CN114650985B - 用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的方法 - Google Patents
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Classifications
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Abstract
本文描述了由吡唑或吡唑衍生物合成5‑溴‑2‑(3‑氯‑吡啶‑2‑基)‑2H‑吡唑‑3‑甲酸的新颖方法。本文还描述了新颖的反应中间体。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年10月18日提交的美国临时申请号62/916,832和2019年11月6日提交的美国临时申请号62/931,310的权益。
技术领域
本披露涉及合成5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸的新颖方法。通过本文所披露的方法制备的化合物可用于制备某些作为杀虫剂受关注的邻氨基苯甲酰胺化合物，例如像杀虫剂氯虫苯甲酰胺和氰虫酰胺。
背景技术
用于生产5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸的常规方法存在一些工业问题，如可加工性、环境危害、高成本、试剂反应性和必要的专用设备。
本披露提供了可用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸及其衍生物的新颖方法。与先前方法相比，本披露的方法益处很多并包括提高的总产率、降低的成本、消除对混合溶剂分离的需要、减少的废弃物、简化的操作复杂性以及减少的方法危害。
所披露的方法用可商购且易于处理的试剂提供了约50％的总产率。
发明内容
在一方面，本文提供了一种制备具有式VI的化合物的方法，其中
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
R13是有机酸，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式V的化合物，其中
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；
R12选自醚、酯和腈；并且
其中该具有式V的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)具有式III的化合物，其中
R4是氢；
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
其中该具有式III的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
IA)形成混合物，该混合物包含：
AA)具有式II的化合物，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢；并且
其中该具有式II的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
ia)形成混合物，该混合物包含：
aa)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
bb)溶剂；以及
cc)无机碱；以及
iia)使该混合物反应；
BB)具有式IV的化合物，其中
R7-R11各自独立地选自氢和卤素；
CC)溶剂；
DD)无机碱；以及
EE)任选地添加剂；以及
IIA)使该混合物反应；
b)溶剂；
c)有机化合物；
d)包含金属的化合物；以及
e)任选地添加剂；以及
ii)使该混合物反应；以及
B)金属氢氧化物；以及
II)使该混合物反应。
在一方面，本文提供了一种制备具有式VI的化合物的方法，其中
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
R13是有机酸，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式III的化合物，其中
R4是氢；
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
其中该具有式III的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)具有式II的化合物，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢；并且
其中该具有式II的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
IA)形成混合物，该混合物包含：
AA)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
BB)溶剂；以及
CC)无机碱；以及
IIa)使该混合物反应；
b)具有式IV的化合物，其中
R7-R11各自独立地选自氢和卤素；
c)溶剂；
d)无机碱；以及
e)任选地添加剂；以及
ii)使该混合物反应；
B)含羰基化合物；
C)溶剂；
D)包含金属的化合物；以及
E)任选地添加剂；以及
II)使该混合物反应。
在一方面，本文提供了一种制备具有式II的化合物的方法，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
B)溶剂；以及
C)无机碱；以及
II)使该混合物反应。
在一方面，本文提供了一种制备具有式VII的化合物的方法，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)吡唑或吡唑衍生物；
B)有机硫化合物；
C)任选地溶剂；以及
D)任选地碱；以及
II)使该混合物反应。
在一方面，本文提供了一种制备具有式VIII的化合物的方法，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式VII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
B)卤化试剂；
C)溶剂；以及
D)包含金属的化合物；以及
II)使该混合物反应。
在一方面，本文提供了一种制备具有式V的化合物的方法，其中
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
R12选自醚、酯和腈，该方法包括：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)具有式III的化合物，其中
R4是氢；
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
其中该具有式III的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
IA)形成混合物，该混合物包含：
AA)具有式II的化合物，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢；并且
其中该具有式II的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
ia)形成混合物，该混合物包含：
aa)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
bb)溶剂；以及
cc)无机碱；以及
iia)使该混合物反应；
BB)具有式IV的化合物，其中
R7-R11各自独立地选自氢和卤素；
CC)溶剂；
DD)无机碱；以及
EE)任选地添加剂；以及
IIA)使该混合物反应；
b)溶剂；
c)有机化合物；
d)包含金属的化合物；以及
e)任选地添加剂；以及
ii)使该混合物反应。
在一方面，本文提供了一种制备具有式III的化合物的方法，其中
R4是氢；并且
R5-R10各自独立地选自氢和卤素，该方法包括：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)具有式II的化合物，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢；并且
其中该具有式II的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
IA)形成混合物，该混合物包含：
AA)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
BB)溶剂；以及
CC)无机碱；以及
IIa)使该混合物反应；
b)具有式IV的化合物，其中
R7-R11各自独立地选自氢和卤素；
c)溶剂；
d)无机碱；以及
e)任选地添加剂；以及
ii)使该混合物反应。
在一方面，本文提供了一种制备具有式II-A的化合物的方法，其中
M选自碱金属和碱土金属；
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
B)溶剂；以及
C)无机碱；以及
II)使该混合物反应。
在一方面，本文提供了一种具有式II-A的化合物，其中
M选自碱金属和碱土金属；
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢。
