偏移预测：用于预期MS疾病活动偏移(例如，增加或减少)的生物标志物面板。
Figure BDA0003624374470001171
Figure BDA0003624374470001181
表4：用于预测MS疾病活动减少的生物标志物面板。
Figure BDA0003624374470001182
Figure BDA0003624374470001191
实施例43：用于预测存在或不存在多发性硬化症的另外的多元(对、三元组和四元 组)生物标志物面板
在不同的人类临床研究中进行了最小生物标志物组(例如，对、三元组和四元组)的多元分析。具体地，分析了最小生物标志物组预测存在或不存在一般MS疾病(例如，至少1个Gd增强病灶指示存在并且0个Gd增强病灶指示不存在)的能力的分类。
为了分析最小预测性生物标志物组，在横截面分析中分析生物标志物对、三元组和四元组的组合，以预测存在或不存在Gd增强病灶(“一般疾病活动”(或GDA))。分析的首要程序是：
1.读取生物标志物列表。
2.从数据湖中读取这些生物标志物及其伴随的人口统计学的数据以及每项研究的临床特征的数据。
3.剔除所有与其相关的MRI扫描收集超过阈值时间(例如，超过30天)的样本。
4.进行优化的人口统计学和临床调整。
A.在人口统计学/临床特征的最佳子集与每个单独的生物标志物值的NPX水平之间运行OLS回归，仅使用给定研究的Gd样本(没有疾病活动)，过滤掉异常值。
a.DiseaseDuration：自MS诊断以来的年数。
b.Age：患者的年龄，以年计。
c.Sample_Age：样本在正式分析之前的存储时间。
d.Delta_BloodMinusDiagnosis：MRI距离相应血液样本之间的天数(必须在30之间)。
B.从这个程序中提取残差并将其用作模型构建程序的输入。
5.对于每项研究：
a.构建GDA终点，
b.执行五折交叉验证分割，
c.选择在过去的多元分析中运行良好的逻辑回归模型配置，
d.从两种、三种和四种蛋白质的每种组合中创建特征矩阵(并且没有必要将人口统计学/临床特征作为协变量)，
e.在五个分割中的四个上训练逻辑回归模型的副本，并在第五个分割上评估其性能，
6.对五个分割和三个研究中的每个模型的AUROC取平均。
7.按模型的AUROC对模型进行排序，并为每个研究的对应于最高性能特征集的模型创建ROC曲线。
上述分析通过两种方式进行：
A.包括生物标志物的完整列表，和
B.不包括表现最好的生物标志物(NEFL)的后续分析。
下面的表5示出了包含两个、三个或四个生物标志物的生物标志物面板可预测存在或不存在MS。具体地，对于生物标志物对，包含NEFL和TNFSF13B的面板获得的AUROC为0.788并且PPV为0.708，包含NEFL和CNTN2的面板获得的AUROC为0.777并且PPV为0.732，并且包含NEFL和CXCL9的面板获得的AUROC为0.777并且PPV为0.713。另外的生物标志物对(不含NEFL)也可预测存在或不存在多发性硬化症。包含MOG和CDCP1的面板获得的AUROC为0.672并且PPV为0.597，包含MOG和TNFSF13B的面板获得的AUROC为0.672并且PPV为0.599，并且包含MOG和CXCL9的面板获得的AUROC为0.670并且PPV为0.606。
具体地，对于生物标志物三元组，包含NEFL、CNTN2和TNFSF13B的面板获得的AUROC为0.794并且PPV为0.745。在这里，用APLP1或TNFRSF10A替换生物标志物三元组中的CNTN2，获得了相似的AUROC值，分别为0.794和0.792。对于不含NEFL的生物标志物三元组，包含MOG、CXCL9和TNFSF13B的面板获得的AUROC为0.690并且PPV为0.623，包含MOG、OPG和TNFSF13B的面板获得的AUROC为0.685并且PPV为0.637，并且包含MOG、CCL20和TNFSF13B的面板获得的AUROC为0.685并且PPV为0.664。APLP1、CCL20和CNTN2是下一组有助于改善生物标志物三元组信号的蛋白质。对于生物标志物四元组，包含NEFL、TNFRSF10A、CNTN2和TNFSF13B的面板获得的AUROC为0.798并且PPV为0.742。
表5：用于根据MRI后30天内单次抽血的血清的蛋白质特征确定相关MRI上是否存在或不存在钆增强病灶的生物标志物面板。
Figure BDA0003624374470001211
Figure BDA0003624374470001221
实施例44：用于预测多发性硬化症严重程度的另外的多元(对、三元组和四元组) 生物标志物面板
根据实施例3中描述的方法，在不同的人类临床研究中进行最小生物标志物组(例如，对、三元组和四元组)的多元分析。具体地，分析了最小生物标志物组预测钆增强病灶的数量(例如，轻微MS疾病的量度)的能力。
与横截面分析和偏移分析类似的进行了回归分析，其程序如下：
1.读取生物标志物列表。
2.从数据湖中读取这些生物标志物及其伴随的人口统计学的数据以及每项研究的临床特征的数据。
3.剔除所有与其相关的MRI扫描收集超过阈值时间(例如，超过30天)的样本。
4.进行优化的人口统计学和临床校正。
A.在人口统计学/临床特征的最佳子集与每个单独的生物标志物值的NPX水平之间运行OLS回归，仅使用给定研究的Gd样本(没有疾病活动)，过滤掉异常值。
a.DiseaseDuration：自MS诊断以来的年数。
b.Age：患者的年龄，以年计。
c.Sample_Age：样本在正式分析之前的存储时间。
d.Delta_BloodMinusDiagnosis：MRI距离相应血液样本之间的天数(必须在30之间)。
B.从这个程序中提取残差并将其用作模型构建程序的输入。
5.对于每项研究：
a.使用Gd病灶计数(在最大5处剪切)作为回归终点，
b.执行五折交叉验证分割，
c.选择在过去的多元分析中运行良好的岭回归模型配置，
d.从两种、三种和四种蛋白质的每种组合中创建特征矩阵(并且没有必要将人口统计学/临床特征作为协变量)，
e.在五个分割中的四个上训练岭回归模型的副本，并在第五个分割上评估其性能，
6.对五个分割和三个研究中的每个模型的调整的R2取平均。
7.按调整的R2对模型进行排序，并为每个研究的对应于最高性能特征集的模型创建预测和终点之间的相关图。
上述分析通过两种方式进行：
A.包括生物标志物的完整列表，和
B.不包括表现最好的生物标志物(NEFL)的后续分析。
下面的表6示出了包含两个、三个或四个生物标志物的生物标志物面板通常可预测确定轻微MS疾病活动。
具体地，对于生物标志物对，包含NEFL和TNFSF13B的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.524，包含NEFL和SERPINA9的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.501，并且包含NEFL和GH的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.505。另外的生物标志物对(不含NEFL)也可预测确定轻微MS疾病活动。例如，包含MOG和TNFSF13B的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.286，而包含MOG和CXCL9的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.290。
对于生物标志物三元组，包含NEFL、SERPINA9和TNFSF13B的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.533，包含NEFL、CNTN2和TNFSF13B的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.525，并且包含NEFL、APLP1和TNFSF13B的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.537。此外，MOG、CXCL9和TNFSF13B的面板获得的AUC的斯皮尔曼等级系数值为0.306，MOG、CCL20和COL4A1的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.210，并且CXCL13、APLP1和FLRT2的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.143。
对于生物标志物四元组，包含NEFL、CXCL13、CCL20和TNFSF13B的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.520。此外，包含NEFL、CXCL13、CXCL9和TNFSF13B的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.513，并且包含NEFL、CXCL13、SERPINA9和TNFSF13B的面板获得的斯皮尔曼等级系数值为0.513。生物标志物四元组(不含NEFL)MOG、CXCL9、OPG、SERPINA9和TNFSF13B获得的斯皮尔曼等级系数值为0.302。
表6：用于根据MRI后30天内单次抽血的血清中的蛋白质特征预测相关MRI上具有的病灶数的生物标志物面板。
Figure BDA0003624374470001251
Figure BDA0003624374470001261
实施例45：用于预测多发性硬化疾病症进展的另外的多元(对、三元组和四元组) 生物标志物面板
根据实施例3中描述的方法，对来自巴塞尔大学医院的n＝205个样本进行最小生物标志物组(例如，对、三元组和四元组)的多元分析。具体地，分析了最小生物标志物组的预测疾病进展(例如，血清蛋白测量与扩展的残疾状态量表(EDSS)的关联)的主要疾病终点的能力。所有集合都使用数学组合(诸如逻辑回归模型或决策树)将单独的生物标志物水平组合成多元评分。
岭(L2)正则化线性模型通过5折交叉验证(估计均值和不确定性)对蛋白质子集对、三元组和四元组的所有详尽组合进行评估。然后由斯皮尔曼R2对性能进行排序(根据上述原理)，并重复此程序：
1.仅使用蛋白质浓度的对数变换构建模型
2.用蛋白质浓度的对数变换加上年龄、性别和疾病持续时间作为合格特征并入协变量建立模型。
3.在从OLS回归程序中提取残差后，使用蛋白质浓度的对数变换建立模型，仅从没有疾病活动的样本(即在其相应的MRI上含有0个Gd病灶)包含的人口统计学信息(年龄、性别和疾病持续时间)来预测每个相应生物标志物的浓度。
下面的表7记录了根据EDSS回归的性能最佳的最小预测性生物标志物组(例如，对、三元组和四元组)，其基于MRI后30天内单次抽血的血清中的蛋白质特征，预测相关的MRI的病灶数。值得注意的是，生物标志物三元组GFAP、NEFL和MOG表现出最高的总体调整的R2(与领域中的最佳一元特征GFAP相比有可测量的提高)。另外，生物标志物对A)GFAP和MOG、B)GFAP和NEFL、以及C)APLP1和GFAP以及生物标志物四元组GFAP、NEFL、MOG和IL-12B/PRTG/APLP1也表现出预测性。
具有协变量(年龄、性别、疾病持续时间)调整的Log(pg/mL)的最佳生物标志物组包括：生物标志物对NEFL和MOG，其表现出最高的总体调整的R2。生物标志物三元组NEFL、MOG和GH以及NEFL、MOG和SERPINA9也以改进的方式预测EDSS。生物标志物四元组NEFL、MOG、GH和SERPINA9以及NEFL、MOG、GH和TNFRSF10A也进一步改进。另外，生物标志物三元组CXCL9、OPG和SERPINA9可预测疾病进展，并在添加了MOG成为生物标志物四元组时进一步改进。
人口统计学(年龄、性别、疾病持续时间)调整后的最佳生物标志物组包括生物标志物对CXCL9和OPG以及生物标志物三元组CXCL9、OPG和TNFRSF10A。在任何人口统计学调整的模型中，生物标志物四元组CD6、IL-12B、APLP1和CCL20形成最高的皮尔逊R2相关性。
表7：用于预测疾病进展(例如，根据MRI后30天内单次抽血的血清中的蛋白质特征预测相关MRI上具有的病灶数)的生物标志物面板。
Figure BDA0003624374470001281
Figure BDA0003624374470001291
另外的表
表8A：生物标志物分析的研究代码
Figure BDA0003624374470001292
Figure BDA0003624374470001301
Figure BDA0003624374470001311
表8B：研究的另外的描述(例如，联合研究)
Figure BDA0003624374470001312
表9：用于预测多发性硬化症疾病活动的另外的生物标志物。
Figure BDA0003624374470001313
Figure BDA0003624374470001321
Figure BDA0003624374470001331
表10：用于预测多发性硬化症疾病活动的可替代生物标志物。
Figure BDA0003624374470001332
Figure BDA0003624374470001341
表11：生物标志物的分类
Figure BDA0003624374470001342
Figure BDA0003624374470001351
