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CN114656472B - 吡唑并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途 - Google Patents

吡唑并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途 Download PDF

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CN114656472B
CN114656472B CN202210448072.7A CN202210448072A CN114656472B CN 114656472 B CN114656472 B CN 114656472B CN 202210448072 A CN202210448072 A CN 202210448072A CN 114656472 B CN114656472 B CN 114656472B
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朱绪成
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Abstract

本发明公开了一种式（Ⅰ）所示的化合物、或式（Ⅰ）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物、药学上可接受的盐。本发明还提供了所述化合物、其立体异构体或药学上所接受的盐在制备治疗和/或预防与TRPA1受体相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗和/或预防咳嗽、哮喘、疼痛、睡眠呼吸暂停药物中的应用。

Description

吡唑并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及新型的吡唑并嘧啶类化合物或其盐、异构体、其制备方法及其药物组合物在制备治疗和/或预防与TRPA1受体相关的疾病中的用途，尤其在治疗和/或预防呼吸系统疾病、神经系统疾病中的用途。
背景技术
瞬时受体势（Transient Receptor Potential，TRP）通道是一种非选择性阳离子通道。依据TRP序列同源性可将哺乳动物中的TRP离子通道分为７个亚家族即TRPC（7个成员）、TRPM（8个成员）、TRPV（6个成员）、TRPA（锚蛋白，ANKTM1，唯一成员）、TRPＭL（3个成员）、TRPP（5个成员）和TRPN。TRP家族参与多种细胞功能，包括感知觉和信号转导。其中，TRPA1受体与温度、疼痛感、痛觉过敏和神经性炎症有关。
TRPA1广泛存在于三叉神经、背根、结状神经节中，表达于Aδ和C纤维的初级感觉神经元上。在非神经细胞上也有表达，如内耳毛细胞、肠嗜铬细胞、血管内皮细胞、牙髓成纤维细胞角质细胞、胰岛细胞等。该通道能被低于17℃的伤害性冷刺激、一系列的化学物质刺激及炎症介质激活，产生钙离子内流为主的跨膜电压变化，参与有害性冷刺激的冷觉形成，并具有调控炎症反应、细胞凋亡坏死及介导疼痛的作用。最新研究表明TRPA1的受体也是咳嗽的"开关"。因此TRPA1受体的激活与多种疾病有关，如对疼痛、神经痛、哮喘、气道炎症、支气管收缩和咳嗽显示出显著治疗作用。
其中，咳嗽是临床上最常见的症状之一。2006年，中国广州地区1087名大学生调查显示 ，咳嗽发生率为10.9%，其中慢性咳嗽发生率为3.3%，推测社区人群将更高。目前没有批准用于治疗慢性咳嗽的药物。常用镇咳治疗剂有可待因，右美沙芬等，但中枢镇咳药经常发生便秘和嗜睡等副作用。而疼痛是人类最常见的痛苦之一，也是临床中最常见、患者最难忍受的症状之一。世界疼痛的发病率大约为35～45%，老年人的发病率较高，约为75%～90%。目前用药主要有两类，一类为COX抑制剂（镇痛作用弱，安全性相对高），一类为阿片受体激动（镇痛作用强，具有便秘、成瘾性和呼吸抑制作用），各有优缺点，还未能满足临床需求。另外，大约 16% 的糖尿病患者会出现疼痛性糖尿病神经病变。用于治疗疼痛性 DPN 的药物主要包括三环类抗抑郁药、选择性 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、阿片类药物和抗癫痫药。可用的治疗方案并不能完全缓解，也不是对所有患者都有效，只有大约三分之一的患者可以获得 50% 以上的疼痛缓解。
TRPA1拮抗剂目前临床在研品种只有两个，临床2期的ISC-17536（糖尿病周围神经病变、疼痛、呼吸系统疾病）和临床1期的LY-3526318（疼痛）。ISC-17536在抑制通过TRPA1的钙电流时的IC50值约为70 nM。在欧洲开展的难治性咳嗽的临床研究中最终未达到终点，以失败告终，LY-3526318对TRPA1的拮抗作用IC50为5～6uM，活性弱，TRPA1拮抗剂是多种疾病潜在治疗药物，且疼痛、哮喘、咳嗽等领域有很大的未满足的临床需求，因此临床上更需要对TRPA1高活性的拮抗剂，为患者提供活性更高，更安全的药物选择机会，开发TRPA1拮抗剂有很大的市场价值和学术价值。
发明内容
本发明化合物为一种新型的吡唑并嘧啶类化合物，多数实施例化合物在动物体内表现出良好的止咳作用和TRPA1的体外亲和力。在小鼠止咳实验中，口服给予60mg/kg本发明化合物时，均具有极强的止咳作用，与模型组相比，具有统计学意义。
一方面，本发明提供一种式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，
环A选自取代或未取代芳香环、或取代或未取代芳香杂环；
R1选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的环氨基、取代或未取代的芳氧基、或取代或未取代的芳氨基；
R2、R3独立地选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基、—(CH2)fNRR’、—O-(CH2)fNRR’、—C(=O)fNRR’ 或羧基，其中：
f选自1至4的整数；
每个R独立地选自氢或低级烷基；
每个R’独立地选自氢、低级烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基。
进一步地，上述式（I）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，结构限定如下：
环A选自取代或未取代的5～6元芳香杂环；
R1选自氢、羟基、卤素、取代或为取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氨基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、或取代或未取代的3～10元环氨基；
R2、R3独立地选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基。
进一步地，上述式（I）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，结构限定如下：
环A选自取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的噻二唑、取代或未取代的噁二唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的1,2,3-三氮唑、或取代或未取代的1,2,4三氮唑；优选地，环A选自取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的噻二唑、或取代或未取代的噁二唑；