具体实施方式
如本文所使用的，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”、“特征为(characterized by)”或其任何其他变体，旨在涵盖非排他性包括，受到另外明确指出的任何限制。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺或方法不必仅限于那些元素，而是可以包括未明确列出的其他元素，或此类组合物、混合物、工艺或方法的其他固有元素。
连接短语“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或成分。如果在权利要求中，则此类短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些叙述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而非紧接前序部分时，该短语仅仅限制该子句中阐述的要素；其他要素并不整体排除在该权利要求之外。
连接词“基本上由...组成(consisting essentially of)”用于定义组合物或方法，其包括了字面上所披露的那些之外的材料、步骤、特征、组分或要素，前提是这些另外的材料、步骤、特征、组分或要素不会实质性地影响所要求的发明的基本和新颖特征。术语“基本上由……组成”居于“包含”和“由……组成”中间。
当发明或其一部分由诸如“包含”之类的开放式术语定义时，应易于理解的是(除非另有说明)，该描述应被解释为还使用了术语“基本上由...组成”或“由...组成”来描述这样的发明。
此外，除非明确相反地指出，否则“或”是指包含性的或而非排他性的或。例如，条件A或B由以下任一条件满足：A为真(或存在)且B为假(或不存在)、A为假(或不存在)且B为真(或存在)以及A和B皆为真(或存在)。
另外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一个/一种(a和an)”旨在关于该要素或组分的实例(即，出现)数量是非限制性的。因此，“一个/一种(a或an)”应被理解为包括一个或至少一个，并且要素或组分的单数单词形式也包括复数，除非数字显然意指单数。
如本文所使用的，术语“约”意指该值的正负10％。
术语“卤素”，单独地或在复合词如“卤代烷基”中，包括氟、氯、溴或碘。此外，当用在复合词诸如“卤代烷基”中时，所述烷基可被可以是相同或不同的卤素原子部分取代或完全取代。
当基团含有可以是氢的取代基，例如R4时，则当将该取代基视为氢时，认为这等同于所述基团是未取代的。
术语“有机碱”包括但不限于胺化合物(例如伯胺、仲胺和叔胺)、包括含氮杂环的杂环和氢氧化铵。
术语“无机碱”包括但不限于能够与酸反应或中和酸以形成盐的无机化合物，这些盐例如像氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐的金属盐。
术语“卤化试剂”包括但不限于卤素和无机化合物，例如像溴、NBS和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。
术语“相转移催化剂”包括促进反应物从一个相迁移到其中发生反应的另一个相的化合物。相转移催化是指添加相转移催化剂后反应的加速。
术语“酯”包括但不限于包含酯键(C(＝O)-O-)的官能团。在一些方面，包含酯键的官能团是具有1至8个碳原子的烷基(或环烷基)，像甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、1-甲基庚基(methylheptyl)(甲基庚基(meptyl))等。
术语“醚”包括但不限于包含醚键(C-O-C)的官能团。
术语“腈”包括但不限于包含腈键(-C≡N)的官能团。
术语“羧酸”包括但不限于包含甲酸键(C(＝O)-OH)的官能团。
术语“有机酸”包括但不限于赋予酸性并由选自碳、氮、氧和氢的原子组成的官能团。
本发明的某些化合物可以一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域的技术人员将理解，一种立体异构体当相对于一种或多种其他立体异构体富集时，或当与一种或多种其他立体异构体分离时，可能更有活性和/或可能表现出有益的效果。另外，本领域的技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。
本披露的实施例包括：
实施例1.一种制备具有式VI的化合物的方法，其中，
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
R13是有机酸，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式V的化合物，其中
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；
R12选自醚、酯和腈；并且
其中该具有式V的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)具有式III的化合物，其中
R4是氢；
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
其中该具有式III的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
IA)形成混合物，该混合物包含：
AA)具有式II的化合物，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢；并且
其中该具有式II的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
ia)形成混合物，该混合物包含：
aa)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
bb)溶剂；以及
cc)无机碱；以及
iia)使该混合物反应；
BB)具有式IV的化合物，其中
R7-R11各自独立地选自氢和卤素；
CC)溶剂；
DD)无机碱；以及
EE)任选地添加剂；以及
IIA)使该混合物反应；
b)溶剂；
c)有机化合物；
d)包含金属的化合物；以及
e)任选地添加剂；以及
ii)使该混合物反应；以及
B)金属氢氧化物；以及
II)使该混合物反应。
实施例2.如实施例1所述的方法，其中该金属氢氧化物选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及其组合。
实施例3.如实施例2所述的方法，其中该碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
实施例4.如实施例2所述的方法，其中该碱土金属氢氧化物选自氢氧化钙和氢氧化钡。
实施例5.如实施例1所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤II)在约0℃至约90℃范围内的反应温度下发生。
实施例6.如实施例1所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
实施例7.如实施例6所述的方法，其中该格氏试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。
实施例8.如实施例7所述的方法，其中该格氏试剂是iPr2NMgCl。
实施例9.如实施例6所述的方法，其中该含锂化合物选自LDA、nBuLi及其组合。
实施例10.如实施例1所述的方法，其中该溶剂b)选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。
实施例11.如实施例10所述的方法，其中该溶剂b)是THF。
实施例12.如实施例1所述的方法，其中该有机化合物选自碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙酰胺及其组合。
实施例13.如实施例12所述的方法，其中该有机化合物是碳酸二甲酯。
实施例14.如实施例1所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生。
实施例15.如实施例14所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约0℃至约30℃范围内的反应温度下发生。
实施例16.如实施例1所述的方法，其中式III的R5和R6各自独立地是氢。
实施例17.如实施例1所述的方法，其中该无机碱DD)选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
实施例18.如实施例1所述的方法，其中该溶剂CC)选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈及其组合。
实施例19.如实施例1所述的方法，其中该添加剂EE)选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
实施例20.如实施例19所述的方法，其中该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