Figure BDA0003624374470001352
Figure BDA0003624374470001361
表12：特定位置(脑、脑屏障、血液)的生物标志物参与。数字指标的等级为1-5，其中1表示在所述位置发现的相应生物标志物最少，而5表示在所述位置发现的相应生物标志物较多。
Figure BDA0003624374470001362
表13A：特定细胞类型的生物标志物参与。数字指标的等级为1-4，其中1表示在所述细胞类型中发现的相应生物标志物最少，而4表示在所述细胞类型中发现的相应生物标志物较多。
Figure BDA0003624374470001371
表13B：特定细胞类型的生物标志物参与。数字指标的等级为1-4，其中1表示在所述细胞类型中发现的相应生物标志物最少，而4表示在所述细胞类型中发现的相应生物标志物较多。

Claims (308)

1.一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的方法，所述方法包括：
获得或已经获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，其中所述多个生物标志物包括选自组1、组2和组3中的至少一个组中的每个生物标志物，
其中组1包括生物标志物1、生物标志物2、生物标志物3、生物标志物4、生物标志物5、生物标志物6、生物标志物7和生物标志物8，
其中生物标志物1是NEFL、MOG、CADM3或GFAP，
其中生物标志物2是MOG、CADM3、KLK6、BCAN、OMG或GFAP，
其中生物标志物3是CD6、CD5、CRTAM、CD244或TNFRSF9，
其中生物标志物4是CXCL9、CXCL10、IL-12B、CXCL11或GFAP，
其中生物标志物5是OPG、TFF3或ENPP2，
其中生物标志物6是OPN、OMD、MEPE或GFAP，
其中生物标志物7是CXCL13、NOS3或MMP-2，并且
其中生物标志物8是GFAP、NEFL、OPN、CXCL9、MOG或CHI3L1，并且
其中组2包括生物标志物9、生物标志物10、生物标志物11、生物标志物12、生物标志物13、生物标志物14、生物标志物15、生物标志物16和生物标志物17，
其中生物标志物9是CDCP1、IL-18BP、IL-18、GFAP或MSR1，
其中生物标志物10是CCL20、CCL3或TWEAK，
其中生物标志物11是IL-12B、IL12A或CXCL9，
其中生物标志物12是APLP1、SEZ6L、BCAN、DPP6、NCAN或KLK6，
其中生物标志物13是TNFRSF10A、TNFRSF11A、SPON2、CHI3L1或IFI30，
其中生物标志物14是COL4A1、IL6、NOTCH3或PCDH17，
其中生物标志物15是SERPINA9、TNFRSF9或CNTN4，
其中生物标志物16是FLRT2、DDR1、NTRK2、CDH6、MMP-2，并且
其中生物标志物17是TNFSF13B、CXCL16、ALCAM或IL-18，
其中组3包括生物标志物18、生物标志物19、生物标志物20和生物标志物21，
其中生物标志物18是GH、GH2或IGFBP-1，
其中生物标志物19是VCAN、TINAGL1、CANT1、NECTIN2、MMP-9或NPDC1，
其中生物标志物20是PRTG、NTRK2、NTRK3或CNTN4，并且
其中生物标志物21是CNTN2、DPP6、GDNFR-α-3或SCARF2；以及
通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述多个生物标志物包括组1中的每个生物标志物，其中生物标志物1是NEFL，其中生物标志物2是MOG，其中生物标志物3是CD6，其中生物标志物4是CXCL9，其中生物标志物5是OPG，其中生物标志物6是OPN，其中生物标志物7是CXCL13，并且其中生物标志物8是GFAP。
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.667到0.869。
4.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.617到0.861。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述多个生物标志物包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.595到0.761。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.523到0.769。
8.如权利要求2所述的方法，其中所述多个生物标志物还包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.693到0.892。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.613到0.843。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述多个生物标志物包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.566到0.644。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.370到0.742。
14.如权利要求8所述的方法，其中所述多个生物标志物还包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.686到0.889。
16.如权利要求11所述的方法，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.648到0.835。
17.一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的方法，所述方法包括：
获得或已经获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，所述多个生物标志物包括NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13和GFAP；以及
通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述多个生物标志物还包括CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和TNFSF13B。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述多个生物标志物还包括GH、VCAN、PRTG和CNTN2。
20.一种用于为受试者生成定量数据的方法，其包括：
对获自所述受试者的样本进行至少一次免疫测定以生成包括所述定量数据的数据集，其中所述定量数据代表至少八个蛋白质生物标志物，包括：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13和GFAP，
其中所述受试者患有或被怀疑患有多发性硬化症。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述定量数据还代表至少另外九个蛋白质生物标志物，包括：CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和TNFSF13B。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述定量数据还代表至少另外四个蛋白质生物标志物，包括：GH、VCAN、PRTG和CNTN2。
23.如权利要求20-22中任一项所述的方法，其还包括：
确定所述受试者中的多发性硬化症活动，其中所述确定包括将预测模型应用于所述定量数据。
24.如权利要求23所述的方法，其中应用所述确定还包括将由所述预测模型输出的评分与参考评分进行比较。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述参考评分对应于以下中的任何一项：
A)基线时间点的患者，在所述基线时间点所述患者不表现出疾病活动，
B)临床诊断为无疾病活动的患者，或
C)健康患者。
26.一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的方法，所述方法包括：
获得或已经获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，所述多个生物标志物包括：
一个或多个神经退行性变生物标志物，其选自由NEFL、APLP1、OPG、SERPINA9、PRTG、GFAP、CNTN2和FLRT2组成的组；
一个或多个炎症生物标志物，其选自由CCL20、GH、CXCL13、IL-12B、VCAN、TNFRSF10A、TNFSF13B、CD6和CXCL9组成的组；
一个或多个免疫调节生物标志物，其选自由CDCP1和OPN组成的组；
一个或多个髓鞘完整性生物标志物，其选自由COL4A1和MOG组成的组；以及
通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述一个或多个神经退行性变生物标志物包括NEFL、OPG和GFAP，其中所述一个或多个炎症生物标志物包括CXCL13、CD6和CXCL9，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物包括OPN，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物包括MOG。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括APLP1、SERPINA9和FLRT2，其中所述一个或多个炎症生物标志物还包括CCL20、IL-12B、TNFRSF10A和TNFSF13B，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物还包括CDCP1，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物还包括COL4A1。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括PRTG和CNTN2，并且其中所述一个或多个炎症生物标志物包括GH和VCAN。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述多个生物标志物是蛋白质生物标志物。
31.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化症疾病活动是以下中的任何一种：
一般疾病活动的存在、轻微疾病活动的存在、疾病活动的偏移(增加或减少)、MS的严重程度、与MS相关的复发或突发事件、复发率、MS状态、对MS疗法的反应、MS残疾程度或发展MS的风险。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述一般疾病活动是存在或不存在一个或多个钆增强MRI病灶，并且其中所述轻微疾病活动是存在一个钆增强MRI病灶。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述MS的严重程度对应于钆增强MRI病灶的数量。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述MS状态是多发性硬化症的恶化或静止状态。
35.一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的方法，所述方法包括：
获得或已经获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，其中所述多个生物标志物包括以下中的两个或更多个：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、TNFSF13B、GH、VCAN、PRTG和CNTN2；以及
通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
36.一种用于从获自受试者的样本制备生物标志物级分的方法，所述方法包括：
(a)从所述样本中提取生物标志物；
(b)产生所述在(a)之后的提取的生物标志物的级分，
其中所述在(b)之后的提取的生物标志物的级分包含多个生物标志物，其中所述多个生物标志物包括以下中的两个或更多个：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、TNFSF13B、GH、VCAN、PRTG和CNTN2；
(c)分析所述在(b)中产生的提取的生物标志物的级分的多个生物标志物。