R1选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、C1～C6烷基，或自由地选自以下环：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，其中：
X选自：O、NH或CHR7；
每个R4、R5、R6、R7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代低级烷氨基、取代或未取代低级烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基；
另外地或可替代地，连接至同一个环碳的两个R4、或两个R5、或两个R6取代基可一起形成氧代基（即：=O）或C3～C7螺环基；并且另外地或可替代地，连接到不同环碳的两个R4、或两个R5、或两个R6取代基可一起形成环，其中两个R6一起时形成的所述环具有4～7个环原子，包括0～3个环杂原子；
n选自0至4的整数；
a选自0至3的整数；
b、c独立的选自0至2的整数；
m、p独立的选自1至3的整数；
q、r独立的选自0至3的整数；
R2、R3独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、取代或未取代芳基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基。
进一步地，上述R1选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、C1～C6烷基，或自由地选自由1至2个R8取代的以下环：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中，每个R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代低级烷氨基、取代或未取代低级烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基。
进一步地，上述R8选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、取代或为取代芳基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基；优选地，上述R8选自：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基。
进一步地，上述环A的取代基包括但不限于：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代低级烷氨基、取代或未取代低级烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基。
更进一步地，上述环A地取代基选自：氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、取代或未取代芳基、C3～C6环烷基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基。
进一步地，上述R2、R3独立地选自：羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基。
进一步地，上述式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，示例性化合物如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE007
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
进一步地，本发明化合物还包括上述式（Ⅰ）所示化合物的几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物或前药。
进一步地，本发明化合物还包括上述化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物或前药中的氢可被一个或多个氘所取代。
进一步地，本发明还提供了上述式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
其中，环A、R1、R2、R3的定义同上述任一项中相应定义；
步骤1：起始原料(R)-2-(甲基磺酰基氧基)丙酸甲酯与1-甲基-3,4,5,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮发生取代反应，得到中间体b：(S)- 2-(4,6-二甲基 -5,7-二氧 -4,5,6,7-四氢 -1h-吡唑[4,3-d ]嘧啶 -1- 基)丙酸甲酯；
步骤2：中间体b发生水解反应得到关键中间体c；
步骤3：关键中间体c与关键中间体a发生缩合反应，得到式I化合物。
另一方面，本发明还提供上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与TRPA1受体相关的疾病的药物中的应用。
进一步地，上述与TRPA1受体相关的疾病选自呼吸系统疾病或神经系统疾病。
更进一步地，上述与TRPA1受体相关的疾病选自咳嗽、哮喘、疼痛或睡眠呼吸暂停；优选咳嗽。
术语解释：
上述“烷基”包括直链和支链烷基。
上述“低级烷基”为：C1～C16直链或支链烷基。
上述“低级烷氧基”、“低级烷氨基”、“低级烷硫基”、“低级烷酰胺基”中的“关于烷基部分的定义同上述“低级烷基”。
上述“C1～C6烷基”指碳原子数为1至6个的直链或支链烷基，示例性地如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊烷基、异戊烷基、正己烷基、异己烷基。
上述“C1～C6烷氧基”、“C1～C6烷胺基”中的烷基部分与上述“C1～C6烷基”相同。
上述“C1～C3全氟烷基”中的“全氟”指碳原子上的氢全被氟取代。如三氟甲基、—CF2CF3、—CFCF3CF3、—CF2CF2CF3。
上述“C1～C3全氟烷氧基”中的“全氟”定义同上。
上述“取代或未取代的”中的“取代基”在没有特别说明情况下选自：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代烷氨基、取代或未取代烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基；优选地，“取代基”选自：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代C1～C6烷基。
上述“C1～C16”指示含有碳原子数为1至16。其他类似写法做类似解释。
上述“3～10元环氨基”为：环原子数为3至10的含氮杂环；所述杂环包括但不限于单环、桥环，所述杂原子数至少1个，杂原子全为N，或者包含N和S和/或O。作为R1取代基的一部分，该部分优选为5～8元环氨基；更优选为5～6元环氨基；最优选为5元环氨基。
上述“卤素”为：氟、氯、溴。
上述“药学上可接受的盐”包括但不限于有机酸盐或无机酸盐；所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1,5-萘二磺酸、三氟乙酸、醋酸、苹果酸、酒石酸、氢溴酸等。
上述“溶剂化物”包括但不限于有机溶剂或无机溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、庚烷等。
上述“水合物”包括但不限于一水合物、二水合物、三水合物等。
上述“氮氧化物”包括但不限于母核上任一或者至少一个氮原子被氧化形成N→O键。
有益效果：本发明相对现有技术，具有更好的止咳作用，且安全性更高。
