CN114728914B - 二氧代哌嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
提供二氧代哌嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐。这些化合物是选择性因子XIa(Factor XIa，简称FXIa)的抑制剂。还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，涉及二氧代哌嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa(Factor XIa，简称FXIa)的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
背景技术
全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。
人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsicpathway)和共同通路组成(Annu.Rev.Med.2011.62：41-57)，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成FXa，再经共同途径生成凝血酶(FIIa)，最终形成纤维蛋白。
内源性途径是指由XII因子被激活形XIa-VIIIa-Ca2+-P L复合物、并激活X因子的过程，外源性凝血途径则是从组织因子(TF)释放到TF-VIIa-Ca2+复合物形成并激活因子X的过程。共同通路是指因子Xa形成后，两条途径合二为一，激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程，其中FXI是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI(FXIa)又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，FXI的拮抗剂被广泛开发，用于各种血栓的治疗。
传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题之一(N Engl J Med1991：325：153-8、Blood.2003；101：4783-4788)。
研究发现，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，FXIa的作用微乎其微(Blood.2010；116(19)：3981-3989)。临床统计显示，提高FXIa的量会增加VTE的患病率(Blood 2009；114：2878-2883)，而FXIa严重不足者其患有DVT的风险性减少(Thromb Haemost 2011；105：269-273)。
FXIa作为目前抑制血栓的新兴靶点，公开具有FXIa抑制活性的化合物的专利申请有WO9630396、WO9941276、WO2013093484、WO2004002405、WO2013056060、WO2017005725、WO2017/023992、WO2018041122等。其中，目前仅拜耳公司的反义寡核苷酸BAY-2306001进入了临床二期研究。
本发明化合物具有更高的活性。特别是本发明化合物表现出优异的对人血液的抗凝血作用，并具有良好的药代活性，可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。
发明内容
本发明提供了一系列的氧代哒嗪酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。
具体而言，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。
这些化合物是选择性因子XIa(Factor XIa，简称FXIa)的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
具体的，本发明通过以下技术方案来实现：
式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：
R1选自R3取代或者未取代的四氮唑，R3取代或者未取代的三氮唑；
R2选自R4取代或者未取代的苯环，其中R4选自-NR5-(CH2)n-CO-(CH2)n-NR6R7、-NR5-SO2-NR6R7；
Ar选自至少一个R8取代或者未取代的以下基团：
其中，R3选自氢、卤素、C1-4的烷基、卤素取代的C1-4的烷基；
R5、R6、R7独立的选自氢、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷、-SO2-苯、-C1-6的一元或者二元醇、
-(CH2)n-C3-12的脂肪环，或者其中NR5与NR6R7之中的任意一个以上通过-(CH2)n-成环；或者NR6R7一起构成C3-12的脂肪环；前述C3-12的脂肪环环上的一个以上碳原子被0-2个N、O、S原子所替代，所述脂肪环进一步被一个以上的R9所取代；
R8选自氢、卤素、C1-4的烷基、羟基、-C1-4的羧酸、-C1-4的羧酸-C1-4醇酯；
R9选自氢、-(CH2)n-OH、-SO2-C1-4烷、-(CH2)n-COOH、-酰胺、氰基、NR10R11-C1-4的烷氧基、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的烷氧-C1-4烷基、-CO-吗啉、-CO-NR12-(CH2)n-OH、HOOC-C1-4烷氧基、
R10、R11、R12独立选自氢或C1-4烷基；
前述n＝0-6的自然数。
作为本发明的一种优选技术方案，所述-NR5-(CH2)n-CO-(CH2)n-NR6R7包括
其中，R7和R9如上定义。
作为本发明的一种优选技术方案，所述C1-4的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
-C1-4的羧酸选自甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、叔丁酸；
-C1-4的羧酸-C1-4醇酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸丁酯。
作为本发明的一种优选技术方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述C1-4的烷选自甲烷、乙烷、丙烷、异丙烷、正丁烷、异丁烷、仲丁烷、叔丁烷；
所述C1-4的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；
所述-(CH2)n-OH选自羟基、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇；
所述-C1-6的一元或者二元醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、1，3-丁二醇、3-甲基丁-1-醇、3-甲基戊-1-醇、4-甲基戊-1醇、3-甲基己-1醇、4-甲基己-1醇；
所述NR10R11-C1-4的烷氧基选自甲胺甲氧基、乙胺甲氧基、丙胺甲氧基、丁胺甲氧基、甲胺乙氧基、乙胺乙氧基、丙胺乙氧基、丁胺乙氧基、甲胺丙氧基、乙胺丙氧基、丙胺丙氧基、丁胺丙氧基、甲胺丁氧基、乙胺丁氧基、丙胺丁氧基、丁胺丁氧基、二甲胺基甲氧基、二甲胺基乙氧基、二甲胺基丙氧基、二甲胺基丁氧基；
所述C1-4的烷氧-C1-4烷基选自甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、丁氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基、丙氧丙基、丁氧丙基、甲氧丁基、乙氧丁基、丙氧丁基、丁氧丁基；
所述-CO-NR12-(CH2)n-OH选自-CO-NH-CH2OH、-CO-N(CH3)-CH2OH、-CO-NH-CH2CH2OH、-CO-N(CH3)-CH2CH2OH；
所述HOOC-C1-4烷氧基选自HOOC-甲氧基、HOOC-乙氧基、HOOC-丙氧基、HOOC-异丙氧基、HOOC-正丁氧基、HOOC-异丁氧基、HOOC-仲丁氧基、HOOC-叔丁氧基。
作为本发明的一种优选技术方案，所述C3-12的脂肪环选自环闪烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、螺[3，3]庚环、螺[3，5]壬环、螺[4，5]癸环；
所述C3-12的脂肪的一个以上碳原子被0-2个N、O、S原子所替代，选自：
作为本发明的一种优选技术方案，n＝0、1、2、3、4、5、6。
作为本发明的一种优选技术方案，其特征在于，
R1选自四氮唑，三氮唑；
R2选自苯环、
Ar选自以下基团：
作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：
作为本发明的一种优选方案，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
本发明另一目的提供了一种药物组合物，包括前述的式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
本发明另一目的在于提供所述的式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、以及含有所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于制备治疗FXIa相关疾病的药物用途，具体地，涉及血栓相关疾病的药物用途。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
所述
为连接键。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助刑的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、增强代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3H或14C可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，腆-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2H)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、增强代谢稳定和提高体内活性等效果。
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，NBu4HSO4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘刑、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性刑而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-III核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用ISQ EC质谱仪(生产商：Thermo，型号：ISQ EC)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Thermo U3000 HPLC DAD高效液相色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用CombiFlash Rf+LUMEN(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台银龙HSGF254或GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.17mm～0.23mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用乳山上邦硅胶100～200目硅胶为载体。
实施例1
合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-(5-氯-2-硝基苯基)氨基)-2-氧代乙酸
将5-氯-2-硝基苯胺(4.0克，23.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(30.0毫升)，加入草酰氯(7.3克，58.2毫摩尔)室温反应一个小时随后在冰水浴下缓慢加水，有气泡生成并有淡黄色固体析出，加水至不再有气泡生成，停止反应。
反应液在真空条件下旋走二氯甲烷，过滤，得浅黄色滤饼，滤饼于真空干燥箱烘干得5.2克浅黄色固体2-(5-氯-2-硝基苯基)氨基)-2-氧代乙酸粗品(收率：91.7％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝244.98。
步骤B：合成(2-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯
将2-(5-氯-2-硝基苯基)氨基)-2-氧代乙酸(5.20克，21.31毫摩尔)和L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(6.57克，25.57毫摩尔)溶于二氯甲烷(30.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(8.25克，63.93毫摩尔)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(12.15克，31.96毫摩尔)。随后，在室温下搅拌2小时。
向反应液中加入水(20毫升)淬灭反应。加入乙酸乙酯(150毫升)，混合液用水和饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得到5.80克淡黄色固体(2-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(收率：61.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝448.12。
步骤C：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-硝基苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯
将(2-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(5.8克，12.97毫摩尔)溶于无水乙腈(30.0毫升)，加入碳酸钾(8.9克，64.85毫摩尔)，1，2-二溴乙烷(9.6克，51.90毫摩尔)，氮气置换三次，升温至100摄氏度反应16小时。
向反应液中加入乙酸乙酯(300毫升)，混合液用水和饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到3.0克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-硝基苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯(收率：49.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝474.13。
步骤D：合成(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-硝基苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯(3.0克，6.34毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(35毫升)中，加入干钯碳(300毫克，10％摩尔)。置换氢气三次，于室温下反应5小时。
反应结束，过滤掉钯碳，滤饼层用甲醇(10毫升×3次)洗涤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到1.0克淡黄色固体(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯(收率：35.7％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝444.16。
步骤E：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯(1.0克，2.26毫摩尔)溶于乙酸(15.0毫升)，于冰水浴下，加入原甲酸三乙酯(1.0克，6.77毫摩尔)，叠氮化钠(440毫克，6.77毫摩尔)，缓慢升至80摄氏度继续反应16小时。
向反应液中加水，有类白色沉淀析出，继续加水至无固体洗出，过滤，滤饼用水(10毫升×3次)洗涤，干燥得523毫克类白色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯(收率：46.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝497.16。
步骤F：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯(523毫克，2.26毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)，加入三氟乙酸(2.0毫升)，于室温反应3小时。
于低温下旋走二氯甲烷和三氟乙酸，得450毫克淡黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸(收率：97.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝441.10。
步骤G：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸(46毫克，0.10亳摩尔)，5-氨基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(17.8毫克，0.12毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.5毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(65毫克，0.50毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(127毫克，0.40毫摩尔)，室温反应18小时。
加水淬灭反应，有固体析出，过滤，滤饼，得粗产品70毫克，粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得50毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基丙酰胺(收率：54.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝572.15。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.57(d，J＝28.5Hz，2H)，10.13(s，1H)，9.77(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.37-7.22(m，5H)，7.05(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.85(t，J＝8.4Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.04(dd，J＝14.2，7.1Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.28(d，J＝5.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.2，10.0Hz，1H)。
实施例2
合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
步骤A：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸(83毫克，0.18毫摩尔)，4-氨基苯甲酸叔丁酯(43.4毫克，0.22毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.5毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(122毫克，0.94毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(239毫克，0.75毫摩尔)。将室温反应18小时。
将反应液乙酸乙酯(30毫升)稀释，用水和饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。将所得残余物TLC板纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)得20毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：17.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝616.20。
步骤B：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(20.0毫克，0.03毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.0毫升)。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.6毫升)。室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得13.7毫克黄色固体(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：75.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝572.15。
实施例3
合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-3-苯基丙酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-3-苯基丙酰胺
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸(47毫克，0.10毫摩尔)，6-氨基异吲哚啉-1-酮(17毫克，0.12毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(69毫克，0.53毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(136毫克，0.43毫摩尔)，室温反应18小时。
加水淬灭反应，二氯甲烷(10毫升×3次)萃取，减压蒸馏，所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得11.98毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-3-苯基丙酰胺(收率：20.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝571.15。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.40(s，1H)，9.75(s，1H)，8.56(s，1H)，8.03(d，J＝1.3Hz，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41-7.15(m，5H)，5.33(s，1H)，4.37-4.30(m，2H)，4.10-3.91(m，2H)，3.73(s，2H)，3.37(dd，J＝11.0，5.8Hz，1H)，3.16-3.05(m，1H)。
实施例4
合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-3-苯基丙酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-叔丁酯苯基丙氧基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸(88毫克，0.20毫摩尔)，5-(3-氨基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(66毫克，0.24毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(129毫克，1.0毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(254毫克，0.8毫摩尔)，室温反应18小时。
加水淬灭反应，加乙酸乙酯(20毫升)稀释，水和食盐水(10毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得42.8毫克黄色固体(S)-5-(3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-叔丁酯苯基丙氧基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(收率：30.7％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝698.21。
实施例5
合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-(4-(5-氧代-2-5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-苯基丙酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-(4-(5-氧代-2-5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-苯基丙酰胺
将(S)-5-(3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-叔丁酯苯基丙氧基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(40.0毫克，0.057毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.0毫升)。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.6毫升)。室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得3.4毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-(4-(5-氧代-2-5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-苯基丙酰胺(收率：10.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝598.16。
实施例6
合成(S)-3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸(43毫克，0.098毫摩尔)，3-氨基苯甲酸叔丁酯(23毫克，0.117毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(63毫克，0.49毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(125毫克，0.392毫摩尔)，室温反应18小时。
加水淬灭反应，加乙酸乙酯(20毫升)稀释，水和食盐水(10毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得残余物用TLC板纯化得23毫克黄色固体(S)-3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：38.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝616.20。
步骤B：合成(S)-3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将(S)-3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(23.0毫克，0.037毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.0毫升)。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.6毫升)。室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得13.5毫克黄色固体(S)-3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：64.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝560.13。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.99(s，1H)，10.40(s，1H)，9.75(s，1H)，8.26(s，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28(dq，J＝15.6，7.3Hz，5H)，5.32(s，1H)，4.19-3.94(m，2H)，3.72(s，2H)，3.36(s，1H)，3.10(dd，J＝14.4，10.2Hz，1H)。
实施例7
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸(50毫克，0.11毫摩尔)，5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸叔丁酯(32毫克，0.14毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入N.N-二异丙基乙胺(72毫克，0.56毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(143毫克，0.45毫摩尔)，室温反应18小时。
加水淬灭反应，加乙酸乙酯(20毫升)稀释，水和食盐水(10毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得残余物用TLC板纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得36毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸叔丁酯(收率：48.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝656.20。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸叔丁酯(36毫克，0.055毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.0毫升)。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.6毫升)。室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得20毫克浅黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸(收率：62.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝600.14。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.45(s，1H)，8.09(d，J＝64.0Hz，3H)，7.77(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.32(ddd，J＝24.0，15.8，7.9Hz，6H)，5.42(d，J＝24.7Hz，1H)，5.35(t，J＝4.6Hz，1H)，4.18(d，J＝56.4Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.44(dd，J＝14.2，6.7Hz，1H)，3.22-3.12(m，1H)。
实施例8
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸(41毫克，0.093毫摩尔)，5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(26亳克，0.11毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(60毫克，0.46毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(118毫克，0.37毫摩尔)，室温反应18小时。
加水淬灭反应，加乙酸乙酯(20毫升)稀释，水和食盐水(10毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得残余物用TLC板纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1)得45毫克浅黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(收率：73.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝655.21。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(45毫克，0.068毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.0毫升)。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.6毫升)。室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得30毫克浅黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：73.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝599.14。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，11.71(s，1H)，10.14(d，J＝9.5Hz，1H)，9.75(s，1H)，7.99(s，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.38-7.22(m，7H)，7.05(s，1H)，5.32(dd，J＝12.8，7.3Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.71(s，2H)，3.52-3.34(m，1H)，3.09(dd，J＝14.0，10.6Hz，1H)。
