CN114641276A - 包含glp-1激动剂、sglt2抑制剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含GLP‑1激动剂、SGLT2抑制剂、N‑(8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐和水溶助长剂的药物组合物。本发明进一步涉及这类组合物的制备方法，及其在医学中的用途。

Description

包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨 基)辛酸的盐的固体组合物

发明技术领域

本发明涉及包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物、其制备方法及其在医学中的用途。

序列表的援引并入

名称为“序列表(SEQUENCE LISTING)”的序列表为2KB，创建于2020年11月4日，并且通过引用并入本文。

背景

人GLP-1及其类似物具有低口服生物利用度。在口服给药后，人GLP-1及其类似物的暴露和生物利用度极低。人GLP-1及其类似物只有在用特定量的某些吸收促进剂配制时才能在口服给药后达到治疗相关的血浆浓度。

Steinert等人(Am J Clin Nutr,2010年10月；92:810–817)公开了包含GLP-1(7-36)酰胺和150mg N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)的片剂的口服给药。

WO2010/020978公开了包含蛋白质和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐(NAC)的口服药物组合物。公开了含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐的GLP-1类似物的口服剂型的专利申请包括WO2012/080471、WO2013/189988、WO2013/139694、WO2013/139695和WO2014/177683。

尽管有这些发现，但仍然存在进一步改善用于口服施用GLP-1激动剂如司美格鲁肽的药物组合物的空间。

发明内容

本发明涉及包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂、吸收促进剂或递送剂和水溶助长剂(hydrotrope)的组合物。根据本发明的组合物包含平衡量的递送剂和水溶助长剂。所提供的组合物表现出加速的吸收，使得能够快速且有效地摄取活性药物成分。

由于治疗性肽在胃肠系统中的快速降解，这类肽的口服给药具有挑战性。

本文描述了提供GLP-1激动剂在给药后15-30分钟内的加速吸收，从而改善GLP-1激动剂通过口服给药的暴露的药物组合物。发明人惊讶地发现，当用水溶助长剂制备组合物时，观察到GLP-1激动剂的暴露增加。

在一些实施方案中，本发明涉及包含GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)、1-50mg SGLT2抑制剂、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐和水溶助长剂的组合物，其中所述水溶助长剂能够将SNAC的溶解度增加至少2倍，如5倍，或如至少10倍。

在一些实施方案中，所述组合物包含：0.1-50mg GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)，1-50mg SGLT2抑制剂，50-600mg NAC的盐(如NAC的钠盐(SNAC))，20-400mg烟酰胺或间苯二酚，和0-20mg润滑剂。

本发明还涉及制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：i)共处理NAC的盐和水溶助长剂(以及可选的SGLT2抑制剂)，以及ii)使用i)的产物制备所述固体药物组合物，其中所述固体药物组合物包含GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂。

在一些实施方案中，本发明涉及本文所述组合物的医学用途，例如用于口服给药和/或用于治疗糖尿病和/或肥胖症。

附图简述

图1显示了烟酰胺(A)和间苯二酚(B)对pH 6时的SNAC溶解度的剂量依赖性作用。

图2显示了参考物和测试组合物的溶出。

描述

本文描述的本发明的方面涉及包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂、吸收促进剂或递送剂和水溶助长剂的组合物。该组合物可以是适合口服给药的形式，如以片剂、囊剂或胶囊所例示的固体形式。在一些实施方案中，该组合物是口服组合物，或药物组合物，如口服药物组合物。所提供的组合物表现出加速的吸收，使得能够快速且有效地摄取活性药物成分。

在一些实施方案中，本发明涉及包含GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、NAC的盐和水溶助长剂的组合物，其中所述水溶助长剂能够将SNAC的溶解度增加至少2倍，如5倍，或如至少10倍。

在一些实施方案中，所述组合物包含：0.1-50mg GLP-1激动剂，1-50mg SGLT2抑制剂，50-600mg NAC的盐(如NAC的钠盐(SNAC))，20-400mg烟酰胺或间苯二酚，和0-20mg润滑剂。

本发明还涉及制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：i)共处理NAC的盐和水溶助长剂(以及可选的SGLT2抑制剂)，以及ii)使用i)的产物制备所述固体药物组合物，其中所述固体药物组合物包含GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂。

本发明还涉及制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：i)获得包含NAC的盐和水溶助长剂(以及可选的SGLT2抑制剂)的掺合物，ii)共处理i)的掺合物，以及iii)使用ii)的产物制备所述固体药物组合物，其中所述固体药物组合物还包含GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂。

在一些实施方案中，本发明涉及本文所述组合物的医学用途，例如用于口服给药和/或用于治疗糖尿病和/或肥胖症。

GLP-1

在一些实施方案中，本发明的组合物包含GLP-1激动剂。如本文所用的术语“GLP-1激动剂”是指完全或部分激活人GLP-1受体的化合物。在一些实施方案中，用于本发明的GLP-1激动剂是酰化GLP-1激动剂。与GLP-1激动剂关联使用的术语“酰化”是指该GLP-1激动剂共价连接有至少一个包含亲脂性部分如脂肪酸或脂肪二酸的取代基。在一些实施方案中，该取代基包含脂肪酸或脂肪二酸。在一些实施方案中，术语GLP-1激动剂以及本文描述的具体GLP-1激动剂还涵盖其盐形式。

因此，GLP-1激动剂应表现出“GLP-1活性”，GLP-1活性是指该化合物(即GLP-1激动剂)与GLP-1受体结合，并启动信号转导途径，从而导致促胰岛素作用或其他本领域已知的生理效应的能力。在一些实施方案中，如通过本领域已知的方法所测量的(参见例如WO 98/08871)，“GLP-1激动剂”例如以亲和常数(K_D)结合GLP-1受体，或以低于1μM，例如低于100nM的效力(EC₅₀)激活该受体，并且表现出促胰岛素活性，其中促胰岛素活性可以通过本领域普通技术人员已知的体内或体外测定来测量。例如，可以将GLP-1激动剂施用于血糖升高的动物(例如，使用静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)获得的。本领域技术人员将能够确定合适的葡萄糖剂量和合适的血液采样方案，例如，根据动物的物种，对于IVGTT)，并随时间测量血浆胰岛素浓度。合适的测定已经在诸如WO2015/155151中描述。

术语半数最大有效浓度(EC₅₀)通常是指参照剂量响应曲线，诱导基线与最大值之间的一半的响应的浓度。EC₅₀用作化合物效力的量度，并且是观察到其最大效应的50％时的浓度。由于本文所述的包含取代基的GLP-1激动剂的白蛋白结合作用，因此重要的是要注意该测定是否包括人血清白蛋白。

可以如WO2015/155151的实施例29(无人血清白蛋白(HSA))所述确定GLP-1激动剂的体外效力，并确定EC₅₀。EC₅₀值越低，效力越好。在一些实施方案中，确定的效力(EC₅₀)(无HSA)为5-1000pM，如10-750pM、10-500pM或10-200pM。在一些实施方案中，EC₅₀(无HSA)至多为500pM，如至多300pM，如至多200pM。在一些实施方案中，EC₅₀(无HSA)与人GLP-1(7-37)相当。在一些实施方案中，EC₅₀(无HSA)至多为50pM。在另一个这样的实施方案中，EC₅₀至多为40pM，如至多30pM，如至多20pM，如至多10pM。在一些实施方案中，EC₅₀约为10pM。

在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂包含一个或多个置换、缺失、添加和/或修饰。在一些实施方案中，修饰是共价连接的取代基。在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂包含作为人GLP-1(GLP-1(7-37))或其变体的肽。人GLP-1，在本文中也称为“GLP-1(7-37)”，具有序列HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID No:1)。在一些实施方案中，术语“变体”是指包含一个或多个氨基酸置换、缺失、添加和/或修饰的化合物。氨基酸残基的这种添加或缺失可以发生在该肽的N末端和/或该肽的C末端。在一些实施方案中，使用简单的命名法描述GLP-1激动剂，例如，[Aib8]GLP-1(7-37)表示GLP-1(7-37)受体激动剂，其中位置8的天然存在的Ala已被Aib置换。在一些实施方案中，与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，GLP-1激动剂有最多12个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。在一些实施方案中，与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，GLP-1激动剂有最多10个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。在一些实施方案中，与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，GLP-1激动剂有最多9个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。在一些实施方案中，与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，GLP-1激动剂有最多8个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。在一些实施方案中，与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，GLP-1激动剂有最多7个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。在一些实施方案中，与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，GLP-1激动剂有最多6个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。在一些实施方案中，与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，GLP-1激动剂有最多5个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。在一些实施方案中，与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，GLP-1激动剂有最多4个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。在一些实施方案中，与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，GLP-1激动剂有最多3个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。在一些实施方案中，与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，GLP-1激动剂有最多2个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。除非另有说明，否则所述GLP-1仅包含L-氨基酸。

在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂在GLP-1(7-37)的整个长度上表现出至少60％、65％、70％、80％或90％的与GLP-1(7-37)的序列同一性。作为确定两种化合物之间序列同一性的方法的实例，比对[Aib8]GLP-1(7-37)和GLP-1(7-37)这两种肽。[Aib8]GLP-1(7-37)相对于GLP-1(7-37)的序列同一性通过将比对的同等残基数目减去不同残基的数目再除以GLP-1(7-37)中的残基总数而得出。因此，在所述实例中，序列同一性为(31-1)/31。

在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂的C末端是酰胺。在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是GLP-1(7-37)或GLP-1(7-36)酰胺。

为了延长GLP-1激动剂的作用，优选GLP-1激动剂具有延长的半衰期。半衰期可以通过本领域已知的方法并在合适的模型中确定，例如在WO2012/140117中描述的雄性Sprague Dawley大鼠或小型猪中确定。在大鼠中的半衰期可以如实施例39中那样确定，而在小型猪中的半衰期可以如其中的实施例37中那样确定。