具体实施方式
以下将结合实施例和实验例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例和实验例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
本发明的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐均可选择实施例的合成路线进行制备，并根据取代基或成盐的需要，对反应原料和反应溶剂的常规条件加以调整，这些都是本领域的技术人员在本发明公开内容的基础上可以实现的。此外，本发明的柱层析在没有特别说明的情况下指硅胶柱层析，洗脱溶剂在没有特别说明的情况下可以结合反应溶剂与本领域技术人员的公知常识或者常用手段确定单一或者混合洗脱溶剂。
化合物的结构是核磁共振（1H NMR）或液质联用（LC-MS）来确定的。
液质联用仪（LC-MS）为安捷伦G6120B（与液相Agilent 1260配用）；核磁共振仪（1HNMR）为Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-800，核磁共振（1H NMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出，测定溶剂为DMSO，内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10-6（ppm）作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～25℃之间。
实施例1：(S)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-D]嘧啶-1-基)-N-(5-(3-氟-4-(S)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
步骤一：(S)- 2-(4,6-二甲基 -5,7-二氧 -4,5,6,7-四氢 -1h-吡唑[4,3-d ]嘧啶 -1- 基)丙酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE012
25ml三口瓶中加入1-甲基-3,4,5,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(690mg，4.15mmol)和K2CO3(0.573g，4.15mmol)，DMF(7mL)，搅拌混匀。加入(R)-2-(甲基磺酰基氧基)丙酸甲酯(0.5 8g，3.2 mmoL)，将反应在室温搅拌过夜，反应结束，然后用饱和NH4Cl(20ml)淬灭。所得混合物用EA萃取(3×20mL)。合并的有机相用水(3×50mL)和盐水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过层析柱分离纯化(MeOH：DCM=1：100)，收集产物，浓缩干得到标题产物，为白色固体(500mg，50％)，收率50%，纯度为97.89%。
ESI-MS: m/z = 267.1(M+H) +。
步骤二：(2S)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[4,3-d]嘧啶-1-基)丙酸的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE013
25ml反应瓶中加入(2S)-(4,6-二甲基 -5,7-二氧 -4,5,6,7-四氢 -1h-吡唑[4,3-d ]嘧啶 -1- 基)丙酸甲酯(0.35g，1.31mmol)，二氧六环(4mL)，6N HCl(2mL)。将反应回流3h，冷却至室温，浓缩干，加入水3ml，冰浴下搅拌析出固体，过滤，干燥到白色固体产物250mg，收率75.4%，纯度为97.39%。
ESI-MS:m/z=253(M+H)+。
步骤三： (S)-3-氟-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE014
50ml反应瓶中加入3,4-二氟苯甲酸甲酯（1g，5.81mmol），(S)-2-甲基吡咯烷（0.54g，6.39mmol），碳酸钾（0.88g，6.39mmol），DMSO（10ml），加热至80℃反应5h。反应结束后冷却至室温，加入水（15ml），EA（15ml*2）萃取二次。合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤二次（15ml*2），分液，有机相浓缩干得到产品1.3g，收率94.2%，纯度为97.50%。
ESI-MS:m/z=238.2(M+H)+。
步骤四：(S)-3-氟-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE015
25ml反应瓶中加入(S)-3-氟-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯（1.3g，5.48mmol），一水合氢氧化锂（0.46g，10.96mmol）溶于5ml水中滴加至反应瓶中，室温反应过夜。反应结束，加入水，EA，10%柠檬酸调至pH至酸性，分层，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得到产品0.9g，收率95.6%，纯度为97.90%。
ESI-MS:m/z=224.1(M+H)+。
步骤五：（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE016
25ml反应瓶中加入(S)-3-氟-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸（0.5g，2.24mmol），氨基硫脲（0.25g，2.69mmol），三氯氧磷（4ml），加热至75℃反应过夜。反应结束，浓缩干三氯氧磷，加入DCM，水。用氢氧化钠溶液调至pH=8，分层，有机相浓缩干，硅胶层析柱纯化（PE：EA=2：1→1：2），收集产物，浓缩干得到379mg产物，收率60.9%，纯度为98.87%。
ESI-MS:m/z=279.1(M+H)+。
步骤六：(S)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-D]嘧啶-1-基)-N-(5-(3-氟-4-(S)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE017
25ml反应瓶中加入（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（155mg，0.62mmol），(2S)-2-(1-甲基-2 ,6-二氧代-3 ,4 ,5 ,6-四氢-1H-嘌呤-7(2H)-基)丙酸（114mg，0.41mmol），HOAT（112mg，0.82mmol），5mlDCM，搅拌冷却至-10℃，加入N-甲基吗啉（207mg，2.05mmol），EDCI（157mg，0.82mmol），保持0～10℃反应2h。反应结束，加入水，DCM萃取，有机相干燥浓缩干，硅胶层析柱纯化（PE：EA=1：1→1：5），收集产物，浓缩干得到170mg黄色固体产物，收率80.9%，纯度为99.10%。
