CN114712321B - 磷酸二氨基吡啶缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药制剂技术领域，公开了一种磷酸二氨基吡啶缓释片。本发明所述磷酸二氨基吡啶缓释片所用辅料种类少，处方工艺简单，具有缓释效果好、释药重现性好、产品稳定性高等优点。

Description

磷酸二氨基吡啶缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种磷酸二氨基吡啶缓释片及其制备方法。

背景技术

磷酸二氨基吡啶是一种白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇、甲醇和乙酸等溶剂。1％磷酸二氨基吡啶水溶液pH值为4.4。分子式为C₅H₇N₃·H₃PO₄，分子量207.1，结构式如下所示：

磷酸二氨基吡啶是一种非特异性电压门控钾离子通道阻滞剂。通道阻断可引起突触前膜去极化，减缓或抑制复极化。去极化导致慢电压门控钙离子通道的开放，使钙离子内流。细胞内钙离子浓度的增加会引起包含乙酰胆碱囊泡的释放，促进了神经肌肉的传递，信号传导，恢复肌纤维收缩力，改善LEMS患者的肌肉力弱症状。

目前，磷酸二氨基吡啶已上市制剂只有速释制剂，Firdapse，处方包括磷酸二氨基吡啶、微晶纤维素、硬脂酸钙、胶态二氧化硅，口服速释制剂后20分钟至1小时血浆可达峰浓度。一般在给药后1天内达到稳定状态。多次给药后，磷酸二氨基吡啶没有积累，只有3-氮-乙酰二氨吡啶代谢物的积累。

磷酸二氨基吡啶适应症为治疗成人兰伯特-伊顿肌无力综合征(LEMS)。LEMS多于50～70岁发病，男女之比5∶1。在欧洲地区，每100万人当中大概有4-10人患有LEMS，在美国则有1200-3100人深受该病困扰。约60％患者合并小细胞肺癌，也见于乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、直肠癌、淋巴瘤、急性白血病、网织细胞肉瘤等，个别合并胸腺瘤。全球LEMS发病率大约为百万分之三。以中国14亿人口，发病率百万分之三计算，中国约有4200名LEMS患者，药物市场潜力巨大。

发明内容

本发明提供的磷酸二氨基吡啶缓释片减少服用次数、减慢吸收速率，使血药浓度控制在有效的血药浓度范围内，从而减少副作用，提高患者的顺应性。本发明提供的磷酸二氨基吡啶缓释片表现出缓释效果好、释药重现性好、产品稳定性高及生物利用度高的优点；其次本发明提供的磷酸二氨基吡啶缓释片所用辅料种类少，处方工艺简单、成本低廉。

在本发明中，所述磷酸二氨基吡啶为主要成分：本发明对所述磷酸二氨基吡啶的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所用到的试剂和原料均可由市场购买得到。

本发明提供一种磷酸二氨基吡啶缓释片，以重量份计，含有如下组分：

优选地，本发明的磷酸二氨基吡啶缓释片，以重量份计，含有如下组分：

优选的，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素或者两种的组合，优选二者重量比为2:1；或

所述缓释材料为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、聚乙烯醇中的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素和乙基纤维素，其重量比为1:1；或

所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙纤维素，进一步优选为低取代羟丙纤维素；或

所述润滑剂选择滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种，优选为硬脂酸镁。

在一些实施例中，所述的磷酸二氨基吡啶缓释片，所述崩解剂分为外加和内加部分，其中外加和内加的崩解剂的比例为3:7-7:3，优选地，所述比例为3:7。

优选地，本发明的磷酸二氨基吡啶缓释片，以重量份计，含有如下组分：

在一些实施方式中，所述的磷酸二氨基吡啶缓释片，所述低取代羟丙纤维素分为外加和内加部分，其中外加和内加的低取代羟丙纤维素的比例为3:7-7:3，优选地，外加和内加的低取代羟丙纤维素的比例为3:7。

本发明提供上述的磷酸二氨基吡啶缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)取乳糖、微晶纤维素、磷酸二氨基吡啶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、70％低取代羟丙纤维素加入混合桶中，预混得混粉1；

2)将混粉1进行干法制粒，得颗粒1；

3)将颗粒1中加入剩余30％低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁进行总混；

4)压片，制得磷酸二氨基吡啶缓释片。

本发明还提供一种制备上述磷酸二氨基吡啶缓释片的方法，包括如下步骤：

1)取乳糖、微晶纤维素、磷酸二氨基吡啶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、70％低取代羟丙纤维素加入混合桶中，预混得混粉1；