在一些实施方案中，根据本发明的GLP-1激动剂在大鼠中的半衰期超过2小时。在一些实施方案中，根据本发明的GLP-1激动剂在大鼠中的半衰期超过4小时，如超过6小时，如超过8小时，如超过10小时，如超过12小时，或如超过15小时。

在一些实施方案中，根据本发明的GLP-1激动剂在小型猪中的半衰期超过24小时。在一些实施方案中，根据本发明的GLP-1激动剂在小型猪中的半衰期超过30小时，如超过36小时，如超过42小时，如超过48小时，如超过54小时，或如超过60小时。

在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂包含一个或两个共价连接至所述肽的取代基，并且其中所述取代基包含亲脂性部分。在一些实施方案中，该取代基包含脂肪酸或脂肪二酸。在一些实施方案中，该取代基包含C16、C18或C20脂肪酸。在一些实施方案中，该取代基包含C16、C18或C20脂肪二酸。

在一些实施方案中，所述取代基包含位于所述取代基中所述取代基与GLP-1激动剂中的肽之间的连接点近端的连接体(也称为间隔区)。在一些实施方案中，所述取代基包含位于所述取代基中所述取代基与所述GLP-1激动剂中的肽之间的连接点近端的连接体。在一些实施方案中，该取代基包含一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(OEG)，如两个OEG。所述一个或多个OEG可以是连接体。

在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂选自司美格鲁肽、化合物A和化合物B。

在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是司美格鲁肽，也称为N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:4)，其可以如WO2006/097537的实施例4所述制备，具有以下结构：

在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是化合物A，其为二酰化[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)，如WO2011/080103的实施例2所示，并被命名为N^ε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基氨基}-乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基},N^ε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]-乙酰基}-[Aib⁸,Arg³⁴,Lys³⁷]GLP-1(7-37)–肽。

在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是化合物B，其为二酰化[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly，如WO2012/140117的实施例31中所示，并被命名为N^ε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]-乙酰基],N^ε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly。

在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂为其任何药学上可接受的盐、酰胺或酯的形式。在一些实施方案中，所述组合物包含GLP-1激动剂或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。在一些实施方案中，所述组合物包含GLP-1激动剂和一种或多种药学上可接受的抗衡离子。

SGLT2抑制剂

在一些实施方案中，本发明的组合物包含SGLT2抑制剂。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂也是SGLT1抑制剂。SGLT2和SGLT1抑制剂是具有抑制钠葡萄糖连接的转运蛋白的能力的化合物。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂选自：达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、埃格列净(ertugliflozin)、sotagliflozin、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、bexagliflozin和瑞格列净(remogloflozin)。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是达格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是恩格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是坎格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是埃格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是sotagliflozin。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是伊格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是托格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是鲁格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是bexagliflozin。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是瑞格列净。SGLT2抑制剂可以根据本领域已知的方法制备，例如，如WO 2006/120208、WO 2007/031548或WO2008/002824中所示。

如本文所用的术语“SGLT2抑制剂”涉及提供对钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)如人SGLT2的抑制作用的化合物。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂对人SGLT2的抑制作用(测量为IC₅₀)低于1000nM，如低于100nM或低于50nM。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂的IC₅₀值为至少0.01nM，如至少0.1nM。用于确定对人SGLT2的抑制作用的方法是本领域已知的，例如WO2007/093610的第23-24页。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂为无定形形式。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂为其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物的形式。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂为其药学上可接受的盐、无水物和/或溶剂化物的形式。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂为结晶形式，例如其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物的结晶形式。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为溶剂化物或共晶的形式。在一些实施方案中，如本文所用的术语“共晶”是由两种或更多种不同的分子或离子化合物组成的结晶单相材料。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为溶剂化物的形式。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为共晶的形式。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5-300mg，如5-200mg或10-100mg的量的SGLT2抑制剂。

达格列净

在一些实施方案中，本发明的组合物包含SGLT2抑制剂达格列净。

在一些实施方案中，达格列净的结构如式(XII)所示：

或其立体异构体。在一些实施方案中，达格列净为其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物的形式。在一些实施方案中，达格列净或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为溶剂化物或共晶的形式。在一些实施方案中，达格列净或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为溶剂化物的形式。在一些实施方案中，达格列净或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为共晶的形式。该酯可以是达格列净的前药酯，如体内可裂解的酯。药学上可接受的酯可在人体或动物体内裂解以产生母体酸(例如，当所述酯是甲氧基甲基时)或羟基(例如，当所述酯是乙酰酯时)。溶剂化物可包含达格列净的丙二醇溶剂化物或由其组成，如达格列净丙二醇(1:1)。在一些实施方案中，达格列净为其丙二醇溶剂化物水合物(1:1:1)的形式。在一些实施方案中，丙二醇为(S)型、(R)型或其混合物。在一些实施方案中，丙二醇为(S)型。在一些实施方案中，所述组合物包含达格列净和选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸和赖氨酸的氨基酸；达格列净和所述氨基酸可以是共晶的形式。在一些实施方案中，所述组合物包含达格列净和选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸的氨基酸。该氨基酸可以是其L-或D-立体异构体的形式。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和L-脯氨酸。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和D-脯氨酸。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和1,2-链烷二醇或其水合物。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和选自1,2-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇和1,2-庚二醇或其水合物或混合物的化合物。在一些实施方案中，达格列净为包含1,2-丁二醇或其水合物的溶剂化物的形式。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和选自(S)-1,2-丁二醇、(R)-1,2-丁二醇、(S)-1,2-戊二醇、(R)-1,2-戊二醇、(S)-1,2-己二醇、(R)-1,2-己二醇、(S)-1,2-庚二醇、(R)-1,2-庚二醇或其水合物或混合物的化合物。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和选自(S)-1,2-丁二醇和(R)-1,2-丁二醇或其水合物或混合物的化合物。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和柠檬酸盐。在一些实施方案中，达格列净为包含柠檬酸盐的共晶的形式。在一些实施方案中，除非另有说明，否则本文提及的化合物是无水物。在一些实施方案中，该组合物包含0.5-200mg，如5-50mg的量的达格列净。在一些实施方案中，该组合物包含5mg或10mg的量的达格列净。在一些实施方案中，达格列净以0.5至200mg/天，如3-20mg/天、5mg/天或10mg/天的剂量施用。

恩格列净

在一些实施方案中，本发明的组合物包含SGLT2抑制剂恩格列净。在一些实施方案中，恩格列净的结构如式(XIII)所示：

或其立体异构体。在一些实施方案中，恩格列净为其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物的形式。在一些实施方案中，恩格列净或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为溶剂化物或共晶的形式。在一些实施方案中，恩格列净或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为溶剂化物的形式。在一些实施方案中，恩格列净或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为共晶的形式。该酯可以是恩格列净的前药酯，如体内可裂解的酯。药学上可接受的酯可在人体或动物体内裂解以产生母体酸(例如，当所述酯是甲氧基甲基时)或羟基(例如，当所述酯是乙酰酯时)。在一些实施方案中，该组合物包含0.5-200mg，如5-50mg的量的恩格列净。在一些实施方案中，该组合物包含10mg或25mg的量的恩格列净。在一些实施方案中，恩格列净以0.5-200mg/天，如5-50mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，恩格列净以10mg/天或25mg/天的剂量施用。

递送剂

对于本发明，递送剂或吸收促进剂是能够增加治疗活性成分如GLP-1激动剂的口服暴露的辅料。

N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐

本发明使用的递送剂是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐(在本文中也称为NAC的盐)，其含有阴离子N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸根。N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸根的结构式在式(I)中示出。

在一些实施方案中，所述NAC的盐包含一个单价阳离子、两个单价阳离子或一个二价阳离子。在一些实施方案中，所述NAC的盐选自NAC的钠盐、钾盐和/或铵盐。

在一些实施方案中，所述NAC的盐选自钠盐、钾盐和/或铵盐。在一些实施方案中，所述NAC的盐是钠盐或钾盐。N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐可以使用例如WO96/030036、WO00/046182、WO01/092206或WO2008/028859中描述的方法来制备。

所述NAC的盐可以是结晶的和/或无定形的。在一些实施方案中，递送剂包括NAC的盐的无水物、一水合物、二水合物、三水合物、溶剂化物或三分之一水合物，及其组合。在一些实施方案中，递送剂是如WO2007/121318中描述的NAC的盐。

在一些实施方案中，递送剂是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(在本文中称为“SNAC”)，也称为8-(水杨酰基氨基)辛酸钠。

组合物

本发明的组合物或药物组合物是适合于通过口服途径施用的固体或干燥组合物，如下文进一步描述。

在一些实施方案中，所述组合物包含至少一种药学上可接受的辅料。如本文所用的术语“辅料”泛指除活性治疗成分或活性药物成分(API)外的任何组分。辅料可以是药学惰性物质、无活性物质和/或治疗上或医学上无活性的物质。

辅料可用于多种目的，例如作为载体、媒介物、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、流动控制剂、结晶抑制剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、乳化剂、递送剂、水溶助长剂或其组合，并且/或者用于改善治疗活性物质或活性药物成分的给药和/或吸收。所使用的每种辅料的量可以在本领域的常规范围内变化。可用于配制口服剂型的技术和辅料在以下文献中描述：Handbook of Pharmaceutical Excipients,第8版,Sheskey等人编,American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press,Royal Pharmaceutical Society of Great Britain的出版部(2017)；和Remington:theScience and Practice of Pharmacy,第22版,Remington和Allen编,PharmaceuticalPress(2013)。