实施例21.如实施例1所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤IIA)在约100℃至约200℃范围内的反应温度下发生。
实施例22.如实施例1所述的方法，其中该溶剂bb)选自THF、甲苯、庚烷、Me-THF及其组合。
实施例23.如实施例1所述的方法，其中该无机碱cc)选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及其组合。
实施例24.如实施例1所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤iia)在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例25.如实施例1所述的方法，其中该具有式VIII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式VII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
B)卤化试剂；
C)溶剂；以及
D)包含金属的化合物；以及
II)使该混合物反应。
实施例26.如实施例25所述的方法，其中该卤化试剂包含：
A)选自溴化氢、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾、1,2-二溴四氯乙烷及其组合的试剂；以及
B)任选地过氧化氢。
实施例27.如实施例25所述的方法，其中该溶剂选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。
实施例28.如实施例25所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
实施例29.如实施例28所述的方法，其中该格氏试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。
实施例30.如实施例28所述的方法，其中该含锂化合物选自LDA、nBuLi及其组合。
实施例31.如实施例30所述的方法，其中该含锂化合物是nBuLi。
实施例32.如实施例25所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约-78℃至约0℃范围内的反应温度下发生。
实施例33.如实施例32所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约-65℃至约-50℃范围内的反应温度下发生。
实施例34.如实施例25所述的方法，其中该具有式VII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)吡唑或吡唑衍生物；
B)有机硫化合物；
C)任选地溶剂；以及
D)任选地碱；以及
II)使该混合物反应。
实施例35.如实施例34所述的方法，其中该有机硫化合物选自苯磺酰氯、4-甲基-苯磺酰氯、3-甲基-苯磺酰氯、2-甲基-苯磺酰氯、4-乙基-苯磺酰氯及其组合。
实施例36.如实施例34所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
实施例37.如实施例34所述的方法，其中该碱选自吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
实施例38.如实施例34所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例39.一种制备具有式VI的化合物的方法，其中
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
R13是有机酸，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式III的化合物，其中
R4是氢；
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
其中该具有式III的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)具有式II的化合物，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢；并且
其中该具有式II的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
IA)形成混合物，该混合物包含：
AA)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
BB)溶剂；以及
CC)无机碱；以及
IIa)使该混合物反应；
b)具有式IV的化合物，其中
R7-R11各自独立地选自氢和卤素；
c)溶剂；
d)无机碱；以及
e)任选地添加剂；以及
ii)使该混合物反应；
B)含羰基化合物；
C)溶剂；
D)包含金属的化合物；以及
E)任选地添加剂；以及
II)使该混合物反应。
实施例40.如实施例39所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
实施例41.如实施例40所述的方法，其中该格氏试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。
实施例42.如实施例41所述的方法，其中该格氏试剂是iPr2NMgCl。
实施例43.如实施例40所述的方法，其中该含锂化合物选自LDA、nBuLi及其组合。
实施例44.如实施例39所述的方法，其中该溶剂C)选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。
实施例45.如实施例44所述的方法，其中该溶剂C)是THF。
实施例46.如实施例39所述的方法，其中该含羰基化合物选自碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙酰胺、二氧化碳及其组合。
实施例47.如实施例46所述的方法，其中该含羰基化合物是二氧化碳。
实施例48.如实施例39所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤II)在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生。
实施例49.如实施例48所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤II)在约0℃至约30℃范围内的反应温度下发生。
实施例50.如实施例39所述的方法，其中该无机碱d)选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
实施例51.如实施例39所述的方法，其中该溶剂c)选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈及其组合。
实施例52.如实施例39所述的方法，其中该添加剂e)选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
实施例53.如实施例52所述的方法，其中该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
实施例54.如实施例39所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约100℃至约200℃范围内的反应温度下发生。
实施例55.如实施例39所述的方法，其中该溶剂BB)选自THF、甲苯、庚烷、Me-THF及其组合。
实施例56.如实施例39所述的方法，其中该无机碱CC)选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及其组合。
实施例57.如实施例39所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤IIa)在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例58.如实施例39所述的方法，其中该具有式VIII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式VII的化合物，其中
14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
B)卤化试剂；
C)溶剂；以及
D)包含金属的化合物；以及
II)使该混合物反应。
实施例59.如实施例58所述的方法，其中该卤化试剂包含：
A)选自溴化氢、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾、1,2-二溴四氯乙烷及其组合的试剂；以及
B)任选地过氧化氢。
实施例60.如实施例58所述的方法，其中该溶剂选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。
实施例61.如实施例58所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
