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CN114652689B - 一种他达拉非冻干闪释片及制备工艺 - Google Patents

一种他达拉非冻干闪释片及制备工艺 Download PDF

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CN114652689B CN202210198275.5A CN202210198275A CN114652689B CN 114652689 B CN114652689 B CN 114652689B CN 202210198275 A CN202210198275 A CN 202210198275A CN 114652689 B CN114652689 B CN 114652689B
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Abstract

本发明公开了一种他达拉非冻干闪释片及制备工艺，该他达拉非冻干闪释片包括以下成分：1～10份他达拉非、1～20份支撑剂、1～20份粘合剂、0.1～5份甜味剂。其中当支撑剂为甘露醇、粘合剂为普鲁兰多糖时冻干闪释片成型良好且崩解时间较快，且通过实验确定了甘露醇和普鲁兰多糖的最优添加量。本发明制备得到的他达拉非冻干闪释片成型良好、崩解迅速，能够提高药物的生物利用度，方便患者服药，同时快速起效，减少服药后的等待时间。

Description

一种他达拉非冻干闪释片及制备工艺
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种他达拉非冻干闪释片及制备工艺。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)，化学名称为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，是一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，通过增加阴茎海绵体内cGMP水平使平滑肌松弛，导致阴茎血流量增加而起到治疗男性勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)的作用，与其他治疗ED药物相比，他达拉非具有选择性高，半衰期长，耐受性好等优点。2003年经FDA批准在美国上市，做为治疗ED的药物。他达拉非起效迅速，药效持续时间长，是目前四种抗ED药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。除ED适应症外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)。
当今，临床上使用的是他达拉非片剂，也就是希爱力制剂。它至少在性生活前30分钟口服，2h才达到血药峰浓度。服药后的漫长等待期对患者的心理造成了一定压力，影响性生活的质量。一些患者在服用片剂时可能身边未有饮用水，这就极大的限制了片剂的使用范围，而且过于明显的服药举动对患者心理也造成一定压力。为了提高药物的性能，方便患者服药，同时快速起效，减少服药后的等待时间。这时服用方便且快速起效的他达拉非冻干闪释片就具有很大的研发意义与市场潜力。
闪释片作为一种新的药物传递体统，具有很多显著的特点，首先在于直接将药物放入口腔，不需要饮水送服，服用方便，闪释片的起效迅速，其在口腔可以快速溶解，释放药物，可以使大部分药物通过口腔粘膜被吸收进血液循环，快速起效，另一方面，口腔吸收可以有效避免肝脏的首过效应，提高单位药物利用度，从而减轻不良反应，与此同时，口腔粘膜对药物刺激耐受性很好，且自我修复迅速不易受损，因此制备含有他达拉非的闪释片是目前的研发热点。