在一些实施方案中，辅料可以选自粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)等；填充剂，如纤维素粉末、微晶纤维素、纤维素衍生物，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，磷酸氢钙、玉米淀粉、预胶化淀粉等；润滑剂和/或助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、三山萮酸甘油酯等；流动控制剂，如胶体二氧化硅、滑石等；结晶抑制剂，如聚维酮等；增溶剂，如Pluronic、聚维酮等；着色剂，包括染料和颜料，如氧化铁红或氧化铁黄、二氧化钛、滑石等；pH控制剂，如柠檬酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸钠、磷酸氢钙、磷酸氢二钠等；表面活性剂和乳化剂，如Pluronic、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚乙氧基化和氢化蓖麻油等；以及两种或更多种这些辅料和/或佐剂的混合物。

所述组合物可以包含粘合剂，如聚维酮；淀粉；纤维素及其衍生物，如微晶纤维素，例如来自FMC(Philadelphia,PA)的Avicel PH、来自Dow Chemical Corp.(Midland,MI)的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素METHOCEL；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。粘合剂可以选自干法制粒粘合剂和/或湿法制粒粘合剂。合适的干法制粒粘合剂是，例如，纤维素粉末和微晶纤维素，如Avicel PH 102和Avicel PH 200。在一些实施方案中，该组合物包含Avicel，如Avicel PH 102。用于湿法制粒或干法制粒的合适的粘合剂是玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)和纤维素衍生物，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，该组合物包含聚维酮。

在一些实施方案中，所述组合物包含填充剂，该填充剂可以选自乳糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、山梨糖醇、磷酸钙如磷酸氢钙、微晶纤维素、粉状纤维素、糖果糖、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精和右旋糖。在一些实施方案中，该组合物包含微晶纤维素，如AvicelPH 102或Avicel PH 200。

在一些实施方案中，所述组合物包含润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，该组合物包含润滑剂和/或助流剂，如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山萮酸甘油酯、二山萮酸甘油酯、山萮酰基聚氧乙烯-8甘油酯、聚环氧乙烷聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、氢化植物油、二氧化硅和/或聚乙二醇等。在一些实施方案中，该组合物包含硬脂酸镁或二山萮酸甘油酯(如产品

888 ATO)。

在一些实施方案中，所述组合物包含崩解剂，如羟乙酸淀粉钠、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠或干燥的玉米淀粉。该组合物可包含一种或多种表面活性剂，例如一种表面活性剂、至少一种表面活性剂或两种不同的表面活性剂。术语“表面活性剂”是指由水溶性(亲水性)部分与脂溶性(亲脂性)部分组成的任何分子或离子。该表面活性剂例如可选自阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂和/或两性离子表面活性剂。

水溶助长剂

本发明的组合物包含一种或多种水溶助长剂。诸如表面活性剂的水溶助长剂既包含亲水性部分又包含疏水性部分，并且可以形成胶束并自聚集，然而，它们溶解溶质而无需胶束增溶。发明人发现，通过在组合物中包含水溶助长剂，可以增加GLP-1激动剂的吸收，并因此增加血浆暴露。不受理论的束缚，可以想到，水溶助长剂增加递送剂如NAC的盐(如本文的SNAC所例示)的溶解度。如本文的试验I所示，水溶助长剂可以增加SNAC在水中的溶解度。

在一些实施方案中，水溶助长剂能够增加SNAC的溶解度。在一些实施方案中，在室温、pH 6和200mg/ml的浓度下，水溶助长剂能够将NAC的盐如SNAC的溶解度增加至少2倍。在一些实施方案中，当如本文的试验I所述进行测量时，水溶助长剂将NAC的盐如SNAC的溶解度增加至少3、4或5倍。在一些实施方案中，当如试验I所述进行测量时，水溶助长剂将SNAC的溶解度增加至少5倍，如8倍或如10倍。

在一些实施方案中，所述水溶助长剂的分子量为至多400g/mol或例如至多250g/mol。

在一些实施方案中，所述水溶助长剂的分子量为至少80g/mol或例如至少100g/mol。

在一些实施方案中，所述水溶助长剂包含芳环结构。

在一些实施方案中，所述水溶助长剂具有与烟酰胺和间苯二酚相似的分子结构，后两者均包含芳环结构。

本文还包括其生理学上可接受的盐，如钠、钾、氯化物或硫酸盐。

在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂具有化学式I的结构

化学式I：

其中

X为CH或N，

R¹、R²和R³独立地选自：-H、-OH、-CO₂H、-CON(R⁴)₂、-SO₃H和-CH₃，其中R⁴为-H、-CH₃或-CH₂-CH₃

或其生理学上可接受的盐。

在一些实施方案中，其中所述结构是化学式I，

X为CH或N，

R¹选自-OH、-SO₃H和CON(R⁴)₂，其中R⁴为-H、-CH₃或-CH₂-CH₃，

R₂选自：-OH和-H，且

R₃选自：-H、-OH和-CH₃，或其生理学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述水溶助长剂具有化学式I的结构，其中

X为CH，

R¹选自：–OH和-SO₃H，

R²和R³独立地选自：-H、-OH和-CH₃，或其生理学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂具有化学式II的结构

化学式II：

其中

X为CH或N

R²和R³独立地选自：-H、-OH和-CH₃

R⁵选自：–OH和N(R⁴)₂，其中R⁴为-H、-CH₃或-CH₂-CH₃

或其生理学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂具有化学式II的结构，其中

X为CH

R⁵为-OH且

R²和R³独立地选自：-OH和-H，或其生理学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂具有如上定义的化学式II的结构，条件是该水溶助长剂不是苯甲酸钠。

在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂具有化学式II的结构，其中

X为N，

R⁵选自：–OH和N(R⁴)₂，其中R⁴为-H、-CH₃或-CH₂-CH₃

R²和R³独立地选自：-H、-OH和-CH₃或

其生理学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂具有化学式II的结构，其中

X为N，

R⁵为NH₂，且

R²和R³独立地选自：-H、-OH和-CH₃或

其生理学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂具有化学式III的结构

化学式III：

其中

R²和R³独立地选自-H和-CH₃。

在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂具有化学式IV的结构

化学式IV：

其中

R²和R³独立地选自：-H和–OH。

在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：间苯二酚、邻苯二酚、N,N-二甲基苯甲酰胺、连苯三酚、烟酰胺、鞣酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、N,N-二乙基烟酰胺、龙胆酸钠盐水合物、N,N-二甲基脲、1-甲基烟酰胺、二甲苯磺酸钠和对甲苯磺酸钠、水杨酸钠、Nipecotamide、对羟基苯甲酸钠和苯甲酸钠。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：间苯二酚、邻苯二酚、N,N-二甲基苯甲酰胺、连苯三酚、烟酰胺、鞣酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、N,N-二乙基烟酰胺、龙胆酸钠盐水合物、N,N-二甲基脲、1-甲基烟酰胺、二甲苯磺酸钠和对甲苯磺酸钠。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：间苯二酚、邻苯二酚、N,N-二甲基苯甲酰胺、连苯三酚、烟酰胺、鞣酸、表没食子儿茶素没食子酸酯和N,N-二乙基烟酰胺。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：间苯二酚、邻苯二酚、N,N-二甲基苯甲酰胺、连苯三酚和烟酰胺。

在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：Nipecotamide、烟酰胺、对羟基苯甲酸钠、N,N-二甲基脲、N,N-二甲基苯甲酰胺、N,N-二乙基烟酰胺、水杨酸钠、间苯二酚、苯甲酸钠、二甲苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠、1-甲基烟酰胺、连苯三酚、邻苯二酚、表没食子儿茶素没食子酸酯、鞣酸和龙胆酸钠盐水合物。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：Nipecotamide、烟酰胺、对羟基苯甲酸钠、N,N-二甲基脲、N,N-二甲基苯甲酰胺、N,N-二乙基烟酰胺、水杨酸钠、间苯二酚、苯甲酸钠、二甲苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠、1-甲基烟酰胺、连苯三酚、邻苯二酚、表没食子儿茶素没食子酸酯、鞣酸和龙胆酸钠盐水合物。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：烟酰胺、对羟基苯甲酸钠、N,N-二甲基脲、N,N-二甲基苯甲酰胺、N,N-二乙基烟酰胺、水杨酸钠、间苯二酚、苯甲酸钠、二甲苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠、1-甲基烟酰胺、连苯三酚、邻苯二酚、表没食子儿茶素没食子酸酯和龙胆酸钠盐水合物。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：烟酰胺、N,N-二甲基苯甲酰胺、N,N-二乙基烟酰胺、间苯二酚、苯甲酸钠、二甲苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠、1-甲基烟酰胺、连苯三酚、邻苯二酚和龙胆酸钠盐水合物。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：间苯二酚、邻苯二酚、连苯三酚、龙胆酸、二甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、烟酰胺、二甲基苯甲酰胺、二乙基苯甲酰胺、1-甲基烟酰胺、水杨酸、对羟基苯甲酸和苯甲酸盐。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：间苯二酚、邻苯二酚、连苯三酚、龙胆酸、二甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、烟酰胺、二甲基苯甲酰胺、二乙基苯甲酰胺、1-甲基烟酰胺、水杨酸和对羟基苯甲酸。

在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：间苯二酚、邻苯二酚和连苯三酚。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：二甲苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：烟酰胺、二甲基苯甲酰胺、二乙基苯甲酰胺和1-甲基烟酰胺。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：龙胆酸、水杨酸、对羟基苯甲酸和苯甲酸盐。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂选自：龙胆酸、水杨酸和对羟基苯甲酸。在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂是烟酰胺和/或间苯二酚。在一些实施方案中，该水溶助长剂是烟酰胺。在一些实施方案中，该水溶助长剂不是苯甲酸钠。