ESI-MS:m/z=513.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:13.13 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 – 7.56(dd, 1H), 7.52– 7.49 (dd, 1H), 6.83 – 6.79 (t, 1H), 5.80 – 5.74 (q, 1H), 4.12– 4.07 (m 1H), 3.59 – 3.53 (m, 1H), 3.30– 3.25 (m, 1H), 3.18(s, 3H) , 3.06(s, 3H), 2.13 – 2.04 (m, 1H), 2.02 – 1.92(m, 1H), 1.91 – 1.80 (m, 4H), 1.65 –1.58 (m, 1H), 1.10 – 1.08(d, 3H)。
实施例2：(S)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-D]嘧啶-1-基)-N-(4-(3-氟-4-(S)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-2-基)丙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE018
步骤一：（S）-1-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）乙烷-1-酮的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE019
25ml反应瓶加入（S）-二甲基吡咯烷（190mg，2.23mmol），3，4-二氟苯乙酮（317mg，2.03mmol），碳酸钾（309mg，2.23mmol），加热至80℃反应过夜。反应完毕，温度降至室温，加入水，EA萃取，分层，干燥浓缩至干，得到400mg黄色油状产物，收率88.9%，纯度为98.16%。
ESI-MS:m/z=222.2(M+H)+。
步骤二：（S）-2-溴-1-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）乙烷-1-酮的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE020
25ml反应瓶加入（S）-1-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）乙烷-1-酮（400mg，1.81mmol），无水THF（5ml），乙酸（1ml），搅拌降温至0℃。分批加入三溴化吡啶鎓（803mg，2.51mmol），加完逐步升至室温反应5h。反应完毕，浓缩反应液，除去THF，再加入水，EA萃取，有机相干燥，浓缩干。硅胶层析柱纯化（PE：EA=15：1→5：1），收集产物，浓缩干得到370mg黄色油状产物，收率68.2%。
ESI-MS:m/z=301.2(M+H)+。
步骤三：（S）-4-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）噻唑-2-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE021
25ml反应瓶加入（S）-2-溴-1-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）乙烷-1-酮（370mg，1.23mmol），硫脲（112.6mg，1.48mmol），乙醇（5ml），加热至80℃反应2h。反应完毕，浓缩除去乙醇，加入水，EA萃取，有机相干燥，浓缩干。硅胶层析柱纯化（PE：EA=10：1→2：1），收集产物，浓缩干得到300mg黄色油状产物，收率87.7%，纯度为98.59%。
ESI-MS:m/z=278.2(M+H)+。
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤六中（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的（S）-4-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）噻唑-2-胺，得到淡黄色固体状的标题化合物，收率：66.3%，纯度为97.20%。
ESI-MS: m/z = 512.2(M+H) +。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 – 7.51(m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.76 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.52 (d,1H), 3.21 (d, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.94 (m, 1H),1.85 (d, 4H), 1.58 (dd, 1H), 1.06 (d, 3H)。
实施例3：(S)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-D]嘧啶-1-基)-N-(2-(3-氟-4-(S)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)嘧啶-4-基)丙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE022
步骤一：（S）-3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯并咪唑的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE023
25ml三口瓶中加入3,4-二氟苯甲酰胺盐酸盐（308mg，1.60mmol），（S）-二甲基吡咯烷（150mg，1.76mmol），K2CO3(664mg，4.81mmol)，DMSO（5ml），搅拌加热至100℃反应5h。TLC监测原料反应完，降至室温，加入水，EA萃取，有机相浓缩干。浓缩物通过层析柱分离纯化(MeOH：DCM=2：100)，收集产物，浓缩干得到标题产物180mg，收率51%，纯度为98.50%。
ESI-MS: m/z = 222.1(M+H) +。
步骤二：（S）-2-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）嘧啶-4-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE024
25ml三口瓶中加入（S）-3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯并咪唑（130mg，0.59mmol），（E） -3-乙氧基丙烯腈（286mg，2.94mmol），DMSO（0.5ml），搅拌加热至130℃反应24h，TLC检测大部分原料反应完。反应降至室温，加入水，DCM萃取，有机相浓缩干。浓缩物通过层析柱分离纯化(PE：EA=2:1)，收集产物，浓缩干得到标题产物70mg，收率44%，纯度为96.89%。
ESI-MS: m/z = 273.1(M+H) +。
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤六中（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的（S）-2-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）嘧啶-4-胺，得到白色固体状的标题化合物，收率：51.3%，纯度为97.50%。