37.如权利要求35或36所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物包括NEFL和至少一个其他生物标志物。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和CD6，B)NEFL和MOG，C)NEFL和CXCL9，和D)NEFL和TNFRSF10A。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CD6和CXCL9，和B)NEFL、TNFRSF10A和COL4A1。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、MOG、CD6和CXCL9，B)NEFL、CXCL9、TNFRSF10A和COL4A1，C)NEFL、CD6、CXCL9和CXCL13，和D)NEFL、TNFRSF10A、COL4A1和CCL20。
41.如权利要求35或36所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物不包含NEFL。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和IL-12B，B)CXCL9和CD6，C)MOG和CXCL9，D)MOG和CD6，E)CXCL9和COL4A1，和F)CD6和VCAN。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、IL-12B和APLP1，B)MOG、CD6和CXCL9，C)CXCL9、COL4A1和VCAN，D)MOG、IL-12B和CNTN2，和E)CD6、CCL20和VCAN。
44.如权利要求41所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、IL-12B、APLP1，B)CXCL9、COL4A1、OPG和VCAN，C)CXCL9、OPG、APLP1和OPN，D)MOG、IL-12B、OPN和CNTN2，和E)CD6、COL4A1、CCL20和VCAN。
45.如权利要求37-44中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化症活动是疾病活动的偏移。
46.如权利要求37所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和CNTN2，和C)NEFL和CXCL9。
47.如权利要求37所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A和TNFSF13B。
48.如权利要求37所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、TNFRSF10A、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、COL4A1、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A、APLP1和TNFSF13B。
49.如权利要求41所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和CDCP1，B)MOG和TNFSF13B，和C)MOG和CXCL9。
50.如权利要求41所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是生物标志物三元组，并且其中所述生物标志物三元组中的一个生物标志物是MOG。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述生物标志物三元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CCL20和TNFSF13B。
52.如权利要求41所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是生物标志物四元组，并且其中所述生物标志物四元组中的一个生物标志物是MOG。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述生物标志物四元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9、APLP1和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CXCL9、OPG和CNTN2。
54.如权利要求46-53中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化症活动是存在或不存在多发性硬化症。
55.如权利要求37所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和SERPINA9，和C)NEFL和GH。
56.如权利要求37所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、APLP1和TNFSF13B。
57.如权利要求37所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、CCL20、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1、SERPINA9和TNFSF13B，和C)NEFL、CCL20、APLP1和TNFSF13B。
58.如权利要求41所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和TNFSF13B，B)MOG和CXCL9，和C)MOG和IL-12B。
59.如权利要求41所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、SERPINA9和TNFSF13B，和C)MOG、OPG和TNFSF13B。
60.如权利要求41所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG、SERPINA9和TNFSF13B，C)MOG、CXCL9、SERPINA9和TNFSF13B。
61.如权利要求55-60中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化症活动是基于钆增强病灶的预测数量的疾病严重程度。
62.如权利要求35或36所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)GFAP和MOG，B)GFAP和NEFL，C)APLP1和GFAP，D)NEFL和MOG，或E)CXCL9和OPG。
63.如权利要求35或36所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL和MOG，B)NEFL、MOG和GH，C)NEFL、MOG和SERPINA9，D)CXCL9、OPG和SERPINA9，或E)CXCL9、OPG和TNFRSF10A。
64.如权利要求35或36所述的方法，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL、MOG和IL12B，B)GFAP、NEFL、MOG和PRTG，C)GFAP、NEFL、MOG和APLP1，D)NEFL、MOG、GH和SERPINA9，E)NEFL、MOG、GH和TNFRSF10A，F)MOG、CXCL9、OPG和SERPINA9，或G)CD6、IL12B、APLP1和CCL20。
65.如权利要求62-64中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化症活动是疾病进展。
66.如权利要求1-19和26-65中任一项所述的方法，其还包括基于所述预测对所述受试者进行分类。
67.如权利要求1-19和26-65中任一项所述的方法，其中生成所述对多发性硬化症疾病活动的预测包括将由所述预测模型输出的评分与参考评分进行比较。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述参考评分对应于以下中的任何一项：
A)基线时间点的患者，在所述基线时间点所述患者不表现出疾病活动，
B)临床诊断为无疾病活动的患者，或
C)健康患者。
69.如权利要求1-19和26-68中任一项所述的方法，其中所述多个生物标志物的表达水平由获自所述受试者的测试样本确定。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述测试样本为血液或血清样本。
71.如权利要求69或70所述的方法，其中所述受试者患有多发性硬化症、被怀疑患有多发性硬化症或先前被诊断患有多发性硬化症。
72.如权利要求1-19和26-71中任一项所述的方法，其中获得或已经获得所述数据集包括进行免疫测定以确定所述多个生物标志物的表达水平。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述免疫测定是邻近延伸测定(PEA)或LUMINEXxMAP多重测定。
74.如权利要求72或73所述的方法，其中进行所述免疫测定包括使测试样本与包含抗体的多种试剂接触。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体中的一种。
76.如权利要求74所述的方法，其中所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体两者。
77.如权利要求1-76中任一项所述的方法，其还包括：
基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来选择用于向所述受试者施用的疗法。
78.如权利要求1-76中任一项所述的方法，其还包括：
基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定先前向所述受试者施用的疗法的治疗功效。
79.如权利要求78所述的方法，其中确定所述疗法的治疗功效包括将所述预测与在先前时间点为所述受试者确定的先前预测进行比较。
80.如权利要求79所述的方法，其中确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间的差异而确定所述疗法表现出功效。
81.如权利要求79所述的方法，其中确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间缺乏差异而确定所述疗法缺乏功效。
82.如权利要求1-76中任一项所述的方法，其还包括：
基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定多发性硬化症的鉴别诊断。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述多发性硬化症的鉴别诊断包括以下中的至少一项：复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)、原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、进行性复发性多发性硬化症(PRMS)和临床孤立综合征(CIS)。
84.一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的非暂时性计算机可读介质，所述非暂时性计算机可读介质包括在由处理器执行时致使所述处理器进行以下步骤的指令：
获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，其中所述多个生物标志物包括选自组1、组2和组3中的至少一个组中的每个生物标志物，
其中组1包括生物标志物1、生物标志物2、生物标志物3、生物标志物4、生物标志物5、生物标志物6、生物标志物7和生物标志物8，
其中生物标志物1是NEFL、MOG、CADM3或GFAP，
其中生物标志物2是MOG、CADM3、KLK6、BCAN、OMG或GFAP，
其中生物标志物3是CD6、CD5、CRTAM、CD244或TNFRSF9，
其中生物标志物4是CXCL9、CXCL10、IL-12B、CXCL11或GFAP，
其中生物标志物5是OPG、TFF3或ENPP2，
其中生物标志物6是OPN、OMD、MEPE或GFAP，
其中生物标志物7是CXCL13、NOS3或MMP-2，并且
其中生物标志物8是GFAP、NEFL、OPN、CXCL9、MOG或CHI3L1，并且
其中组2包括生物标志物9、生物标志物10、生物标志物11、生物标志物12、生物标志物13、生物标志物14、生物标志物15、生物标志物16和生物标志物17，
其中生物标志物9是CDCP1、IL-18BP、IL-18、GFAP或MSR1，
其中生物标志物10是CCL20、CCL3或TWEAK，
其中生物标志物11是IL-12B、IL12A或CXCL9，
其中生物标志物12是APLP1、SEZ6L、BCAN、DPP6、NCAN或KLK6，
其中生物标志物13是TNFRSF10A、TNFRSF11A、SPON2、CHI3L1或IFI30，
其中生物标志物14是COL4A1、IL6、NOTCH3或PCDH17，
其中生物标志物15是SERPINA9、TNFRSF9或CNTN4，
其中生物标志物16是FLRT2、DDR1、NTRK2、CDH6、MMP-2，并且