实施例62.如实施例61所述的方法，其中该格氏试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。
实施例63.如实施例61所述的方法，其中该含锂化合物选自LDA、nBuLi及其组合。
实施例64.如实施例63所述的方法，其中该含锂化合物是nBuLi。
实施例65.如实施例58所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约-78℃至约0℃范围内的反应温度下发生。
实施例66.如实施例65所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约-65℃至约-50℃范围内的反应温度下发生。
实施例67.如实施例58所述的方法，其中该具有式VII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)吡唑或吡唑衍生物；
B)有机硫化合物；
C)任选地溶剂；以及
D)任选地碱；以及
II)使该混合物反应。
实施例68.如实施例67所述的方法，其中该有机硫化合物选自苯磺酰氯、4-甲基-苯磺酰氯、3-甲基-苯磺酰氯、2-甲基-苯磺酰氯、4-乙基-苯磺酰氯及其组合。
实施例69.如实施例67所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
实施例70.如实施例67所述的方法，其中该碱选自吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
实施例71.如实施例67所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例72.一种制备具有式II的化合物的方法，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
B)溶剂；以及
C)无机碱；以及
II)使该混合物反应。
实施例73.如实施例72所述的方法，其中该溶剂选自THF、甲苯、庚烷、Me-THF及其组合。
实施例74.如实施例72所述的方法，其中该无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及其组合。
实施例75.如实施例72所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例76.如实施例72所述的方法，其中该具有式VIII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式VII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
B)卤化试剂；
C)溶剂；以及
D)包含金属的化合物；以及
II)使该混合物反应。
实施例77.如实施例76所述的方法，其中该卤化试剂包含：
A)选自溴化氢、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾、1,2-二溴四氯乙烷及其组合的试剂；以及
B)任选地过氧化氢。
实施例78.如实施例76所述的方法，其中该溶剂选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。
实施例79.如实施例76所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
实施例80.如实施例79所述的方法，其中该格氏试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。
实施例81.如实施例79所述的方法，其中该含锂化合物选自LDA、nBuLi及其组合。
实施例82.如实施例81所述的方法，其中该含锂化合物是nBuLi。
实施例83.如实施例76所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约-78℃至约0℃范围内的反应温度下发生。
实施例84.如实施例83所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约-65℃至约-50℃范围内的反应温度下发生。
实施例85.如实施例76所述的方法，其中该具有式VII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)吡唑或吡唑衍生物；
B)有机硫化合物；
C)任选地溶剂；以及
D)任选地碱；以及
II)使该混合物反应。
实施例86.如实施例85所述的方法，其中该有机硫化合物选自苯磺酰氯、4-甲基-苯磺酰氯、3-甲基-苯磺酰氯、2-甲基-苯磺酰氯、4-乙基-苯磺酰氯及其组合。
实施例87.如实施例85所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
实施例88.如实施例85所述的方法，其中该碱选自吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
实施例89.如实施例85所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例90.一种制备具有式VII的化合物的方法，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)吡唑或吡唑衍生物；
B)有机硫化合物；
C)任选地溶剂；以及
D)任选地碱；以及
II)使该混合物反应。
实施例91.如实施例90所述的方法，其中该有机硫化合物选自苯磺酰氯、4-甲基-苯磺酰氯、3-甲基-苯磺酰氯、2-甲基-苯磺酰氯、4-乙基-苯磺酰氯及其组合。
实施例92.如实施例90所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
实施例93.如实施例90所述的方法，其中该碱选自吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
实施例94.如实施例90所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例95.一种制备具有式VIII的化合物的方法，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式VII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
B)卤化试剂；
C)溶剂；以及
D)包含金属的化合物；以及
II)使该混合物反应。
实施例96.如实施例95所述的方法，其中该卤化试剂包含：
A)选自溴化氢、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾、1,2-二溴四氯乙烷及其组合的试剂；以及
B)任选地过氧化氢。
实施例97.如实施例90所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
实施例98.如实施例95所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
实施例99.如实施例98所述的方法，其中该格氏试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。
实施例100.如实施例98所述的方法，其中该含锂化合物选自LDA、nBuLi及其组合。
实施例101.如实施例100所述的方法，其中该含锂化合物是nBuLi。
实施例102.如实施例95所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约-78℃至约0℃范围内的反应温度下发生。
实施例103.如实施例102所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约-65℃至约-50℃范围内的反应温度下发生。
实施例104.如实施例95所述的方法，其中该具有式VII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)吡唑或吡唑衍生物；
B)有机硫化合物；
C)任选地溶剂；以及
D)任选地碱；以及
II)使该混合物反应。
实施例105.如实施例104所述的方法，其中该有机硫化合物选自苯磺酰氯、4-甲基-苯磺酰氯、3-甲基-苯磺酰氯、2-甲基-苯磺酰氯、4-乙基-苯磺酰氯及其组合。
实施例106.如实施例104所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
实施例107.如实施例104所述的方法，其中该碱选自吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
实施例108.如实施例104所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例109.一种制备具有式V的化合物的方法，其中
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
R12选自醚、酯和腈，该方法包括：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)具有式III的化合物，其中
R4是氢；