ESI-MS: m/z = 507.2(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.35 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.22 (d,1H), 7.80 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 5.76 (d, 1H),3.71 – 3.60 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 1.96 – 1.82 (m, 1H), 1.87 –1.72 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.56 – 1.44 (m, 1H), 1.22 (d, 3H)。
实施例4：(S)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-D]嘧啶-1-基)-N-(4-(3-氟-4-(S)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE025
中间体（S）-4-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）-5-甲基噻唑-2-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE026
此中间体的制备方法同实施例2的制备方法，将步骤一中3，4-二氟苯乙酮替换为等摩尔的3，4-二氟苯丙酮，步骤二和步骤三方法相同，得到黄色油状的中间体化合物，三步反应收率：43.9%，纯度为98.11%。
ESI-MS: m/z = 292.2 (M+H) +。
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤六中（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的（S）-4-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）-5-甲基噻唑-2-胺，得到白色固体状的标题化合物，收率：66.3%，纯度为97.20%。
ESI-MS: m/z = 526.2 (M+H) +。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.54 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 – 7.27(m, 2H), 6.79 (t, 1H), 5.73 (q, 1H), 4.07 – 3.96 (m, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.21(d, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (d,1H), 1.83 (d, 4H), 1.59 (dt, 1H), 1.07 (d, 3H)。
实施例5：(S)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-D]嘧啶-1-基)-N-(5-(3-氟-4-(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE027
中间体(S)-5-(3-氟-4-(2-(三氟甲基)吡咯烷酮-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE028
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤三中（S）-2-甲基吡咯烷基替换为等摩尔的(S)-2-(三氟甲基) 吡咯烷基，步骤四的水解的操作方法相同，将步骤五中氨基硫脲替换为等摩尔的氨基脲，得到中间体化合物，三步反应收率：17.9%。
ESI-MS: m/z =317.1 (M+H) +。
标题化合物的制备方法同实施例1的制备方法，将步骤六中（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的(S)-5-(3-氟-4-(2-(三氟甲基)吡咯烷酮-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，得到白色固体状的标题化合物，收率：60.5%，纯度为98.30%。
ESI-MS: m/z = 551.2(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.42 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 – 7.51(m, 2H), 6.78 (t, 1H), 5.76 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.21 (d,1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.85 (d, 4H),1.58 (dd, 1H), 1.06 (d, 3H)。
实施例6：(S)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-D]嘧啶-1-基)-N-(4-(3-氟-4-(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-丙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE029
中间体（S）-4-（3-氟-4-（2-三氟甲基吡咯烷-1-基）苯基）-5-甲基噁唑-2-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE030
制备方法同实施例2的制备方法，将步骤一中3，4-二氟苯乙酮替换为等摩尔的3，4-二氟苯丙酮，（S）-2-甲基吡咯烷基替换为等摩尔的(S)-2-(三氟甲基) 吡咯烷基，步骤二相同，步骤三中将硫脲替换为等摩尔的尿素，得到中间体化合物，三步反应收率：56.9%。
ESI-MS: m/z = 330.1 (M+H) +。
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤六中（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的（S）-4-（3-氟-4-（2-三氟甲基吡咯烷-1-基）苯基）-5-甲基噁唑-2-胺，得到白色固体状的标题化合物，收率：76.3%，纯度为98.50%。
ESI-MS: m/z = 564.2(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.64 (s, 1H),7.66 (s, 1H), 7.35 – 7.27(m, 2H), 6.79 (t, 1H), 5.73 (q, 1H), 4.07 – 3.96 (m, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.21(d, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H),2.51 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (d, 1H),1.83 (d, 4H), 1.59 (m, 1H), 1.07 (d, 3H)。
实施例7：(S)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-D]嘧啶-1-基)-N-(5-氟-4-(3-氟-4-(S)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-2-丙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE031