2)将混粉1进行干法制粒，得颗粒1；

3)将颗粒1中加入剩余30％低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁进行总混；

4)压片，制得磷酸二氨基吡啶缓释片。

优选的，上述制备磷酸二氨基吡啶缓释片的方法，步骤1)中预混的转速为为5-15转/分钟，预混时间为5-15分钟；或

优选的，上述制备磷酸二氨基吡啶缓释片的方法，步骤2)中干法制粒进料频率5-10HZ，压片频率为5-10HZ，整粒频率为5-10HZ；或

优选的，上述制备磷酸二氨基吡啶缓释片的方法，步骤3)中所述总混转速为5-10转/分钟，总混时间为5-10min；或

优选的，上述制备磷酸二氨基吡啶缓释片的方法，步骤4)中所述压片硬度为50-80N。

本发明还提供一种磷酸二氨基吡啶缓释片，每片处方如下(单位：mg)：

由下述制备方法制备得到：

1)取乳糖、微晶纤维素、磷酸二氨基吡啶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、70％低取代羟丙纤维素加入混合桶中，转速8转/分钟，预混时间10分钟，得混粉1；

2)将混粉1进行干法制粒，进料频率5HZ，压片频率为5HZ，整粒频率为5HZ得颗粒1；

3)将颗粒1中分别依次加入剩余30％低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁进行总混，总混转速8转/分钟，混合时间5min；

4)压片，硬度控制在50-80N，制得磷酸二氨基吡啶缓释片。

本发明提供的磷酸二氨基吡啶缓释片采用的是骨架制剂技术。磷酸二氨基吡啶缓释片通过采用两种特定的物质-羟丙甲纤维素、乙基纤维素以重量比为1:1组成的混合骨架材料，共同作为缓释材料，并经过简单的制备工艺(原料与填充剂、缓释材料、部分崩解剂预混、干法制粒得到混合物后，加入剩余崩解剂、润滑剂总混压片)，不仅起到调节药物释放的作用，实现良好的缓释效果，而且磷酸二氨基吡啶缓释片产品均匀度较好，使得产品体外释放行为重现性好，更能保证产品质量的一致性。

本发明磷酸二氨基吡啶缓释片组成简单，制备工艺简单易行，体外释放度实验结果表明，本发明提供的己酮可可碱缓释片1h的释放度在25-35％，6h的累计释放度在55-65％，12h的累计释放度在90-93％左右，16h的累计释放度达到95％以上，1-6h无药物突释，6-12h药物平稳释放，在16h时药物达到释放完全，表现出良好的缓释效果。释放度重现性检验结果表明，本发明磷酸二氨基吡啶缓释片的批内均一性良好，释放度具有更小的RSD值，产品质量均一性好。

附图说明

图1实施例1三批样品的释放度曲线

图2对比例1三批样品的释放度曲线

具体实施方式

为了使本领域技术人员能够更好地理解本发明，下面结合实施例，对本发明的技术方案进一步阐述。需要说明的是，以下描述的实施仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，本领域普通技术人员基于本发明实施例，在没有作出创造性劳动前提的下所获得的其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1磷酸二氨基吡啶缓释片的制备

处方(单位：mg)

制备工艺：

1)取乳糖、微晶纤维素、磷酸二氨基吡啶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、70％低取代羟丙纤维素加入混合桶中，转速8转/分钟，预混时间10分钟，得混粉1；

2)将混粉1进行干法制粒，进料频率5HZ，压片频率为5HZ，整粒频率为5HZ得颗粒1；

3)将颗粒1中分别依次加入剩余30％低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁进行总混，总混转速8转/分钟，混合时间5min；

4)压片，硬度控制在50-80N，制得磷酸二氨基吡啶缓释片。

实施例2磷酸二氨基吡啶缓释片的制备

处方(单位：mg)：

制备工艺：

1)取乳糖、磷酸二氨基吡啶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、30％低取代羟丙纤维素加入混合桶中，转速15转/分钟，预混时间15分钟，得混粉1；

2)将混粉1进行干法制粒，进料频率10HZ，压片频率为10HZ，整粒频率为10HZ得颗粒1；

3)将颗粒1中依次分别加入剩余70％低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁进行总混，总混转速15转/分钟，混合时间5min；

4)压片，硬度控制在50-80N，制得磷酸二氨基吡啶缓释片。

实施例3本发明磷酸二氨基吡啶缓释片的制备

处方(单位：mg)：

制备工艺：

1)取乳糖、微晶纤维素、磷酸二氨基吡啶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、50％低取代羟丙纤维素加入混合桶中，转速15转/分钟，预混时间10分钟，得混粉1；