专利CN105611918B公开了一种含有他达拉非的口腔崩解型膜制剂及其制备方法，所述口腔崩解型膜制剂包含作为活性成分的他达拉非；以及作为膜形成剂的普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合。该发明的口腔崩解型膜制剂不出现口腔吸收，并且可以被制剂化为与含有他达拉非的片剂显示出生物等效性。且该发明的口腔崩解型膜制剂显示出优异的稳定性。其问题在于该发明制备的他达拉非的口腔崩解型膜制剂不出现口腔吸收，导致药物起效不够迅速，以及无法避免肝脏的首过效应，单位药物利用率低，可能出现不良反应。
专利CN112972405A公开了一种他达拉非冻干口腔崩解片及其制备方法，该发明制备的他达拉非冻干口腔崩解片，包括他达拉非和普鲁兰多糖，该发明中说明，其发现虽然使用不同种类的增稠剂均可以制备出冻干口腔崩解片，但是在实际使用过程中效果千差万别，只有选用普鲁兰多糖作为增稠剂时才能达到制备出得的产品外观成型较好，服用时起效较快，具有良好的顺应性，提高了生物利用度。该发明的问题在于，普鲁兰多糖亲水性强，对于他达拉非在粘膜部分直接吸收没有显著的增效作用，导致通过粘膜的吸收量较低，单位药物利用率提升不够明显，需要进行进一步的改进。
发明内容
有鉴于上述现有技术中他达拉非片剂药物起效慢、生物利用度低的缺陷，本发明提供了一种他达拉非冻干闪释片及制备工艺。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
一种他达拉非冻干闪释片，包括以下成分：他达拉非、支撑剂、粘合剂、甜味剂。
优选的，一种他达拉非冻干闪释片，包括以下质量份的成分：1～10份他达拉非、1～20份支撑剂、1～20份粘合剂、0.1～5份甜味剂。
优选的，所述支撑剂为甘露醇、糊精、淀粉、微晶纤维素其中任一种。
进一步优选的，所述支撑剂为甘露醇。
甘露醇是一种糖醇，是山梨糖醇的同分异构体，具有类似蔗糖的甜味，其无吸湿性、干燥快，且化学稳定性好，具有爽口、造粒性好等特点。其在溶解时吸热，有甜味，对口腔有明显的舒适感，且甘露醇虽然可以被人的肠胃吸收，但是在体内并不蓄积，因此具有良好的生物相容性，故本发明优选其作为闪释片的支撑剂。
优选的，所述粘合剂为普鲁兰多糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素其中任一种。
进一步优选的，所述粘合剂为普鲁兰多糖。
普鲁兰多糖是一种天然可降解大分子聚合物，是由出芽短梗酶发酵所产生的类似葡聚糖、黄原胶的胞外水溶性粘质糖，无危害性，容易制作成膜，却具有良好的生物亲和性。因为普鲁兰多糖特殊的多糖结构，而使其具有许多优良的特性。普鲁兰多糖每个葡萄糖单元中含有9个羟基，极易溶于水，与其他水溶性多糖相比，水溶液稳定，粘度较低，且其水溶液粘度不受温度、pH值和大多数金属离子的影响，因此常被用作食品添加剂以及药品添加剂。
且根据大量实验发现，普鲁兰多糖作为粘合剂制备出的闪释片的成型率与崩解速度都显著由于其他粘合剂，因此本发明优选普鲁兰多糖作为粘合剂制备他达拉非冻干闪释片。
优选的，所述甜味剂为三氯蔗糖、阿斯巴甜、纽甜、蔗糖、安赛蜜其中任一种。
本发明还提供了一种上述他达拉非冻干闪释片的制备方法，包括以下步骤：
S1将粘合剂溶解于水中得到粘合剂水溶液；
S2将甜味剂、支撑剂、他达拉非加入粘合剂水溶液中，溶解后加水定容得到料液；
S3将料液乳化后脱气得到脱气后的料液；
S4将脱气后的料液分装于泡罩板的泡眼中得到罐装料液后的泡罩板；
S5将灌装料液后的泡罩板进行预冻；
S6将预冻后的泡罩板冷冻干燥；
S7将冻干好的泡罩板包装、分切。
优选的，所述步骤S3中乳化条件为转速5000～12000rpm乳化5～20min。
优选的，所述步骤S5中预冻方法为将灌装料液后的泡罩板放入-100～-85℃液氮隧道中预冻10～20min。
优选的，所述步骤S6中冷冻干燥条件为：将预冻后的泡罩板转入冻干机中，运行以下冻干曲线：-35～-25℃保持60～90min；-25～-15℃保持300～360min；-20～-10℃保持120～150min；-15～-5℃保持120～150min；-5～5℃保持60～90min；-5℃～25℃运行30～60min，25～30℃保持180～240min。
优选的，一种上述他达拉非冻干闪释片的制备方法，包括以下步骤：
S1量取100～300mL水置于烧杯中，水浴50～65℃加热，称量1～20g粘合剂加入烧杯中，搅拌使之完全溶解，冷却至20～30℃得到粘合剂水溶液；