中间体（S）-5-氟-4-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）噻唑-2-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE032
10ml反应瓶加入（S）-4-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）噻唑-2-胺（250mg，0.89mmol），乙腈（2.5ml），降温至-25℃，加入Selectfluor（349mg，0.98mmol），TLC监测至原料反应完，反应结束，加入水，DCM萃取，分层，浓缩干有机相。硅胶层析柱纯化（PE：EA=8：1→1：1），收集产物，浓缩干得到100mg黄色油状产物，收率37.6%。
ESI-MS:m/z=296.1(M+H)+。
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤六中（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的（S）-5-氟-4-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）噻唑-2-胺，得到黄色固体状的标题化合物，收率：57.6%，纯度为98.80%。
ESI-MS: m/z = 530.2 (M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 – 7.51(m, 2H), 6.78 (t, 1H), 5.76 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.21 (d,1H), 3.16 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.85 (d, 4H),1.58 (dd, 1H), 1.06 (d, 3H)。
实施例8：(S)-N-(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-D]嘧啶-1-基)丙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE033
中间体4-（2,4-二氟-3-（三氟甲基）苯基）噻唑-2-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE034
制备方法同实施例2的制备方法，将步骤二中（S）-1-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）乙烷-1-酮替换为等摩尔的1-（2,4-二氟-3-（三氟甲基）苯基）乙烷-1-酮，步骤三方法相同，得到红棕色固体的中间体化合物，二步反应收率：65.9%。
ESI-MS: m/z = 281.0 (M+H) +。
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤六中（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的4-（2,4-二氟-3-（三氟甲基）苯基）噻唑-2-胺，得到白色固体状的标题化合物，收率：60.3%，纯度为96.90%。
ESI-MS:m/z=515.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.67 (d,1H), 7.50 (t, 1H), 5.78 (q, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.86 (d, 3H)。
实施例9：(S)-N-(4-(4-(4-氮杂-1-基)-3-氟苯基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-D]嘧啶-1-基)丙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE035
中间体4-（4-（氮杂环-1-基）-3-氟苯基）-5甲基噻唑-2-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE036
制备方法同实施例2的制备方法，将步骤一中3，4-二氟苯乙酮替换为等摩尔的3，4-二氟苯丙酮，（S）-二甲基吡咯烷替换为等摩尔的七甲亚胺，步骤二和步骤三方法相同，得到黄色油状的中间体化合物，三步反应收率：57.5%。
ESI-MS: m/z =306.1(M+H) +。
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤六中（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的4-（4-（氮杂环-1-基）-3-氟苯基）-5-甲基-噻唑-2-胺，得到白色固体状的标题化合物，收率：66.3%，纯度为97.20%。
ESI-MS: m/z = 540.2 (M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 – 7.51(1H), 7.43 (s, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.70 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (m, 4H),3.16 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.83 – 1.72 (m, 4H), 1.67 (d, 3H), 1.63 – 1.50(m, 4H)。
实施例10：(S)-N-(4-(3,5-二氟-4-(S)-2-甲基吡咯烷酮-1-基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-D]嘧啶-1-基)丙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE037
中间体(S)-5-甲基-4-（3,5-二氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）噻吩-2-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE038
制备方法同实施例2的制备方法，将步骤一中3，4-二氟苯乙酮替换为等摩尔的3′,4′,5′-三氟苯丙酮，步骤二和步骤三方法相同，得到黄色油状的中间体化合物，三步反应收率：16.3%，纯度为96.90%。
ESI-MS: m/z = 310.1 (M+H) +。
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤六中（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的（S）-4-（3,5-二氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基）-5-甲基噻唑-2-胺，得到白色固体状的标题化合物，收率：49.3%，纯度为97.60%。