实施例9
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-，二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
将(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(119毫克，0.18毫摩尔)，哌啶-1-碳酰氯(28毫克，0.19毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中，加入三乙胺(53毫克，0.53毫摩尔)。室温反应18小时。
加水淬灭反应，加乙酸乙酯(20毫升)稀释，水和食盐水(10毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得残余物用TLC板纯化得71毫克浅黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸叔丁酯(收率：53.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝881.34。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(71毫克，0.08毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.0毫升)。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.6毫升)。室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得30.5毫克类白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：38.0％)。MS(ESI)M/Z：[M+H]+＝725.22。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.90(s，1H)，11.70(s，1H)，10.11(s，1H)，9.78(s，1H)，8.37(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.36(ddd，J＝11.7，10.7，5.2Hz，4H)，7.15(t，J＝11.2Hz，2H)，7.06(d，J＝1.7Hz，1H)，5.30(dd，J＝9.8，5.8Hz，1H)，4.05-3.83(m，2H)，3.70(d，J＝31.6Hz，2H)，3.55(s，4H)，3.23(dd，J＝14.2，5.3Hz，1H)，3.01(dd，J＝14.0，10.1Hz，1H)，1.61-1.53(m，2H)，1.53-1.45(m，4H)。
实施例10
合成(S)-3-氯-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成3-氯-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(500毫克，2.43毫摩尔)，N-氯代丁二酰胺(357毫克，2.67毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)，室温搅拌4小时。
将反应液用乙酸乙酯(100毫升)稀释，分别用水(20毫升×2次)和饱和食盐水(20毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品3-氯-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸直接用于下一步反应。LCMS：RT＝3.39min，[M-H]-＝239.03。
步骤B：合成3-氯-5-硝基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
将粗品3-氯-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(3.24毫摩尔)，二碳酸二叔丁酯(3.18克，14.58毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)，0摄氏度条件下加入4-二甲氨基吡啶(357毫克，2.92毫摩尔)，室温搅拌过夜。
将反应液用冰淬灭，用乙酸乙酯(100毫升)稀释，分别用水(20毫升×2次)和饱和食盐水(20毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品3-氯-5-硝基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯直接用于下一步反应。LCMS：RT＝5.27min，[M-56-H]-＝396.11。
步骤C：合成3-氯-5-胺基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
将粗品3-氯-5-硝基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(3.24毫摩尔)和钯碳(60毫克)溶解于乙醇(50毫升)，用氢气球提供氢气源，室温条件下反应3小时。
将反应液用乙醇(100毫升)稀释，硅藻土过滤，滤饼用乙醇(100毫升)冲洗，有机相浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝8/1)。得到220毫克白色固体3-氯-5-胺基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(三步总收率：18.6％)。LCMS：RT＝4.43min，[M+H]+＝367.19。
步骤D：合成(S)-3-氯-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯
氮气保护条件下将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸(47毫克，0.107毫摩尔)，3-氯-5-胺基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(79毫克，0.214毫摩尔)，1-丙基磷酸酐(171毫克，0.535毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(56微升，0.321亳摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)，室温搅拌过夜。
将反应液用乙酸乙酯(100毫升)稀释，分别用水(20毫升×2次)和饱和食盐水(20毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1/1)。得到50毫克黄色固体(S)-3-氯-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(收率：68.0％)。LCMS：RT＝4.55min，[M+H]+＝689.39。
步骤E：合成(S)-3-氯-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将(S)-3-氯-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(50毫克，0.073毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5毫升)，室温条件下缓慢滴加三氟乙酸(1毫升)，室温条件下继续搅拌反应1.5小时。
将反应液用旋转蒸发仪浓缩，待用油泵进一步抽干后用甲醇溶解，然后向溶液体系中滴加正己烷，有大量固体析出，室温继续搅拌1小时，过滤得7.1毫克棕色固体(S)-3-氯-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：15.5％)。LCMS：RT＝3.67min，[M-H]-＝631.27。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.36(s，1H)，11.99(s，1H)，10.26(s，1H)，9.75(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.36-7.27(m，4H)，7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，5.35-5.30(m，1H)，3.11(dd，J＝14.3，10.2Hz，1H)，2.05-1.94(m，1H)。
实施例11
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.5克，10.7毫摩尔)和碳酸钾(2.9克，21.4毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.0毫升)中。然后将碘甲烷(2.3克，16.0毫摩尔)加入反应液中，加热升温到60℃并恒温搅拌4小时后，LCMS监测至反应完全，将反应液冷却至室温。
向反应液中加饱和氯化铵水溶液淬灭，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/石油醚＝2/1)得到2.6克黄色固体1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(收率：98.1％)。LCMS：RT＝4.25min，[M+H]+＝249.02。
步骤B：合成1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸
将1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.0克，8.1毫摩尔)溶于四氢呋喃(60.0毫升)中，然后将氢氧化钠溶液(2M，10.0毫升)加入反应液中，室温下搅拌4小时后，LCMS监测至反应完全。
反应液减压浓缩，稀盐酸调节pH至3，析出大量固体，过滤，滤饼用水(30毫升×3次)洗涤，收集滤饼，干燥后得到1.6克白色固体1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(收率：89.9％)。LCMS：RT＝3.85min，[M+H]+＝219.04。
步骤C：合成1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯
将1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(440毫克，2.0毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中，然后将CDI(486毫克，3.0毫摩尔)加入反应液中，室温下搅拌1小时后，将叔丁醇(371毫克，5.0毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(396毫克，2.6毫摩尔)加入反应液中，室温下搅拌2小时后，LCMS监测至反应完全。
向反应液中加饱和氯化铵水溶液淬灭，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到402毫克黄色固体1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(收率：72.8％)。LCMS：RT＝4.59min，[M+K]+＝316.91。
步骤D：合成1-甲基-5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯
氮气保护下，将1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(402毫克，1.5毫摩尔)溶于乙醇(8.0毫升)和乙酸乙酯(4.0毫升)中，向反应液中加入钯碳(80毫克，20％)，置换氢气后，室温下搅拌9小时。
反应液垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20毫升×3次)洗涤。合并滤液及洗涤液，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/石油醚＝1/2)。得到317毫克黄色固体1-甲基-5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(收率：73.0％)。LCMS：RT＝2.83min，[M+H]+＝247.17。
步骤E：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-硝基苯基)丙酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸(263毫克，0.5亳摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.2毫升，1.5亳摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(380毫克，1.0毫摩尔)和1-甲基-5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(123.0毫克，0.5毫摩尔)。在室温下搅拌过夜。
向反应液中加水淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到230毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-硝基苯基)丙酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(收率：60.0％)。LCMS：RT＝4.24min，[M-H]+＝712.28。
步骤F：合成(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-硝基苯基)丙酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(230毫克，0.3毫摩尔)溶于甲醇(8.0毫升)和冰醋酸(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入还原性铁粉(168毫克，3.0毫摩尔)，在70℃下搅拌4小时。
反应液冷却至室温。加碳酸氢钠中合，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到205毫克黄色固体(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(收率93.0％)。LCMS：RT＝4.23min，[M-H]-＝684.12。
步骤G：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-(哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯
将(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(205毫克，0.3毫摩尔)和三乙胺(0.1毫升，0.75毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中。于冰浴中向反应液中加入哌啶-1-羰基氯(53毫克，0.36毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇＝10/1)。得到130毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-(哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(收率：38％)。LCMS：RT＝4.19min，[M+H]+＝795.23。
步骤H：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-(哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(90毫克，0.11毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌1小时。
将反应液空气浴中减压浓缩。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到29毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(收率：35.0％)。LCMS：RT＝3.66min，[M-H]-＝737.14。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，10.16(s，1H)，9.78(s，1H)，8.38(s，1H)，8.03(s，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.18(d，J＝6.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.35-5.27(m，1H)，4.00(s，2H)，3.43-3.38(m，3H)，3.23(d，J＝14.1Hz，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.55-2.53(m，2H)，1.56(d，J＝5.3Hz，2H)，1.48(d，J＝4.1Hz，4H)。
实施例12
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成哌啶-4-醇的三氟乙酸盐
将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0克，5.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(2.0毫升)，在室温下搅拌1小时。
将反应液空气浴中减压浓缩，得到1.0克黄色固体哌啶-4-醇的三氟乙酸盐粗品(收率：93.5％)。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-羟基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(178毫克，0.2毫摩尔)和哌啶-4-醇的三氟乙酸盐(860毫克，4.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(6.0毫升)中。随后，向上述溶液中N，N-二异丙基乙胺(1.0毫升，6毫摩尔)。在60℃反应12小时。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到180毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-羟基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯粗品(收率：100％)。LCMS：RT＝4.14min，[M-H]-＝867.42。
步骤C：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-羟基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(180毫克，0.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌1小时。
将反应液空气浴中减压浓缩。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到27毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：18.2％)。LCMS：RT＝3.16min，[M-H]-＝739.23。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，10.13(s，1H)，9.78(s，1H)，8.43(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.43-7.30(m，3H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，5.30(dd，J＝9.5，5.6Hz，1H)，3.82(d，J＝13.7Hz，2H)，3.70-3.60(m，2H)，3.47(m，6H)，3.22(dd，J＝14.9，6.4Hz，2H)，3.08-2.96(m，2H)，2.54(s，1H)，1.73(d，J＝8.9Hz，2H)，1.36-1.21(m，2H)。
实施例13
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(1，1-二氧代四氢-1H-噻喃-4-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(178毫克，0.2毫摩尔)和4-氨基四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(371毫克，2.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(6.0毫升)中。随后，向上述溶液中N，N-二异丙基乙胺(0.7毫升，4毫摩尔)。在60℃反应12小时。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到180毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：95.2％)。LCMS：RT＝4.17min，[M+H]+＝945.28。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(1，1-二氧代四氢-1H-噻喃-4-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(180毫克，0.19毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌1小时。
将反应液空气浴中减压浓缩。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到26毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(1，1-二氧代四氢-1H-噻喃-4-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：17.2％)。LCMS：RT＝3.24min，[M-H]-＝787.13。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.05-12.68(m，1H)，11.71(s，1H)，10.11(s，1H)，9.78(s，1H)，8.25(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.42-7.30(m，3H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，6.39(d，J＝7.5Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.28(dd，J＝10.2，5.8Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.73(s，2H)，3.26-3.17(m，2H)，3.05(d，J＝11.8Hz，2H)，2.54(s，1H)，2.12(s，2H)，1.90(dd，J＝21.0，10.2Hz，2H).
实施例14
合成5-((2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-醇的三氟乙酸盐
将3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4-]癸烷-8-羧酸叔丁酯(1.0克，5.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(2.0毫升)，在室温下搅拌1小时。
将反应液空气浴中减压浓缩，得到1.0克黄色固体1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-醇的三氟乙酸盐粗品(收率：94.8％)。
步骤B：合成5-((2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(178毫克，0.2毫摩尔)和1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-醇的三氟乙酸盐(542毫克，2.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(6.0毫升)中。随后，向上述溶液中N，N-二异丙基乙胺(0.7毫升，4毫摩尔)。在60℃反应12小时。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到190毫克黄色固体5-((2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：100％)。LCMS：RT＝4.14min，[M-H]-＝951.26。
步骤C：合成5-((2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将5-((2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(190毫克，0.20毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌1小时。
将反应液空气浴中减压浓缩。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到26毫克黄色固体5-((2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：17.2％)。LCMS：RT＝3.24min，[M-H]-＝787.13。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，11.70(s，1H)，10.12(s，1H)，9.78(s，1H)，8.43(s，1H)，8.08-7.87(m，2H)，7.78(dt，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.49-7.25(m，3H)，7.14(d，J＝7.9Hz，2H)，7.06(s，1H)，5.30(dd，J＝9.7，5.7Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.32(s，1H)，3.81(dd，J＝9.2，4.9Hz，1H)，3.73(s，1H)，3.61-3.51(m，3H)，3.38(s，1H)，3.23(d，J＝14.8Hz，1H)，3.05-2.96(m，1H)，1.87(dd，J＝13.0，6.6Hz，1H)，1.68(ddd，J＝29.9，21.5，10.9Hz，3H)，1.49(s，2H)。
实施例15
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(178毫克，0.2毫摩尔)和4-(甲基磺酰基)哌啶(163毫克，1.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(6.0毫升)中。随后，向上述溶液中N，N-二异丙基乙胺(0.3毫升，2毫摩尔)。在60℃反应12小时。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到192毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯粗品(收率：100％)。LCMS：RT＝4.16min，[M-H]-＝957.29。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(192毫克，0.20毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌1小时。
将反应液空气浴中减压浓缩。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到25毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：15.0％)。LCMS：RT＝3.24min，[M-H]-＝801.18。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.08-12.69(m，1H)，11.71(s，1H)，10.13(s，1H)，9.78(s，1H)，8。55(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.2，8.7Hz，3H)，7.33(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝1.5Hz，1H)，5.30(dd，J＝9.6，5.9Hz，1H)，4.26(d，J＝13.4Hz，2H)，3.74(s，4H)，3.29-3.23(m，1H)，3.22(s，1H)，3.03(d，J＝9.8Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.83(t，J＝12.0Hz，2H)，2.03(d，J＝8.5Hz，2H)，1.53(d，J＝11.9Hz，2H)。
实施例16
合成(S)-5-(3-(4-(4-羧基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑)-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(178毫克，0.2毫摩尔)和哌啶-4-羧酸叔丁酯(251毫克，1.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(6.0毫升)中。随后，向上述溶液中N，N-二异丙基乙胺(0.3毫升，2毫摩尔)。在60℃反应12小时。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到76毫克黄色固体(S)-5-(3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑)-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯粗品(收率：100％)。LCMS：RT＝4.57min，[M-H]-＝979.36。
步骤B：合成(S)-5-(3-(4-(4-羧基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将(S)-5-(3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑)-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(76毫克，0.20毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌1小时。
将反应液空气浴中减压浓缩。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到4毫克黄色固体(S)-5-(3-(4-(4-羧基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：6.4％)。LCMS：RT＝3.24min，[M-H]-＝769.18。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.81(s，2H)，11.71(s，1H)，10.12(s，1H)，9.78(s，1H)，8.45(d，J＝4.6Hz，1H)，8.06-7.90(m，2H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝13.7，8.7Hz，3H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，2H)，7.06(s，1H)，5.30(dd，J＝9.8，5.8Hz，1H)，4.01(d，J＝13.3Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.62(s，1H)，3.24(s，2H)，3.17(s，1H)，3.08-2.96(m，1H)，2.90(t，J＝12.2Hz，2H)，1.82(d，J＝9.7Hz，2H)，1.57-1.40(m，2H)。
实施例17
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(甲基磺酰基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(甲基磺酰基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(178毫克，0.20毫摩尔)和甲基磺酰胺(190毫克，2.0毫摩尔)的四氢呋喃(6.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(516毫克，4.0毫摩尔)，滴毕，60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。得到100毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(甲基磺酰基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：56.0％)。LCMS：RT＝4.20min，[M+H]+＝891.23。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(甲基磺酰基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(甲基磺酰基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(100毫克，0.11毫摩尔)加入二氯甲烷(4.0毫升)中，滴加三氟乙酸(1.0毫升)，室温反应3小时。反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到56毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(甲基磺酰基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：60.8％)。LCMS：RT＝3.27min，[M-H]-＝733.08。