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
其中该具有式III的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
IA)形成混合物，该混合物包含：
AA)具有式II的化合物，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢；并且
其中该具有式II的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
ia)形成混合物，该混合物包含：
aa)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
bb)溶剂；以及
cc)无机碱；以及
iia)使该混合物反应；
BB)具有式IV的化合物，其中
R7-R11各自独立地选自氢和卤素；
CC)溶剂；
DD)无机碱；以及
EE)任选地添加剂；以及
IIA)使该混合物反应；
b)溶剂；
c)有机化合物；
d)包含金属的化合物；以及
e)任选地添加剂；以及
ii)使该混合物反应。
实施例110.如实施例109所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
实施例111.如实施例110所述的方法，其中该格氏试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。
实施例112.如实施例111所述的方法，其中该格氏试剂是iPr2NMgCl。
实施例113.如实施例110所述的方法，其中该含锂化合物选自LDA、nBuLi及其组合。
实施例114.如实施例109所述的方法，其中该溶剂b)选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。
实施例115.如实施例114所述的方法，其中该溶剂b)是THF。
实施例116.如实施例109所述的方法，其中该有机化合物选自碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙酰胺及其组合。
实施例117.如实施例109所述的方法，其中该有机化合物是碳酸二甲酯。
实施例118.如实施例109所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生。
实施例119.如实施例118所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约0℃至约30℃范围内的反应温度下发生。
实施例120.如实施例109所述的方法，其中式III的R5和R6各自独立地是氢。
实施例121.如实施例109所述的方法，其中该无机碱DD)选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
实施例122.如实施例109所述的方法，其中该溶剂CC)选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈及其组合。
实施例123.如实施例109所述的方法，其中该添加剂EE)选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
实施例124.如实施例123所述的方法，其中该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
实施例125.如实施例109所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤IIA)在约100℃至约200℃范围内的反应温度下发生。
实施例126.如实施例109所述的方法，其中该溶剂bb)选自THF、甲苯、庚烷、Me-THF及其组合。
实施例127.如实施例109所述的方法，其中该无机碱cc)选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及其组合。
实施例128.如实施例109所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤iia)在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例129.如实施例109所述的方法，其中该具有式VIII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式VII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
B)卤化试剂；
C)溶剂；以及
D)包含金属的化合物；以及
II)使该混合物反应。
实施例130.如实施例129所述的方法，其中该卤化试剂包含：
A)选自溴化氢、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾、1,2-二溴四氯乙烷及其组合的试剂；以及
B)任选地过氧化氢。
实施例131.如实施例129所述的方法，其中该溶剂选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。
实施例132.如实施例129所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
实施例133.如实施例132所述的方法，其中该格氏试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。
实施例134.如实施例132所述的方法，其中该含锂化合物选自LDA、nBuLi及其组合。
实施例135.如实施例134所述的方法，其中该含锂化合物是nBuLi。
实施例136.如实施例129所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约-78℃至约0℃范围内的反应温度下发生。
实施例137.如实施例136所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约-65℃至约-50℃范围内的反应温度下发生。
实施例138.如实施例129所述的方法，其中该具有式VII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)吡唑或吡唑衍生物；
B)有机硫化合物；
C)任选地溶剂；以及
D)任选地碱；以及
II)使该混合物反应。
实施例139.如实施例138所述的方法，其中该有机硫化合物选自苯磺酰氯、4-甲基-苯磺酰氯、3-甲基-苯磺酰氯、2-甲基-苯磺酰氯、4-乙基-苯磺酰氯及其组合。
实施例140.如实施例138所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
实施例141.如实施例138所述的方法，其中该碱选自吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
实施例142.如实施例138所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例143.一种制备具有式III的化合物的方法，其中
R4是氢；并且
R5-R10各自独立地选自氢和卤素，该方法包括：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)具有式II的化合物，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢；并且
其中该具有式II的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
IA)形成混合物，该混合物包含：
AA)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
BB)溶剂；以及
CC)无机碱；以及
IIa)使该混合物反应；
b)具有式IV的化合物，其中
R7-R11各自独立地选自氢和卤素；
c)溶剂；
d)无机碱；以及
e)任选地添加剂；以及
ii)使该混合物反应。
实施例144.如实施例143所述的方法，其中式III的R5和R6各自独立地是氢。
实施例145.如实施例143所述的方法，其中该无机碱d)选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
实施例146.如实施例143所述的方法，其中该溶剂c)选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈及其组合。
实施例147.如实施例143所述的方法，其中该添加剂e)选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
实施例148.如实施例147所述的方法，其中该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
实施例149.如实施例143所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约100℃至约200℃范围内的反应温度下发生。
实施例150.如实施例143所述的方法，其中该溶剂BB)选自THF、甲苯、庚烷、Me-THF及其组合。