S2称取0.1～5g甜味剂、1～20g支撑剂、1～10g他达拉非加入粘合剂水溶液中，搅拌完全溶解后加水定容至500mL得到料液；
S3将料液在乳化机中，转速5000～12000rpm乳化5～20min；乳化后料液进行真空脱气10～20min得到脱气后的料液；
S4将脱气后的料液按0.5～5mL/片分装于泡罩板的泡眼中得到灌装料液后的泡罩板；
S5将灌装料液后的泡罩板放入-100～-85℃液氮隧道中预冻10～20min；
S6将预冻后的泡罩板转入冻干机中，运行以下冻干曲线：-35～-25℃保持60～90min；-25～-15℃保持300～360min；-20～-10℃保持120～150min；-15～-5℃保持120～150min；-5～5℃保持60～90min；-5℃～25℃运行30～60min，25～30℃保持180～240min；
S7从冻干机中取出泡罩板，在密封机上覆膜包装、分切。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1、本发明制备的他达拉非冻干闪释片成型良好，无裂片、坍塌现象，并放置加速试验条件下防止2个月取样，本发明样品无缩片现象。
2、本发明制备的他达拉非冻干闪释片崩解迅速，能够提高药物的生物利用度，方便患者服药，同时快速起效，减少服药后的等待时间。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明实施例中部分物质和仪器的具体参数如下：
他达拉非，山东特珐曼药业有限公司；
普鲁兰多糖，临朐康绿清经贸有限公司；
甘露醇，山东天力药业有限公司；
人工唾液，上海远慕生物科技有限公司。
实施例1
一种他达拉非冻干闪释片的制备方法，包括以下步骤：
S1量取300mL水置于烧杯中，水浴50℃加热，称量16.5g普鲁兰多糖加入烧杯中，搅拌使之完全溶解，冷却至25℃得到普鲁兰多糖水溶液；
S2称取0.9g三氯蔗糖、17.5g甘露醇、10g他达拉非加入普鲁兰多糖水溶液中，搅拌完全溶解后加水定容至500mL得到料液；
S3将料液在乳化机中，转速10000rpm乳化10min；乳化后料液进行真空脱气10min得到脱气后的料液；
S4将脱气后的料液按0.5mL/片分装于泡罩板的泡眼中得到灌装料液后的泡罩板；
S5将灌装料液后的泡罩板放入-100℃液氮隧道中预冻10min；
S6将预冻后的泡罩板转入冻干机中，运行以下冻干曲线：-35℃保持60min；-25℃保持300min；-20℃保持120min；-15℃保持120min；-5℃保持60min；15℃运行30min，25℃保持180min；
S7从冻干机中取出泡罩板，在密封机上覆膜包装、分切。
实施例2
一种他达拉非冻干闪释片的制备方法，步骤同实施例1，不同点在于生产配方不同。
原料 使用量(g)
他达拉非 10.0
甘露醇 15.0
普鲁兰多糖 17.5
三氯蔗糖 0.9
实施例3
一种他达拉非冻干闪释片的制备方法，步骤同实施例1，不同点在于生产配方不同。
Figure BDA0003528052610000061
Figure BDA0003528052610000071
对比例1
一种他达拉非冻干闪释片的制备方法，步骤同实施例1，不同点在于生产配方不同。
原料 使用量(g)
他达拉非 10.0
甘露醇 12.5
普鲁兰多糖 15.0
三氯蔗糖 0.9
对比例2
一种他达拉非冻干闪释片的制备方法，步骤同实施例1，不同点在于生产配方不同。
原料 使用量(g)
他达拉非 10.0
甘露醇 10.0
普鲁兰多糖 12.5
三氯蔗糖 0.9
测试例1
他达拉非冻干闪释片成型测试：
实验目的：观察粘合剂与支撑剂比例对冻干闪释片成型性的影响
实验方法：样品出箱后，肉眼观察其是否裂片、坍塌；置稳定性试验箱中加速条件(25℃，RH60％)下观察是否缩片。
实验结果如表1所示：
表1 他达拉非冻干闪释片成型测试结果
Figure BDA0003528052610000081