2)将混粉1进行干法制粒，进料频率10HZ，压片频率为10HZ，整粒频率为10HZ得颗粒1；

3)将颗粒1中分别依次加入剩余50％低取代羟丙纤维素、滑石粉进行总混，总混转速15转/分钟，混合时间各10min；

4)压片，硬度控制在50-80N，制得磷酸二氨基吡啶缓释片。

实施例4本发明磷酸二氨基吡啶缓释片的制备

处方(单位：mg)：

制备工艺：

1)取乳糖、微晶纤维素、磷酸二氨基吡啶、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、70％交联羧甲基纤维素钠加入混合桶中，转速15转/分钟，预混时间15分钟，得混粉1；

2)将混粉1进行干法制粒，进料频率10HZ，压片频率为15HZ，整粒频率为20HZ得颗粒1；

3)将颗粒1中分别依次加入剩余30％交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁进行总混，总混转速15转/分钟，混合时间10min；

4)压片，硬度控制在50-80N，制得磷酸二氨基吡啶缓释片。

实施例5本发明磷酸二氨基吡啶缓释片的制备

处方(单位：mg)：

制备工艺：

1)取微晶纤维素、磷酸二氨基吡啶、乙基纤维素、卡波姆、70％低取代羟丙纤维素加入混合桶中，转速20转/分钟，预混时间10分钟，得混粉1；

2)将混粉1进行干法制粒，进料频率10HZ，压片频率为10HZ，整粒频率为15HZ得颗粒1；

3)将颗粒1中加入剩下的30％低取代羟丙纤维素、滑石粉进行总混，总混转速15转/分钟，混合时间各10min；

4)压片，硬度控制在50-80N，制得磷酸二氨基吡啶缓释片。

对比例1

一种磷酸二氨基吡啶缓释片剂，片剂规格10mg，每片的投料信息如下(单位：mg)：

制备工艺：

1)取乳糖、微晶纤维素、磷酸二氨基吡啶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素加入混合桶中，转速20转/分钟，预混时间10分钟，得混粉1；

2)将混粉1进行湿法制粒，开启搅拌200rpm，切碎1500rpm，时间5min；缓慢匀速加入95％乙醇，时间1min；用18目尼龙筛网制粒，得颗粒1；

3)将颗粒1置于烘干盘中，厚度2-3cm，送入烘箱，温度50-60℃烘干，烘干后颗粒晾至室温，出料，用16目尼龙筛网制粒；

4)将颗粒1中分别依次加入低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁进行总混，总混转速15转/分钟，混合时间各10min；

5)压片，硬度控制在50-80N，制得磷酸二氨基吡啶缓释片。

对比例2

一种磷酸二氨基吡啶缓释片剂，片剂规格10mg，每片的投料信息如下(单位：mg)：

制备工艺：

1)取乳糖、微晶纤维素、磷酸二氨基吡啶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、70％低取代羟丙纤维素加入混合桶中，转速20转/分钟，预混时间10分钟，得混粉1；

2)将混粉1进行湿法制粒，开启搅拌200rpm，切碎1500rpm，时间5min；缓慢匀速加入95％乙醇，时间1min；用18目尼龙筛网制粒，得颗粒1；

3)将颗粒1置于烘干盘中，厚度2-3cm，送入烘箱，温度50-60℃烘干，烘干后颗粒晾至室温，出料，用16目尼龙筛网制粒；

4)将颗粒1中放入混合机中，分别依次加入30％低取代羟丙纤维素、滑石粉进行总混，总混转速15转/分钟，混合时间各10min；

4)压片，硬度控制在50-80N，制得磷酸二氨基吡啶缓释片。

对比例3

一种磷酸二氨基吡啶缓释片剂，片剂规格10mg，每片的投料信息如下(单位：mg)：

制备工艺：

1)取乳糖、微晶纤维素、磷酸二氨基吡啶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙纤维素加入混合桶中，转速20转/分钟，预混时间10分钟，得混粉1；

2)将混粉1进行湿法制粒，开启搅拌200rpm，切碎1500rpm，时间5min；缓慢匀速加入95％乙醇，时间1min；用18目尼龙筛网制粒，得颗粒1；

3)将颗粒1置于烘干盘中，厚度2-3cm，送入烘箱，温度50-60℃烘干，烘干后颗粒晾至室温，出料，用16目尼龙筛网制粒；

4)将颗粒1中放入混合机中，加入硬脂酸镁进行总混，总混转速15转/分钟，混合时间各10min；

4)压片，硬度控制在50-80N，制得磷酸二氨基吡啶缓释片。

实施例6体外释放度检验

取实施例1-5和对比例1-3制得的磷酸二氨基吡啶缓释的口服片剂样品，测定其在pH1.0盐酸溶液的体外溶出曲线。具体方法如下：照中国药典2015版四部通则0391第二法，以盐酸(pH1.0)900mL为溶出介质，转速50r/min，于1h、6h、12h、16h时取溶液10ml，并同时补充相同温度，相同体积的溶出介质，经微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，在230nm波长处测定吸光度，计算药物累计溶出量。

