CN114634421A - 一种达沙替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体涉及达沙替尼中间体的制备方法，包括如下步骤：草酰氯与乙烯基乙醚在低温下反应，经历室温脱除氯化氢，再在高温下脱除一氧化碳，再通过真空蒸馏得到3‑乙氧基‑2‑丙烯酰氯；3‑乙氧基‑2‑丙烯酰氯与2‑氯‑6‑甲基苯胺在低温下反应制备得到N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑3‑乙氧基丙烯酰胺。与现有技术相比，本发明具有以下技术和效益优势：原料廉价易购，大量减少相应的设备，反应经历的低温‑室温‑高温条件在大生产中容易实现，反应平稳可控，收率较高；选用高效的催化剂，相比传统的催化剂用量极少，在低温条件下得到质量更好的N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑3‑乙氧基丙烯酰胺。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺和2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，以上化合物是合成达沙替尼的关键中间体。
背景技术
达沙替尼Dasatinib是由百时美施贵公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂，其化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺一水合物。该药于2006年6月获FDA批准上市，用于治疗对伊马替尼耐药或无法耐受的慢性髓细胞白血病患者；同时，还用于治疗对其它疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。本品对Bcr-Abl激酶的多种突变体均有抑制作用，抑制强度较伊马替尼(Imatinib)有很大提高，且未发现耐药性。该药具有良好的发展趋势，市场潜力巨大。
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成达沙替尼的一个关键中间体，如下式所示。
文献报道，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺主要有两种合成方法，即1)：先制备噻唑环，再与2-氯-6-甲基苯胺缩合；2)，侧链酰氯或酯与2-氯-6-甲基苯胺先缩合，再闭环成噻唑环。现分别介绍如下：
专利W02005077945A1和文献J Med Chem,2006,49(23):6819-6832报道了以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯为原料，经N-Boc保护、水解成酸、经酰氯成酰胺、脱Boc保护基得到目标物，如下所示:
总体来说，这种先制备噻唑环，再与2-氯-6-甲基苯胺缩合方法合成目标物2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，存在路线长、操作繁琐、成本高的缺点。
侧链酰氯或酯与2-氯-6-甲基苯胺先缩合，再闭环成噻唑环这种合成方法相关的文献专利较多，具体内容如下：
专利US200737978报道以粘氯酸为起始原料，先水解成2,3-二氯丙烯酸，然后用氯化亚砜反应生成酰氯，再和2-氯-6-甲基苯胺缩合，接着用甲醇-甲醇钠处理生成二甲缩醛，最后在酸性条件下脱保护并原位和硫脲关环得到目标化合物，合成路线如下所示:
这种方法原料粘氯酸价格较高，生产成本较高，且反应过程中涉及到多步减压蒸馏，能耗和对设备要求较高。
现有技术中，N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺的生产，在高温下降解脱羧，在此条件下产物3-乙氧基丙烯酸氯容易聚合，形成碳化，导致产率降低、中间产物不纯，需要减压蒸馏提纯，能耗对设备的要求较高；或者合成路线长，操作繁琐,并且反应过程中使用了易挥发、对环境污染比较大的氯化亚砜及三氯乙酰氯。
综上所述，文献报道的方法均不是适合放大生产的最佳合成工艺。
因此，本领域仍需一种方法简单、条件温和、对环境友好并且收率高的合成达沙替尼中间体的方法，同时为适应生产的需要，对设备的要求尽量简化。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备达沙替尼中间体的方法中的缺陷，提供一种条件温和、步骤简单、对环境友好且收率高的达沙替尼中间体的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案包括：一种达沙替尼中间体的制备方法，包括如下步骤：
1)草酰氯与乙烯基乙醚在低温下反应，经历室温脱除氯化氢，再在高温下脱除一氧化碳，再通过真空蒸馏得到3-乙氧基-2-丙烯酰氯；
2)3-乙氧基-2-丙烯酰氯与2-氯-6-甲基苯胺在低温下反应制备得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺。
以上制备了N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(其也为合成达沙替尼的一个中间体)，其可作为原料用于2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺为合成达沙替尼的关键中间体。