如本文实例所示，本发明的组合物包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂、递送剂和水溶助长剂。

下文中的描述还涉及由特定成分GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂、递送剂和水溶助长剂以及可选的润滑剂组成的组合物，然而，术语“组成”应理解为包含痕量的对组合物功能没有影响的任何物质。这类物质可能是在制备GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂时、在生产NAC盐时残留的杂质，水溶助长剂制剂，或最少量的不影响制剂质量或吸收的任何药学上可接受的辅料。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含相对于递送剂的量为平衡量的水溶助长剂。在一定的浓度范围内已观察到水溶助长剂的作用。

在一些实施方案中，NAC的盐/水溶助长剂之比(w/w)为至少0.5，如至少0.75或如至少1。在一些实施方案中，NAC的盐/水溶助长剂之比(w/w)为0.5-10.0或如0.5-8或如0.5-5。在一些实施方案中，NAC的盐/水溶助长剂之比(w/w)为0.5-10.0或如0.75-10.0、0.5-8.0或1-2.0。在一些实施方案中，NAC的盐/水溶助长剂之比(w/w)为1.3-1.7。

在一些实施方案中，SNAC/烟酰胺之比(w/w)为至少0.5，如至少0.75，如至少1。在一些实施方案中，SNAC盐/烟酰胺之比(w/w)为0.5-10.0或如0.5-8或如0.5-5。在一些实施方案中，SNAC盐/烟酰胺之比(w/w)为0.5-10.0或如0.75-10.0、0.5-8.0或1-2.0。

在一些实施方案中，SNAC/间苯二酚之比(w/w)为至少0.5，如至少0.75，如至少1。在一些实施方案中，SNAC盐/间苯二酚之比(w/w)为0.5-10.0或如0.75-10.0、0.5-8.0或如1-2.0。

在一些实施方案中，水溶助长剂/NAC的盐之比(w/w)为至少0.1，如至少0.2或如至少0.3。在一些实施方案中，水溶助长剂/NAC的盐之比(w/w)为0.1-5.0或如0.1-4.0、0.2-3.0或0.25-2.0。

在一些实施方案中，烟酰胺/SNAC之比(w/w)为至少0.1-5.0或如0.1-4.0、0.2-3.0或0.25-2.0。在一些实施方案中，烟酰胺/SNAC之比(w/w)为0.1-5.0或如0.1-4.0、0.2-3.0或0.25-2.0。

在一些实施方案中，间苯二酚/SNAC之比(w/w)为至少0.1-5.0或如0.1-4.0、0.2-3.0或0.25-2.0。在一些实施方案中，间苯二酚/SNAC之比(w/w)为0.1-5.0或如0.1-4.0、0.2-3.0或0.25-2.0。

润滑剂的量可以相对于其他辅料的量给出，例如，所述其他辅料为水溶助长剂和递送剂，不包括活性药物成分(即GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂)。通常包括相对少量的润滑剂，例如少于其他辅料总重量的5％。

在一些实施方案中，所述组合物包含占递送剂和水溶助长剂总量的不到5w/w％的润滑剂。在一些实施方案中，所述组合物包含占递送剂和水溶助长剂总量的0.15-5w/w％，如0.25-4w/w％的润滑剂。在一些实施方案中，所述组合物包含占NAC的盐(如SNAC)以及烟酰胺或间苯二酚的量的0.15-5w/w％，如0.25-4w/w％的润滑剂。

如下文所述，根据本发明的药物组合物优选以适合于口服给药的剂型生产。在下文中，参照剂量单位即每个片剂、胶囊或囊剂中的含量，提供本发明组合物的成分的绝对量。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物在每个剂量单位中可包含至多1000mg所述NAC的盐。在一些实施方案中，本发明涉及组合物，其中剂量单位包含至多600mg所述NAC的盐。

在一些实施方案中，每个剂量单位中NAC的盐的量为至少0.15mmol，如选自至少0.20mmol、至少0.25mmol、至少0.30mmol、至少0.35mmol、至少0.40mmol、至少0.45mmol、至少0.50mmol、至少0.55mmol和至少0.60mmol。

在一些实施方案中，组合物每个剂量单位中NAC的盐的量为至多2mmol，如选自至多1.5mmol、至多1mmol、至多0.75mmol、至多0.6mmol、至多0.5mmol、至多0.4mmol、至多0.3mmol和至多至0.2mmol。

在一些实施方案中，组合物每个剂量单位中N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐的量在0.20-.5mmol、0.25-1.0mmol、0.30-0.75mmol或诸如0.45-0.65mmol的范围内。

在一些实施方案中，组合物中SNAC的量为每个剂量单位至少50mg，如选自至少75mg、至少100mgmg、至少125mg、至少150mg、至少175mg、至少200mg、至少225mg、至少250mg、至少275mg和至少300mg。

在一些实施方案中，组合物中SNAC的量为每个剂量单位至多600mg，如选自至多550mg、至多525mg、至多500mg、至多475mg、至多450mg、至多425mg、至多400mg、至多375mg、至多350mg、至多325mg，和每个剂量单位至多300mg。

在一些实施方案中，组合物中SNAC的量在75-600mg的范围内。在一些实施方案中，组合物中SNAC的量在每个剂量单位75-400mg，如80-350mg，如约100mg至约300mg的范围内。

在一些实施方案中，本发明药物组合物的剂量单位包含0.1-100mg的GLP-1激动剂。

在一些实施方案中，所述组合物的剂量单位包含的GLP-1激动剂的量在0.1–50mg、0.2至50mg、0.5至50mg或1至40mg的范围内。

在一些实施方案中，所述组合物的剂量单位包含的GLP-1激动剂的量在0.1–50mg、0.1–40mg、0.1–30mg或0.1–20mg的范围内。

在一些实施方案中，剂量单位包含0.5-5mg的GLP-1激动剂，如每个剂量单位0.75-4.5mg，如1、1.5、2、2.5或3mg或3.5、4、4.5mg，如1-3或3-5mg的GLP-1激动剂。在一些实施方案中，剂量单位包含1-20mg的GLP-1激动剂，如每个剂量单位2-15mg或3-12mg的GLP-1激动剂。在一些实施方案中，剂量单位包含1-10mg的GLP-1激动剂，如每个剂量单位2-8mg或3-6mg的GLP-1激动剂。

在一些实施方案中，剂量单位包含2至20mg的GLP-1激动剂，如每个剂量单位2-15mg，如2、3、4或5mg，或者如8、10、12或14mg，如15mg或如20mg的GLP-1激动剂。

在一些实施方案中，剂量单位包含5至50mg的GLP-1激动剂，如每个剂量单位10-45mg，如20、30或40mg，或如25、35或45mg，或如30-50mg，或如20-40mg的GLP-1激动剂。

在一些实施方案中，剂量单位包含每个剂量单位1-50mg，如3-30mg或5-25mg的SGLT2抑制剂。在一些实施方案中，剂量单位包含每个剂量单位5或10mg的SGLT2抑制剂达格列净。在一些实施方案中，剂量单位包含每个剂量单位10或25mg的SGLT2抑制剂恩格列净。

如上所述，水溶助长剂的量将与递送剂如SNAC的量平衡，但是通常本发明组合物的剂量单位包含10-600mg的水溶助长剂。在一些实施方案中，剂量单位包含20-400mg，如40-300mg或50-200mg的水溶助长剂。在一些实施方案中，剂量单位包含100-600mg，如100-500mg，如150-400mg的水溶助长剂。在一些实施方案中，剂量单位包含150-300mg，如150-250mg或约200mg的水溶助长剂。在一些实施方案中，剂量单位包含20-150mg，如40-100mg或50-90mg的水溶助长剂。

在一些实施方案中，本发明组合物的单位剂量包含50-600mg烟酰胺和/或间苯二酚。在一些实施方案中，剂量单位包含50-400mg，如100-300mg或150-250mg烟酰胺和/或间苯二酚。在一些实施方案中，剂量单位包含50-400mg，如50-300mg，如50-200mg，如50-175mg烟酰胺和/或间苯二酚。

在一些实施方案中，本发明组合物的单位剂量包含50-600mg烟酰胺。在一些实施方案中，剂量单位包含50-400mg，如100-300mg或150-250mg烟酰胺。在一些实施方案中，剂量单位包含50-400mg，如50-300mg，如50-200mg，如50-175mg烟酰胺。

在一些实施方案中，本发明组合物的单位剂量包含：0.1-50mg GLP-1激动剂，1-50mg SGLT2抑制剂，25-600mg NAC的盐(如NAC的钠盐(SNAC))，20-400mg烟酰胺或间苯二酚，和0-20mg润滑剂。

在一些实施方案中，本发明组合物的单位剂量包含：

i)0.1-50mg司美格鲁肽，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂，

iii)25-600mg NAC的盐(如NAC的钠盐(SNAC))，

iv)20-400mg，如50-400mg烟酰胺或间苯二酚，和

v)0-20mg润滑剂。

在一些实施方案中，本发明组合物的单位剂量包含：

i)0.1-50mg司美格鲁肽，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂，

iii)150-600mg NAC的盐(如NAC的钠盐(SNAC))，

iv)100-400mg烟酰胺或间苯二酚，和

v)0-20mg润滑剂。

GLP-1激动剂的量可以根据GLP-1激动剂的身份和所需的作用而变化，例如，与糖尿病相比，治疗肥胖症可能需要更高的含量。

在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含200-400mg SNAC、0.5-50mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、100-400mg水溶助长剂和1-16mg润滑剂。

在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含200-400mg SNAC、1.5-50mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、100-400mg水溶助长剂和1-16mg润滑剂。

在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含200-400mg SNAC、5-50mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、100-400mg水溶助长剂和1-16mg润滑剂。