其中生物标志物17是TNFSF13B、CXCL16、ALCAM或IL-18，
其中组3包括生物标志物18、生物标志物19、生物标志物20和生物标志物21，
其中生物标志物18是GH、GH2或IGFBP-1，
其中生物标志物19是VCAN、TINAGL1、CANT1、NECTIN2、MMP-9或NPDC1，
其中生物标志物20是PRTG、NTRK2、NTRK3或CNTN4，并且
其中生物标志物21是CNTN2、DPP6、GDNFR-α-3或SCARF2；以及
通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
85.如权利要求84所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多个生物标志物包括组1中的每个生物标志物，其中生物标志物1是NEFL，其中生物标志物2是MOG，其中生物标志物3是CD6，其中生物标志物4是CXCL9，其中生物标志物5是OPG，其中生物标志物6是OPN，其中生物标志物7是CXCL13，并且其中生物标志物8是GFAP。
86.如权利要求84或85所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.667到0.869。
87.如权利要求84或85所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.617到0.861。
88.如权利要求84所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多个生物标志物包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。
89.如权利要求88所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.595到0.761。
90.如权利要求88所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.523到0.769。
91.如权利要求85所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多个生物标志物还包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。
92.如权利要求91所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.693到0.892。
93.如权利要求91所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.613到0.843。
94.如权利要求84所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多个生物标志物包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。
95.如权利要求94所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.566到0.644。
96.如权利要求94所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.370到0.742。
97.如权利要求91所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多个生物标志物还包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。
98.如权利要求97所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.686到0.889。
99.如权利要求97所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.648到0.835。
100.一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的非暂时性计算机可读介质，所述非暂时性计算机可读介质包括在由处理器执行时致使所述处理器进行以下步骤的指令：
获得或已经获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，所述多个生物标志物包括NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13和GFAP；以及
通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
101.如权利要求100所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多个生物标志物还包括CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和TNFSF13B。
102.如权利要求100或101所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多个生物标志物还包括GH、VCAN、PRTG和CNTN2。
103.一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的非暂时性计算机可读介质，所述非暂时性计算机可读介质包括在由处理器执行时致使所述处理器进行以下步骤的指令：
获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，所述多个生物标志物包括：
一个或多个神经退行性变生物标志物，其选自由NEFL、APLP1、OPG、SERPINA9、PRTG、GFAP、CNTN2和FLRT2组成的组；
一个或多个炎症生物标志物，其选自由CCL20、GH、CXCL13、IL-12B、VCAN、TNFRSF10A、TNFSF13B、CD6和CXCL9组成的组；
一个或多个免疫调节生物标志物，其选自由CDCP1和OPN组成的组；
一个或多个髓鞘完整性生物标志物，其选自由COL4A1和MOG组成的组；以及
通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
104.如权利要求103所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述一个或多个神经退行性变生物标志物包括NEFL、OPG和GFAP，其中所述一个或多个炎症生物标志物包括CXCL13、CD6和CXCL9，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物包括OPN，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物包括MOG。
105.如权利要求104所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括APLP1、SERPINA9和FLRT2，其中所述一个或多个炎症生物标志物还包括CCL20、IL-12B、TNFRSF10A和TNFSF13B，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物还包括CDCP1，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物还包括COL4A1。
106.如权利要求104所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括PRTG和CNTN2，并且其中所述一个或多个炎症生物标志物包括GH和VCAN。
107.如权利要求84-106中任一项所述的方法，其中所述多个生物标志物是蛋白质生物标志物。
108.如权利要求84-107中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多发性硬化症疾病活动是以下中的任何一种：一般疾病活动的存在、轻微疾病活动的存在、疾病活动的偏移(增加或减少)、MS的严重程度、与MS相关的复发或突发事件、复发率、MS状态、对MS疗法的反应、MS残疾程度或发展MS的风险。
109.如权利要求108所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述一般疾病活动是存在或不存在一个或多个钆增强MRI病灶，并且其中所述轻微疾病活动是存在一个钆增强MRI病灶。
110.如权利要求108所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述MS的严重程度对应于钆增强MRI病灶的数量。
111.如权利要求108所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述MS状态是多发性硬化症的恶化或静止状态。
112.一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的非暂时性计算机可读介质，所述非暂时性计算机可读介质包括在由处理器执行时致使所述处理器进行以下步骤的指令：
获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，其中所述多个生物标志物包括以下中的两个或更多个：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、TNFSF13B、GH、VCAN、PRTG和CNTN2；以及
通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
113.如权利要求112所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物包括NEFL和至少一个其他生物标志物。
114.如权利要求113所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和CD6，B)NEFL和MOG，C)NEFL和CXCL9，和D)NEFL和TNFRSF10A。
115.如权利要求113所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CD6和CXCL9和B)NEFL、TNFRSF10A和COL4A1。
116.如权利要求113所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、MOG、CD6和CXCL9，B)NEFL、CXCL9、TNFRSF10A和COL4A1，C)NEFL、CD6、CXCL9和CXCL13，和D)NEFL、TNFRSF10A、COL4A1和CCL20。
117.如权利要求112所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物不包含NEFL。
118.如权利要求117所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和IL-12B，B)CXCL9和CD6，C)MOG和CXCL9，D)MOG和CD6，E)CXCL9和COL4A1，和F)CD6和VCAN。
119.如权利要求117所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、IL-12B和APLP1，B)MOG、CD6和CXCL9，C)CXCL9、COL4A1和VCAN，D)MOG、IL-12B和CNTN2，和E)CD6、CCL20和VCAN。
120.如权利要求117所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、IL-12B、APLP1，B)CXCL9、COL4A1、OPG和VCAN，C)CXCL9、OPG、APLP1和OPN，D)MOG、IL-12B、OPN和CNTN2，和E)CD6、COL4A1、CCL20和VCAN。
121.如权利要求113-120中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多发性硬化症活动是疾病活动的偏移。
122.如权利要求113所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和CNTN2，和C)NEFL和CXCL9。
123.如权利要求113所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A和TNFSF13B。
124.如权利要求113所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、TNFRSF10A、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、COL4A1、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A、APLP1和TNFSF13B。
125.如权利要求117所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和CDCP1，B)MOG和TNFSF13B，和C)MOG和CXCL9。