从表1的结果可知，普鲁兰多糖在料液中占比(g/mL，％)在3.3～3.7％；甘露醇在料液中占比(g/mL，％)在2.8～3.5％，所得冻干闪释片成型良好，无裂片、坍塌现象，并在放置加速试验条件下放置2个月左右取样，实施例样品无缩片现象。
测试例2
他达拉非冻干闪释片的口崩解时限测试：
实验目的：不同稳定剂及支撑剂比例对他达拉非冻干闪释片崩解时限的影响。
实验方法：将崩解篮固定在支架上浸入1000ml杯中，杯内盛有温度为37±1℃的水约900ml,篮底在水面下15±1mm。取样品1片放入崩解篮中，记录全部崩解并通过710μm的筛孔的时间。
实验结果如表2所示：
表2 他达拉非冻干闪释片的口崩解时限测试结果
样品 崩解时限(s)
实施例1 3
实施例2 2
实施例3 5
对比例1 3(裂片)
对比例2 坍塌无法测定
从表2的结果可知，实施例中普鲁兰多糖在料液中占比(g/mL，％)在3.3～3.7％；甘露醇在料液中占比(g/mL，％)在2.8～3.5％，所得冻干闪释片崩解迅速。
实施例4
一种他达拉非冻干闪释片的制备方法，包括以下步骤：
S1量取300mL水置于烧杯中，水浴50℃加热，称量17.5g改性普鲁兰多糖加入烧杯中，搅拌使之完全溶解，冷却至25℃得到改性普鲁兰多糖水溶液；
S2称取0.9g三氯蔗糖、15g甘露醇、10g他达拉非加入改性普鲁兰多糖水溶液中，搅拌完全溶解后加水定容至500mL得到料液；
S3将料液在乳化机中，转速10000rpm乳化10min；乳化后料液进行真空脱气10min得到脱气后的料液；
S4将脱气后的料液按0.5mL/片分装于泡罩板的泡眼中得到灌装料液后的泡罩板；
S5将灌装料液后的泡罩板放入-100℃液氮隧道中预冻10min；
S6将预冻后的泡罩板转入冻干机中，运行以下冻干曲线：-35℃保持60min；-25℃保持300min；-20℃保持120min；-15℃保持120min；-5℃保持60min；15℃运行30min，25℃保持180min；
S7从冻干机中取出泡罩板，在密封机上覆膜包装、分切。
所述改性普鲁兰多糖的制备方法为：将0.85g油酸、0.56g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、0.37g 4-二甲氨基吡啶溶解于10mL二甲基亚砜中，25℃下搅拌活化1h，将活化后的反应液加入10mL 18wt％普鲁兰多糖二甲基亚砜溶液中，在25℃下搅拌反应48h，反应结束后，将反应液加入到500mL乙醇中，过滤收集白色沉淀，并用乙醇洗涤沉淀3次，再将沉淀溶解于15mL水中，转移至截留分子量为10000的透析袋中，放置于水中透析3d，透析完成后在-45℃下冷冻干燥48h得到改性普鲁兰多糖。
他达拉非属于BCSⅣ类药物，该类药物为溶解性差，生物利用度较差，闪释片在口腔迅速分散溶解后，药物在口腔中大面积分布，吸收点多，其中药物一部分被颊部和舌下等毛细血管、口腔、咽部、食道的粘膜部分吸收，使部分药品在抵达胃之前，经上腔静脉直达体循环，因而降低了他达拉非对胃肠道的局部刺激，肠道残留少，减轻肠胃的副作用，缩小起效时间，减少了肝脏的首过效应和胃酸降解作用。因此为了提高其生物利用度，需要提高他达拉非在粘膜上的吸收效率。
普鲁兰多糖为天然可降解大分子聚合物，无危害性，容易制作成膜，且具有良好的生物亲和性，因其具有大量的优良特性在医药领域备受关注，但是在应用中也存在一定的限制。普鲁兰多糖不具有电负性，亲水性强，导致药物在粘膜上的渗透通量很小，因而由于首过效应导致药物利用度降低。
为了解决这一问题，本实施例对普鲁兰多糖进行改性，由于普鲁兰多糖具有大量的羟基，因此通过酯化反应将具有疏水性的油酸连接在普鲁兰多糖主链上，从而使改性普鲁兰多糖具有两亲性，因此提高了药物的粘膜粘附作用，延长了粘膜吸收时间。且由于粘膜上皮的脂质组成，进入上皮的分配现象使驱动他达拉非吸收的主要因素，改性普鲁兰多糖可通过与膜磷脂建立不同的化学相互作用，使得上皮细胞的通透性增加，从而有利于他达拉非的渗透和吸收。因此改性普鲁兰多糖可以通过延长粘膜吸收时间以及改善粘膜上皮细胞的通透性，从而显著提高他达拉非在粘膜上的渗透通量，提高药物利用度。
实施例5
一种他达拉非冻干闪释片的制备方法，包括以下步骤：