实施例151.如实施例143所述的方法，其中该无机碱CC)选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及其组合。
实施例152.如实施例143所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤IIa)在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例153.如实施例143所述的方法，其中该具有式VIII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式VII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
B)卤化试剂；
C)溶剂；以及
D)包含金属的化合物；以及
II)使该混合物反应。
实施例154.如实施例153所述的方法，其中该卤化试剂包含：
A)选自溴化氢、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾、1,2-二溴四氯乙烷及其组合的试剂；以及
B)任选地过氧化氢。
实施例155.如实施例153所述的方法，其中该溶剂选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。
实施例156.如实施例153所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
实施例157.如实施例156所述的方法，其中该格氏试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。
实施例158.如实施例156所述的方法，其中该含锂化合物选自LDA、nBuLi及其组合。
实施例159.如实施例158所述的方法，其中该含锂化合物是nBuLi。
实施例160.如实施例153所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约-78℃至约0℃范围内的反应温度下发生。
实施例161.如实施例160所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约-65℃至约-50℃范围内的反应温度下发生。
实施例162.如实施例153所述的方法，其中该具有式VII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)吡唑或吡唑衍生物；
B)有机硫化合物；
C)任选地溶剂；以及
D)任选地碱；以及
II)使该混合物反应。
实施例163.如实施例162所述的方法，其中该有机硫化合物选自苯磺酰氯、4-甲基-苯磺酰氯、3-甲基-苯磺酰氯、2-甲基-苯磺酰氯、4-乙基-苯磺酰氯及其组合。
实施例164.如实施例162所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
实施例165.如实施例162所述的方法，其中该碱选自吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
实施例166.如实施例162所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例167.一种制备具有式II-A的化合物的方法，其中
M选自碱金属和碱土金属；
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
B)溶剂；以及
C)无机碱；以及
II)使该混合物反应。
实施例168.如实施例167所述的方法，其中该溶剂选自THF、甲苯、庚烷、Me-THF及其组合。
实施例169.如实施例167所述的方法，其中该无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及其组合。
实施例170.如实施例167所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例171.如权利要求167所述的方法，其中M选自锂、钠、钾、钙和镁。
实施例172.如实施例167所述的方法，其中该具有式VIII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式VII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
B)卤化试剂；
C)溶剂；以及
D)包含金属的化合物；以及
II)使该混合物反应。
实施例173.如实施例172所述的方法，其中该卤化试剂包含：
A)选自溴化氢、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾、1,2-二溴四氯乙烷及其组合的试剂；以及
B)任选地过氧化氢。
实施例174.如实施例172所述的方法，其中该溶剂选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。
实施例175.如实施例172所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
实施例176.如实施例172所述的方法，其中该格氏试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。
实施例177.如实施例172所述的方法，其中该含锂化合物选自LDA、nBuLi及其组合。
实施例178.如实施例177所述的方法，其中该含锂化合物是nBuLi。
实施例179.如实施例172所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约-78℃至约0℃范围内的反应温度下发生。
实施例180.如实施例179所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约-65℃至约-50℃范围内的反应温度下发生。
实施例181.如实施例172所述的方法，其中该具有式VII的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)吡唑或吡唑衍生物；
B)有机硫化合物；
C)任选地溶剂；以及
D)任选地碱；以及
II)使该混合物反应。
实施例182.如实施例181所述的方法，其中该有机硫化合物选自苯磺酰氯、4-甲基-苯磺酰氯、3-甲基-苯磺酰氯、2-甲基-苯磺酰氯、4-乙基-苯磺酰氯及其组合。
实施例183.如实施例181所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
实施例184.如实施例181所述的方法，其中该碱选自吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
实施例185.如实施例181所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
实施例186.一种具有式II-A的化合物，其中
M选自碱金属和碱土金属；
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢。
实施例187.如实施例186所述的化合物，其中化合物是
在一方面，根据由方案1表示的方法制备具有式VI的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案1.
在一方面，根据由方案2表示的方法制备具有式VI的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案2.
在一方面，根据由方案3表示的方法制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸。
方案3.
在一方面，根据由方案4表示的方法制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸。
方案4.
在一方面，根据由方案9表示的方法制备具有式VII的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案9.
该方面包括使吡唑与保护基团试剂任选在碱的存在下并且任选地在有机溶剂中反应。在一个实施例中，保护基团试剂选自苯磺酰氯、4-甲基-苯磺酰氯、3-甲基-苯磺酰氯、2-甲基-苯磺酰氯、4-乙基-苯磺酰氯及其组合。在另一个实施例中，保护试剂是苯磺酰氯。在一个实施例中，有机溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷或其组合。在另一个实施例中，有机溶剂是甲苯。在一个实施例中，碱选自有机碱和无机碱。在另一个实施例中，碱选自吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。在另一个实施例中，不存在碱。在一个实施例中，反应温度在从约20℃至约150℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约50℃至约90℃的范围内。
在一方面，根据由方案10表示的方法制备具有式VIII的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案10.