126.如权利要求117所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是生物标志物三元组，并且其中所述生物标志物三元组中的一个生物标志物是MOG。
127.如权利要求126所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述生物标志物三元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CCL20和TNFSF13B。
128.如权利要求117所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是生物标志物四元组，并且其中所述生物标志物四元组中的一个生物标志物是MOG。
129.如权利要求128所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述生物标志物四元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9、APLP1和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CXCL9、OPG和CNTN2。
130.如权利要求122-129中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多发性硬化症活动是存在或不存在多发性硬化症。
131.如权利要求113所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和SERPINA9，和C)NEFL和GH。
132.如权利要求113所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、APLP1和TNFSF13B。
133.如权利要求113所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、CCL20、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1、SERPINA9和TNFSF13B，和C)NEFL、CCL20、APLP1和TNFSF13B。
134.如权利要求117所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和TNFSF13B，B)MOG和CXCL9，和C)MOG和IL-12B。
135.如权利要求117所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述生物标志物三元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、SERPINA9和TNFSF13B，和C)MOG、OPG和TNFSF13B。
136.如权利要求117所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述生物标志物四元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG、SERPINA9和TNFSF13B，C)MOG、CXCL9、SERPINA9和TNFSF13B。
137.如权利要求131-136中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多发性硬化症活动是基于钆增强病灶的预测数量的疾病严重程度。
138.如权利要求112所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)GFAP和MOG，B)GFAP和NEFL，C)APLP1和GFAP，D)NEFL和MOG，或E)CXCL9和OPG。
139.如权利要求112所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL和MOG，B)NEFL、MOG和GH，C)NEFL、MOG和SERPINA9，D)CXCL9、OPG和SERPINA9，或E)CXCL9、OPG和TNFRSF10A。
140.如权利要求112所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL、MOG和IL12B，B)GFAP、NEFL、MOG和PRTG，C)GFAP、NEFL、MOG和APLP1，D)NEFL、MOG、GH和SERPINA9，E)NEFL、MOG、GH和TNFRSF10A，F)MOG、CXCL9、OPG和SERPINA9，或G)CD6、IL12B、APLP1和CCL20。
141.如权利要求138-140中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多发性硬化症活动是疾病进展。
142.如权利要求84-141中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其还包括基于所述预测对所述受试者进行分类。
143.如权利要求84-142中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中生成所述对多发性硬化症疾病活动的预测包括将由所述预测模型输出的评分与参考评分进行比较。
144.如权利要求143所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述参考评分对应于以下中的任何一项：
A)基线时间点的患者，在所述基线时间点所述患者不表现出疾病活动，
B)临床诊断为无疾病活动的患者，或
C)健康患者。
145.如权利要求84-144中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多个生物标志物的表达水平由获自所述受试者的测试样本确定。
146.如权利要求145所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述测试样本为血液或血清样本。
147.如权利要求145或146所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述受试者患有多发性硬化症、被怀疑患有多发性硬化症或先前被诊断患有多发性硬化症。
148.如权利要求84-147中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述数据集获自进行的免疫测定。
149.如权利要求148所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述免疫测定是邻近延伸测定(PEA)或LUMINEX xMAP多重测定。
150.如权利要求148所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述进行免疫测定包括使测试样本与包含抗体的多种试剂接触。
151.如权利要求150所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体中的一种。
152.如权利要求150所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体两者。
153.如权利要求84-152中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其还包括：
基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来选择用于向所述受试者施用的疗法。
154.如权利要求84-152中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其还包括：
基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定先前向所述受试者施用的疗法的治疗功效。
155.如权利要求154所述的非暂时性计算机可读介质，其中确定所述疗法的治疗功效包括将所述预测与在先前时间点为所述受试者确定的先前预测进行比较。
156.如权利要求155所述的非暂时性计算机可读介质，其中确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间的差异而确定所述疗法表现出功效。
157.如权利要求155所述的非暂时性计算机可读介质，其中确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间缺乏差异而确定所述疗法缺乏功效。
158.如权利要求84-152中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其还包括：
基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定多发性硬化症的鉴别诊断。
159.如权利要求158所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述多发性硬化症的鉴别诊断包括以下中的任何一项：复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)、原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、进行性复发性多发性硬化症(PRMS)和临床孤立综合征(CIS)。
160.一种用于评估受试者中的多发性硬化症疾病活动的试剂盒，所述试剂盒包含：
一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，
其中所述多个生物标志物包括选自组1、组2和组3中的至少一个组中的每个生物标志物，
其中组1包括生物标志物1、生物标志物2、生物标志物3、生物标志物4、生物标志物5、生物标志物6、生物标志物7和生物标志物8，
其中生物标志物1是NEFL、MOG、CADM3或GFAP，
其中生物标志物2是MOG、CADM3、KLK6、BCAN、OMG或GFAP，
其中生物标志物3是CD6、CD5、CRTAM、CD244或TNFRSF9，
其中生物标志物4是CXCL9、CXCL10、IL-12B、CXCL11或GFAP，
其中生物标志物5是OPG、TFF3或ENPP2，
其中生物标志物6是OPN、OMD、MEPE或GFAP，
其中生物标志物7是CXCL13、NOS3或MMP-2，并且
其中生物标志物8是GFAP、NEFL、OPN、CXCL9、MOG或CHI3L1，并且
其中组2包括生物标志物9、生物标志物10、生物标志物11、生物标志物12、生物标志物13、生物标志物14、生物标志物15、生物标志物16和生物标志物17，
其中生物标志物9是CDCP1、IL-18BP、IL-18、GFAP或MSR1，
其中生物标志物10是CCL20、CCL3或TWEAK，
其中生物标志物11是IL-12B、IL12A或CXCL9，
其中生物标志物12是APLP1、SEZ6L、BCAN、DPP6、NCAN或KLK6，
其中生物标志物13是TNFRSF10A、TNFRSF11A、SPON2、CHI3L1或IFI30，
其中生物标志物14是COL4A1、IL6、NOTCH3或PCDH17，
其中生物标志物15是SERPINA9、TNFRSF9或CNTN4，
其中生物标志物16是FLRT2、DDR1、NTRK2、CDH6、MMP-2，并且
其中生物标志物17是TNFSF13B、CXCL16、ALCAM或IL-18，
其中组3包括生物标志物18、生物标志物19、生物标志物20和生物标志物21，
其中生物标志物18是GH、GH2或IGFBP-1，
其中生物标志物19是VCAN、TINAGL1、CANT1、NECTIN2、MMP-9或NPDC1，
其中生物标志物20是PRTG、NTRK2、NTRK3或CNTN4，并且
其中生物标志物21是CNTN2、DPP6、GDNFR-α-3或SCARF2；以及
关于使用所述组试剂确定来自所述测试样本中的生物标志物的表达水平的说明书。
161.如权利要求160所述的试剂盒，其中所述多个生物标志物包括组1中的每个生物标志物，其中生物标志物1是NEFL，其中生物标志物2是MOG，其中生物标志物3是CD6，其中生物标志物4是CXCL9，其中生物标志物5是OPG，其中生物标志物6是OPN，其中生物标志物7是CXCL13，并且其中生物标志物8是GFAP。
162.如权利要求160或161所述的试剂盒，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.667到0.869。
163.如权利要求160或161所述的试剂盒，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.617到0.861。
164.如权利要求160所述的试剂盒，其中所述多个生物标志物包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。
165.如权利要求164所述的试剂盒，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.595到0.761。