ESI-MS: m/z = 544.2 (M+H) +。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:12.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 – 7.27(m, 2H), 5.73 (q, 1H), 4.07 – 3.96 (m, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.17(s, 3H), 3.04 (s, 3H),2.41 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.83 (d, 4H),1.59 (m, 1H), 1.07 (d, 3H)。
实施例11：(2S)-N-(4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-3-氟苯基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-D]嘧啶-1-基)丙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE039
中间体6-（4-（2-氨基-5-甲基噻唑-4-基）-2-氟苯基）-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE040
中间体制备方法同实施例2的制备方法，将步骤一中3，4-二氟苯乙酮替换为等摩尔的3，4-二氟苯丙酮，（S）-二甲基吡咯烷替换为等摩尔的6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，步骤二和步骤三方法相同，得到黄色油状的中间体化合物，三步反应总收率：45.1%，纯度为97.76%。
ESI-MS: m/z =405.2(M+H) +。
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤六中（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的6-（4-（2-氨基-5-甲基-噻唑-4-基）-2-氟苯基）-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-羧酸叔丁酯，得到叔丁基6-（4-（2-（（S）-2-（1,3-二甲基-2,6-二氧基-1,2,3,6-四氢-7H-嘌呤-7-基）丙酰胺）-5-甲基-噻唑-4-基）-2-氟苯基）-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-羧酸酯，用三氟乙酸脱去Boc保护基，得到标题化合物，二步反应收率：36.9%，纯度为98.83%。
ESI-MS: m/z = 539.2 (M+H) +。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:12.98 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 – 7.51(m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.38 (s,3H), 3.16 (s, 3H),3.01 – 2.86 (m, 4H), 2.51 – 2.43 (m, 1H), 2.48(s, 3H) ,2.13(dt, 1H), 1.99 (dt, 1H), 1.67 (d, 3H)。
实施例12：(2S)-N-(4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛坦-8-基)-3-氟苯基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-D]嘧啶-1-基)丙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE041
中间体8-（4-（2-氨基-5-甲基噻唑-4-基）-2-氟苯基）-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE042
中间体制备方法同实施例2的制备方法，将步骤一中3，4-二氟苯乙酮替换为等摩尔的3，4-二氟苯丙酮，（S）-二甲基吡咯烷替换为等摩尔的3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，步骤二和步骤三方法相同，得到黄色油状的中间体化合物，三步反应收率：39.7%，纯度为98.64%。
ESI-MS: m/z = 419.2(M+H) +。
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤六中（S）-5-（3-氟-4-（2-甲基吡咯烷-1-基）苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的8-（4-（2-氨基-5-甲基-噻唑-4-基）-2-氟苯基）-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，得到叔丁基8-（4-（2-（（S）-2-（1,3-二甲基-2,6-二氧基-1,2,3,6-四氢-7H-嘌呤-7-基）丙酰胺）-5-甲基-噻唑-4-基）-2-氟苯基）-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯，用三氟乙酸脱去Boc保护基，得到标题化合物，二步反应收率：29.6%，纯度为98.80%。
ESI-MS: m/z = 553.2 (M+H) +。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:12.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 – 7.51(m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.76 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.38 (s,3H), 3.16 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.78 (q, 1H), 2.48(s, 3H) ,2.02 – 1.87 (m, 2H), 1.86 – 1.71 (m, 2H), 1.67 (d, 3H)。
对比例1：N-(4-(2,4-二氟 -3-(三氟甲基)苯基)噻唑 -2- 基)-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧 -1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-d ]咪啶 -5- 基)乙酰胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE043
根据专利WO2013183035A2中描述方法合成，纯度：98.9%。
ESI-MS: m/z = 517.1(M+H) +。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.48 (brs, 1H), 8.30-8.37 (q, 1H) , 7.61(s, 1H), 7.48-7.54 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.46 (s, 3H),3.19 (s,3H)。
对比例2：(S)-3-(3-(4-氯苄基)-4-(4-(3-氟吡啶-2-氧基)苯基)氨基)-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)基)-2-甲基丙酸的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE044