该方面包括使具有式VII的化合物与卤化试剂在有机溶剂中在碱试剂的存在下反应。在一个实施例中，卤化试剂选自Br2、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、1,2-二溴四氯乙烷(DBTCE)及其组合。在另一个实施例中，卤化试剂是Br2。在一个实施例中，有机溶剂选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。在另一个实施例中，溶剂是THF。在一个实施例中，碱试剂选自LDA、nBuLi、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。在另一个实施例中，碱是nBuLi。在一个实施例中，反应温度在从约-78℃至约0℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约-65℃至约-50℃的范围内。
在一方面，根据由方案11表示的方法制备具有式II的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案11.
该方面包括使具有式VIII的化合物与有机溶剂在无机碱的存在下反应。在一个实施例中，溶剂选自THF、甲苯、庚烷、Me-THF及其组合。在另一个实施例中，溶剂是甲苯。在一个实施例中，无机碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3及其组合。在另一个实施例中，无机碱是NaOH。在一个实施例中，反应温度在从约20℃至约150℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约50℃至约120℃的范围内。
在一方面，根据由方案12表示的方法制备具有式II-A的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案12.
在一个实施例中，具有式II-A的化合物是具有式II的金属盐。在一个实施例中，M与N之间的键是离子键。在一个实施例中，M选自碱金属和碱土金属。在一个实施例中，M选自锂、钠和钾。在另一个实施例中，M是钠。在另一个实施例中，M选自钙和镁。
在一个实施例中，具有式II-A的化合物是
该方面包括使具有式VIII的化合物与有机溶剂在无机碱的存在下反应。在一个实施例中，溶剂选自THF、甲苯、庚烷、Me-THF及其组合。在另一个实施例中，溶剂是甲苯。在一个实施例中，无机碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3及其组合。在另一个实施例中，无机碱是NaOH。在一个实施例中，反应温度在从约20℃至约150℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约50℃至约120℃的范围内。
在一方面，根据由方案13表示的方法制备具有式III的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案13.
该方面包括使具有式II的化合物与具有式IV的化合物在溶剂中在无机碱和任选地添加剂的存在下混合。在一个实施例中，无机碱选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。在一个实施例中，溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈及其组合。在另一个实施例中，溶剂是甲苯。在一个实施例中，反应温度在从约100℃至约200℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约130℃至约180℃的范围内。在另一个实施例中，温度在从约145℃至约160℃的范围内。
在一方面，根据由方案14表示的方法制备具有式VI的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案14.
该方面包括使具有式III的化合物与CO2在溶剂中在碱试剂和任选地添加剂的存在下混合。在一个实施例中，碱试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、LDA、nBuLi、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。在另一个实施例中，碱试剂是iPr2NMgCl。在一个实施例中，溶剂选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。在另一个实施例中，溶剂是THF。在一个实施例中，反应温度在从约0℃至约60℃的范围内。在另一个实施例中，温度在从约0℃至约30℃的范围内。
在一方面，根据由方案15表示的方法制备具有式V的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案15.
该方面包括使具有式III的化合物与碳酸二甲酯(DMC)在溶剂中在碱试剂和任选地添加剂的存在下混合。在一个实施例中，有机碱试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、LDA、nBuLi、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl·LiCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。在另一个实施例中，有机碱是iPr2NMgCl。在一个实施例中，溶剂选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。在另一个实施例中，溶剂是THF。在一个实施例中，反应温度在从约0℃至约60℃的范围内。在另一个实施例中，温度在从约0℃至约30℃的范围内。
在一方面，根据由方案16表示的方法制备具有式VI的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案16.