166.如权利要求164所述的试剂盒，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.523到0.769。
167.如权利要求160所述的试剂盒，其中所述多个生物标志物还包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。
168.如权利要求167所述的试剂盒，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.693到0.892。
169.如权利要求167所述的试剂盒，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.613到0.843。
170.如权利要求160所述的试剂盒，其中所述多个生物标志物包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。
171.如权利要求170所述的试剂盒，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.566到0.644。
172.如权利要求170所述的试剂盒，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.370到0.742。
173.如权利要求167所述的试剂盒，其中所述多个生物标志物还包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。
174.如权利要求173所述的试剂盒，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.686到0.889。
175.如权利要求173所述的试剂盒，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.648到0.835。
176.一种用于评估受试者中的多发性硬化症疾病活动的试剂盒，所述试剂盒包含：
一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13和GFAP；以及
关于使用所述组试剂确定来自所述测试样本中的生物标志物的表达水平的说明书。
177.如权利要求176所述的试剂盒，其中所述多个生物标志物还包括CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和TNFSF13B。
178.如权利要求177所述的试剂盒，其中所述多个生物标志物还包括GH、VCAN、PRTG和CNTN2。
179.一种用于评估受试者中的多发性硬化症疾病活动的试剂盒，所述试剂盒包含：
一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括：
一个或多个神经退行性变生物标志物，其选自由NEFL、APLP1、OPG、SERPINA9、PRTG、GFAP、CNTN2和FLRT2组成的组；
一个或多个炎症生物标志物，其选自由CCL20、GH、CXCL13、IL-12B、VCAN、TNFRSF10A、TNFSF13B、CD6和CXCL9组成的组；
一个或多个免疫调节生物标志物，其选自由CDCP1和OPN组成的组；
一个或多个髓鞘完整性生物标志物，其选自由COL4A1和MOG组成的组；以及
关于使用所述组试剂确定来自所述测试样本中的生物标志物的表达水平的说明书。
180.如权利要求179所述的试剂盒，其中所述一个或多个神经退行性变生物标志物包括NEFL、OPG和GFAP，其中所述一个或多个炎症生物标志物包括CXCL13、CD6和CXCL9，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物包括OPN，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物包括MOG。
181.如权利要求180所述的试剂盒，其中所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括APLP1、SERPINA9和FLRT2，其中所述一个或多个炎症生物标志物还包括CCL20、IL-12B、TNFRSF10A和TNFSF13B，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物还包括CDCP1，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物还包括COL4A1。
182.如权利要求181所述的试剂盒，其中所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括PRTG和CNTN2，并且其中所述一个或多个炎症生物标志物包括GH和VCAN。
183.如权利要求160-181中任一项所述的试剂盒，其中所述多个生物标志物是蛋白质生物标志物。
184.如权利要求160-183中任一项所述的试剂盒，其中所述多发性硬化症疾病活动是以下中的任何一种：
一般疾病活动的存在、轻微疾病活动的存在、疾病活动的偏移(增加或减少)、MS的严重程度、与MS相关的复发或突发事件、复发率、MS状态、对MS疗法的反应、MS残疾程度或发展MS的风险。
185.如权利要求184所述的试剂盒，其中所述一般疾病活动是存在或不存在一个或多个钆增强MRI病灶，并且其中所述轻微疾病活动是存在一个钆增强MRI病灶。
186.如权利要求184所述的试剂盒，其中所述MS的严重程度对应于钆增强MRI病灶的数量。
187.如权利要求184所述的试剂盒，其中所述MS状态是多发性硬化症的恶化或静止状态。
188.一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的试剂盒，所述试剂盒包含：
一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本的多个生物标志物的表达水平，所述多个生物标志物包括以下中的两个或更多个：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、TNFSF13B、GH、VCAN、PRTG和CNTN2；以及
关于使用所述组试剂确定来自所述测试样本中的生物标志物的表达水平的说明书。
189.如权利要求188所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物包括NEFL和至少一个其他生物标志物。
190.如权利要求189所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和CD6，B)NEFL和MOG，C)NEFL和CXCL9，和D)NEFL和TNFRSF10A。
191.如权利要求189所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CD6和CXCL9和B)NEFL、TNFRSF10A和COL4A1。
192.如权利要求189所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、MOG、CD6和CXCL9，B)NEFL、CXCL9、TNFRSF10A和COL4A1，C)NEFL、CD6、CXCL9和CXCL13，和D)NEFL、TNFRSF10A、COL4A1和CCL20。
193.如权利要求188所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物不包含NEFL。
194.如权利要求193所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和IL-12B，B)CXCL9和CD6，C)MOG和CXCL9，D)MOG和CD6，E)CXCL9和COL4A1，和F)CD6和VCAN。
195.如权利要求193所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、IL-12B和APLP1，B)MOG、CD6和CXCL9，C)CXCL9、COL4A1和VCAN，D)MOG、IL-12B和CNTN2，和E)CD6、CCL20和VCAN。
196.如权利要求193所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、IL-12B、APLP1，B)CXCL9、COL4A1、OPG和VCAN，C)CXCL9、OPG、APLP1和OPN，D)MOG、IL-12B、OPN和CNTN2，和E)CD6、COL4A1、CCL20和VCAN。
197.如权利要求189-196中任一项所述的试剂盒，其中所述多发性硬化症活动是疾病活动的偏移。
198.如权利要求189所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和CNTN2，和C)NEFL和CXCL9。
199.如权利要求189所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A和TNFSF13B。
200.如权利要求189所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、TNFRSF10A、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、COL4A1、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A、APLP1和TNFSF13B。
201.如权利要求193所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和CDCP1，B)MOG和TNFSF13B，和C)MOG和CXCL9。
202.如权利要求193所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是生物标志物三元组，并且其中所述生物标志物三元组中的一个生物标志物是MOG。
203.如权利要求202所述的试剂盒，其中所述生物标志物三元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CCL20和TNFSF13B。
204.如权利要求193所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是生物标志物四元组，并且其中所述生物标志物四元组中的一个生物标志物是MOG。
205.如权利要求204所述的试剂盒，其中所述生物标志物四元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9、APLP1和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CXCL9、OPG和CNTN2。
206.如权利要求198-205中任一项所述的试剂盒，其中所述多发性硬化症活动是存在或不存在多发性硬化症。
207.如权利要求189所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和SERPINA9，和C)NEFL和GH。
208.如权利要求189所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、APLP1和TNFSF13B。
209.如权利要求189所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、CCL20、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1、SERPINA9和TNFSF13B，和C)NEFL、CCL20、APLP1和TNFSF13B。
210.如权利要求193所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和TNFSF13B，B)MOG和CXCL9，和C)MOG和IL-12B。
211.如权利要求193所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、SERPINA9和TNFSF13B，和C)MOG、OPG和TNFSF13B。
212.如权利要求193所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG、SERPINA9和TNFSF13B，C)MOG、CXCL9、SERPINA9和TNFSF13B。
213.如权利要求207-212中任一项所述的试剂盒，其中所述多发性硬化症活动是基于钆增强病灶的预测数量的疾病严重程度。
214.如权利要求188所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)GFAP和MOG，B)GFAP和NEFL，C)APLP1和GFAP，D)NEFL和MOG，或E)CXCL9和OPG。
215.如权利要求188所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL和MOG，B)NEFL、MOG和GH，C)NEFL、MOG和SERPINA9，D)CXCL9、OPG和SERPINA9，或E)CXCL9、OPG和TNFRSF10A。