在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含200-400mg SNAC、0.5-10mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、100-400mg烟酰胺和1-16mg润滑剂。

在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含200-400mg SNAC、1.5-50mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、100-400mg烟酰胺和1-16mg润滑剂。

在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含200-400mg SNAC、5-50mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、100-400mg烟酰胺和1-16mg润滑剂。

在一些实施方案中，本发明组合物的单位剂量包含：

i)0.1-50mg司美格鲁肽，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂，

iii)25-400mg NAC的盐(如NAC的钠盐(SNAC))，

iv)20-300mg烟酰胺或间苯二酚，和

v)0-14mg润滑剂。

GLP-1激动剂的量可以根据GLP-1激动剂的身份和所需的作用而变化，例如，与糖尿病相比，治疗肥胖症可能需要更高的含量。

在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含80-120mg SNAC、0.5-5mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、20-200mg水溶助长剂和0.25-8mg润滑剂。

在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含80-120mg SNAC、1.5-10mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、20-200mg水溶助长剂和0.25-8mg润滑剂。

在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含80-120mg SNAC、5-50mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、20-200mg水溶助长剂和0.25-8mg润滑剂。

在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含80-120mg SNAC、0.5-5mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、20-200mg烟酰胺和0.25-8mg润滑剂。

在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含80-120mg SNAC、1.5-10mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、20-200mg烟酰胺和0.25-8mg润滑剂。

在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含80-120mg SNAC、5-50mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、20-200mg烟酰胺和0.25-8mg润滑剂。

剂型

所述组合物可以以几种剂型施用，例如以片剂、包衣片剂、囊剂或胶囊如硬或软明胶胶囊施用，并且所有这类组合物均被认为是固体口服剂型。

例如，为了改善稳定性和/或溶解性或进一步改善暴露，可将组合物进一步复合在药物载体或药物递送系统中。该组合物可以是冷冻干燥或喷雾干燥的组合物。

所述组合物可以是剂量单位的形式，如片剂。在一些实施方案中，单位剂量的重量在50mg至1000mg的范围内，如50-750mg的范围内，或如约100-500mg。在一些实施方案中，剂量单位的重量在75mg至350mg的范围内，如50-300mg或100-400mg的范围内。在一些实施方案中，剂量单位的重量在300mg至800mg的范围内，如400-700mg或500-600mg的范围内。

在一些实施方案中，可以在压缩成片剂之前使组合物粒化。该组合物可包含颗粒部分和/或颗粒外部分，其中颗粒部分已经被粒化，并且颗粒外部分已经在粒化之后添加。

颗粒部分可包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂、递送剂和/或水溶助长剂。在一些实施方案中，颗粒部分可包含另外的辅料，如润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，颗粒部分包含SGLT2抑制剂、递送剂和水溶助长剂。在一些实施方案中，颗粒部分包含递送剂和水溶助长剂。

在一些实施方案中，水溶助长剂包含在颗粒部分、颗粒外部分或两者中。

在一些实施方案中，颗粒部分包含硬脂酸镁或二山萮酸甘油酯。

GLP-1激动剂可以包含在颗粒部分或颗粒外部分中。在一些实施方案中，颗粒外部分包含GLP-1激动剂。SGLT2抑制剂可以包含在颗粒部分或颗粒外部分中。在一些实施方案中，颗粒外部分包含SGLT2抑制剂。在一些实施方案中，颗粒外部分可以进一步包含润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，颗粒部分可以包含润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，颗粒部分和颗粒外部分包含润滑剂和/或助流剂。

在一些实施方案中，润滑剂和/或助流剂是硬脂酸镁或二山萮酸甘油酯。

组合物的制备

根据本发明的组合物的制备可以按照本领域已知的方法进行。

为了制备压片材料的干掺合物，对各种组分进行称重，任选地消除结块(delumped)或过筛，然后合并。组分的混合可以进行到获得均匀的掺合物。

术语“颗粒”泛指用于制备固体剂量制剂的颗粒、微粒和聚集体形式的药物成分。通常，颗粒如下获得：加工粉末或掺合物以获得固体，随后将其分解以获得所需大小的颗粒。

如果要在压片材料中使用颗粒，则可以以本领域技术人员已知的方式来生产颗粒，例如使用已知用于生产“组合”颗粒或“分离”颗粒的湿法制粒方法。形成组合颗粒的方法可以连续运行，并且包括例如同时用造粒溶液喷洒造粒物料并干燥，例如在鼓式造粒机中，在盘式造粒机中，在圆盘造粒机中，在流化床中，通过喷雾干燥或喷雾固化，或者可以不连续运行，例如在流化床中，在旋转式流化床中，在间歇式混合器如高剪切混合器或低剪切混合器中，或在喷雾干燥鼓中。生产分离颗粒的方法可以连续地或不连续地进行，其中造粒物料首先与造粒溶液形成湿聚集体，随后将其粉碎或通过其他手段形成所需大小的颗粒，然后可以将颗粒干燥。用于制粒步骤的合适的设备是，但不限于：行星式混合器、低剪切混合器、高剪切混合器、挤出机和滚圆机，例如但不限于来自Loedige、Glatt、Diosna、Fielder、Collette、Aeschbach、Alexanderwerk、Ytron、Wyss&Probst、Werner&Pfleiderer、HKD、Loser、Fuji、Nica、Caleva和Gabler公司的设备。也可以通过干法制粒技术形成颗粒，其中将一种或多种辅料和/或活性药物成分压缩以形成相对较大的模制品，例如条状物或带状物，通过研磨将其粉碎，并将研磨的材料用作压片材料，随后压实。用于干法制粒的合适的设备是来自Gerteis的辊压设备，但不限于此，如Gerteis MICRO-PACTOR、MINI-PACTOR和MARCO-PACTOR。

获得颗粒的其他方法可包括热熔挤出、喷雾干燥、喷雾制粒和/或球磨。

在一些实施方案中，本发明涉及组合物，其包含

i)司美格鲁肽，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂，

iii)NAC的盐，和

iv)水溶助长剂，其中该组合物包含iii)和iv)的颗粒，或ii)和iii)和iv)的颗粒，或i)和ii)和iii)和iv)的颗粒。

在其中颗粒部分既包含递送剂又包含水溶助长剂的一些实施方案中，可以在制备颗粒之前或之中对这些辅料进行共处理。在一些实施方案中，颗粒部分包含递送剂和水溶助长剂和SGLT2抑制剂，可以在制备颗粒之前或期间对这些成分进行共处理。

可以通过上述各种方法实现制粒，其中iii)和iv)任选地首先以粉末形式混合或通过制备任选地包含这两种成分的一种或多种溶液进行混合。

iii)和iv)或者ii)和iii)和iv)或者i)和ii)和iii)和iv)的颗粒然后可以通过对掺合物进行干法制粒，例如通过辊压而获得。在一些实施方案中，可以对所述成分进行热熔挤出以获得挤出物，任选地随后将挤出物研磨以获得颗粒。这种材料然后可以直接使用，或者在干法制粒/辊压工艺中使用，以获得最终的颗粒。

在一些实施方案中，制备单独成分的溶液或者iii)和iv)或者ii)和iii)和iv)或者i)和ii)和iii)和iv)的溶液，并进行喷雾制粒，由此直接得到颗粒。或者，一种或多种溶液可以在流化床喷雾制粒工艺中使用。在一些实施方案中，可以使用喷雾干燥，随后进行干法制粒/辊压，以获得颗粒。

为了获得均质的产品，可以在最终干法制粒步骤/辊压或压片之前包括一个或多个筛分步骤。

为了将压片材料压实成固体口服剂型，例如片剂，可以使用压片机。在压片机中，将压片材料填充(例如压力进料或重力进料)到模腔中。然后用施加压力的一组冲头将压片材料压实。随后，从压片机中排出所得到的片剂。上述压片过程在本文中随后被称为“压缩过程”。合适的压片机包括但不限于旋转式压片机和偏心式压片机。压片机的实例包括但不限于Fette 102i(Fette GmbH)、Korsch XL100、Korsch PH 106旋转式压片机(Korsch AG，德国)、Korsch EK-O偏心式压片机(Korsch AG，德国)和Manesty F-Press(ManestyMachines Ltd.，英国)。

在一些实施方案中，本发明涉及制备根据本发明的组合物的方法。在一些实施方案中，制备片剂的方法包括：a)对递送剂和水溶助长剂和可选的SGLT2抑制剂进行制粒，b)将a)的颗粒与GLP-1激动剂并任选地与SGLT2抑制剂掺混，然后c)将掺合物压缩成片剂。制粒可以是湿法或干法制粒。如上所述，可以在步骤a)、b)和/或c)中包括润滑剂，如硬脂酸镁或山萮酸甘油酯。

在一些实施方案中，本发明涉及制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

i)获得包含NAC的盐和水溶助长剂的掺合物，或使用确保

NAC盐与水溶助长剂之比合适的单独进料器，

ii)共处理i)所述的NAC的盐和水溶助长剂，以及

iii)使用ii)的产物制备所述固体药物组合物，其中所述固体药物组合物包含GLP-1激动剂司美格鲁肽和SGLT2抑制剂。

在一些实施方案中，所述方法用于制备固体药物组合物，其包括以下步骤：

i)获得包含NAC的盐和水溶助长剂的掺合物，或使用确保NAC盐与水溶助长剂之比合适的单独进料器，

ii)热熔挤出i)所述的NAC的盐和水溶助长剂，以及

iii)使用ii)的挤出物制备所述固体药物组合物，如片剂，其中所述固体药物组合物包含GLP-1激动剂司美格鲁肽和SGLT2抑制剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物通过以下方法制备：通过喷动床或流化床喷雾制粒处理所述NAC的盐和所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)的溶液。在一些实施方案中，本发明的组合物通过以下方法制备：制备所述NAC的盐和所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)的溶液，然后(a)通过喷动床或流化床喷雾制粒处理所述溶液，以及(b)任选地将所述溶液作为单独的溶液进料到(a)的工艺中。