实施例18
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(乙基磺酰基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(乙基磺酰基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(178毫克，0.20毫摩尔)和乙基磺酰胺(436毫克，4.0毫摩尔)的四氢呋喃(6.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(775毫克，6.0毫摩尔)，滴毕，60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。得到110毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(乙基磺酰基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：60.7％)。LCMS：RT＝4.24min，[M+Na]+＝927.14。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(乙基磺酰基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(乙基磺酰基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(110毫克，0.12毫摩尔)加入二氯甲烷(4.0毫升)中，滴加三氟乙酸(1.0毫升)，室温反应3小时。反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到48毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(乙基磺酰基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：53.3％)。LCMS：RT＝3.33min，[M+H]+＝749.03。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，11.72(s，1H)，10.19(s，1H)，10.13(s，1H)，9.78(s，1H)，8.79(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，3H)，7.36-7.30(m，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(d，J＝1.5Hz，1H)，5.36-5.26(m，1H)，4.25-3.55(m，4H)，3.44(dd，J＝14.6，7.2Hz，2H)，3.25(dd，J＝14.2，5.2Hz，1H)，3.12-3.00(m，1H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例19
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-((4-((S)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-3-羟基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(178毫克，0.20毫摩尔)和(S)-哌啶-3-醇盐酸盐(550毫克，4.0毫摩尔)的四氢呋喃(6.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(1.03克，8.0毫摩尔)，滴毕，60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。得到93毫克白色固体(5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-3-羟基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：52.0％)。LCMS：RT＝4.16min，[M+H]+＝867.22。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-((4-((S)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-3-羟基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(93毫克，0.10毫摩尔)加入二氯甲烷(4.0毫升)中，滴加三氟乙酸(1.0毫升)，室温反应3小时。反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到48毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-((4-((S)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：64.8％)。LCMS：RT＝3.20min，[M-H]-＝739.16。δ11.73(s，1H)，10.14(s，1H)，9.79(s，1H)，8.42(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.36(s，1H)，7.32(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，5.33-5.26(m，1H)，3.88-3.72(m，7H)，3.48-3.40(m，1H)，3.26-3.18(m，1H)，3.05-2.96(m，1H)，2.92-2.83(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.89-1.80(m，1H)，1.72-1.62(m，1H)，1.38-1.30(m，1H)。
实施例20
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(3-(羟甲基)环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成3-(3-氧代哌嗪-1-基)环丁烷-1-羧酸甲酯
室温下，向含有哌嗪-2-酮(1.00克，10.0毫摩尔)和3-氧代环丁烷-1-羧酸甲酯(1.92克，15.0毫摩尔)的甲醇(20.0毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(8.7毫克，13.0毫摩尔)和乙酸(0.4毫升)，加毕，室温反应2小时。
反应结束，减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。得到954毫克淡黄色油状物3-(3-氧代哌嗪-1-基)环丁烷-1-羧酸甲酯(收率45.0％)。LCMS：RT＝0.69min，[M+H]+＝213.11。
步骤B：合成4-(3-(羟甲基)环丁基)哌嗪-2-酮
室温下，向含有3-(3-氧代哌嗪-1-基)环丁烷-1-羧酸甲酯(848亳克，4.0毫摩尔)的四氢呋喃/甲醇(20.0/20.0毫升)溶液中加入硼氢化锂(88毫克，4.0毫摩尔)，加毕，加热至40摄氏度反应3小时。
反应结束，加水(5亳升)淬灭，二氯甲烷萃取(30毫升×2次)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1)。得到412毫克淡黄色油状物4-(3-(羟甲基)环丁基)哌嗪-2-酮(56.0％)。LCMS：RT＝0.76min，[M+H]+＝185.09。
步骤C：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(3-(羟甲基))环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
氮气保护下，向含有(S)-3-(4-溴苯基)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(602毫克，1.0毫摩尔)、4-(3-(羟甲基)环丁基)哌嗪-2-酮(184毫克，1.0毫摩尔)的甲苯(5.0毫升)溶液中加入碘化亚铜(190毫克，1.0毫摩尔)，碳酸铯(656毫克，2.0毫摩尔)，N1，N2-二甲基乙二胺(176毫克，2.0毫摩尔)，加毕，加热至110摄氏度反应过夜。
反应结束，加水(5亳升)淬灭，乙酸乙酯萃取(40毫升×2次)，合并有机相，用饱和食盐水(50毫升)洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)。得到352毫克淡黄色油状物(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(3-(羟甲基))环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(50.0％)。LCMS：RT＝3.30min，[M+H]+＝706.18。
步骤D：合成(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯-苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(3-(羟甲基))环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
氮气保护下，向含有(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(3-(羟甲基))环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(352毫克，0.50毫摩尔)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中加入二甲基巴比妥酸(624毫克，4.0毫摩尔)，四三苯基瞵钯(29毫克，0.025毫摩尔)，加毕，加热至40摄氏度反应过夜。
反应结束，用二氯甲烷(100毫升)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50毫升)、饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)。得到220毫克淡黄色油状物(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯-苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(3-(羟甲基))环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(70.4％)。LCMS：RT＝3.16min，[M+Na]+＝648.23。
步骤E：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(3-(羟甲基)环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁基酯
氮气保护下，向含有((S)-2-(4-(2-氨基-5-氯-苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(3-(羟甲基))环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(220毫克，0.35毫摩尔)乙酸(1.0毫升)溶液中加入原甲酸三乙酯(311毫克，2.1毫摩尔)，叠氮化钠(114毫克，1.75毫摩尔)，加毕，加热至80摄氏度反应2小时。
反应结束，加亚硝酸钠(200毫克)淬灭，乙酸乙酯萃取(40毫升×2次)，合并有机相，用饱和食盐水(50毫升)洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)。得到180毫克淡黄色油状物(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(3-(羟甲基)环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁基酯(收率75.3％)。LCMS：RT＝2.91min，[M+H]+＝679.16。
步骤F：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-(-(3-(羟甲基)环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(3-(羟甲基)环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁基酯(100毫克，0.15毫摩尔)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，加毕，室温反应1.5小时。减压浓缩，所得粗产物直接用于下一步反应。
将上述粗产物和5-氨基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(133毫克，0.40毫摩尔)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)，向该溶液中加入HATU(152毫克，0.40毫摩尔)，二异丙基乙基胺(77毫克，0.60毫摩尔)，室温反应2小时。
反应结束，加水(10毫升)淬灭，乙酸乙酯萃取(40毫升×2次)，合并有机相，依次用水(40毫升×2次)以及饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)。得到110毫克淡黄色油状物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-(-(3-(羟甲基)环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率78.2％)。LCMS：RT＝3.45min，[M+H]+＝937.28。
步骤G：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(3-(羟甲基)环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-(-(3-(羟甲基)环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(110毫克，0.12毫摩尔)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，加毕，室温反应1小时。
减压浓缩，所得粗产物溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到78毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(3-(羟甲基)环丁基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸三氟乙酸盐。(收率74.5％)。LCMS：RT＝2.69min，[M+H]+＝781.08。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.75(s，1H)，10.15(s，1H)，9.77(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.41-7.29(m，5H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，5.43-5.30(m，1H)，3.70-3.58(m，13H)，3.38(d，J＝5.1Hz，2H)，2.39-2.25(m，2H)，2.19-2.08(m，1H)，2.04-1.91(m，2H)。
实施例21
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
室温下，向含有(四氢呋喃-3-基)甲醇(1.00克，10.0毫摩尔)和三乙胺(3.04克，30.0毫摩尔)的二氯甲烷(20.0毫升)溶液中加入对甲基苯磺酰氯(2.86克，15.0毫摩尔)，加毕，室温反应5小时。
反应结束，用二氯甲烷(150毫升)稀释，依次用水(80毫升)、饱和食盐水(80毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)。得到2.1克淡黄色油状物(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(收率81.9％)。LCMS：RT＝3.72min，[M+H]+＝257.07。
步骤B：合成4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-2-酮
室温下，向含有哌嗪-2-酮(2.1克，21.0毫摩尔)和(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(3.7克，14.0毫摩尔)的乙腈(50.0毫升)溶液中加入碳酸钾(3.9克，28.0毫摩尔)和碘化钠(105毫克，0.7毫摩尔)，加毕，加热至80摄氏度反应6小时。
反应结束，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。得到1.7克淡黄色油状物3-(3-氧代哌嗪-1-基)环丁烷-1-羧酸甲酯(收率66.7％)。LCMS：RT＝0.67min，[M+H]+＝185.13。
步骤C：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
氮气保护下，向含有(S)-3-(4-溴苯基)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(542毫克，0.90毫摩尔)、3-(3-氧代哌嗪-1-基)环丁烷-1-羧酸甲酯(331毫克，1.8毫摩尔)的甲苯(4.5毫升)溶液中加入碘化亚铜(171毫克，0.90毫摩尔)，碳酸铯(590毫克，1.8毫摩尔)，N1，N2-二甲基乙二胺(158毫克，1.8毫摩尔)，加毕，加热至110摄氏度反应过夜。
反应结束，加水(5毫升)淬灭，乙酸乙酯萃取(40毫升×2次)，合并有机相，用饱和食盐水(50毫升)洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)。得到400毫克淡黄色油状物(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(62.9％)。LCMS：RT＝3.67min，[M+H]+＝706.06。
步骤D：合成(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
氮气保护下，向含有(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(400毫克，0.56毫摩尔)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中加入二甲基巴比妥酸(700毫克，4.48毫摩尔)，四三苯基膦钯(32毫克，0.027毫摩尔)，加毕，加热至40摄氏度反应过夜。
反应结束，用二氯甲烷(100毫升)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50毫升)、饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)。得到300毫克淡黄色油状物(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(85.6％)。LCMS：RT＝3.08min，[M+H]+＝626.58。
步骤E：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁基酯
氮气保护下，向含有(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(300毫克，0.48毫摩尔)乙酸(1.0毫升)溶液中加入原甲酸三乙酯(427毫克，2.88毫摩尔)，叠氮化钠(156毫克，2.4毫摩尔)，加毕，加热至80摄氏度反应2小时。
反应结束，加亚硝酸钠(200毫克)淬灭，乙酸乙酯萃取(40毫升×2次)，合并有机相，用饱和食盐水(50毫升)洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)。得到200毫克淡黄色油状物(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁基酯(收率61.4％)。LCMS：RT＝3.03min，[M+H]+＝679.32。
步骤F：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁基酯(200毫克，0.29毫摩尔)的二氯甲烷(8.0毫升)溶液中加入三氟乙酸(2.0毫升)，加毕，室温反应2小时。减压浓缩，所得粗产物直接用于下一步反应。LCMS：RT＝1.57min，[M-H]-＝621.11。
将上述粗产物和5-氨基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(199毫克，0.60毫摩尔)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)，向该溶液中加入HATU(228毫克，0.60毫摩尔)，二异丙基乙基胺(116毫克，0.90毫摩尔)，室温反应2小时。
反应结束，加水(10毫克)淬灭，乙酸乙酯萃取(40毫升×2次)，合并有机相，依次用水(40毫升×2次)以及饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)。得到153毫克淡黄色油状物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率55.4％)。LCMS：RT＝3.76min，[M+H]+＝937.50。
步骤G：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(153毫克，0.16毫摩尔)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，加毕，室温反应1小时。
减压浓缩，所得粗产物溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到98毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(四氢呋喃-3-基)甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸三氟乙酸盐。(收率67.2％)。LCMS：RT＝2.81min，[M-H]-＝779.13。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，10.15(s，1H)，9.77(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.43-7.26(m，6H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，5.46-5.30(m，1H)，4.23-3.52(m，15H)，3.45(t，J＝8.4Hz，1H)，3.36(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.8，10.0Hz，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，1.69-1.59(m，1H)。
实施例22
合成(S)-5-(3-(4-(4-(羧基甲氧基)哌啶-1-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(3-(4-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)-2-(4-(5-)氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧羧二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(100毫克，0.11毫摩尔)和叔丁基哌啶-4-基碳酸酯(277毫克，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(6.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(284毫克，2.2毫摩尔)，滴毕，60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/3)。得到50毫克白色固体(S)-5-(3-(4-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)-2-(4-(5-)氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：45.0％)。LCMS：RT＝4.48min，[M+H]+＝1011.4。
步骤B：合成(S)-5-(3-(4-(4-(羧基甲氧基)哌啶-1-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(3-(4-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)-2-(4-(5-)氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(50毫克，0.05毫摩尔)加入二氯甲烷(5.0毫升)中，滴加三氟乙酸(1.0毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到35毫克白色固体(S)-5-(3-(4-(4-(羧基甲氧基)哌啶-1-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：91.0％)。LCMS：RT＝3.25min，[M-H]-＝797.26。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.74(s，2H)，11.71(s，1H)，10.13(s，1H)，9.78(s，1H)，8.47(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.50-7.35(m，3H)，7.32(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，5.30(dd，J＝9.8，5.8Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.97-3.67(m，5H)，3.61-3.52(m，2H)，3.30-3.18(m，1H)，3.17-2.91(m，3H)，1.85(dd，J＝11.2，6.7Hz，2H)，1.42(dd，J＝14.0，6.9Hz，2H)。
实施例23
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-((2-羟乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-((2-羟乙基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(133毫克，0.15毫摩尔)和N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(312毫克，1.5毫摩尔)的四氢呋喃(6.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(387毫克，3.0毫摩尔)，滴毕，60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层折纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1)。得到55.3毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-((2-羟乙基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：38.1％)。LCMS：RT＝4.02min，[M+H]+＝968.23。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-((2-羟乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-((2-羟乙基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(53.3毫克，0.06毫摩尔)加入二氯甲烷(4.0毫升)中，滴加三氟乙酸(1.0毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到42.7毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-((2-羟乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：95.7％。LCMS：RT＝3.07min，[M+H]+＝812.30。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.59(s，1H)，9.40(s，1H)，7.81(s，1H)，7.47(s，1H)，6.13(s，1H)，5.69(s，1H)，5.64(d，J＝2.2Hz，1H)，5.51(d，J＝8.6Hz，1H)，5.49-5.43(m，1H)，5.09(t，J＝7.5Hz，3H)，5.06(s，2H)，5.02(dd，J＝9.0，1.8Hz，2H)，4.84(d，J＝7.8Hz，1H)，4.75(d，J＝1.7Hz，1H)，3.44(s，1H)，2.99(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)，2.31(t，J＝5.3Hz，3H)，1.80(d，J＝13.8Hz，3H)，1.43(s，2H)，1.07(dd，J＝11.8，6.0Hz，1H)，0.97-0.88(m，1H)，0.82-0.77(m，2H)，0.70(dd，J＝14.2，9.3Hz，2H)，0.47(t，J＝12.2Hz，3H)，0.23(s，1H)。
实施例24
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-((2-羟乙基)(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(89毫克，0.1毫摩尔)和N-(2-羟乙基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(300毫克，1.0毫摩尔)的四氢呋喃(6.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(258毫克，2.0毫摩尔)，滴毕，60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1)。得到42.2毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：43.2％)。LCMS：RT＝3.39min，[M+H]+＝982.38。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-((2-羟乙基)(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(42.2毫克，0.04毫摩尔)加入二氯甲烷(4.0毫升)中，滴加三氟乙酸(1.0毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到31.8毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-((2-羟乙基)(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：96.1％)。LCMS：RT＝2.75min，[M-H]+＝826.23。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.90(s，1H)，11.72(s，1H)，10.14(s，1H)，9.80(s，1H)，8.56-8.21(m，3H)，8.02(s，1H)，7.96(t，J＝2.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，7.78(dt，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.47-7.37(m，3H)，7.35(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.18(t，J＝14.1Hz，2H)，7.09(t，J＝8.4Hz，1H)，5.41-519(m，2H)，4.32-4.18(m，1H)，4.05(dd，J＝24.7，16.2Hz，3H)，3.75(s，2H)，3.66-3.52(m，2H)，2.67-2.56(m，3H)，2.05-1.93(m，2H)，1.87(dd，J＝30.9，12.8Hz，2H)，1.74-1.61(m，1H)，1.62-1.41(m，3H)，0.87(t，J＝6.9Hz，1H)。
实施例25
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(133毫克，0.15毫摩尔)和3-氨基-3-甲基丁-1-醇(154毫克，0.75毫摩尔)的四氢呋喃(6.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(387毫克，1.5毫摩尔)，滴毕，60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1)。得到56.6毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：38.4％)。LCMS：RT＝3.39min，[M+H]+＝982.38。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(55.6毫克，0.06毫摩尔)加入二氯甲烷(4.0毫升)中，滴加三氟乙酸(1.0毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到43.1毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：92.4％)。LCMS：RT＝3.28min，[M-H]-＝741.15。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，11.72(s，1H)，10.13(s，1H)，9.80(s，1H)，8.27(s，1H)，8.04-7.94(m，2H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.10(dd，J＝27.1，4.3Hz，3H)，5.98(s，1H)，5.29(dd，J＝9.9，5.7Hz，2H)，4.38(t，J＝4.9Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.51(dd，J＝12.0，7.0Hz，2H)，3.27-3.15(m，1H)，3.01(dd，J＝15.8，10.4Hz，3H)，1.82(t，J＝7.1Hz，2H)，1.27(d，J＝13.5Hz，6H)。