S1量取300mL水置于烧杯中，水浴50℃加热，称量17.5g普鲁兰多糖加入烧杯中，搅拌使之完全溶解，冷却至25℃得到普鲁兰多糖水溶液；
S2称取0.9g三氯蔗糖、15g甘露醇、10g他达拉非、10g吐温80加入普鲁兰多糖水溶液中，搅拌完全溶解后加水定容至500mL得到料液；
S3将料液在乳化机中，转速10000rpm乳化10min；乳化后料液进行真空脱气10min得到脱气后的料液；
S4将脱气后的料液按0.5mL/片分装于泡罩板的泡眼中得到灌装料液后的泡罩板；
S5将灌装料液后的泡罩板放入-100℃液氮隧道中预冻10min；
S6将预冻后的泡罩板转入冻干机中，运行以下冻干曲线：-35℃保持60min；-25℃保持300min；-20℃保持120min；-15℃保持120min；-5℃保持60min；15℃运行30min，25℃保持180min；
S7从冻干机中取出泡罩板，在密封机上覆膜包装、分切。
实施例6
一种他达拉非冻干闪释片的制备方法，包括以下步骤：
S1量取300mL水置于烧杯中，水浴50℃加热，称量17.5g改性普鲁兰多糖加入烧杯中，搅拌使之完全溶解，冷却至25℃得到改性普鲁兰多糖水溶液；
S2称取0.9g三氯蔗糖、15g甘露醇、10g他达拉非、10g吐温80加入改性普鲁兰多糖水溶液中，搅拌完全溶解后加水定容至500mL得到料液；
S3将料液在乳化机中，转速10000rpm乳化10min；乳化后料液进行真空脱气10min得到脱气后的料液；
S4将脱气后的料液按0.5mL/片分装于泡罩板的泡眼中得到灌装料液后的泡罩板；
S5将灌装料液后的泡罩板放入-100℃液氮隧道中预冻10min；
S6将预冻后的泡罩板转入冻干机中，运行以下冻干曲线：-35℃保持60min；-25℃保持300min；-20℃保持120min；-15℃保持120min；-5℃保持60min；15℃运行30min，25℃保持180min；
S7从冻干机中取出泡罩板，在密封机上覆膜包装、分切。
所述改性普鲁兰多糖的制备方法为：将0.85g油酸、0.56g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、0.37g 4-二甲氨基吡啶溶解于10mL二甲基亚砜中，25℃下搅拌活化1h，将活化后的反应液加入10mL 18wt％普鲁兰多糖二甲基亚砜溶液中，在25℃下搅拌反应48h，反应结束后，将反应液加入到500mL乙醇中，过滤收集白色沉淀，并用乙醇洗涤沉淀3次，再将沉淀溶解于15mL水中，转移至截留分子量为10000的透析袋中，放置于水中透析3d，透析完成后在-45℃下冷冻干燥48h得到改性普鲁兰多糖。
在后续的实验中发现，使用改性普鲁兰多糖制备出的闪释片对他达拉非在粘膜上的渗透通量提升并不明显，后经过分析发现，其可能原因在于改性普鲁兰多糖可以在水溶液中自主装形成独特核壳结构的纳米胶束，疏水片段通过疏水相互作用将他达拉非包裹在疏水的内核中，亲水多糖链形成外壳结构，虽然这种载药胶束稳定了载体结构，提高了一定的药物利用度，同时减少了药物对机体的毒副作用，胶束结构还在一定程度上避免了药物的首过效应和胃酸降解作用，但是由于大量的改性普鲁兰多糖形成胶束，导致游离的改性普鲁兰多糖对于粘膜的作用效果降低，因而导致他达拉非在粘膜吸收效率变低，起效实验增加。
为了解决这一问题，在使用改性普鲁兰多糖的前提下，同时在中添加了表面活性剂吐温80，改性普鲁兰多糖与吐温80可通过协同作用显著提升了粘膜粘附作用，改性普鲁兰多糖和吐温80的组合可通过与膜磷脂建立不同的化学相互作用，使得上皮细胞的通透性进一步增加，从而有利于他达拉非的渗透和吸收。此外，在吐温80的作用下，上皮细胞的通透性增加，包裹他达拉非的胶束也可通过胞吞的方式被人体吸收利用，进一步提高了吸收效率和生物利用率。
测试例3
上皮细胞体外渗透测试：用切除的猪食管上皮作为药物渗透的屏障，供给室的半径为0.9cm，渗透面积约为2.54cm2，接受室和供给室容积约为8mL。测试时，将猪食管上皮置于扩散池的两室之间，猪食管上皮于接受液和供给液抱持紧密接触。其中供给液分别为1片实施例2、4～6制备的他达拉非冻干闪释片溶解于8mL人工唾液，接受液为8mL人工唾液。将装置置于37℃恒温水浴锅中搅拌，转速为300rpm，24h后终止测试，使用高效液相色谱法检测接受液中他达拉非的含量，结果如表3所示。