如本文所述，所述方法可包括其他步骤，例如将ii)的挤出物与活性药物成分和可选的任何其他辅料混合以及使用该混合物制备所述固体药物组合物的步骤。如本文所述，所述方法可包括其他步骤，例如当共处理NAC的盐和水溶助长剂时添加SGLT2抑制剂，随后将ii)的挤出物与一种或多种活性药物成分和可选的任何其他辅料混合以及使用该混合物制备所述固体药物组合物的步骤。

药物适应症

本发明还涉及用作药物的本发明组合物。在一些实施方案中，本发明的组合物可用于以下医学治疗，这些医学治疗全部优选地总是与糖尿病有关：

(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少HbA1C；

(ii)延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(IGT)进展成需要胰岛素的2型糖尿病，和/或延缓无需胰岛素的2型糖尿病进展成需要胰岛素的2型糖尿病；

(iii)改善β-细胞功能，如减少β-细胞凋亡、提高β-细胞功能和/或β-细胞质量，和/或恢复β-细胞的葡萄糖敏感性；

(iv)预防和/或治疗认知障碍；

(v)例如通过减少食物摄入量、降低体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；和/或延缓胃排空；

(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，如神经病，包括周围神经病变；肾病；或视网膜病变；

(vii)改善脂质参数，如预防和/或治疗血脂异常、降低总血清脂质；降低HDL；降低小而致密的LDL；降低VLDL；降低甘油三酯；降低胆固醇；增加HDL；降低人的脂蛋白a(Lp(a))的血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a(apo(a))的生成；

(iix)预防和/或治疗心血管疾病，如综合征X；动脉粥样硬化；心肌梗死；冠心病；卒中；脑缺血；早期心脏病或早期心血管疾病，如左心室肥大；冠状动脉病；原发性高血压；急性高血压急症；心肌病；心功能不全；运动耐受；慢性心力衰竭；心律不齐；心律失常；晕厥；动脉粥样硬化；轻度慢性心力衰竭；心绞痛；心脏搭桥再闭塞(cardiac bypassreocclusion)；间歇性跛行(闭塞性动脉粥样硬化)；舒张功能障碍；和/或收缩功能障碍；

(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，如炎性肠综合征；小肠综合征或克罗恩病；消化不良；和/或胃溃疡；

(x)预防和/或治疗危重病，如治疗危重患者、危重病多发性肾病(CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的进展；预防、治疗和/或治愈患者的全身性炎症反应综合征(SIRS)；和/或预防或降低患者在住院期间罹患菌血症、败血症和/或脓毒性休克的可能性；以及/或者

(xi)预防和/或治疗多囊卵巢综合征(PCOS)。

在一些实施方案中，所述适应症选自(i)-(iii)和(v)-(iix)，如适应症(i)、(ii)和/或(iii)；或适应症(v)、适应症(vi)、适应症(vii)和/或适应症(iix)。在一些实施方案中，该适应症是(i)。在一些实施方案中，该适应症是(v)。在一些实施方案中，该适应症是(iix)。在一些实施方案中，该适应症是2型糖尿病和/或肥胖症。

在一些实施方案中，适应症的治疗是作为饮食和运动的辅助，以改善患有2型糖尿病的成年人的血糖控制。在一些实施方案中，适应症的治疗是降低CV死亡的风险，或降低患有射血分数减低的心衰(HFrEF)或射血分数维持的心衰(HFpEF)的成年人的心力衰竭恶化。

本发明进一步涉及治疗有需要的个体的方法，其包括向所述个体施用治疗活性量的根据本发明的组合物。在一些实施方案中，可将一个或多个剂量单位施用于所述有需要的个体。

治疗方法

本发明进一步涉及治疗有需要的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本发明的组合物。在一些实施方案中，该治疗方法用于治疗糖尿病或肥胖症和/或本文指定的其他适应症。

在一些实施方案中，描述了治疗糖尿病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂、NAC的盐、水溶助长剂和可选的润滑剂的药物组合物。

在一些实施方案中，描述了治疗糖尿病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含

i)0.1-50mg司美格鲁肽，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂，

iii)25-600mg NAC的盐，如NAC的钠盐(SNAC)，和

iv)20-600mg，如50-400mg烟酰胺或间苯二酚，和

v)0-20mg润滑剂。

在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是通式为N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七碳酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)的司美格鲁肽，并且NAC的盐是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)。

描述了润滑剂的各种实例，包括硬脂酸镁。所述组合物经口服施用，并且是片剂、胶囊或囊剂的形式。

在一些实施方案中，可将一个或多个剂量单位施用于所述有需要的受试者。

联合治疗

使用本发明组合物的治疗还可以与一种或多种其他活性药物成分联合，该活性药物成分例如选自抗糖尿病剂、抗肥胖剂、食欲调节剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防由糖尿病导致或与糖尿病相关的并发症的药剂，以及用于治疗和/或预防由肥胖症导致或与肥胖症相关的并发症和病症的药剂。这些药理学活性物质的实例是：胰岛素、磺酰脲、双胍、氯茴苯酸类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂质代谢的化合物如抗高血脂剂如HMG辅酶A抑制剂(他汀类)、肠抑胃肽(GIP类似物)、降低食物摄入量的化合物、RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂；消胆胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考、右旋甲状腺素、那格列奈、瑞格列奈；β-阻滞剂如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔，ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、alatriopril、喹那普利和雷米普利，钙通道阻滞剂如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米，以及α-阻滞剂如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪；CART(可卡因苯丙胺调节转录物)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、PYY激动剂、Y2受体激动剂、Y4受体激动剂、混合Y2/Y4受体激动剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、食欲肽拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂、CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、尿促皮素激动剂、β3激动剂、胃泌酸调节素及类似物、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂、CCK(胆囊收缩素)激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT(5-羟色胺)激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR(类视黄醇X受体)调节剂、TRβ激动剂；组胺H3拮抗剂、肠抑胃肽激动剂或拮抗剂(GIP类似物)、胃泌素及胃泌素类似物。

除非另有说明，否则本文中的范围包括其端点。在一些实施方案中，术语“一”表示“一个(种)或多个(种)”。在一些实施方案中，并且除非在本说明书中另有说明，否则以单数形式呈现的术语也包括复数情况。在本文中，术语“约”是指所指代的值±10％，并且包括该值。

如本文所述的发明进一步由下文所述的实施方案和该文件的权利要求书来限定，但不限于此。

实施方案

1.组合物，其包含：

i)GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂，

iii)NAC的盐，和

iv)水溶助长剂。

2.根据实施方案1所述的组合物，其中所述水溶助长剂选自以下水溶助长剂：Nipecotamide、烟酰胺、对羟基苯甲酸钠、N,N-二甲基脲、N,N-二甲基苯甲酰胺、N,N-二乙基烟酰胺、水杨酸钠、间苯二酚、苯甲酸钠、二甲苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠、1-甲基烟酰胺、连苯三酚、邻苯二酚、表没食子儿茶素没食子酸酯、鞣酸和龙胆酸钠盐水合物。

3.根据实施方案1所述的组合物，其中所述水溶助长剂选自以下水溶助长剂：Nipecotamide、烟酰胺、对羟基苯甲酸钠、N,N-二甲基脲、N,N-二甲基苯甲酰胺、N,N-二乙基烟酰胺、水杨酸钠、间苯二酚、二甲苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠、1-甲基烟酰胺、连苯三酚、邻苯二酚、表没食子儿茶素没食子酸酯、鞣酸和龙胆酸钠盐水合物。

4.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述水溶助长剂包含芳环结构。

5.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述水溶助长剂不是苯甲酸钠。

6.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述水溶助长剂的分子量小于400g/mol。

7.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述水溶助长剂的分子量至少为80g/mol。

8.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述水溶助长剂将SNAC的溶解度提高至少2倍。

9.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述水溶助长剂将SNAC的溶解度提高至少5倍。

10.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述水溶助长剂将SNAC的溶解度提高至少10倍。

11.根据实施方案8-10中任一项所述的组合物，其中所述溶解度是在pH 6下以200mg/ml的水溶助长剂浓度测得的。

12.根据实施方案8-11中任一项所述的组合物，其中所述溶解度是在室温下测得的。

13.根据实施方案8-11中任一项所述的组合物，其中所述溶解度是如本文试验I所述测得的。

14.根据实施方案1所述的组合物，其中所述水溶助长剂是烟酰胺或间苯二酚。

15.根据实施方案1所述的组合物，其中所述水溶助长剂是烟酰胺。

16.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中NAC的盐/水溶助长剂之比(w/w)至少为0.5。

17.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中NAC的盐/水溶助长剂之比(w/w)为0.5-10.0，或如0.75-10.0、0.5-8.0或1-2.0。

18.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中水溶助长剂/NAC的盐之比(w/w)至少为0.1。

19.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中水溶助长剂/NAC的盐之比(w/w)为0.1-5.0，或如0.1-4.0、0.2-3.0或0.25-2.0。

20.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含润滑剂。

21.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含占其他辅料总量的0.25-5w/w％的润滑剂。

22.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含选自硬脂酸镁和二山萮酸甘油酯的润滑剂。

23.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含占SNAC和烟酰胺总量的0.25-5w/w％的硬脂酸镁。

24.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中剂量单位包含0.1-50mg所述GLP-1激动剂。

25.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述SGLT2抑制剂选自：达格列净、恩格列净、坎格列净、埃格列净、sotagliflozin、伊格列净、托格列净、鲁格列净、bexagliflozin和瑞格列净。