实施例26
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2R，3R)-1，3-二羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1，3-二羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(78毫克，0.2毫摩尔)和(2R，3S)-2-氨基丁烷-1，3-二醇(210毫克，2.0毫摩尔)的四氢呋喃(6.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(5.6毫克，0.04毫摩尔)，滴毕，60摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层折纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1)。得到65.7毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1，3-二羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：36.4％)。LCMS：RT＝4.05min，[M+H]+＝901.33。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2R，3R)-1，3-二羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1，3-二羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(65.7毫克，0.07毫摩尔)加入二氯甲烷(4.0毫升)中，滴加三氟乙酸(1.0毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到52.4毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2R，3R)-1，3-二羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：96.5％)。LCMS：RT＝3.09min，[M+H]+＝745.27。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.93(s，2H)，11.73(s，1H)，10.15(s，1H)，9.80(s，1H)，8.69(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.41-7.30(m，3H)，7.26-7.02(m，3H)，5.97(d，J＝8.3Hz，1H)，5.36-5.19(m，1H)，3.97(dt，J＝14.1，7.1Hz，2H)，3.39(d，J＝11.8Hz，3H)，3.25-3.12(m，1H)，3.09-2.92(m，1H)，1.99(dt，J＝7.9，2.2Hz，1H)，1.24(s，4H)，1.06(d，J＝6.4Hz，2H)，0.86(t，J＝5.4Hz，1H)。
实施例27
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸(10.0克，41.1毫摩尔)溶于丙酸叔丁酯(70.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入70％质量分数的高氯酸(6.1克，61.7毫摩尔)，置换氮气3遍。在室温下搅拌过夜。
将反应液缓慢滴加到饱和碳酸氢钠溶液(250毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到11.5克黄色油状(S)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸叔丁酯(收率：93.50％)。LCMS：RT＝2.80min，[M+H]+＝300.05。
步骤B：合成(S)-3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸叔丁酯(11.50克，38.3毫摩尔)和氢氧化钠(3.16克，76.6毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)和水(10毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.30克，4.1毫摩尔)。在室温下搅拌1小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(200毫升)。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到9.80克固体(S)-3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸叔丁酯(收率：64.0％)。
步骤C：合成4-异丙基哌嗪-2-酮
将哌嗪-2-酮(11.0克，55.5毫摩尔)溶于甲醇(20.0毫升)和乙酸(0.5毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入丙酮(6.78克，111.0毫摩尔)和氰基硼氢化钠(4.19克，66.6毫摩尔)。在60摄氏度下搅拌过夜。
将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/--氯甲烷＝1/10)。得到3.00克白色固体4-异丙基哌嗪-2-酮(收率：38.0％)。LCMS：RT＝0.83min，[M+H]+＝143.11。
步骤D：合成(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸叔丁酯(8.00克，20.0毫摩尔)和4-异丙基哌嗪-2-酮(5.68克，40.0摩尔)溶于甲苯(100毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入N，N-二甲基乙-1，2-二胺(3.50克，40.0毫摩尔)，碘化亚铜(3.80克，20.0毫摩尔)和碳酸铯(13.00克，40.0毫摩尔)。在110摄氏度下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(200毫升)。混合液用乙酸乙酯(150毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到3.25克黄色固体(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：35.0％)。LCMS：RT＝3.55min，[M+H]+＝462.30。
步骤E：合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯盐酸盐
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(4.00克，8.67毫摩尔)溶于乙酸乙酯(35.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入盐酸乙酸乙酯溶液(2摩尔/升，8.6毫升，17.36毫摩尔)。在室温下搅拌8小时。
将反应液减压浓缩。得到2.50克固体(S)-2-氨基-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯盐酸盐(收率：80.0％)。
步骤F：合成(S)-2-(2-((5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙酰氨基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-氨基-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯盐酸盐(2.00克，5.5毫摩尔)和2-((5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸(1.96克，6.6摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(3.20克，8.3毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(1.40克，11.0毫摩尔)，在室温下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(100毫升)。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到1.80克白色固体(S)-2-(2-((5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙酰氨基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：50.0％)。LCMS：RT＝3.65min，[M+H]+＝638.30。
步骤G：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪)-叔丁基嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-(2-((5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙酰氨基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)叔丁基基)苯基)丙酸叔丁酯(1.80克，2.8毫摩尔)和1，2-二溴乙烷(3.70克，19.7毫摩尔)溶于乙腈(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入碳酸钾(2.70克，19.7毫摩尔)。在90摄氏度下搅拌过夜。
将反应液过滤，滤饼用乙腈(50毫升×3次)洗涤。滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到500毫克白色油状物(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪)-叔丁基嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：37.0％)。LCMS：RT＝3.30min，[M+H]+＝664.32。
步骤H：合成(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪)-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(500毫克，0.86毫摩尔)和1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮烷(587毫克，4.30毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四(三苯基膦)钯(321毫克，0.05毫摩尔)。在40摄氏度下搅拌过夜。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到290毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：64.0％)。LCMS：RT＝2.91min，[M+H]+＝566.22。
步骤I：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(150毫克，0.25毫摩尔)和原甲酸三乙酯(190毫克，1.28毫摩尔)溶于醋酸(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入叠氮化钠(83毫克，1.28毫摩尔)。在70摄氏度下搅拌1小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到120毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：73.0％)。LCMS：RT＝2.90min，[M+H]+＝637.24。
步骤J：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(120毫克，0.20毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。在室温下搅拌2小时。
将反应液减压浓缩。得到100毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸(收率：91.0％)。
步骤K：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸(100毫克，0.2毫摩尔)和5-氨基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(69毫克，0.2摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(98毫克，0.3毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(44毫克，0.4毫摩尔)，在室温下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到115毫克白色油状物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：75.0％)。LCMS：RT＝3.44min，[M+H]+＝895.97。
步骤L：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-二叔丁酯(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(115毫克，0.10毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。在室温下搅拌2小时。
将反应液减压浓缩。所得残余物用制备HPLC纯化得到57.6毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：60.0％)。LCMS：RT＝2.71min，[M+H]+＝739.40。
实施例28
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-溴苯基)-2-(2-((5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙酰氨基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸叔丁酯(10.0克，33毫摩尔)和2-((5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸(10.8克，36毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(19.0克，49毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(8.6毫克，66毫摩尔)，在室温下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(200毫升)。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到12克白色固体(S)-3-(4-溴苯基)-2-(2-((5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙酰氨基)丙酸叔丁酯(收率：62.0％)。LCMS：RT＝3.90min，[M+H]+＝576.12。
步骤B：合成(S)-3-(4-溴苯基)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯
将(S)-3-(4-溴苯基)-2-(2-((5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙酰氨基)丙酸叔丁酯(12.0克，20.8毫摩尔)溶于乙腈(100.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入1，2-二溴乙烷(27.0克，148.0毫摩尔)，碳酸钾(20.0克，145.0毫摩尔)，在90摄氏度下搅拌18个小时。
将反应液冷却到室温，过滤。滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到3.7克无色油状(S)-3-(4-溴苯基)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(收率：29.5％)。LCMS：RT＝3.85min，[M+H]+＝602.13。
步骤C：合成4-(4-甲基环己基)哌嗪-2-酮
将哌嗪-2-酮(1.0克，9.9毫摩尔)溶于甲醇(10.0毫升)和乙酸(0.2毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入4-甲基环己-1-酮(2.6克，19.9毫摩尔)和氰基硼氢化钠(1.3克，19.9毫摩尔)。在60摄氏度下搅拌过夜。
将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到780毫克白色固体4-(4-甲基环己基)哌嗪-2-酮(收率：36.0％)。LCMS：RT＝0.95min，[M+H]+＝213.15。
步骤D：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基))-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-3-(4-溴苯基)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(1.0克，1.66毫摩尔)和4-(4-甲基环己基)哌嗪-2-酮(704毫克，3.22摩尔)溶于甲苯(15.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入N，N-二甲基乙-1，2-二胺(292毫克，3.22毫摩尔)，碘化亚铜(315毫克，1.66毫摩尔)和碳酸铯(1克，3.22毫摩尔)。在110摄氏度下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30毫升)。混合液用乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到1.1克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基))-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：90.0％)。LCMS：RT＝3.44min，[M+H]+＝734.33。
步骤E：合成(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪)-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基))-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(1.1克，1.5毫摩尔)和1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮烷(1.6克，10.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四(三苯基膦)钯(103毫克，0.06毫摩尔)。在40摄氏度下搅拌过夜。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到450毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)叔丁基酯基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：45.0％)。LCMS：RT＝3.05min，[M+H]+＝654.30。
步骤F：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪)-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(450毫克，0.68毫摩尔)和原甲酸三乙酯(713毫克，4.82毫摩尔)溶于醋酸(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入叠氮化钠(313毫克，4.82毫摩尔)。在70摄氏度下搅拌1小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(40毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到330毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：71.0％)。LCMS：RT＝3.05min，[M+H]+＝707.31。
步骤G：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-(甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(330毫克，0.49毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。在室温下搅拌2小时。
将反应液减压浓缩。得到280毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-(甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸(收率：86.0％)。
步骤H：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-(甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸(280毫克，0.43毫摩尔)和5-氨基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(157毫克0.47摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(245毫克，064毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(111毫克，0.86毫摩尔)，在室温下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到430毫克无色油状物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：103.0％)。LCMS：RT＝3.57min，[M+H]+＝865.40。
步骤I：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(430毫克，0.44毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。在室温下搅拌2小时。
将反应液减压浓缩。所得残余物用制备HPLC纯化得到34.2毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-甲氧基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：10.0％)。LCMS：RT＝2.83min，[M+H]+＝809.28。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，11.73(s，1H)，10.09(d，J＝38.0Hz，2H)，9.76(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，J＝1.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.36(dt，J＝19.8，8.6Hz，6H)，7.06(t，J＝4.0Hz，1H)，5.38(s，1H)，3.44-3.29(m，4H)，3.23(t，J＝8.0Hz，4H)，3.13(dt，J＝21.6，10.9Hz，2H)，2.13(d，J＝13.2Hz，2H)，2.04-1.80(m，3H)，1.65(t，J＝51.2Hz，3H)，1.44(t，J＝13.0Hz，2H)，1.33-1.09(m，2H)。
实施例29
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮
将哌嗪-2-酮(2.0克，20.0毫摩尔)溶于乙腈(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(5.6克，40.0毫摩尔)和碳酸钾(5.5克，40.0毫摩尔)。在100摄氏度下搅拌过夜。
将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到800毫克白色固体4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮(收率：25.0％)。LCMS：RT＝0.90min，[M+H]+＝159.15。
步骤B：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-)2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-3-(4-溴苯基)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(1.5克，2.5毫摩尔)和4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮(767毫克，4.98毫摩尔)溶于甲苯(15.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入N，N-二甲基乙-1，2-二胺(438毫克，4.98毫摩尔)，碘化亚铜(473毫克，2.50毫摩尔)和碳酸铯(1.62克，4.98毫摩尔)。在110摄氏度下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30毫升)。混合液用乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到700毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-)2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：48.0％)。LCMS：RT＝3.36min，[M+H]+＝680.31。
步骤C：合成(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪)-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-)2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(700毫克，1.0毫摩尔)和1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H′3H′5H)-三酮烷(964毫克，6.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四(三苯基膦)钯(47毫克，0.04毫摩尔)。在40摄氏度下搅拌过夜。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到500毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪)-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：80.0％)。LCMS：RT＝2.95min，[M+H]+＝600.15。
步骤D：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪)-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(500毫克，0.83毫摩尔)和原甲酸三乙酯(617毫克，4.17毫摩尔)溶于醋酸(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入叠氮化钠(270毫克，4.17毫摩尔)。在70摄氏度下搅拌1小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(40毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到420毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：77.0％)。LCMS：RT＝2.95min，[M+H]+＝653.25。
步骤E：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-(甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(200毫克，0.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。在室温下搅拌2小时。
将反应液减压浓缩。得到180毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-(甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸(收率：95.0％)。
步骤F：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-(甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸(180毫克，0.30毫摩尔)和5-氨基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(361毫克0.36摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(171毫克，0.45毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(77毫克，0.60毫摩尔)，在室温下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到17毫克无色油状物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：6.1％)。LCMS：RT＝3.49min，[M+H]+＝810.35。
步骤G：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(170毫克，0.018毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。在室温下搅拌2小时。
将反应液减压浓缩。所得残余物用制备HPLC纯化得到12毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：81.0％)。LCMS：RT＝2.73min，[M+H]+＝755.24。
实施例30
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸化合物
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-2-酮
将哌嗪-2-酮(500毫克，2.5毫摩尔)溶于甲醇(10.0毫升)和乙酸(0.2毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(788毫克，5.0毫摩尔)和氰基硼氢化钠(317毫克，5.0毫摩尔)。在60摄氏度下搅拌过夜。
将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到420毫克白色固体4-(4-甲基环己基)哌嗪-2-酮(收率：69.0％)。LCMS：RT＝0.96min，[M+H]+＝185.12。
步骤B：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-3-(4-溴苯基)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(1.0克，1.6毫摩尔)和4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-2-酮(611毫克，3.3毫摩尔)溶于甲苯(15.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入N，N-二甲基乙-1，2-二胺(292毫克，3.3毫摩尔)，碘化亚铜(315毫克，1.6毫摩尔)和碳酸铯(1.08克，3.3毫摩尔)。在110摄氏度下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30毫升)。混合液用乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到590毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：50％)。LCMS：RT＝3.31min，[M+H]+＝706.33。