表3 上皮细胞体外渗透测试结果
接受液中他达拉非的含量(mg)
实施例2 0.26
实施例4 1.37
实施例5 1.98
实施例6 3.86
通过药物透上皮细胞测试，可以对比接受液中他达拉非的含量，得出实施例制备得到的他达拉非冻干闪释片在粘膜上的渗透通量，接受液中他达拉非的含量越大，说明他达拉非冻干闪释片在粘膜上的渗透通量越大，代表他达拉非通过粘膜吸收的量越多，更多的药物可以避免首过效应和胃酸降解效应，从而他达拉非的药物利用度越高。
通过表3的结果可知，实施例6制备的他达拉非冻干闪释片在粘膜上的渗透通量最大，实施例2制备的他达拉非冻干闪释片在粘膜上的渗透通量最小。其中可能的原因在于，普鲁兰多糖不具有电负性，亲水性强，于上皮细胞之间不存在相互作用，而上皮细胞对于他达拉非的吸收主要通过被动扩散的形式，因此实施例2的在粘膜上的渗透通量较低；改性普鲁兰多糖和吐温80都具有双亲性，可以通过延长粘膜吸收时间以及改善粘膜上皮细胞的通透性，从而显著提高他达拉非在粘膜上的渗透通量，因此实施例4和实施例5相比实施例2的在粘膜上的渗透通量具有显著的提高，而改性普鲁兰多糖可以在水溶液中自主装形成独特核壳结构的纳米胶束，导致游离的改性普鲁兰多糖较少，以至于实施5的在粘膜上的渗透通量优于实施例4；在实施离6中，游离的改性普鲁兰多糖与吐温80可通过协同作用显著提升了粘膜粘附作用，且通过与膜磷脂建立不同的化学相互作用，使得上皮细胞的通透性进一步增加。

Claims (5)

1.一种他达拉非冻干闪释片，其特征在于，包括以下质量份的成分：1~10份他达拉非、14~17.5份支撑剂、16.5~18.5份粘合剂、0.1~5份甜味剂；
所述支撑剂为甘露醇；
其中，所述粘合剂为改性普鲁兰多糖，所述改性普鲁兰多糖的制备方法为：将0.85g油酸、0.56g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、0.37g 4-二甲氨基吡啶溶解于10mL二甲基亚砜中，25℃下搅拌活化1h，将活化后的反应液加入10mL 18wt%普鲁兰多糖二甲基亚砜溶液中，在25℃下搅拌反应48h，反应结束后，将反应液加入到500mL乙醇中，过滤收集白色沉淀，并用乙醇洗涤沉淀3次，再将沉淀溶解于15mL水中，转移至截留分子量为10000的透析袋中，放置于水中透析3d，透析完成后在-45℃下冷冻干燥48h得到改性普鲁兰多糖。
2.如权利要求1所述的他达拉非冻干闪释片，其特征在于：所述甜味剂为三氯蔗糖、阿斯巴甜、纽甜、蔗糖、安赛蜜中任一种。
3.如上述权利要求1~2任一项所述的他达拉非冻干闪释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1将粘合剂溶解于水中得到粘合剂水溶液；
S2将甜味剂、支撑剂、他达拉非加入粘合剂水溶液中，溶解后加水定容得到料液；
S3将料液乳化后脱气得到脱气后的料液；
S4将脱气后的料液分装于泡罩板的泡眼中得到灌装料液后的泡罩板；
S5将灌装料液后的泡罩板进行预冻；
S6将预冻后的泡罩板冷冻干燥；
S7将冻干好的泡罩板包装、分切。
4.如权利要求3所述的他达拉非冻干闪释片的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中乳化条件为转速5000~12000rpm乳化5~20min。
5.如权利要求3所述的他达拉非冻干闪释片的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中冷冻干燥条件为：将预冻后的泡罩板转入冻干机中，运行以下冻干曲线：-35~-25℃保持60~90min；-25~-15℃保持300~360min；-20~-10℃保持120~150min；-15~-5℃保持120~150min；-5~5℃保持60~90min；-5℃~25℃运行30~60min，25~30℃保持180~240min。
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