26.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述SGLT2抑制剂选自：达格列净和恩格列净。

27.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述SGLT2抑制剂为其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物的形式。

28.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中剂量单位包含3-20mg达格列净，如5mg或10mg达格列净。

29.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中剂量单位包含3-20mg达格列净，如10mg达格列净。

30.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中剂量单位包含5-50mg恩格列净，如25mg恩格列净。

31.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述NAC的盐选自NAC的钠盐、钾盐和/或铵盐。

32.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其包含或由以下物质组成：

i)GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂，

iii)NAC的盐，如NAC的钠盐(SNAC)，

iv)烟酰胺或间苯二酚，和

v)润滑剂。

33.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其包含或由以下物质组成：

vi)司美格鲁肽，

vii)1-50mg SGLT2抑制剂，

viii)NAC的钠盐(SNAC)，

ix)烟酰胺或间苯二酚，和

x)润滑剂。

34.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中剂量单位包含至多1000mg所述NAC的盐。

35.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中单位剂量包含

i)0.1-50mg GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂，

iii)50-600mg NAC的盐，如NAC的钠盐(SNAC)，

iv)50-400mg烟酰胺或间苯二酚，和

v)0-20mg润滑剂。

36.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中单位剂量包含

i)0.1-50mg，如0.1-25mg GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂，

iii)50-600mg NAC的盐，如NAC的钠盐(SNAC)，

iv)50-400mg烟酰胺或间苯二酚，和

v)0-20mg润滑剂。

37.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体组合物，如固体口服剂型。

38.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含含有所述NAC的盐的颗粒。

39.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含含有所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)和所述润滑剂的颗粒。

40.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含含有所述NAC的盐和所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)的颗粒。

41.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中任选地在制粒前共处理所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)和所述递送剂。

42.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述颗粒通过热熔挤出和可选的研磨、喷雾制粒、湿法制粒或干法制粒获得。

43.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中将所述NAC的盐和所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)分别进料到工艺流中。

44.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述NAC的盐、所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)和可选的所述SGLT2抑制剂在制粒前掺混。

45.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述NAC的盐和所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)、所述润滑剂和可选的所述SGLT2抑制剂在制粒前掺混。

46.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中将所述NAC的盐和所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)和所述润滑剂分别进料到工艺中。

47.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中在制粒前制备所述NAC的盐和所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)的溶液。

48.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中制备所述NAC的盐的溶液、所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)的溶液和可选的所述SGLT2抑制剂的溶液，并将它们作为单独的溶液进料到工艺中。

49.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述颗粒通过喷雾制粒或湿法制粒获得。

50.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述溶液在干法制粒之前喷雾干燥。

51.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述颗粒通过热熔挤出和可选的后续研磨而获得。

52.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中对所述NAC的盐、所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)和可选的所述SGLT2抑制剂的掺合物进行热熔挤出。

53.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述NAC的盐和所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)在热熔挤出之前分别进料到挤出机中。

54.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中对所述NAC的盐和所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)和所述润滑剂的掺合物进行热熔挤出。

55.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述NAC的盐和所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)和所述润滑剂在热熔挤出之前分别进料到挤出机中。

56.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中对挤出物进行研磨。

57.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述颗粒通过辊压而获得。

58.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中对共处理的NAC的盐和水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)的颗粒进行筛分。

59.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中研磨的热熔挤出物通过50-500μm的筛子进行筛分。

60.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中喷雾干燥的或辊压的产物通过50-500μm的筛子进行筛分。

61.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述颗粒通过喷雾制粒而获得。

62.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中通过喷动床或流化床喷雾制粒处理所述NAC的盐和所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)的溶液。

63.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中制备所述NAC的盐的溶液和所述水溶助长剂(如烟酰胺或间苯二酚)的溶液，将它们作为单独的溶液进料到工艺中，并通过喷动床或流化床喷雾制粒进行处理。

64.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中制粒产物通过100-500μm的筛子进行筛分。

65.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含颗粒外部分。

66.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述颗粒与任何其他辅料和/或药物活性成分在压缩之前掺混。

67.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述水溶助长剂被包含在颗粒内部分中。

68.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1激动剂被包含在颗粒外部分中。

69.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂被包含在颗粒外部分中。

70.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述SGLT2抑制剂被包含在颗粒内部分中。

根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述SGLT2抑制剂被包含在颗粒内和/或颗粒外部分中。

71.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物通过包括以下步骤的方法产生：

a)对包含递送剂和水溶助长剂以及可选的SGLT2抑制剂和可选的润滑剂的混合物进行制粒，

b)将a)的颗粒与GLP-1激动剂以及可选的SGLT2抑制剂和可选的润滑剂掺混，

c)压缩b)的掺合物。

72.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物通过包括以下步骤的方法产生：

a)对递送剂和水溶助长剂以及可选的SGLT2抑制剂和可选的润滑剂进行制粒，

b)将a)的颗粒与GLP-1激动剂以及可选的SGLT2抑制剂和可选的润滑剂掺混，

c)压缩b)的掺合物。

73.组合物，其由以下成分组成：

i)GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂，

iii)NAC的盐，

iv)烟酰胺或间苯二酚，和

v)可选的润滑剂，如硬脂酸镁。

74.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述SGLT2抑制剂选自：达格列净、恩格列净、坎格列净、埃格列净、sotagliflozin、伊格列净、托格列净、鲁格列净、bexagliflozin和瑞格列净(如达格列净和恩格列净)。

75.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述NAC的盐是NAC的钠盐(SNAC)。

76.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述水溶助长剂是烟酰胺。

77.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物。

78.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于口服给药。

79.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体组合物，如用于口服给药的片剂、胶囊或囊剂。

80.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1激动剂包含GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)，其任选地包含一个或多个置换、缺失、添加和/或修饰。

81.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，所述GLP-1激动剂有最多12个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。

82.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，所述GLP-1激动剂有最多10个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。

83.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，所述GLP-1激动剂有最多8个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。

84.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中与GLP-1(7-37)(SEQ ID No:1)相比，所述GLP-1激动剂有最多6个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。

85.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1激动剂包含一个或多个取代基。

86.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述取代基包含连接体，如一个或多个OEG。

87.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述连接体位于所述取代基中所述取代基与所述GLP-1激动剂中的肽之间的连接点的近端。

88.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1激动剂的EC₅₀(无HSA)为至多500pM。

89.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1激动剂选自司美格鲁肽、化合物A和化合物B。

90.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1激动剂是司美格鲁肽。

91.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1激动剂是化合物A。

92.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1激动剂是化合物B。

93.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物是供治疗糖尿病和/或肥胖症的方法使用的药物组合物。

94.制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

i)共处理NAC的盐和水溶助长剂(以及可选的SGLT2抑制剂和/或润滑剂)，以及

ii)使用i)的产物制备所述固体药物组合物，

其中所述固体药物组合物包含GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)和SGLT2抑制剂以及可选的润滑剂。

95.制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

i)获得包含NAC的盐和水溶助长剂(以及可选的SGLT2抑制剂和/或润滑剂)的掺合物，或分开进料所述成分，以及

ii)共处理i)的掺合物或成分，以及

iii)使用ii)的产物制备所述固体药物组合物，

其中所述固体药物组合物还包含GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)和SGLT2抑制剂以及可选的润滑剂。

96.制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

i)将NAC的盐和水溶助长剂(和/或可选的SGLT2抑制剂和/或润滑剂)进料到工艺中，以及

ii)共处理i)的成分，以及

iii)使用ii)的产物制备所述固体药物组合物，

其中所述固体药物组合物还包含GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)和SGLT2抑制剂以及可选的润滑剂。

97.根据前述实施方案中任一项所述的制备固体药物组合物的方法，其中所述共处理步骤通过以下方法进行

a)热熔挤出

b)喷雾制粒

c)干法制粒或

d)喷雾干燥。

98.制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

i)获得包含NAC的盐和水溶助长剂(以及可选的SGLT2抑制剂和/或润滑剂)的掺合物，或分开进料所述成分，以及

ii)热熔挤出i)的掺合物或成分

iii)任选地研磨ii)的挤出物，以及

iv)使用iii)的产物制备所述固体药物组合物，

其中所述固体药物组合物包含GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)和SGLT2抑制剂和/或润滑剂。

99.制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

i)获得包含NAC的盐和水溶助长剂的掺合物，或分开进料所述成分，以及

ii)共处理i)的掺合物或成分，

iii)将ii)的产物与活性药物成分和可选的任何其他辅料混合，以及

iv)使用iii)的混合物制备所述固体药物组合物，

其中所述固体药物组合物包含GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)和SGLT2抑制剂。

100.制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

i)获得包含NAC的盐和水溶助长剂的掺合物，或分开进料所述成分，以及

ii)热熔挤出i)的掺合物或成分

iii)研磨ii)的挤出物

iv)将iii)的产物与活性药物成分和可选的任何其他辅料混合，以及

v)使用iv)的混合物制备所述固体药物组合物，

其中所述固体药物组合物包含GLP-1激动剂(如司美格鲁肽)和SGLT2抑制剂。

101.根据实施方案93-99中任一项所述的制备组合物的方法，其中所述药物组合物如实施方案1-92中任一项所限定。

102.治疗糖尿病或肥胖症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如实施方案1-92中任一项所限定的组合物或通过如实施方案93-100中任一项所限定的方法产生的组合物。

103.根据实施方案100所述的方法，其中所述组合物每天一次或以更低频率施用。

实施例

材料与方法

试验I：与选定的水溶助长剂组合时的SNAC溶解度

称取水溶助长剂并溶解于5mL超纯水中(200mg/mL)，并通过添加2M HCl将pH滴定至pH 6。随后将SNAC(200mg)添加到样品中，并置于磁力搅拌器(400rpm)上。在整个实验过程中，通过添加2M HCl将pH保持在pH 6。