步骤C：合成(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(590毫克，0.83毫摩尔)和1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮烷(913毫克，5.00毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四(三苯基膦)钯(57毫克，0.05毫摩尔)。在40摄氏度下搅拌过夜。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到450毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：86.0％)。LCMS：RT＝2.93min，[M+H]+＝626.30。
步骤D：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(450毫克，0.71毫摩尔)和原甲酸三乙酯(840毫克，5.00毫摩尔)溶于醋酸(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入叠氮化钠(327毫克，5.00毫摩尔)。在70摄氏度下搅拌1小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(40毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到400毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：86.0％)。LCMS：RT＝2.92min，[M+H]+＝679.27。
步骤E：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(400毫克，0.6毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。在室温下搅拌2小时。
将反应液减压浓缩。得到360毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸收率：93.0％)。
步骤F：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸(360毫克，0.55毫摩尔)和5-氨基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(202毫克0.60摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(315毫克，0.82毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(142毫克，1.10毫摩尔)，在室温下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到380毫克无色油状物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：71％)。LCMS：RT＝3.47min，[M+H]+＝837.37。
步骤G：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(380毫克，0.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。在室温下搅拌2小时。
将反应液减压浓缩。所得残余物用制备HPLC纯化得到52毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：19.0％)。LCMS：RT＝2.74min，[M+H]+＝781.25。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，11.72(s，1H)，10.13(s，1H)，9.75(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.42-7.30(m，5H)，7.07(d，J＝1.7Hz，1H)，5.38(s，1H)，3.98(d，J＝9.5Hz，3H)，3.35-3.29(m，3H)，3.13(dd，J＝14.4，10.2Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.00(d，J＝7.5Hz，3H)，1.65(s，2H)，1.24(s，2H)。
实施例31
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(4-羟基环己基)哌嗪-2-酮
将哌嗪-2-酮(1.5克，7.5毫摩尔)溶于甲醇(20.0毫升)和乙酸(0.4毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入4-羟基环己烷-1-酮(1.7克，15.0毫摩尔)和氰基硼氢化钠(951毫克，15.0毫摩尔)。在60摄氏度下搅拌过夜。
将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到750毫克白色固体4-(4-甲基环己基)哌嗪-2-酮(收率：50.0％)。LCMS：RT＝0.82，[M+H]+＝199.14。
步骤B：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基))-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-3-(4-溴苯基)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(600毫克，0.99毫摩尔)和4-(4-羟基环己基)哌嗪-2-酮(394毫克，1.99毫摩尔)溶于甲苯(15毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入N，N-二甲基乙-1，2-二胺(175毫克，1.99毫摩尔)，碘化亚铜(189毫克，0.99毫摩尔)和碳酸铯(645毫克，1.99毫摩尔)。在110摄氏度下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30毫升)。混合液用乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到460毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基))-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：64.0％)。LCMS：RT＝3.10min，[M+H]+＝720.34。
步骤C：合成(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪)-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基))-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(550毫克，0.76毫摩尔)和1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮烷(834毫克，5.30毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四(三苯基膦)钯(52毫克，0.045毫摩尔)。在40摄氏度下搅拌过夜。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到460毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪)-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：94.0％)。LCMS：RT＝2.84min，[M+H]+＝640.28。
步骤D：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪)-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(450毫克，0.7毫摩尔)和原甲酸三乙酯(1000毫克，7.0毫摩尔)溶于醋酸(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入叠氮化钠(456毫克，7.0毫摩尔)。在70摄氏度下搅拌1小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(40毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到110毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：22.0％)。LCMS：RT＝2.83min，[M+H]+＝693.28。
步骤E：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(110毫克，0.15毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。在室温下搅拌2小时。
将反应液减压浓缩。得93毫克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸(收率：92.0％)。
步骤F：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酸(83毫克，0.13毫摩尔)和5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(36毫克0.15摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(74毫克，0.19毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(33毫克，0.26毫摩尔)，在室温下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到65毫克无色油状物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(收率：59.0％)。LCMS：RT＝3.13min，[M+H]+＝851.33。
步骤G：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸化合物
将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(65毫克，0.07毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。在室温下搅拌2小时。
将反应液减压浓缩。所得残余物用制备HPLC纯化得到50毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(4-羟基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸化合物(收率：83.0％)。LCMS：RT＝2.33min，[M+H]+＝795.27。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，10.14(s，1H)，9.77(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.42-7.30(m，6H)，7.08(d，J＝1.9Hz，1H)，5.44-5.36(m，1H)，4.12-3.13(m，13H)，3.13(dd，J＝14.8，10.4Hz，1H)，2.07-2.00(m，1H)，1.96-1.91(m，1H)，1.86-1.75(m，3H)，1.61-1.41(m，3H)。
实施例32
合成5-((2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-2-酮
将哌嗪-2-酮(500毫克，4.9毫摩尔)溶于甲醇(10.0毫升)和乙酸(0.2毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(1.0克，10.0毫摩尔)和氰基硼氢化钠(627毫克，10.0毫摩尔)。在60摄氏度下搅拌过夜。
将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到400毫克白色固体4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-2-酮(收率：43.0％)。LCMS：RT＝1.04min，[M+H]+＝185.12。
步骤B：合成(2S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢)-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(S)-3-(4-溴苯基)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(600毫克，0.99毫摩尔)和4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-2-酮(370毫克，1.99毫摩尔)溶于甲苯(15.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入N，N-二甲基乙-1，2-二胺(175毫克，1.99毫摩尔)，碘化亚铜(189毫克，0.99毫摩尔)和碳酸铯(645毫克，1.99毫摩尔)。在110摄氏度下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30毫升)，混合液用乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到370毫克黄色固体(2S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢)-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：52.0％)。LCMS：RT＝3.48min，[M+H]+＝706.33。
步骤C：合成(2S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(2S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢)-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(370毫克，0.52毫摩尔)和1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮烷(572毫克，3.6毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四(三苯基膦)钯(36毫克，0.031毫摩尔)。在40摄氏度下搅拌过夜。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到260毫克黄色固体(2S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：79.0％)。LCMS：RT＝3.06min，[M+H]+＝626.27。
步骤D：合成(2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯
将(2S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(260毫克，0.4毫摩尔)和原甲酸三乙酯(430毫克，2.9毫摩尔)溶于醋酸(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入叠氮化钠(188毫克，2.9毫摩尔)。在70摄氏度下搅拌1小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(40毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到80毫克黄色固体(2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：28.0％)。LCMS：RT＝3.05min，[M+H]+＝679.27。
步骤E：合成(2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸
将(2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(80毫克，0.11毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。在室温下搅拌2小时。
将反应液减压浓缩。得65毫克黄色固体(2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸(收率：89.0％)。
步骤F：合成5-((2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯
将(2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸(65毫克，0.10毫摩尔)和5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(41毫克0.12摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(59毫克，0.15毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(27毫克，0.20摩尔)，在室温下搅拌18个小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20毫升)。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到25毫克无色油状物5-((2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(收率：25.7％)。LCMS：RT＝3.22min，[M+H]+＝837.32。
步骤G：合成5-((2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
将5-((2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(25毫克，0.026毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。在室温下搅拌2小时。
将反应液减压浓缩。所得残余物用制备HPLC纯化得到15毫克白色固体5-((2S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：65.0％)。LCMS：RT＝2.83min，[M+H]+＝781.25。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.94(s，1H)，11.74(s，1H)，10.15(s，1H)，9.76(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.41-7.27(m，6H)，7.07(d，J＝1.7Hz，1H)，5.38(brs，1H)，3.97-3.13(m，9H)，3.13(dd，J＝14.3，10.1Hz，1H)，2.54(s，2H)，2.08(m，2H)，1.99(m，2H)，1.76(m，2H)，1.60-1.38(m，3H)。
实施例33
合成(S)-6-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯
N2保护、冰浴下，向含有6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(200毫克，0.97毫摩尔)的醋酸叔丁酯(25.0毫升)中滴加70％的高氯酸(147毫克，1.46毫摩尔)，滴毕，室温反应2小时。
反应结束，加乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠调pH至9，分液，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1)。得到200毫克黄色油状物6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(收率：74.0％)。LCMS：RT＝4.20min，[M-H]-＝261.13。
步骤B：合成6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯
室温下，将6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(200毫克，0.76毫摩尔)溶于乙酸乙酯中，加入钯碳(20毫克)，安装氢气球，室温反应9小时。
反应结束，过滤钯碳，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，干燥得46毫克6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯，无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS：RT＝3.16min，[M+H]+＝233.19。
步骤C：合成(S)-6-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯
室温下，将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸(38毫克，0.09毫摩尔)、6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(20毫克，0.09毫摩尔)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(51毫克，0.13毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，滴加N，N-二异丙基乙胺(35毫克，0.27毫摩尔)，滴毕，N2保护下，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到22毫克黄色固体(S)-6-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(收率：37.3％)。LCMS：RT＝4.04min，[M+H]+＝655.39。
步骤D：合成(S)-6-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-6-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(22毫克，0.03毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到9毫克淡黄色固体(S)-6-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：53.0％)。LCMS：RT＝3.42min，[M-H]-＝597.09。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，11.69(s，1H)，10.28(s，1H)，9.77(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，5.42-5.35(m，1H)，5.35-5.29(m，1H)，3.32-3.27(m，2H)，3.18-3.05(m，2H)，2.08-1.92(m，2H)。
实施例34
合成(S)-N-(4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-((4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯
室温下，将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯(600毫克，1.1毫摩尔)和还原铁粉(618毫克，11.0毫摩尔)加入冰醋酸(12.0毫升)中，100摄氏度反应1小时。
反应结束，反应液用饱和碳酸钠调pH至8，垫硅藻土抽滤，滤饼用20毫升二氯甲烷洗涤，滤液用二氯甲烷(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)。得到400毫克黄色固体(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(收率：71.0％)。LCMS：RT＝3.10min，[M+H]+＝512.14。
步骤B：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)基)氨基)苯基)丙酸叔丁酯
N2保护、冰浴下，向含有(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(400毫克，0.8毫摩尔)和三乙胺(326微升)的四氢呋喃(6.0毫升)中滴加氯甲酸苯酯(146微升)，滴毕，室温反应1小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/1)。得到253毫克白色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)基)氨基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：50.0％)。LCMS：RT＝4.04min，[M+H]+＝632.19。
步骤C：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酸叔丁酯
室温下，向含有(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)基)氨基)苯基)丙酸叔丁酯(253毫克，0.4毫摩尔)和4-氰基哌啶(442毫克，4.0毫摩尔)的四氢呋喃(10.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(518毫克，4.0毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到180毫克淡黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：69.4％)。LCMS：RT＝3.67min。
步骤D：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酸
室温下，将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酸叔丁酯(180毫克，0.28毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，减压浓缩得到160毫克黄色油状物(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酸，无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS：RT＝3.24min，[M-H]-＝590.11。
步骤E：合成(S)-N-(4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-((4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺
室温下，将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰氨基)苯基)丙酸(160毫克，0.27毫摩尔)、6-氨基-4-羟基-2(1H)-喹啉酮(53毫克，0.30毫摩尔)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(206毫克，0.54毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中，滴加N，N-二异丙基乙胺(105毫克，0.81毫摩尔)，滴毕，N2保护下，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：纯乙酸乙酯。得到54毫克白固体(S)-N-(4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-((4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺(收率：26.7％)。LCMS：RT＝3.16min，[M+H]+＝750.20。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.36(s，1H)，11.21(s，1H)，10.30(s，1H)，9.79(s，1H)，8.53(s，1H)，8.16(d，J＝1.9Hz，1H)，7.95(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.62(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，1H)，7.14(d，J＝9.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.74(d，J＝1.0Hz，1H)，5.32(t，J＝4.8Hz，1H)，5.26(dd，J＝10.2，5.6Hz，1H)，3.32-3.15(m，4H)，3.14-2.92(m，4H)，2.08-1.95(m，3H)，1.95-1.79(m，2H)，1.76-1.60(m，2H)。
实施例35
合成5-((2S)-3-(4-(3-((1，4-二恶烷-2-基)甲基)脲基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯
N2保护、冰浴下，向含有(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸(20.0克，95.2毫摩尔)的醋酸叔丁酯(200毫升)中滴加70％的高氯酸(8.2毫升)，滴毕，室温反应过夜。
反应结束，加乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠调pH至9，混合液用乙酸乙酯(150毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1)。得到15.2克黄色油状物(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸丁酯(收率：60.0％)。LCMS：RT＝2.05min。
步骤B：合成(S)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯
N2保护、冰浴下，向含有(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸丁酯(15.2克，57.1毫摩尔)和三乙胺(6.9克，68.5毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)中滴加草酰氯单甲酯(7.7克，62.8毫摩尔)，滴毕，室温反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用二氯甲烷(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到13.3克淡黄色油状物(S)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯，无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS：RT＝3.91min，[M-H]-＝351.12。
步骤C：合成(S)-2-((1-(叔丁氧基)-3-(4-硝基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酸
冰浴下，向含有(S)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯(13.3克，37.7毫摩尔)的四氢呋喃(160毫升)中滴加氢氧化锂(3.2克，75.4毫摩尔)水溶液(80毫升)，滴毕即反应结束。
反应结束，加水淬灭，用稀盐酸水溶液(0.5摩尔/升)调pH至4，混合液用乙酸乙酯(80毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。最后减压浓缩得到10.2克淡黄色油状物(S)-2-((1-(叔丁氧基)-3-(4-硝基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酸，无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS：RT＝4.32min，[M-H]-＝337.16。
步骤D：合成N，N-二烯丙基-4-氯-2-硝基苯胺
室温下，将5-氯-2-氟硝基苯(20.0克，113.9毫摩尔)、二烯丙基胺(16.6克，170.9毫摩尔)和碳酸钾(32.0克，231.9毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)中，N2保护下，80摄氏度反应3小时。
反应结束，垫无水硫酸钠抽滤，滤饼用200毫升乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到27.5克棕色油状物N，N-二烯丙基-4-氯-2-硝基苯胺，无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS：RT＝4.58min，[M+H]+＝253.07。
步骤E：合成N1，N1-二烯丙基-4-氯苯-1，2-二胺
室温下，将N，N-二烯丙基-4-氯-2-硝基苯胺(27.5克，108.8毫摩尔)加入乙酸乙酯中，冰浴下，分批加入氯化亚锡二水合物(122.8克，544.0毫摩尔)，N2保护下，室温反应过夜。
反应结束，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，再加入过量碳酸氢钠固体，调pH至弱碱性，垫硅藻土抽滤，滤饼用300毫升乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：纯正己烷)。得到11.4克棕色油状物N1，N1-二烯丙基-4-氯苯-1，2-二胺(收率：47.1％)。LCMS：RT＝4.44min，[M+H]+＝223.22。
步骤F：合成(S)-2-(2-((5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙酰氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯
室温下，将油状物(S)-2-((1-(叔丁氧基)-3-(4-硝基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酸(15.7克，46.4毫摩尔)、N1，N1-二烯丙基-4-氯苯-1，2-二胺(11.4克，51.2毫摩尔)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(35.3克，92.8毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(300毫升)中，冰浴下滴加N，N-二异丙基乙胺(18.0克，138.3毫摩尔)，滴毕，N2保护下，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1)。得到20.0克黄色油状物(S)-2-(2-((5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙酰氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯(收率：79.4％)。LCMS：RT＝5.21min，[M-H]-＝541.14。
步骤G：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯
室温下，将(S)-2-(2-((5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙酰氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯(20.0克，36.8毫摩尔)和碳酸钾(31.0克，224.3毫摩尔)加入三颈瓶中，N2保护下，用双排针加入乙腈(250毫升)，再用注射器注入1，2-二溴乙烷(42.1克，224.3毫摩尔)，100摄氏度反应过夜。
反应结束，垫无水硫酸钠抽滤，滤饼用200毫升乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/1)。得到10.5克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯(收率：49.8％)。LCMS：RT＝4.44min，[M+H]+＝569.23。
步骤H：合成(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯
室温下，向含有(S)-2-(4-(5-氯-2-(二烯丙基氨基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯(10.50克，18.5毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)中加入1，3-二甲基巴比妥酸(17.30克，111.0毫摩尔)和四三苯基膦钯(0.85克，0.7毫摩尔)，40摄氏度反应过夜。
反应结束，加二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠调pH至8，混合液用二氯甲烷(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到8.4克黄色固体(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯(收率：92.9％)。LCMS：RT＝3.98min，[M+H]+＝489.15。
步骤I：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯
室温下，向含有(S)-2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯(8.4克，17.2毫摩尔)的冰醋酸(80毫升)中加入原甲酸三乙酯(12.7克，85.9毫摩尔)和叠氮化钠(3.9克，60.0毫摩尔)，80摄氏度反应5小时。
反应结束，加入20毫升水，逐滴加入亚硝酸钠(250毫克/毫升)至无气泡产生，加80毫升乙酸乙酯分散，抽滤，滤饼用30毫升乙酸乙酯洗涤，干燥得2.5克类白色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯。(收率：26.8％)。LCMS：RT＝4.08min。
步骤J：合成(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸
室温下，向含有(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯(2.5克，4.6毫摩尔)的二氯甲烷(24.0毫升)中滴加三氟乙酸(6.0毫升)，室温反应5小时。
反应结束，减压浓缩得到1.8克黄色固体(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸，无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS：RT＝3.48min，[M-H]-＝484.07。
步骤K：合成5-硝基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，将5-硝基吲哚-2-甲酸(8.0克，38.8毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(38.1克，174.6毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)中，冰浴下，分批加入4-二甲氨基吡啶(3.8克，31.1毫摩尔)，N2保护下，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，加入100毫升乙酸乙酯，垫硅藻土抽滤，滤饼用50毫升乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到11.0克淡黄色油状物5-硝基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯，无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS：RT＝5.01min。
步骤L：合成5-氨基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，将5-硝基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(11.0克，30.4毫摩尔1)溶于乙醇中，加入钯碳(1.1克)，安装氢气球，室温反应9小时。
反应结束，过滤钯碳，滤饼用乙醇洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到8.2克黄色固体5-氨基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：81.0％)。LCMS：RT＝4.09min，，[M+H]+＝333.20。步骤M：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-硝基苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸(1.8克，3.7毫摩尔)、5-氨基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(1.4克，4.2毫摩尔)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(2.8克，7.4毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(20.0毫升)中，滴加N，N-二异丙基乙胺(1.4克，11.2毫摩尔)，滴毕，N2保护下，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到1.3克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-硝基苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：43.2％)。LCMS：RT＝4.45min，[M-H]-＝798.13。
步骤N：合成(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-硝基苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(1.3克，1.6毫摩尔)和还原铁粉(0.9克，16.1毫摩尔)加入甲醇(15.0毫升)中，滴加冰醋酸(1.0毫升)，65摄氏度反应3小时。
反应结束，向反应液中加入10毫升乙酸乙酯稀释，垫硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠调pH至10，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到622毫克黄色固体(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：50.0％)。LCMS：RT＝4.05min，[M-H]-＝768.20。
步骤O：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
N2保护、冰浴下，向含有(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(622毫克，0.8毫摩尔)和三乙胺(336微升)的四氢呋喃(6.0毫升)中滴加氯甲酸苯酯(202微升)，滴毕，室温反应1小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/1)。得到480毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：67.4％)。LCMS：RT＝4.52min。
步骤P：合成5-((2S)-3-(4-(3-((1，4-二恶烷-2-基)甲基)脲基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)和1，4-二恶烷-2-甲胺盐酸盐(207毫克，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(174毫克，1.4毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)。得到50毫克白色固体5-((2S)-3-(4-(3-((1，4-二恶烷-2-基)甲基)脲基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：39.1％)。LCMS：RT＝4.19min，[M+H]+＝913.33。
步骤Q：合成5-((2S)-3-(4-(3-((1，4-二恶烷-2-基)甲基)脲基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((2S)-3-(4-(3-((1，4-二恶烷-2-基)甲基)脲基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(50毫克，0.05毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(10毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到24毫克白色固体5-((2S)-3-(4-(3-((1，4-二恶烷-2-基)甲基)脲基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：63.4％)。LCMS：RT＝3.20min，[M-H]-＝755.05。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.95(s，1H)，11.75(s，1H)，10.16(s，1H)，9.81(s，1H)，8.53(s，1H)，8.02(s，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.7，2.8Hz，3H)，7.15(d，J＝5.3Hz，2H)，7.08(d，J＝1.6Hz，1H)，6.23(t，J＝5.4Hz，1H)，5.29(dd，J＝10.0，5.3Hz，1H)，3.81-3.69(m，3H)，3.67-3.58(m，2H)，3.58-3.49(m，2H)，3.49-3.42(m，2H)，3.28-3.19(m，2H)，3.09-2.97(m，2H)，2.12-1.91(m，2H)。
实施例36
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-4-羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-4-羧基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)和(R)-3-氨基丁醇(121毫克，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(174毫克，1.4毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到60毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-4-羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：48.5％)。LCMS：RT＝4.15min，[M-H]-＝883.52。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-4-羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-4-羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(60毫克，0.07毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到33毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-4-羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：64.7％)。LCMS：RT＝3.19min，[M-H]-＝727.19。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，11.72(s，1H)，10.13(s，1H)，9.80(s，1H)，8.31(s，1H)，8.02(s，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝24.4，8.6Hz，4H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝1.7Hz，1H)，6.01(d，J＝7.7Hz，1H)，5.29(dd，J＝10.0，5.7Hz，1H)，3.78(dd，J＝16.1，8.9Hz，3H)，3.45(d，J＝10.3Hz，4H)，3.22(dd，J＝13.8，6.2Hz，2H)，3.01(dd，J＝14.9，10.7Hz，2H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-4-羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-4-羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)和(S)-3-氨基丁醇(121毫克，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(174毫克，1.4毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到55毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-4-羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：44.5％)。LCMS：RT＝4.15min，[M-H]-＝883.29。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-4-羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-4-羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(55毫克，0.06毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到25毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-4-羟基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：49.1％)。LCMS：RT＝3.20min，[M-H]-＝727.15。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，11.73(s，1H)，10.13(s，1H)，9.79(s，1H)，8.30(s，1H)，8.01(d，J＝1.4Hz，1H)，7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.42-7.31(m，3H)，7.13(d，J＝7.7Hz，2H)，7.07(d，J＝2.2Hz，1H)，6.00(d，J＝8.0Hz，1H)，5.29(dd，J＝9.8，5.6Hz，1H)，3.77(dd，J＝20.3，8.9Hz，3H)，3.53-3.40(m，4H)，3.20(d，J＝10.0Hz，2H)，2.98(s，2H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例38
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)和L-缬氨醇(140毫克，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-异丙基乙胺(174毫克，1.4毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到65毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：77.5％)。LCMS：RT＝4.21min，[M-H]-＝897.28。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(65毫克，0.07毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(100毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到28毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：561％)。LCMS：RT＝3.29min，[M-H]-＝741.20。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，11.72(s，1H)，10.14(s，1H)，9.80(s，1H)，8.45(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝17.8，8.6Hz，3H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝2.3Hz，1H)，5.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.28(dd，J＝10.5，5.9Hz，1H)，3.59-3.41(m，3H)，3.33(s，3H)，3.22(dd，J＝15.2，1.4Hz，2H)，3.01(dd，J＝9.9，7.2Hz，2H)，0.88(dd，J＝11.8，6.8Hz，6H)。
实施例39
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)和D-缬氨醇(140毫克，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(174毫克，1.4毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到62毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：73.9％)。LCMS：RT＝4.21min，[M-H]-＝897.25。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(62毫克，0.07毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到19毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：38.1％)。LCMS：RT＝3.30min，[M-H]-＝741.16。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.93(s，1H)，11.72(s，1H)，10.13(s，1H)，9.80(s，1H)，8.44(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝18.0，8.5Hz，3H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.07(d，J＝1.6Hz，1H)，5.98(d，J＝7.9Hz，1H)，5.28(dd，J＝10.0，5.1Hz，1H)，3.44(dd，J＝8.6，4.1Hz，3H)，3.35(dd，J＝12.0，6.7Hz，3H)，3.26-3.16(m，2H)，3.08-2.95(m，2H)，0.88(dd，J＝11.9，6.8Hz，6H)。
实施例40
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)和3-甲基-3-胺甲基-1-氧杂环丁烷(136毫克，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(174毫克，1.4毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到75毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：59.8％)。LCMS：RT＝4.20min，[M+H]+＝897.39。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(75毫克，0.08毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到32毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：54.0％)。LCMS：RT＝2.75min，[M+H]+＝740.95。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.96(s，1H)，11.75(s，1H)，10.85(s，1H)，10.15(s，1H)，9.79(s，1H)，9.34(s，1H)，8.01(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.37(dt，J＝10.8，5.4Hz，3H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝1.5Hz，1H)，5.35(s，1H)，5.13(s，1H)，4.47(d，J＝9.1Hz，1H)，4.33(d，J＝11.9Hz，1H)，3.42-3.26(m，5H)，3.12(t，J＝11.2Hz，2H)，1.00(s，3H)。
实施例41
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)和(R)-2-吗啉甲醇盐酸盐(208毫克，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(174毫克，1.4毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到65毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：52.0％)。LCMS：RT＝4.11min，[M-H]-＝911.35。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(65毫克，0.07毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到25毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：47.2％)。LCMS：RT＝3.14min，[M+H]+＝757.17。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，11.71(s，1H)，10.13(s，1H)，9.78(s，1H)，8.52(s，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.95(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝14.8，8.7Hz，3H)，7.32(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(d，J＝1.5Hz，1H)，5.30(dd，J＝9.9，5.7Hz，1H)，4.05(d，J＝12.7Hz，2H)，3.92(d，J＝13.0Hz，2H)，3.85(ddd，J＝10.3，1.8，0.9Hz，2H)，3.38(dd，J＝8.9，5.8Hz，4H)，3.23(dd，J＝14.7，3.0Hz，2H)，3.01(dd，J＝16.3，9.3Hz，1H)，2.88(td，J＝12.6，3.1Hz，1H)，2.68-2.56(m，1H)。
实施例42
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)和(S)-2-吗啉甲醇盐酸盐盐酸盐(208毫克，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(174毫克，1.4毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到60毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：47.0％)。LCMS：RT＝4.10min，[M-H]-＝911.41。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(60毫克，0.07毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到30毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：56.6％)。LCMS：RT＝3.15min，[M-H]-＝755.12。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.95(s，1H)，11.73(s，1H)，10.14(s，1H)，9.80(s，1H)，8.53(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝14.9，8.7Hz，3H)，7.33(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝10.2，5.2Hz，1H)，4.06(d，J＝13.8Hz，2H)，3.98-3.81(m，3H)，3.80-3.68(m，2H)，3.43-3.34(m，4H)，3.24(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，3.09-2.96(m，1H)，2.88(dd，J＝17.0，6.9Hz，1H)，2.74-2.57(m，1H)。
实施例43
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((1R，4S)-4-羟基环己基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((1R，4S)-4-羟基环己基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)和反式-4-氨基环己醇(155毫克，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(174毫克，1.4毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到35毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((1R，4S)-4-羟基环己基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：27.4％)。LCMS：RT＝4.12min，[M-H]-＝909.22。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((1R，4S)-4-羟基环己基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((1R，4S)-4-羟基环己基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(35毫克，0.04毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到15毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((1R，4S)-4-羟基环己基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：49.6％)。LCMS：RT＝3.18min，[M+H]+＝755.14。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.93(s，1H)，11.72(s，1H)，10.13(s，1H)，9.79(s，1H)，8.25(s，1H)，8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.44-7.31(m，4H)，7.13(d，J＝7.7Hz，2H)，7.07(d，J＝1.8Hz，1H)，5.99(d，J＝7.7Hz，1H)，5.28(dd，J＝10.2，5.0Hz，1H)，3.87-3.55(m，3H)，3.21(d，J＝12.8Hz，2H)，3.08-2.93(m，1H)，1.82(t，J＝14.3Hz，4H)，1.20(dt，J＝21.9，11.2Hz，4H)。
实施例44
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-硝基苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯
室温下，将5-硝基苯并呋喃-2-甲酸(1.8克，8.7毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(4.8克，22.0毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，冰浴下，分批加入4-二甲氨基吡啶(0.54克，4.4毫摩尔)，N2保护下，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，加入100毫升乙酸乙酯，垫硅藻土抽滤，滤饼用50毫升乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到1.9克淡黄色固体5-硝基苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS：RT＝4.34min。
步骤B：合成5-氨基苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯
室温下，将5-硝基苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(1.9克，7.2毫摩尔1)溶于乙酸乙酯中，加入钯碳(0.5克)，安装氢气球，室温反应9小时。
反应结束，过滤钯碳，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到1.4克棕色固体5-氨基苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(收率：83.4％)。LCMS：RT＝3.05min，[M+H]+＝234.11。
步骤C：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-硝基苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯
室温下，将(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸(350毫克，0.7毫摩尔)、5-氨基苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(185毫克，0.8毫摩尔)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(411毫克，1.1毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，滴加N，N-二异丙基乙胺(280毫克，2.2毫摩尔)，滴毕，N2保护下，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到400毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-硝基苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(收率：41.1％)。LCMS：RT＝4.15min，[M+H]+＝699.11。