216.如权利要求188所述的试剂盒，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL、MOG和IL12B，B)GFAP、NEFL、MOG和PRTG，C)GFAP、NEFL、MOG和APLP1，D)NEFL、MOG、GH和SERPINA9，E)NEFL、MOG、GH和TNFRSF10A，F)MOG、CXCL9、OPG和SERPINA9，或G)CD6、IL12B、APLP1和CCL20。
217.如权利要求214-216中任一项所述的试剂盒，其中所述多发性硬化症活动是疾病进展。
218.如权利要求160-217中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书还包括关于通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成所述对多发性硬化症疾病活动的预测的说明书。
219.如权利要求218所述的试剂盒，其中生成所述对多发性硬化症疾病活动的预测包括将由所述预测模型输出的评分与参考评分进行比较。
220.如权利要求219所述的试剂盒，其中所述参考评分对应于以下中的任何一项：
A)基线时间点的患者，在所述基线时间点所述患者不表现出疾病活动，
B)临床诊断为无疾病活动的患者，或
C)健康患者。
221.如权利要求160-220中任一项所述的试剂盒，其中所述测试样本为血液或血清样本。
222.如权利要求160-221中任一项所述的试剂盒，其中所述受试者患有多发性硬化症、被怀疑患有多发性硬化症或先前被诊断患有多发性硬化症。
223.如权利要求160-222中任一项所述的试剂盒，其中所述关于使用所述组试剂的说明书包括关于进行免疫测定以确定所述多个生物标志物的表达水平的说明书。
224.如权利要求223所述的试剂盒，其中所述免疫测定是邻近延伸测定(PEA)或LUMINEX xMAP多重测定。
225.如权利要求223或224所述的试剂盒，其中所述进行免疫测定包括使测试样本与包含抗体的多种试剂接触。
226.如权利要求225所述的试剂盒，其中所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体中的一种。
227.如权利要求225所述的试剂盒，其中所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体两者。
228.如权利要求218-227中任一项所述的试剂盒，其还包含关于进行以下操作的说明书：
基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来选择用于向所述受试者施用的疗法。
229.如权利要求218-227中任一项所述的试剂盒，其还包含关于进行以下操作的说明书：
基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定先前向所述受试者施用的疗法的治疗功效。
230.如权利要求229所述的试剂盒，其中确定所述疗法的治疗功效包括将所述预测与在先前时间点为所述受试者确定的先前预测进行比较。
231.如权利要求230所述的试剂盒，其中确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间的差异而确定所述疗法表现出功效。
232.如权利要求230所述的试剂盒，其中确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间缺乏差异而确定所述疗法缺乏功效。
233.如权利要求218-227中任一项所述的试剂盒，其还包含关于进行以下操作的说明书：
基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定多发性硬化症的鉴别诊断。
234.如权利要求233所述的试剂盒，其中所述多发性硬化症的鉴别诊断包括以下中的任何一项：复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)、原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、进行性复发性多发性硬化症(PRMS)和临床孤立综合征(CIS)。
235.一种用于评估受试者中的多发性硬化症疾病活动的系统，所述系统包含：
一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括选自组1、组2和组3中的至少一个组中的每个生物标志物，
其中组1包括生物标志物1、生物标志物2、生物标志物3、生物标志物4、生物标志物5、生物标志物6、生物标志物7和生物标志物8，
其中生物标志物1是NEFL、MOG、CADM3或GFAP，
其中生物标志物2是MOG、CADM3、KLK6、BCAN、OMG或GFAP，
其中生物标志物3是CD6、CD5、CRTAM、CD244或TNFRSF9，
其中生物标志物4是CXCL9、CXCL10、IL-12B、CXCL11或GFAP，
其中生物标志物5是OPG、TFF3或ENPP2，
其中生物标志物6是OPN、OMD、MEPE或GFAP，
其中生物标志物7是CXCL13、NOS3或MMP-2，并且
其中生物标志物8是GFAP、NEFL、OPN、CXCL9、MOG或CHI3L1，并且
其中组2包括生物标志物9、生物标志物10、生物标志物11、生物标志物12、生物标志物13、生物标志物14、生物标志物15、生物标志物16和生物标志物17，
其中生物标志物9是CDCP1、IL-18BP、IL-18、GFAP或MSR1，
其中生物标志物10是CCL20、CCL3或TWEAK，
其中生物标志物11是IL-12B、IL12A或CXCL9，
其中生物标志物12是APLP1、SEZ6L、BCAN、DPP6、NCAN或KLK6，
其中生物标志物13是TNFRSF10A、TNFRSF11A、SPON2、CHI3L1或IFI30，
其中生物标志物14是COL4A1、IL6、NOTCH3或PCDH17，
其中生物标志物15是SERPINA9、TNFRSF9或CNTN4，
其中生物标志物16是FLRT2、DDR1、NTRK2、CDH6、MMP-2，并且
其中生物标志物17是TNFSF13B、CXCL16、ALCAM或IL-18，
其中组3包括生物标志物18、生物标志物19、生物标志物20和生物标志物21，
其中生物标志物18是GH、GH2或IGFBP-1，
其中生物标志物19是VCAN、TINAGL1、CANT1、NECTIN2、MMP-9或NPDC1，
其中生物标志物20是PRTG、NTRK2、NTRK3或CNTN4，并且
其中生物标志物21是CNTN2、DPP6、GDNFR-α-3或SCARF2，和
设备，其被配置来接收所述组中的一种或多种试剂和所述测试样本的混合物并测量来自所述测试样本的生物标志物的表达水平；以及
计算机系统，其通信地耦合到所述设备以获得包括来自所述测试样本的多个生物标志物的表达水平的数据集，并通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
236.如权利要求227所述的系统，其中所述多个生物标志物包括组1中的每个生物标志物，其中生物标志物1是NEFL，其中生物标志物2是MOG，其中生物标志物3是CD6，其中生物标志物4是CXCL9，其中生物标志物5是OPG，其中生物标志物6是OPN，其中生物标志物7是CXCL13，并且其中生物标志物8是GFAP。
237.如权利要求227或236所述的系统，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.667到0.869。
238.如权利要求227或236所述的系统，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.617到0.861。
239.如权利要求227所述的系统，其中所述多个生物标志物包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。
240.如权利要求239所述的系统，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.595到0.761。
241.如权利要求239所述的系统，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.523到0.769。
242.如权利要求236所述的系统，其中所述多个生物标志物还包括组2中的每个生物标志物，其中生物标志物9是CDCP1，其中生物标志物10是CCL20，其中生物标志物11是IL-12B，其中生物标志物12是APLP1，其中生物标志物13是TNFRSF10A，其中生物标志物14是COL4A1，其中生物标志物15是SERPINA9，其中生物标志物16是FLRT2，并且其中生物标志物17是TNFSF13B。
243.如权利要求242所述的系统，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.693到0.892。
244.如权利要求242所述的系统，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.613到0.843。
245.如权利要求227所述的系统，其中所述多个生物标志物包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。
246.如权利要求245所述的系统，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.566到0.644。
247.如权利要求245所述的系统，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.370到0.742。
248.如权利要求242所述的系统，其中所述多个生物标志物还包括组3中的每个生物标志物，其中生物标志物18是GH，其中生物标志物19是VCAN，其中生物标志物20是PRTG，并且其中生物标志物21是CNTN2。
249.如权利要求248所述的系统，其中所述预测模型的性能的特征在于曲线下面积(AUC)的范围为0.686到0.889。
250.如权利要求248所述的系统，其中所述预测模型的性能的特征在于阳性预测值的范围为0.648到0.835。
251.一种用于评估受试者中的多发性硬化症疾病活动的系统，所述系统包含：
一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13和GFAP；和
设备，其被配置来接收所述组中的一种或多种试剂和所述测试样本的混合物并测量来自所述测试样本的生物标志物的表达水平；以及
计算机系统，其通信地耦合到所述设备以获得包括来自所述测试样本的多个生物标志物的表达水平的数据集，并通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
252.如权利要求251所述的系统，其中所述多个生物标志物还包括CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2和TNFSF13B。
253.如权利要求252所述的系统，其中所述多个生物标志物还包括GH、VCAN、PRTG和CNTN2。
254.一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的系统，所述系统包含：
一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括
获得或已经获得包括多个生物标志物的表达水平的数据集，所述多个生物标志物包括：
一个或多个神经退行性变生物标志物，其选自由NEFL、APLP1、OPG、SERPINA9、PRTG、GFAP、CNTN2和FLRT2组成的组；
一个或多个炎症生物标志物，其选自由CCL20、GH、CXCL13、IL-12B、VCAN、TNFRSF10A、TNFSF13B、CD6和CXCL9组成的组；
一个或多个免疫调节生物标志物，其选自由CDCP1和OPN组成的组；
一个或多个髓鞘完整性生物标志物，其选自由COL4A1和MOG组成的组；和
设备，其被配置来接收所述组中的一种或多种试剂和所述测试样本的混合物并测量来自所述测试样本的生物标志物的表达水平；以及
计算机系统，其通信地耦合到所述设备以获得包括来自所述测试样本的多个生物标志物的表达水平的数据集，并通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
255.如权利要求254所述的系统，其中所述一个或多个神经退行性变生物标志物包括NEFL、OPG和GFAP，其中所述一个或多个炎症生物标志物包括CXCL13、CD6和CXCL9，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物包括OPN，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物包括MOG。