在室温下孵育4小时后，将样品通过0.45μm注射器式过滤器过滤，并使用用于检测SNAC的RP-HPLC方法测定溶液中SNAC的浓度。相对于SNAC参考物的峰面积，基于色谱图中SNAC峰的峰面积计算样品含量。

试验II：在不同浓度的烟酰胺和间苯二酚下的SNAC溶解度

称取烟酰胺或间苯二酚，并溶解在5mL超纯水中至图1A和图1B所示的终浓度，并且通过添加2M HCl将pH滴定至pH 6。随后，将SNAC(200mg)添加到置于磁力搅拌器(400rpm)上的样品中，并在整个实验过程中通过添加2M HCl将pH保持在pH 6。

孵育4小时后，将样品通过0.45μm注射器式过滤器过滤，并使用用于检测SNAC的RP-HPLC方法测定溶液中SNAC的浓度。相对于SNAC参考物的峰面积，基于色谱图中SNAC峰的峰面积计算样品含量。结果显示在图1中，证明了这两种水溶助长剂对SNAC溶解度的浓度依赖性作用。

试验III：溶出试验

溶出试验在合适的溶出设备，例如USP溶出设备2中进行，并且可以进行根据欧洲药典(Ph Eur 2.9.3)的标准溶出试验，以测量GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC在体外的释放。

本文所述的数据是使用根据美国药典35的设备2以桨转速50rpm获得的(参考物D和组合物D1-D3)，或是使用根据美国药典35的设备1以篮转速75rpm获得的(组合物D4和D5)。对于在pH 6.8下的测试，在37±0.5℃的温度下使用0.05M磷酸盐缓冲液的500mL溶出介质。溶出介质的含量为0.1％Brij35。以适当的间隔进行采样。使用RP-UHPLC方法测定样品含量，以进行GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC的三重检测。分别相对于GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC参考物的峰面积，基于色谱图中GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC峰的峰面积计算样品含量。GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC的释放量被计算为片剂中实际含量的百分比，例如，100/300mg/片的SNAC和3/14mg/片的GLP-1激动剂(例如司美格鲁肽)和10mg/片的SGLT2抑制剂。片剂中的实际含量使用试验IV来确定。GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的累积释放量可以被报告为3片的平均值，并且本文呈现的数据相对于最高值进行归一化。

试验IV：GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC的量的分析

从片剂中提取GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC。将片剂溶解在相关量的含有20％乙腈的0.05M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中。采用两小时的提取时间，并且样品在分析前离心。相关GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC的标准品使用与样品相同的稀释剂制备。带有紫外线检测器或荧光检测器的UHPLC用于确定GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC含量。分别相对于GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC参考物的峰面积，基于色谱图中GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC峰的峰面积计算样品含量。

通用片剂制备方法

方法1：热熔挤出

热熔挤出在Thermo Scientific Process 11双螺杆挤出机上进行。将SNAC和烟酰胺或间苯二酚在Turbula混合器中混合，然后进料到挤出机中(7min，25rpm)。设备在沿机筒在200℃至105℃之间变化的工艺温度下运行，以促进熔融挤出。螺杆速度在50-1000rpm之间不等，并且使用重力进料器以不同的进料速度将材料进料到挤出机中，并通过2mm直径的圆形模头挤出。使用355至150μm的最终网筛，将所得的挤出物手动筛分成颗粒。

方法2：用于压片的掺合

通过手动几何混合中间颗粒与GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂以及随后在Turbula混合器中掺混(7min，25rpm)进行掺合。对于包含硬脂酸镁或二山萮酸甘油酯的组合物，将其通过125μm或355μm筛网进行筛分，并在第二掺混步骤中通过手动几何混合以及随后在Turbula混合器中掺混(2min，25rpm)进行添加。

方法3：片剂制备

片剂在安装有单套冲头的Kilian Style One(可被称为Kilian Styl’One)或Fette 102I上生产，产生5.75mm×10mm、7.5mm×13mm或8.5mm x 16mm椭圆形复合杯片剂，没有刻痕。根据片剂的总重量选择冲头尺寸。对于Kilian Style One，将压片速度设置为10％或20rpm，而对于Fette102i，将压片速度设置为20rpm。调节填充体积以获得基于组成具有目标重量的片剂。施加约3至25kN的压缩力，以获得与片剂大小相应的抗碎强度约为20-120N的片剂。

实施例1-与选定的水溶助长剂组合时的SNAC溶解度

选择了一系列18种不同的水溶助长剂根据试验I进行测试。所获得的结果示于表1中，表明大多数水溶助长剂显著增加了SNAC的溶解度。

表1.在pH 6下，选定水溶助长剂(200mg/mL)对SNAC溶解度的水溶助长作用

实施例2-包含司美格鲁肽和SGLT2抑制剂的固体组合物

制备了具有不同量的GLP-1激动剂司美格鲁肽、SGLT2抑制剂、SNAC和其他辅料的片剂。所制备的组合物的含量在表2中提供。SGLT2抑制剂A为达格列净丙二醇水合物。组合物D1-D3和D4-D5总体上如以上方法1和方法2和方法3所述制备。参考组合物D总体上如WO2013/139694所述制备。SGLT2抑制剂在颗粒外添加。

表2.以mg/片表示的片剂组成

实施例3-溶出试验

本研究的目的是评价实施例2中描述的组合物的溶出。

根据试验III测量溶出，并根据试验IV测量GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂和SNAC的量。GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂和SNAC的释放量被计算为测试组合物中实际含量的百分比，例如，100/300mg/片的SNAC和10mg/片的SGLT2抑制剂和3/14mg/片的GLP-1激动剂。GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的释放量被报告为3片的平均值。

表3和表4显示了根据以上实施例1制备的测试组合物的结果，其中释放被表示为“溶液中的GLP-1激动剂(％)”和“溶液中的SGLT2抑制剂(％)”，其描述相对于实验开始时片剂中GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的总量，在15、30和60min后溶液中GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的量。将呈现的数据相对于最高值进行归一化。根据试验IV测定片剂中GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂和SNAC的总含量。

表3.溶液中的GLP-1激动剂(％)

*完全释放被定义为超过95％的化合物已释放。

表4.溶液中的SGLT2抑制剂(％)

*完全释放被定义为超过95％的化合物已释放。

表5示出了对于参考物D，相对于试验III溶出试验的70分钟内的最高值进行归一化的表3和表4获得的数据，而对于组合物D1-D5，所有时间点的所有结果与表3和表4相比均保持不变，即“完全释放”。

表5.参考物D的溶液中的API(％)

所获得的结果表明，与参考物D的观察结果相比，测试组合物D1-D3和D4-D5表现出更快的GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂释放。在早期时间点，即15和30分钟时，观察到明显更快的GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂释放。60分钟后释放差异不显著。测试组合物中SNAC的量不影响15min后GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的释放，例如，包含100mg SNAC的测试组合物的溶出与包含300mg SNAC的测试组合物一样快。图2显示了测试组合物D1至D3在5、10、15、20、30、45和60min后获得的进一步数据，表明直到50min时间点，测试组合物D1-D3都优于参考物D。

虽然本文已经阐述并描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、改变和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附权利要求书涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和改变。

Claims (15)

1.组合物，其包含：

i)司美格鲁肽，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂(如达格列净或恩格列净)，

iii)N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐，和

iv)水溶助长剂，

其中所述水溶助长剂能够将SNAC的溶解度增加至少5倍，或如至少10倍。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶助长剂是烟酰胺或间苯二酚。

3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其由以下物质组成：

i)司美格鲁肽，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂(如达格列净或恩格列净)，

iii)NAC的盐，

iv)烟酰胺或间苯二酚，和

v)润滑剂。

4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中单位剂量包含

i)0.1-50mg司美格鲁肽，

ii)1-50mg SGLT2抑制剂(如达格列净或恩格列净)，

iii)50-600mg NAC的盐，

iv)20-400mg烟酰胺，和

v)0-20mg润滑剂。

5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物或单位剂量包含0.1-50mg或0.1-25mg司美格鲁肽。

6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述单位剂量包含5mg达格列净、10mg达格列净或25mg恩格列净。

7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中NAC的盐/水溶助长剂之比(w/w)为0.5-10，如0.5-8或如0.5-5。

8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含选自硬脂酸镁和/或二山萮酸甘油酯的润滑剂。

9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述NAC的盐是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的钠盐(SNAC)。

10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体组合物。

11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是用于口服给药的药物组合物。

12.供治疗糖尿病和/或肥胖症的方法使用的组合物，其中所述组合物如前述权利要求中任一项所限定。

13.制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

i)共处理NAC的盐和水溶助长剂(以及可选的SGLT2抑制剂和/或润滑剂)，以及

ii)使用i)的产物制备所述固体药物组合物，

其中所述固体药物组合物包含GLP-1激动剂司美格鲁肽和SGLT2抑制剂和/或润滑剂。

14.制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

i)热熔挤出NAC的盐和水溶助长剂(以及可选的SGLT2抑制剂和/或润滑剂)，

ii)任选地研磨i)的挤出物，以及

iii)使用ii)的产物制备所述固体药物组合物，

其中所述固体药物组合物包含GLP-1激动剂司美格鲁肽和SGLT2抑制剂和/或润滑剂。

15.制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

i)热熔挤出NAC的盐和水溶助长剂(以及可选的SGLT2抑制剂和/或润滑剂)，

ii)将i)的挤出物与一种或多种活性药物成分和可选的任何其他辅料混合，以及

iii)使用ii)的混合物制备所述固体药物组合物，其中所述固体药物组合物包含GLP-1激动剂司美格鲁肽和SGLT2抑制剂和/或润滑剂。

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