步骤D：合成(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-硝基苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(400毫克，0.57毫摩尔)和还原铁粉(320毫克，5.7毫摩尔)加入甲醇(15.0毫升)中，滴加冰醋酸(1.0毫升)，65摄氏度反应3小时。
反应结束，向反应液中加入10毫升乙酸乙酯稀释，垫硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠调pH至10，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到314毫克黄色固体(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(收率：82.1％)。LCMS：RT＝3.58min，[M+H]+＝671.24。
步骤E：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯
N2保护、冰浴下，向含有(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(314毫克，0.47毫摩尔)四氢呋喃(6.0毫升)中滴加氯甲酸苯酯(117微升)，滴毕，室温反应1小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/1)。得到147毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(收率：39.5％)。LCMS：RT＝4.20min，[M-H]-＝789.21。
步骤F：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(80毫克，0.10毫摩尔)和L-异亮氨醇(120毫克，1.0毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(131毫克，1.0毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)。得到45毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(收率：55.3％)。LCMS：RT＝3.98min，[M+H]+＝814.16。
步骤G：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(45毫克，0.05毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到10毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸(收率：24.1％)。LCMS：RT＝3.58min，[M-H]-＝756.32。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.57(s，1H)，10.38(s，1H)，9.81(s，1H)，8.47(s，1H)，8.19(d，J＝1.9Hz，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝7.2Hz，2H)，6.02(d，J＝8.5Hz，1H)，5.30(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.59-3.45(m，3H)，3.41(dd，J＝10.5，4.5Hz，3H)，3.28-3.14(m，2H)，3.02(dd，J＝12.6，9.5Hz，1H)，1.68-1.56(m，1H)，1.56-1.42(m，1H)，1.08(dt，J＝23.4，9.1Hz，1H)，0.87(t，J＝6.7Hz，6H)。
实施例45
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(羟甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(羟甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(200毫克，0.22毫摩尔)和3-羟甲基哌啶(260毫克，2.2毫摩尔)的四氧呋喃(5.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(290毫克，2.2毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到80毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(羟甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：39.9％)。LCMS：RT＝3.74min，[M-H]-＝909.22。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(羟甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(羟甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(80毫克，0.09毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到27毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(羟甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：39.7％)。LCMS：RT＝3.28min，[M+H]+＝755.10。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.94(s，1H)，11.74(s，1H)，10.17(s，1H)，9.82(s，1H)，8.43(s，1H)，8.02(s，1H)，7.97(d，J＝2.3Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.40(t，J＝9.1Hz，3H)，7.34(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝1.5Hz，1H)，5.31(dd，J＝9.8，5.6Hz，1H)，4.08(d，J＝13.9Hz，2H)，3.97(d，J＝10.5Hz，2H)，3.39-3.19(m，4H)，3.08-2.91(m，2H)，2.81(t，J＝13.1Hz，1H)，2.12-1.94(m，1H)，1.74(d，J＝12.0Hz，1H)，1.63(d，J＝12.5Hz，1H)，1.55(s，1H)，1.40(d，J＝16.4Hz，1H)，1.23-1.11(m，1H)。
实施例46
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(75毫克，0.09毫摩尔)和3-氨基-3-甲基-1-丁醇(98毫克，0.9毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(123毫克，0.9毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)。得到35毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(收率：48.6％)。LCMS：RT＝3.90min，[M+H]+＝798.28。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(35毫克，0.04毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到7毫克白色固5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)苯并呋喃-2-羧酸(收率：23.5％)。LCMS：RT＝3.45min，[M-H]-＝742.12。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.57(s，1H)，10.38(s，1H)，9.81(s，1H)，8.31(s，1H)，8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，2H)，7.57(d，J＝10.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝6.5Hz，2H)，6.01(s，1H)，5.30(dd，J＝10.0，5.7Hz，1H)，4.39(t，J＝5.0Hz，1H)，3.51(dd，J＝11.8，7.2Hz，2H)，3.23(dd，J＝13.7，4.9Hz，1H)，3.11-2.98(m，1H)，2.02(dd，J＝17.3，9.6Hz，1H)，1.82(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55-1.42(m，1H)，1.28(s，6H)，0.87(t，J＝6.4Hz，1H)。
实施例47
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((1R，4R)-4-羟基环己基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((1R，4R)-4-羟基环己基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)和顺式-4-氨基环己醇(155毫克，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(174毫克，1.4毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到60毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((1R，4R)-4-羟基环己基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：47.0％)。LCMS：RT＝4.12min，[M-H]-＝909.22。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((1R，4R)-4-羟基环己基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((1R，4R)-4-羟基环己基)脲基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(60毫克，0.07毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到20毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((1R，4R)-4-羟基环己基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：37.9％)。LCMS：RT＝3.21min，[M+H]+＝755.20。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，11.73(s，1H)，10.13(s，1H)，9.80(s，1H)，8.28(s，1H)，8.01(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝9.1Hz，2H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，5.28(dd，J＝9.5，5.6Hz，1H)，4.47(s，1H)，3.74(s，1H)，3.67-3.52(m，2H)，3.21(dd，J＝19.3，5.3Hz，2H)，3.09-2.88(m，2H)，1.77-1.27(m，8H)。
实施例48
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)和L-脯氨醇(136毫克，0.14毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(174毫克，1.4毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到40毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：31.8％)。LCMS：RT＝3.78min，[M-H]-＝895.31。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(40毫克，0.045毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到6毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：18.0％)。LCMS：RT＝3.28min，[M+H]+＝741.10。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.94(s，1H)，11.73(s，1H)，10.16(s，1H)，9.80(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.5，6.3Hz，3H)，7.33(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝1.8Hz，1H)，5.30(dd，J＝10.4，6.1Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.823.75(m，2H)，3.56(dd，J＝11.6，6.2Hz，2H)，3.23(dd，J＝12.3，5.5Hz，1H)，3.113.06(m，1H)，3.062.93(m，1H)，2.00(dd，J＝15.9，9.1Hz，1H)，1.89(dd，J＝18.7，11.5Hz，2H)，1.77(dd，J＝14.5，7.3Hz，2H)。
实施例49
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(-4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(120毫克，0.14毫摩尔)和L-脯氨醇(136毫克，0.14毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(174毫克，1.4毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到45毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：35.8％)。LCMS：RT＝3.78min，[M-H]-＝895.25。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(45毫克，0.05毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到18毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：54.0％)。LCMS：RT＝3.28min，[M+H]+＝741.13。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.04(s，1H)，11.74(s，1H)，10.16(s，1H)，9.80(s，1H)，8.52(s，1H)，8.52(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.58-7.37(m，3H)，7.35(d，J＝3.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，5.30(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.87-3.63(m，3H)，3.23(dd，J＝16.8，2.5Hz，2H)，3.03(dd，J＝19.9，8.5Hz，1H)，2.00(dd，J＝14.1，7.9Hz，1H)，1.88(dd，J＝17.7，11.3Hz，2H)，1.80-1.66(m，2H)，1.59-1.40(m，1H)，0.86(t，J＝5.4Hz，1H)。
实施例50
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(200毫克，0.22毫摩尔)和哌啶-4-甲腈(29毫克，0.27毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(67毫克，0.67毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10)。得到130毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：64％)。LCMS：RT＝4.26min，[M+H]+＝906.33。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.35(s，1H)，9.79(s，1H)，8.53(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.1，1.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.16(t，J＝10.8Hz，2H)，5.31(dd，J＝9.9，5.7Hz，1H)，3.69(dd，J＝9.5，5.6Hz，3H)，3.30-3.21(m，4H)，3.14-2.96(m，3H)，1.91-1.85(m，2H)，1.79-1.62(m，3H)，1.60(s，9H)，1.55(s，9H)。
实施例51
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(93毫克，0.1毫摩尔)加入二氯甲烷(2.5毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到30.15毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-氰基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：39.5％)。LCMS：RT＝3.37min，[M+H]+＝750.08。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.93(s，1H)，11.72(s，1H)，10.14(s，1H)，9.79(s，1H)，8.53(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝12.4，8.8Hz，3H)，7.32(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.15(d，J＝6.9Hz，2H)，7.06(s，1H)，5.30(dd，J＝9.8，5.8Hz，1H)，3.69(dd，J＝9.3，5.6Hz，4H)，3.30-3.15(m，4H)，3.15-2.88(m，3H)，1.88(dd，J＝8.2，4.5Hz，2H)，1.73-1.61(m，2H)。
实施例52
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(165毫克，0.18毫摩尔)和N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙-1-胺(222毫克，0.56毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(191毫克，1.5毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9)。得到110毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：61.5％)。LCMS：RT＝3.41min，[M+H]+＝968.33。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(110毫克，0.11毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到42毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：43.5％)。LCMS：RT＝2.77min，[M+H]+＝812.41。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.93(s，1H)，11.73(s，1H)，10.14(s，1H)，9.79(s，1H)，9.23(s，1H)，8.50(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝12.9，8.8Hz，3H)，7.33(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.13(t，J＝12.4Hz，2H)，7.06(d，J＝1.7Hz，1H)，5.30(dd，J＝9.7，5.8Hz，1H)，3.80(d，J＝13.5Hz，4H)，3.75-3.71(m，3H)，3.61-3.56(m，1H)，3.31-3.09(m，6H)，3.05-2.96(m，1H)，2.80(d，J＝4.9Hz，6H)，1.87(d，J＝9.7Hz，2H)，1.44(d，J＝8.9Hz，2H)。
实施例53
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(150毫克，0.17毫摩尔)和4-甲氧基哌啶(39毫克，0.34毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(65毫克，0.50毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/6)。得到57毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：37.2％)。LCMS：RT＝4.29min，[M+H]+＝911.25。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(57.0毫克，0.07毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到19.1毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：40.4％)。LCMS：RT＝3.33min，[M+H]+＝755.15。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，11.72(s，1H)，10.14(s，1H)，9.78(s，1H)，8.46(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78(dt，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.49-7.26(m，4H)，7.09(dd，J＝32.1，4.9Hz，3H)，5.34-5.25(m，1H)，3.76(d，J＝13.8Hz，4H)，3.25(s，2H)，3.09(dd，J＝16.3，6.6Hz，2H)，3.05-2.95(m，1H)，1.99(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H)，1.81(s，2H)，1.37(dd，J＝11.3，6.7Hz，2H)，1.22(s，4H)。
实施例54
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
将(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(150毫克，0.19毫摩尔)，4-甲基哌嗪-1-碳酰氯(47毫克，0.29毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中，加入吡啶(61毫克，0.78毫摩尔)。室温反应18小时。
加水淬灭反应，加乙酸乙酯(20毫升)稀释，水和食盐水(10毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得残余物用TLC板纯化得84毫克浅黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：48.3％)。LCMS：RT＝3.47min，[M+H]+＝896.29。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(84毫克，0.09毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到21毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：28.9％)。LCMS：RT＝2.66min，[M+H]+＝740.20。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，11.72(s，1H)，10.13(s，1H)，9.79(s，1H)，9.71(s，1H)，8.73(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78(dt，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.43-7.30(m，3H)，7.26-7.01(m，3H)，5.30(dt，J＝10.4，5.4Hz，1H)，4.24(d，J＝14.3Hz，2H)，3.44(d，J＝11.6Hz，2H)，3.22(d，J＝10.7Hz，1H)，3.17-3.07(m，2H)，2.99(d，J＝10.1Hz，3H)，2.81(d，J＝3.7Hz，2H)，1.99(dd，J＝14.5，6.9Hz，1H)，1.22(s，4H)。
实施例55
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R))-3-羟基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R))-3-羟基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(300毫克，0.34毫摩尔)和(R)-哌啶-3-醇(92毫克，0.67毫摩尔)的四氢呋喃(10.0毫升)中滴加三乙胺(101毫克，1.01毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。得到233毫克红棕色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R))-3-羟基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：77.1％)。LCMS：RT＝3.69min，[M+H]+＝897.28。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R))-3-羟基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R))-3-羟基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(233毫克，0.29毫摩尔)加入二氯甲烷(10.0毫升)中，滴加三氟乙酸(2.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到76.82毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R))-3-羟基哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：39.9％)。LCMS：RT＝3.19min，[M+H]+＝741.21。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，11.72(s，1H)，10.13(s，1H)，9.78(s，1H)，8.41(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝1.6Hz，1H)，5.29(dd，J＝9.7，5.7Hz，1H)，3.94(d，J＝9.4Hz，2H)，3.77(d，J＝13.2Hz，2H)，3.26-3.12(m，2H)，3.08-2.80(m，3H)，2.71-2.63(m，1H)，1.75(dd，J＝77.7，8.9Hz，3H)，1.40-1.25(m，2H)。
实施例56
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(150毫克，0.17毫摩尔)和(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊-1-醇(24毫克，0.20毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(65毫克，0.5毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到71毫克浅黄色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：46.4％)。LCMS：RT＝4.29min，[M+H]+＝913.33。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(71毫克，0.07毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到76.82毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((2S，3S)-1-羟基-3-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：48.2％)。LCMS：RT＝3.40min，[M+H]+＝757.35。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.94(s，1H)，11.72(s，1H)，10.14(s，1H)，9.80(s，1H)，8.44(s，1H)，8.11-7.90(m，2H)，7.90-7.70(m，2H)，7.35(dd，J＝22.4，8.5Hz，4H)，7.27-6.98(m，3H)，6.01(d，J＝8.0Hz，1H)，5.27(dd，J＝9.9，5.5Hz，1H)，4.64(s，1H)，3.74(s，2H)，3.46(dd，J＝27.6，16.8Hz，3H)，3.20(d，J＝11.1Hz，1H)，3.05-2.93(m，1H)，1.63-1.42(m，2H)，1.23(s，1H)，1.14-0.98(m，1H)，0.85(t，J＝6.6Hz，5H)。
实施例57
合成(S)-5-(3-(4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(3-(4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(90毫克，0.10毫摩尔)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(38毫克，0.30毫摩尔)的四氢呋喃(2.0毫升)中滴加三乙胺(30毫克，0.30毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。得到90毫克浅黄色固体(S)-5-(3-(4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：96.7％)。LCMS：RT＝4.24min，[M+H]+＝923.28。
步骤B：合成(S)-5-(3-(4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(3-(4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(90毫克，0.09毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到24毫克白色固体(S)-5-(3-(4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：48.2％)。LCMS：RT＝3.29min，[M+H]+＝767.29。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.94(s，1H)，11.73(s，1H)，10.14(s，1H)，9.80(d，J＝5.9Hz，1H)，8.40(d，J＝35.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.87-7.66(m，2H)，7.37(ddd，J＝26.1，8.8，3.9Hz，4H)，7.23-7.11(m，2H)，7.07(d，J＝12.5Hz，1H)，5.32-5.25(m，1H)，3.49(s，2H)，3.47-3.33(m，4H)，3.30(d，J＝9.1Hz，2H)，3.22(d，J＝9.3Hz，2H)，3.00(s，1H)，1.96(d，J＝49.5Hz，1H)，1.60-1.18(m，6H)。
实施例58
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(150毫克，0.12毫摩尔)和吗啉代(哌啶-4-基)甲酮(154毫克，0.49毫摩尔)的四氢呋喃(2.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(92毫克，0.72毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到100毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：96.7％)。LCMS：RT＝4.19min，[M+H]+＝994.37。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(100毫克，0.1毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到20毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：23.8％)。LCMS：RT＝3.23min，[M+H]+＝838.21。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.11(s，1H)，11.51(s，1H)，10.15(d，J＝29.0Hz，1H)，9.78(s，1H)，8.45(s，1H)，8.09-7.90(m，2H)，7.87-7.72(m，2H)，7.50(t，J＝8.6Hz，1H)，7.45-7.31(m，3H)，7.29-7.01(m，3H)，5.68(t，J＝7.8Hz，1H)，5.39-5.17(m，2H)，4.21-4.08(m，3H)，3.89-3.69(m，4H)，3.25-3.19(m，1H)，3.07-2.99(m，1H)，2.84(t，J＝11.7Hz，3H)，2.25(d，J＝6.8Hz，1H)，2.10(d，J＝20.3Hz，1H)，1.99(ddd，J＝14.3，13.2，6.1Hz，2H)，1.87-1.81(m，1H)，1.63(d，J＝11.1Hz，2H)。