表1实施例1-5与对比例1-3的释放度检验结果

以上结果表明，本发明采用干法制粒及崩解剂内外加工艺得到的磷酸二氨基吡啶缓释片具有良好的体外缓释效果，尤其是在1-6小时的释放，活性药物的释放更加平缓。而采用湿法制粒得到的对比例1-3，不管崩解剂采用内外加法、外加法或内加法，在6h时都有药物突释，1-12h药物释放明显不如实施例1-5平稳。

实施例7体外释放度重现性检验

按照实施例6的体外释放度检测方法，分别考察实施例1和对比例1样品各三个批号的片剂释放度，结果如下：

表2实施例1的释放度检验结果

表3对比例1的释放度检验结果

以上结果表明，本发明磷酸二氨基吡啶缓释片的释放度重现性更好，缓释效果明显优于对照产品，质量均一性更好。

实施例8释放度稳定性考察

取本发明实施例1、对比例1样品于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样，考察释放度的变化情况。结果如下：

表4实施例1的释放度加速试验结果

释放度(％)	1小时	6小时	12小时	16小时
					0天	27.86	59.01	93.20	97.12
加速1个月	27.10	58.56	92.50	96.30
					加速2个月	27.32	60.12	94.49	97.20
加速3个月	26.90	57.64	93.49	97.49
					加速6个月	28.03	52.69	93.54	98.19

表5对比例1的释放度加速试验结果

释放度(％)	1小时	6小时	12小时	16小时
					0天	46.37	90.31	95.36	96.24
加速1个月	45.34	84.36	93.50	97.30
					加速2个月	42.19	93.18	97.94	99.20
加速3个月	39.28	92.67	94.49	99.49
					加速6个月	36.39	87.26	90.54	92.19

以上数据表明，本发明磷酸二氨基吡啶缓释片实施例1在加速条件下放置6个月后，释放度基本没有变化，稳定性较高，缓释效果显著。对比例1稳定性较差，缓释效果不如实施例1。

实施例9稳定性试验考察

取实施例1缓释片剂样品对外观、含量进行影响因素考察。

(1)高温试验：取实施例1样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，与此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表5；

(2)高湿试验：取实施例1样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度70％±5℃的条件下放置10天，与此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表5；

(3)强光照射试验：取实施例1样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件下光照10天，与此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表5；

表6实施例1缓释片剂高温高湿及强光下稳定性

表7对比例1缓释片剂高温高湿及强光下稳定性

以上数据表明，本发明磷酸二氨基吡啶缓释片实施例1在影响因素条件下放置10天后，性状、含量、基本没有变化，稳定性高；其降解产物-有关物质没有明显增加，符合相关质量标准要求(杂质限量为2％以下)。对比例1在影响因素条件下放置10天后，含量有所下降，稳定性差；其降解产物-有关物质明显增加。

Claims (4)

1.一种磷酸二氨基吡啶缓释片，其特征在于，所述缓释片以重量份计，含有如下组分：

其中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素的组合，其重量比为2:1；所述缓释材料为羟丙甲纤维素和乙基纤维素的组合，其重量比为1:1；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素，并分为外加和内加部分，外加和内加的比例为3:7；所述润滑剂为硬脂酸镁。

2.如权利要求1所述的磷酸二氨基吡啶缓释片，其特征在于，所述缓释片以重量份计，含有如下组分：

3.如权利要求1-2中任一项所述的磷酸二氨基吡啶缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)取乳糖、微晶纤维素、磷酸二氨基吡啶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、内加低取代羟丙纤维素加入混合桶中，预混得混粉1；

2)将混粉1进行干法制粒，得颗粒1；

3)将颗粒1中加入外加低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁进行总混；

4)压片，制得磷酸二氨基吡啶缓释片；

其中，步骤1)中预混的转速为5-15转/分钟，预混时间为5-15分钟；步骤2)中干法制粒进料频率5-10HZ，压片频率为5-10HZ，整粒频率为5-10HZ；步骤3)中所述总混转速为5-10转/分钟，总混时间为5-10min；步骤4)中所述压片硬度为50-80N。

4.一种磷酸二氨基吡啶缓释片，每片处方如下，单位为mg：

由下述制备方法制备得到：

1)取乳糖、微晶纤维素、磷酸二氨基吡啶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、内加低取代羟丙纤维素加入混合桶中，转速8转/分钟，预混时间10分钟，得混粉1；

2)将混粉1进行干法制粒，进料频率5HZ，压片频率为5HZ，整粒频率为5HZ得颗粒1；

3)将颗粒1中分别依次加入外加低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁进行总混，总混转速8转/分钟，混合时间5min；

4)压片，硬度控制在50-80N，制得磷酸二氨基吡啶缓释片。