该方面包括使具有式V的化合物与金属氢氧化物水溶液反应。在一个实施例中，金属氢氧化物选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及其组合。在一个实施例中，碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及其组合。在一个实施例中，碱土金属氢氧化物选自氢氧化钙、氢氧化钡及其组合。在另一个实施例中，金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾。在一个实施例中，反应温度在从约0℃至约90℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约60℃至约80℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约40℃至约70℃的范围内。
实例
无需进一步阐述，据信本领域技术人员使用先前描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下实例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本披露。以下实例的起始材料可能不一定是通过特定的制备运行来制备，其程序在其他实施例中描述。还应理解，本文列举的任何数值范围包括从下限值到上限值的所有值。例如，如果将范围指定为10-50，则预期本说明书中明确地列举了如12-30、20-40或30-50等值。这些仅是特殊预期的实例，并在所列举的最低值与最高值之间(并且包括其最低值和最高值)的数值的所有可能的组合将有待考虑清楚地陈述在本申请中。
实例1.保护反应。
将50克吡唑溶解在150g甲苯中，并然后加入29.6g的NaOH并且加入136g苯磺酰氯。将反应加热至回流持续2小时，并然后冷却至25℃。加入100g 5％NaHCO3，并且搅拌1小时，并然后分离有机层并蒸馏，以产生147g的Bz-保护的吡唑作为产物。
实例2.卤化。
将50克Bz-保护的吡唑溶解在500g干燥的THF中，并将该混合物冷却至-50℃。接下来，在低于-50℃的温度下滴加132ml的BuLi(在己烷中2.5M)。添加后，将反应在-50℃下搅拌1小时，并然后在-50℃下滴加73.6g干燥的Br2。添加后，反应通过15％HOAc淬灭，并且收集有机层并蒸馏，以产生64g的5-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡唑。
实例3.去除保护基团。
将5-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡唑溶解在甲苯中并加入22g的NaOH。接下来，将反应加热至回流持续1小时，并然后通过共沸蒸馏去除水。然后将混合物冷却至25℃并用于后续步骤。
实例4.偶联反应。
使11.5克3-溴-1H-吡唑和14.7g的40％NaOH溶液在甲苯的存在下，并且在150℃至160℃的温度下反应。在回流温度下通过共沸蒸馏去除水，以产生相应的3-溴-1H-吡唑钠盐。然后，添加甲苯和13.5g的2,3-二氯吡啶并使混合物在150℃-160℃下反应。反应后，用水淬灭反应混合物，并分离有机层。然后用水洗涤有机层，并在40℃-45℃下真空浓缩，以获得呈固体的2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶。
实例5.在格氏试剂的存在下的反应。
将32克2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶溶解在THF中，然后在0℃下添加iPr2NMgCl(原位MeMgCl和iPr2NH)，以产生相应的2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶镁盐。在2.5小时后，在6小时内在室温下滴加52.0g的DMC。反应温度控制在20℃-40℃。反应后，在减压下蒸馏出THF和DMC，并然后用水淬灭反应混合物。接下来，添加甲苯。分离和浓缩后，获得36.7g高纯度(90％，LC面积)的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲脂。
实例6.水解。
在85℃下将30克3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯和在90g甲苯中的苛性钠溶液装入烧瓶中。将混合物保持在80℃-85℃下持续2小时以完成反应。水相用甲苯洗涤两次。使用稀H2SO4将pH调节至约1。过滤和干燥后，获得26.5g(97％，LC面积)的5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸。
实例7.羧化。
将32克2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶溶解在THF中，并然后在0℃下添加通过分别添加MeMgCl和iPr2NH原位获得的iPr2NMgCl，以产生相应的2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶镁盐。在2.5小时后，在1小时内在室温下添加CO2气体。反应温度控制在20℃-40℃。反应后，在减压下蒸馏出THF，并然后用水淬灭反应混合物。接下来，添加甲苯。分离和浓缩后，获得30.0g高纯度(95％，LC面积)的5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸。
该书面描述使用实例来说明本披露，包括最佳模式，并且还使本领域的任何技术人员能够实践本披露，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何合并的方法。本披露的可专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果这样的其他实例具有与权利要求的字面语言没有区别的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言没有实质性区别的等效结构要素，则它们旨在这些权利要求的范畴内。
Claims (10)
1.一种制备具有式VI的化合物的方法，其中，
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
R13是有机酸，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式V的化合物，其中
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；
R12为酯；并且
其中该具有式V的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)具有式III的化合物，其中
R4是氢；
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
其中该具有式III的化合物是通过使式II的化合物与式IV的化合物在溶剂中、以及在无机碱和任选存在的添加剂的存在下混合来制备的，
其中式II的化合物具有以下结构，
其中R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢；并且
其中式IV的化合物具有以下结构，
其中R7-R11各自独立地选自氢和卤素；并且
其中该具有式II的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
ia)形成混合物，该混合物包含：
aa)具有式VIII的化合物，其中
R14选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环、和取代或未取代的杂环；
R15、R16和R17各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R15、R16和R17中的至少一个是卤素；
bb)溶剂；以及
cc)无机碱；以及
iia)使该混合物反应；
b)溶剂；
c)碳酸二甲酯；
d)iPr2NMgCl；以及
e)任选存在的添加剂；以及
ii)在0℃至60℃范围内的温度下使该混合物反应；以及
B)金属氢氧化物；以及
II)在0℃至90℃范围内的温度下使该混合物反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中式III的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
IA)形成混合物，该混合物包含：
AA)式II的化合物；
BB)式IV的化合物；
CC)溶剂；
DD)无机碱；以及
EE)任选存在的添加剂；以及
IIA)使该混合物反应。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，该金属氢氧化物选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及其组合。
4.如权利要求3所述的方法，其中，该碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
5.如权利要求3所述的方法，其中，该碱土金属氢氧化物选自氢氧化钙和氢氧化钡。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中，该溶剂b)选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。
7.如权利要求6所述的方法，其中，该溶剂b)是THF。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中，使该混合物反应的该方法步骤ii)在0℃至30℃范围内的反应温度下发生。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中，式III的R5和R6各自独立地是氢。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中，该无机碱DD)选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
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