256.如权利要求255所述的系统，其中所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括APLP1、SERPINA9和FLRT2，其中所述一个或多个炎症生物标志物还包括CCL20、IL-12B、TNFRSF10A和TNFSF13B，其中所述一个或多个免疫调节生物标志物还包括CDCP1，并且其中所述一个或多个髓鞘完整性生物标志物还包括COL4A1。
257.如权利要求256所述的系统，其中所述一个或多个神经退行性变生物标志物还包括PRTG和CNTN2，并且其中所述一个或多个炎症生物标志物包括GH和VCAN。
258.如权利要求227-257中任一项所述的系统，其中所述多个生物标志物是蛋白质生物标志物。
259.如权利要求227-258中任一项所述的系统，其中所述多发性硬化症疾病活动是以下中的任何一种：
一般疾病活动的存在、轻微疾病活动的存在、疾病活动的偏移(增加或减少)、MS的严重程度、与MS相关的复发或突发事件、复发率、MS状态、对MS疗法的反应、MS残疾程度或发展MS的风险。
260.如权利要求259所述的系统，其中所述一般疾病活动是存在或不存在一个或多个钆增强MRI病灶，并且其中所述轻微疾病活动是存在一个钆增强MRI病灶。
261.如权利要求259所述的系统，其中所述MS的严重程度对应于钆增强MRI病灶的数量。
262.如权利要求259所述的系统，其中所述MS状态是多发性硬化症的恶化或静止状态。
263.一种用于确定受试者中的多发性硬化症活动的系统，所述系统包含：
一组试剂，其用于确定来自所述受试者的测试样本中的多个生物标志物的表达水平，其中所述多个生物标志物包括以下中的两个或更多个：NEFL、MOG、CD6、CXCL9、OPG、OPN、CXCL13、GFAP、CDCP1、CCL20、IL-12B、APLP1、TNFRSF10A、COL4A1、SERPINA9、FLRT2、TNFSF13B、GH、VCAN、PRTG和CNTN2；和
设备，其被配置来接收所述组中的一种或多种试剂和所述测试样本的混合物并测量来自所述测试样本的生物标志物的表达水平；以及
计算机系统，其通信地耦合到所述设备以获得包括来自所述测试样本的多个生物标志物的表达水平的数据集，并通过将预测模型应用于所述多个生物标志物的表达水平来生成对多发性硬化症疾病活动的预测。
264.如权利要求259所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物包括NEFL和至少一个其他生物标志物。
265.如权利要求264所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和CD6，B)NEFL和MOG，C)NEFL和CXCL9，和D)NEFL和TNFRSF10A。
266.如权利要求264所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CD6和CXCL9和B)NEFL、TNFRSF10A和COL4A1。
267.如权利要求264所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、MOG、CD6和CXCL9，B)NEFL、CXCL9、TNFRSF10A和COL4A1，C)NEFL、CD6、CXCL9和CXCL13，和D)NEFL、TNFRSF10A、COL4A1和CCL20。
268.如权利要求259所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物不包含NEFL。
269.如权利要求268所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和IL-12B，B)CXCL9和CD6，C)MOG和CXCL9，D)MOG和CD6，E)CXCL9和COL4A1，和F)CD6和VCAN。
270.如权利要求268所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、IL-12B和APLP1，B)MOG、CD6和CXCL9，C)CXCL9、COL4A1和VCAN，D)MOG、IL-12B和CNTN2，和E)CD6、CCL20和VCAN。
271.如权利要求268所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、IL-12B、APLP1，B)CXCL9、COL4A1、OPG和VCAN，C)CXCL9、OPG、APLP1和OPN，D)MOG、IL-12B、OPN和CNTN2，和E)CD6、COL4A1、CCL20和VCAN。
272.如权利要求264-271中任一项所述的系统，其中所述多发性硬化症活动是疾病活动的偏移。
273.如权利要求264所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和CNTN2，和C)NEFL和CXCL9。
274.如权利要求264所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A和TNFSF13B。
275.如权利要求264所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、TNFRSF10A、CNTN2和TNFSF13B，B)NEFL、COL4A1、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、TNFRSF10A、APLP1和TNFSF13B。
276.如权利要求268所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和CDCP1，B)MOG和TNFSF13B，和C)MOG和CXCL9。
277.如权利要求268所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是生物标志物三元组，并且其中所述生物标志物三元组中的一个生物标志物是MOG。
278.如权利要求277所述的系统，其中所述生物标志物三元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CCL20和TNFSF13B。
279.如权利要求268所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是生物标志物四元组，并且其中所述生物标志物四元组中的一个生物标志物是MOG。
280.如权利要求279所述的系统，其中所述生物标志物四元组选自以下中的任何一种：A)MOG、CXCL9、APLP1和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，和C)MOG、CXCL9、OPG和CNTN2。
281.如权利要求273-280中任一项所述的系统，其中所述多发性硬化症活动是存在或不存在多发性硬化症。
282.如权利要求264所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)NEFL和TNFSF13B，B)NEFL和SERPINA9，和C)NEFL和GH。
283.如权利要求264所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)NEFL、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、CNTN2和TNFSF13B，和C)NEFL、APLP1和TNFSF13B。
284.如权利要求264所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)NEFL、CCL20、SERPINA9和TNFSF13B，B)NEFL、APLP1、SERPINA9和TNFSF13B，和C)NEFL、CCL20、APLP1和TNFSF13B。
285.如权利要求268所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)MOG和TNFSF13B，B)MOG和CXCL9，和C)MOG和IL-12B。
286.如权利要求268所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)MOG、CXCL9和TNFSF13B，B)MOG、SERPINA9和TNFSF13B，和C)MOG、OPG和TNFSF13B。
287.如权利要求268所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物四元组：A)MOG、CXCL9、OPG和TNFSF13B，B)MOG、CXCL9、OPG、SERPINA9和TNFSF13B，C)MOG、CXCL9、SERPINA9和TNFSF13B。
288.如权利要求282-287中任一项所述的系统，其中所述多发性硬化症活动是基于钆增强病灶的预测数量的疾病严重程度。
289.如权利要求263所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物对：A)GFAP和MOG，B)GFAP和NEFL，C)APLP1和GFAP，D)NEFL和MOG，或E)CXCL9和OPG。
290.如权利要求263所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL和MOG，B)NEFL、MOG和GH，C)NEFL、MOG和SERPINA9，D)CXCL9、OPG和SERPINA9，或E)CXCL9、OPG和TNFRSF10A。
291.如权利要求263所述的系统，其中所述两个或更多个生物标志物是选自以下中的任何一种的生物标志物三元组：A)GFAP、NEFL、MOG和IL12B，B)GFAP、NEFL、MOG和PRTG，C)GFAP、NEFL、MOG和APLP1，D)NEFL、MOG、GH和SERPINA9，E)NEFL、MOG、GH和TNFRSF10A，F)MOG、CXCL9、OPG和SERPINA9，或G)CD6、IL12B、APLP1和CCL20。
292.如权利要求289-291中任一项所述的系统，其中所述多发性硬化症活动是疾病进展。
293.如权利要求227-292中任一项所述的系统，其中生成所述对多发性硬化症疾病活动的预测包括将由所述预测模型输出的评分与参考评分进行比较。
294.如权利要求293所述的系统，其中所述参考评分对应于以下中的任何一项：
A)基线时间点的患者，在所述基线时间点所述患者不表现出疾病活动，
B)临床诊断为无疾病活动的患者，或
C)健康患者。
295.如权利要求227-294中任一项所述的系统，其中所述测试样本为血液或血清样本。
296.如权利要求227-294中任一项所述的系统，其中所述受试者患有多发性硬化症、被怀疑患有多发性硬化症或先前被诊断患有多发性硬化症。
297.如权利要求227-296中任一项所述的系统，其中所述设备被配置来进行免疫测定以确定所述多个生物标志物的表达水平。
298.如权利要求297所述的系统，其中所述免疫测定是邻近延伸测定(PEA)或LUMINEXxMAP多重测定。
299.如权利要求297或298所述的系统，其中所述进行免疫测定包括使测试样本与包含抗体的多种试剂接触。
300.如权利要求299所述的系统，其中所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体中的一种。
301.如权利要求299所述的系统，其中所述抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体两者。
302.如权利要求235-301中任一项所述的系统，其中所述计算机系统还被配置来：
基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来选择用于向所述受试者施用的疗法。
303.如权利要求235-301中任一项所述的系统，其中所述计算机系统还被配置来：
基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定先前向所述受试者施用的疗法的治疗功效。
304.如权利要求303所述的系统，其中确定所述疗法的治疗功效包括将所述预测与在先前时间点为所述受试者确定的先前预测进行比较。
305.如权利要求304所述的系统，其中确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间的差异而确定所述疗法表现出功效。
306.如权利要求304所述的系统，其中确定所述疗法的治疗功效包括响应于所述预测与所述先前预测之间缺乏差异而确定所述疗法缺乏功效。
307.如权利要求235-301中任一项所述的系统，其中所述计算机系统还被配置来：
基于所述对多发性硬化症疾病活动的预测来确定多发性硬化症的鉴别诊断。
308.如权利要求307所述的系统，其中所述多发性硬化症的鉴别诊断包括以下中的任何一项：复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)、原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、进行性复发性多发性硬化症(PRMS)和临床孤立综合征(CIS)。
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