实施例59
合成5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(苯基磺酰基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
将(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(150毫克，0.19毫摩尔)，苯磺酰异氰酸酯(39毫克，0.21毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中，加入吡啶(61毫克，0.78毫摩尔)。室温反应18小时。
加水淬灭反应，加乙酸乙酯(20毫升)稀释，水和食盐水(10毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得残余物用TLC板纯化得100毫克浅黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：54.0％)。LCMS：RT＝4.36min，[M-H]-＝951.18。
步骤B：合成5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(苯基磺酰基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(100毫克，0.10毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到2毫克白色固体5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-(苯基磺酰基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：2.4％)。LCMS：RT＝3.51min，[M-H]-＝795.23。
实施例60
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(吗啉)-4-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(吗啉)-4-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(150毫克，0.17毫摩尔)和吗啉(22毫克，0.25毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中滴加三乙胺(51毫克，0.50毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到88毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(吗啉)-4-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：59.5％)。LCMS：RT＝3.77min，[M+H]+＝883.24。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(吗啉)-4-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(吗啉)-4-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(88毫克，0.1毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到26.9毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(吗啉)-4-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：37.4％)。LCMS：RT＝3.25min，[M+H]+＝727.17。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，11.72(s，1H)，10.14(s，1H)，9.77(d，J＝23.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17(t，J＝14.2Hz，2H)，7.05(s，1H)，5.30(dd，J＝9.8，5.8Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.65-3.54(m，5H)，3.44-3.39(m，4H)，3.29-3.17(m，2H)，3.06-2.98(m，1H)。
实施例61
合成(S)-5-(3-(4-(4-氨基甲酰基-1-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(3-(4-(4-氨基甲酰基-1-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(150毫克，0.17毫摩尔)和哌啶-4-甲酰胺(32毫克，0.25毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(65毫克，0.50毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到68毫克黄色固体(S)-5-(3-(4-(4-氨基甲酰基-1-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：43.8％)。LCMS：RT＝4.10min，[M+H]+＝924.27。
步骤B：合成(S)-5-(3-(4-(4-氨基甲酰基-1-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(3-(4-(4-氨基甲酰基-1-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(68毫克，0.07毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到56毫克白色固体(S)-5-(3-(4-(4-氨基甲酰基-1-甲酰氨基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：37.4％)。LCMS：RT＝3.09min，[M+H]+＝768.27。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.93(s，1H)，11.73(s，1H)，10.14(s，1H)，9.79(s，1H)，8.45(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.36(ddd，J＝12.5，10.6，5.1Hz，4H)，7.27(s，1H)，7.20-7.11(m，2H)，7.07(d，J＝9.5Hz.1H)，6.79(s，1H)，5.30(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)，4.10(d，J＝13.0Hz，3H)，3.74(s，1H)，3.22(d，J＝9.4Hz，2H)，3.05-2.98(m，1H)，2.78(t，J＝11.8Hz，2H)，2.29(t，J＝11.5Hz，1H)，1.70(d，J＝12.0Hz，3H)，1.46(d，J＝12.2Hz，3H)。
实施例62
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(150毫克，0.17毫摩尔)和4-(甲氧基甲基)哌啶(66毫克，0.51毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(65毫克，0.50毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)。得到90毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：57.7％)。LCMS：RT＝3.92min，[M+H]+＝925.25。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(90毫克，0.09毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到12毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：15.9％)。LCMS：RT＝3.44min，[M+H]+＝769.17。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.90(s，1H)，11.71(s，1H)，10.13(s，1H)，9.78(s，1H)，8.40(s，1H)，8.03-7.89(m，2H)，7.77(dt，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37-7.28(m，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(d，J＝1.5Hz，1H)，5.29(dd，J＝9.7，5.8Hz，1H)，4.10(d，J＝13.6Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.26-3.16(m，6H)，3.04-2.96(m，1H)，2.72(dd，J＝27.3，15.6Hz，3H)，2.06-1.93(m，1H)，1.81-1.58(m，4H)，1.45(s，1H)。
实施例63
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(150毫克，0.17毫摩尔)和4-羟甲基哌啶(65毫克，0.51毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(65毫克，0.50毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到75毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：49.0％)。LCMS：RT＝4.29min，[M+H]+＝911.35。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(75.0毫克，0.08毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到8.5毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：13.1％)。LCMS：RT＝3.20min，[M+H]+＝755.31。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，11.71(s，1H)，10.13(s，1H)，9.78(s，1H)，8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(dt，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.47-7.24(m，4H)，7.20-7.02(m，3H)，6.97(s，1H)，5.29(dd，J＝9.7，5.8Hz，1H)，4.11(d，J＝13.0Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.73(s，2H)，3.25(d，J＝6.2Hz，2H)，3.13-2.85(m，2H)，2.71(dd，J＝24.1，13.0Hz，3H)，1.65(d，J＝12.9Hz，2H)，1.55(s，1H)，1.05(dd，J＝21.3，11.9Hz，2H)。
实施例64
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S))-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S))-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(150毫克，0.17毫摩尔)和(S)-吡咯烷-3-基甲醇(34毫克，0.34毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(65毫克，0.50毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到85毫克黄色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S))-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：56.3％)。LCMS：RT＝4.29min，[M+H]+＝897.42。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S))-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S))-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(85.0毫克，0.08毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到5.7毫克白色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((S))-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：13.1％)。LCMS：RT＝3.14min，[M-H]-＝741.25。
实施例65
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R))-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R))-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(180毫克，0.20毫摩尔)和(R)-吡咯烷-3-基甲醇(24毫克，0.24毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(65毫克，0.50毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到90毫克黄色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R))-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：49.7％)。LCMS：RT＝4.19min，[M+H]+＝897.33。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R))-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R))-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(90毫克，0.08毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到56毫克浅黄色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((R))-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：75.1％)。LCMS：RT＝3.16min，[M+H]+＝741.17。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.93(s，1H)，11.71(s，1H)，10.13(s，1H)，9.78(s，1H)，8.05(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(dt，J＝8.9，5.4Hz，2H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，7.05(d，J＝1.6Hz，1H)，5.29(dd，J＝9.7，5.8Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.73(s，2H)，3.42(dd，J＝7.0，3.5Hz，5H)，3.26-3.09(m，3H)，3.05-2.94(m，1H)，2.31(dt，J＝14.1，7.1Hz，1H)，1.90(td，J＝12.1，7.2Hz，1H)，1.62(td，J＝15.4，7.7Hz，1H)。
实施例66
合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(235毫克，0.26毫摩尔)和(S)-2-氨基-4-甲基戊-1-醇(62毫克，0.53毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(101毫克，0.78毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到68毫克黄色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：28.2％)。LCMS：RT＝4.29min，[M+H]+＝913.43。
步骤B：合成5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(68毫克，0.07毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到19.44毫克浅红色固体5-((S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(3-((S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基)脲基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：75.1％)。LCMS：RT＝3.40min，[M-H]-＝757.17。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，11.71(s，1H)，10.12(s，1H)，9.78(s，1H)，8.38(s，1H)，8.03-7.90(m，2H)，7.77(dt，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.35(dd，J＝19.7，8.6Hz，4H)，7.22-7.01(m，3H)，5.93(d，J＝8.4Hz，1H)，5.27(dd，J＝9.9，5.5Hz，1H)，3.88(s，1H)，3.73-3.51(m，5H)，3.47-3.25(m，3H)，3.14(ddd，J＝17.1，14.8，8.5Hz，2H)，3.06-2.93(m，1H)，1.63(dt，J＝13.3，6.5Hz，1H)，1.36-1.04(m，6H)，0.87(t，J＝6.9Hz，6H)。
实施例67
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
室温下，向含有(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((苯氧基羰基)氨基)苯基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(150毫克，0.16毫摩尔)和2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(65毫克，0.50毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中滴加N，N-二异丙基乙胺(50毫克，0.50毫摩尔)，滴毕，65摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到75毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：48.1％)。LCMS：RT＝4.29min，[M+H]+＝925.45。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(75.0毫克，0.08毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到8.5毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：75.1％)。LCMS：RT＝3.23min，[M+H]+＝769.13。
实施例68
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((N-乙基氨磺酰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((N-乙基氨磺酰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯
将(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(150毫克，0.23毫摩尔)，甲基氨磺酰氯(32毫克，0.23毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(58毫克，0.45毫摩尔)。室温反应18小时。
加水淬灭反应，加乙酸乙酯(20毫升)稀释，水和食盐水(10毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得残余物用TLC板纯化得20毫克浅黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((N-乙基氨磺酰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(收率：10.1％)。LCMS：RT＝4.29min，[M-H1-＝875.21。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((N-乙基氨磺酰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((N-乙基氨磺酰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(20.0毫克，0.02毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0胺升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到15.5毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((N-乙基氨磺酰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：94.3％)。LCMS：RT＝3.39min，[M+H]+＝721.12。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，11.71(s，1H)，10.12(s，1H)，9.78(s，1H)，9.57(s，1H)，8.01-7.89(m，2H)，7.78(dt，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.41-7.26(m，3H)，7.15(dd，J＝30.7，8.5Hz，4H)，7.06(t，J＝3.7Hz，1H)，5.30(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.72(s，4H)，3.26-3.17(m，1H)，3.07-2.97(m，1H)，2.89-2.78(m，2H)，0.96-0.80(m，3H)。
实施例69
合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁基酯
将(S)-5-(3-(4-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(180毫克，0.23毫摩尔)，甲基氨磺酰氯(40毫克，0.28毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中，加入吡啶(37毫克，0.46毫摩尔)。室温反应2小时。
加水淬灭反应，加乙酸乙酯(20毫升)稀释，水和食盐水(10毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得残余物用TLC板纯化得85毫克浅黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁基酯(收率41.5％)。LCMS：RT＝4.32min，[M-H]-＝875.13。
步骤B：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁基酯(85毫克，0.09毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
将反应液减压蒸馏。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，干燥得到24.3毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-(4-((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)苯基)丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(收率：34.3％)。LCMS：RT＝3.41min，[M-H]-＝721.31。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.93(s，1H)，11.73(s，1H)，10.12(s，1H)，9.80(d，J＝4.7Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79(dt，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝20.2，8.0Hz，4H)，7.06(t，J＝5.2Hz，1H)，5.34-5.26(m，1H)，4.19(s，1H)，3.73(s，2H)，3.23(dd，J＝14.4，5.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.0，10.2Hz，1H)，2.64(s，6H)，1.99(dt，J＝12.5，6.9Hz，1H)。
实施例70：吸收光法检测本发明化合物对人凝血因子XIa抑制的生物活性
1、实验材料
酶：Human Factor XIa(ENZYME RESEARCH，货号HFXIa lllla)
底物：S-2366TM：(CHROMOGENIX，货号82109039)
缓冲液：145mM NaCl，5mM KCl，1mg/mL PEG 8000，，30mM HEPES，PH7.4
2、实验步骤
将溶于100％DMSO的10mM受试化合物用100％DMSO稀释至1000、200、40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128、0.00256、0.00128μM；在96孔板中每孔加入98μL(77.7ng/mL)的FXIa酶溶液，空白孔加入98μL缓冲液代替，再加入2μL不同浓度的化合物，空白和对照孔用DMSO代替，用振荡器混匀，37℃孵育20min。
最后每孔加入800μM的底物100μL，在405nm处测其吸光度。
3、数据处理
用GraphPad Prism软件进行曲线拟合，计算IC50值，见表一。
表一：本发明化合物对人FXIa抑制的IC50
结论：本发明化合物对人FXIa具有明显的抑制活性。
实施例71：：本发明化合物对人血浆体外抗凝血作用的测定
1、实验材料
血浆：人血收集于含3.2％柠檬酸钠(体积比1∶9)的真空采血管中，室温3000rpm离心10min，收集血浆，分装在EP管中，-80℃保存。
试剂：APTT测定试剂盒(活化部分凝血活酶时间检测定剂盒，mindray)、氯化钙溶液。
仪器：凝血仪(mindray，C2000-A)
2、实验方法
取分装的冻存人血浆室温融化后，混合均匀。将溶于100％DMSO的10mM受试化合物用100％DMSO稀释至1500、750、375、187.5、93.75、46.88、23.44、11.72μM；在1.5mL EP管中加入98μL人血浆，再加入2μL不同浓度的化合物，空白组加入2μL 100％DMSO，37℃水浴孵育10min，将样品放入凝血仪中对应的位置，进行化合物的APTT测定。
3、数据处理
用GraphPad Prism软件进行曲线拟合，分别计算EC1.5×和EC2×值，即1.5倍和2倍空白对照组的APTT所对应的化合物的浓度，结果见表二。
表二：本发明化合物对人血浆体外抗凝血作用
结论：从表二中可以看出本发明化合物对人血浆具有明显的抗凝血作用。
实施例72：本发明化合物的大鼠药代动力学特征考察
1、实验材料
SD大鼠：雄性，180-250g，购于广东省医学实验动物中心。食蟹猴：雄性，4-6kg，购于广州春盛生物研究院有限公司。
试剂：DMSO(二甲亚砜)，PEG-400(聚乙二醇400)，生理盐水，肝素，乙腈，甲酸，普萘洛尔(内标)均为市售可得。
仪器：赛默飞LC-MS(U300UPLC，TSQ QUANTUMNULTRA三重四级杆质谱)。
2、实验方法
称取化合物溶于DMSO-PEG-400-生理盐水(5∶60∶35，v/v/v)体系中，大鼠/猴静脉或灌胃给药后，于5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h采集静脉血200μL于肝素化EP管中，12000rpm离心2min，取血浆-80℃冻存待测。精密称取一定量供试品用DMSO溶解至1mg/mL，作为储备液。准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μL，加入空白血浆180μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为1、3、10、30、100、300、1000、3000和5000ng/mL的血浆样品，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。取20μL血浆，加入内标普萘洛尔(5ng/mL)的乙腈溶液200μL，涡旋混匀后4000rpm离心5min，取上清LC-MS分析。LC-MS检测条件如下：
色谱柱：赛默飞HYPERSIL GOLD C-18UPLC柱，100*2.1mm，1.9μm。
流动相：水(0.1％甲酸)-乙腈按下表进行梯度洗脱
| 时间(min) | 水(含0.1％甲酸) | 乙腈 |
| 0 | 90％ | 10％ |
| 0.6 | 90％ | 10％ |
| 1 | 10％ | 90％ |
| 2.6 | 10％ | 90％ |
| 2.61 | 90％ | 10％ |
| 4 | 90％ | 10％ |
3、数据处理
LC-MS检测血药浓度后，采用WinNonlin 6.1软件，非房室模型法计算药动学参数。结果见表三、四。
表三本发明化合物的大鼠药代动力学参数(iv给药/0.5mg/kg)
表四本发明化合物的食蟹猴药代动力学参数(iv给药/1mg/kg)
| 实施例 | Tmax(h) | T1/2(h) | Cmax(μg/L) | AUC0-t(μg/L*h) | Vd(L/kg) | CL(L/h/kg) |
| 25 | 0.083 | 1.54 | 5709.61 | 2057.96 | 1.10 | 0.49 |
| 31 | 0.083 | 1.23 | 3619.64 | 2128.15 | 0.83 | 0.47 |
| 43 | 0.083 | 2.50 | 2505.86 | 1265.08 | 2.72 | 0.79 |
| 55 | 0.083 | 1.08 | 4320 | 1480 | 0.32 | 0.70 |
| 35 | 0.083 | 0.71 | 4090 | 1360 | 0.34 | 0.74 |
| 21 | 0.083 | 0.79 | 2550 | 1030 | 0.57 | 0.98 |
| 47 | 0.083 | 1.38 | 1600 | 927 | 1.1 | 1.07 |
结论：本发明化合物在大鼠和猴静注给药后半衰期较短，表观分布容积较低，清除率偏快。静滴给药后能迅速达稳，药物主要分布在血液中，靶向性较好，且停药后药物能迅速从体内清除，适合开发成临床静滴给药且主要靶点在血液中的药物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：
R1选自四氮唑；
R2选自苯环、
Ar选自以下基团：
2.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物：
3.根据权利要求1-2任一权利要求所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
4.根据权利要求1-2任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
5.一种药物组合物，其特征在于，包括前述权利要求1-2任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自口服或者注射给药的药物组合物。
7.根据权利要求1-2任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐在制备用于制备治疗FXIa相关疾病的药物用途，选自血栓相关疾病的药物用途。
8.根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于制备治疗FXIa相关疾病的药物用途，选自血栓相关疾病的药物用途。
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