根据专利WO2010075353A1中描述方法合成，纯度：98.5%。
ESI-MS: m/z = 498.2(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (dd,1H), 7.45 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 5.32 (d, 2H), 3.71 – 3.60(m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 1.96 – 1.82 (m, 1H), 1.87 – 1.72 (m,2H), 1.56 – 1.44 (m, 1H), 1.22 (d, 3H)。
试验例1：小鼠咳嗽试验
⒈试验材料
⑴供试品基本信息
实施例1～12化合物（本发明人实验室合成）、对比例1化合物（CRC17536，阳性对照药，本发明人实验室合成）、对比例2化合物（本发明人实验室合成）。
⑵试验试剂
生理盐水、氨水。
⒉实验动物
健康成年KM小鼠，雌雄各半，每组6只，体重28～30g左右。
⒊试验方法
⑴剂量设计及供试品使用量
目前文献报道的动物咳嗽模型多采用机械、化学和电刺激等方法刺激动物的神经和感受器，引发咳嗽。根据候选化合物的特点和已有相似靶点化合物为参考，初步选择浓氨水诱导的方法建立小鼠咳嗽造模试验。
⑵供试品的配制方法
50%氨水溶液的配制方法：量取2.5ml氨水溶于5ml的0.9%的氯化钠注射液中，充分混匀即可。
对比例1溶液配制方法：称取18mg对比例1溶于3ml0.5%CMC-Na溶液，充分混匀，配置成6mg/ml的溶液。
对比例2溶液配制方法：称取18mg对比例2溶于3ml0.5%CMC-Na溶液，充分混匀，配置成6mg/ml的溶液。
实施例溶液配制方法：称取18mg实施例溶于3ml0.5%CMC-Na溶液，充分混匀，配置成6mg/ml的溶液。
⒊实验操作方法
每组取6只KM小鼠：对比例1组、对比例2组、实施例组、溶媒组。对比例1组、对比例2组、实施例组小鼠分别灌胃给予对比例1化合物（60mg/kg）、对比例2化合物（60mg/kg）、实施例化合物（60mg/kg），溶媒组给予等体积的0.5%CMC-Na溶液。给药30min后，分别将小鼠置于500ml烧杯，烧杯中放入1枚棉球（重量为100±5mg），棉球内含有50%氨水0.3ml。观察小鼠3min内出现典型咳嗽的次数（典型咳嗽动作：腹肌收缩或缩胸，同时张大嘴，伴有咳声）。
⒋结果与讨论
⑴结果判断标准
①咳嗽判定标准：
咳嗽的表现为：腹肌收缩或缩胸，同时张大嘴，伴有咳声。
②用秒表计时，记录小鼠3min内咳嗽次数（次），用软件进行统计学分析，各组数据采用均数±标准差统计描述，进行多组间单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
⑵结果讨论
实施例化合物60mg/kg给药30min后小鼠咳嗽的咳嗽次数如下表所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE045
注：（1）*表示与模型组相比， P<0.05；**表示与模型组相比，P<0.01；#表示与对比例1组相比， P<0.05；（2）对比例1组、实施例1组代表该组使用的化合物分别是对比例1化合物、实施例1化合物，其它作类似解释。
如上表所示，本发明的多个实施例化合物与模型组相比，咳嗽次数有明显减少，并且实施例2、实施例4组、实施例7组、实施例9组的化合物与对比例1组化合物相比，咳嗽次数显著减少，与对比例2组化合物相比，咳嗽次数也减少，且具有统计学意义。
试验例2：大鼠肝毒性血清生物标志物研究
1. 试验材料
供试品：实施例2、4、7、9、10组化合物、对比例2化合物（本发明人实验室合成）；
试验试剂：0.5%CMC-Na溶液（批号：G1226001）。
⒉实验动物
健康成年SD大鼠，体重180～200g，周龄6～9周，全雌，每组6只。
⒊试验方法
⑴供试品的配制方法
实施例化合物及对比例化合物配制方法：精密称取适量药物，加入0.5%CMC-Na，超声、涡漩混匀；配制成12.5mg/ml的药物浓度。
⑵实验操作方法
健康成年SD大鼠，每组6只，禁食过夜(自由饮水)后，先颈静脉采空白血清各200微升供血生化检测用，采血结束后分别尾静脉注射给药，单次给药50mg/kg，给药后观察每只大鼠毒性反应情况和死亡情况并记录，给药后24h，再次颈静脉采血检测血生化指标（AST、ALT），采血结束后大鼠放回饲养笼继续观察给药后的情况。
⒋结果与讨论
统计各组大鼠给药前和给药后的血生化指标如下表所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE046
由上表可知，实施例2、4、7、9、10组的鼠给药前后血生化指标（AST、ALT）均未有明显变化，而对比例2组给药后24h的血生化指标（AST、ALT）相对于给药前分别增加了4.22倍、9.52倍。说明本发明的实施例2、4、7、9、10的化合物不会导致肝毒性，其安全性明显优于对比例2化合物。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004152949680000011
其中，
环A选自取代或未取代的噻唑；环A的取代基选自氢、卤素或C1～C6烷基；
R1选自由1至2个R8取代的以下环：
Figure FDA0004152949680000012
其中，R8独立地选自氢或C1～C6烷基；
R2、R3独立地选自氢、氘或卤素。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R8选自由以下组成的组：氢或C1～C4烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物是：
Figure FDA0004152949680000013
4.如权利要求1～3任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物中的氢可被一个或多个氘所取代。
5.权利要求1～3任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure FDA0004152949680000021
其中，环A、R1、R2、R3的定义同权利要求1中相应定义；
步骤1：起始原料(R)-2-(甲基磺酰基氧基)丙酸甲酯与1-甲基-3,4,5,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮发生取代反应，得到中间体b：(S)-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[4,3-d]嘧啶-1-基)丙酸甲酯；
步骤2：中间体b发生水解反应得到关键中间体c；
步骤3：关键中间体c与关键中间体a发生缩合反应，得到式(I)化合物。
6.如权利要求1～3任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与TRPA1受体相关的疾病的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述与TRPA1受体相关的疾病选自呼吸系统疾病或神经系统疾病。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述与TRPA1受体相关的疾病选自咳嗽、哮喘、疼痛或睡眠呼吸暂停。
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