进一步地，还包括步骤3)：N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺经历溴化后在碱性条件下与硫脲反应，闭环得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺(即经历溴化反应后，加入硫脲反应，在碱性条件下闭环)。
优选地，步骤1)为“一锅法”制备3-乙氧基-2-丙烯酰氯的步骤，其中草酰氯与乙烯基乙醚的摩尔比为(1.2～1.6)：1，反应温度控制：低温-10～-5℃条件下缓慢滴加乙烯基乙醚；缓慢升温；高温100～125℃条件下脱除一氧化碳30min～60min；通过真空蒸馏得到无色3-乙氧基-2-丙烯酰氯。其中，“一锅法”是指整个步骤1)在一个反应装置(例如反应瓶)内完成。
缓慢升温具体指：先-10℃/1h(-10℃保持1h)，再-5℃/1h(-5℃保持1h)；然后0℃/1h(0℃保持1h)；之后5℃/1h(5℃保持1h)；然后10℃/1h(10℃保持1h)；之后15℃/1h(15℃保持1h)；最后20～25℃/12～18h(20～25℃保持12～18h)，此过程中实现了氯化氢脱除。
更优选地，步骤1)中，草酰氯与乙烯基乙醚的摩尔比为(1.5～1.6)：1，反应温度控制：低温-10～-5℃条件下缓慢滴加乙烯基乙醚；缓慢升温：-10℃/1h；-5℃/1h；0℃/1h；5℃/1h；10℃/1h；15℃/1h；20～25℃/15～16h；高温105～115℃条件下脱除一氧化碳45min～60min；通过真空蒸馏得到无色3-乙氧基-2-丙烯酰氯。
步骤2)具体为：3-乙氧基-2-丙烯酰氯、溶剂、催化剂和2-氯-6-甲基苯胺混合，冰盐浴条件下反应，控制内温-5～0℃反应0.5-2h，升温至内温20～25℃，继续搅拌反应2～3h；洗涤，干燥，旋蒸浓缩得到褐色固体；蒸馏余物降温至0～5℃搅拌0.5-2h，过滤，洗涤得到淡黄色沙状固体粗品，淡黄色沙状固体粗品即N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺；3-乙氧基-2-丙烯酰氯和2-氯-6-甲基苯胺的质量比为1：(0.7-1)；3-乙氧基-2-丙烯酰氯和催化剂的质量比为(5-40)：1。
3-乙氧基-2-丙烯酰氯与2-氯-6-甲基苯胺在低温下反应制备得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺的步骤中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、四氯化碳中的一种或几种；催化剂为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)中的一种或几种。更优选地，催化剂为4-DMAP、4-PPY(0.05～0.10eq)。
N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺经历溴化后在碱性条件下与硫脲反应，闭环得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的步骤中，溶剂为二氧六环、水、甲苯、氨水中的一种或几种；温度控制在75～95℃之间；pH控制在9～11之间；更优选地，温度控制在80～90℃之间；pH控制在10～10.5之间。溴化剂与N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺的质量比为(0.4-1):1；N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与硫脲的质量比为(2-5)：1。
步骤3)具体为：N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺溶解于溶剂中，加入溴化剂(例如NBS(N-溴代琥珀酰亚胺))，先在盐冰浴中反应0.4-1h再移至室温下反应0.5-2小时；再加入硫脲，升温至80-90℃继续反应1～2h,冷却到室温，调节pH至10～10.5,旋蒸浓缩至浆状；溶解,抽滤,洗涤,干燥,得到棕黄色固体(即2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺)。
与现有技术相比，本发明具有以下明显的技术和效益优势：
草酰氯与乙烯基乙醚在低温下反应，经历室温脱除氯化氢，再在高温下脱除一氧化碳，高真空蒸馏“一锅法”制备得到3-乙氧基-2-丙烯酰氯，原料廉价易购，大量减少相应的设备，反应经历的低温-室温-高温条件在大生产中容易实现，反应平稳可控，收率较高；
新鲜制备的3-乙氧基-2-丙烯酰氯与2-氯-6-甲基苯胺在低温下反应制备得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，选用高效的催化剂，相比传统的催化剂用量极少，在低温条件下高收率得到质量更好的N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺经历溴化后在碱性条件下与硫脲反应，闭环得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，工艺成熟，两步反应“一锅烩”得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明，但本发明不局限于下述具体实施例。
实施例1:化合物3-乙氧基-2-丙烯酰氯的合成
向250ml反应瓶中加入94.6g/1.6eq草酰氯,控制温度-10℃,滴液漏斗将33.6g乙烯基乙醚缓慢加入反应瓶中,滴加完毕，反应液在-10℃维持1.0h，然后逐步缓慢升温：-5℃/1h；0℃/1h；5℃/1h；10℃/1h；15℃/1h；控温20～22℃,反应15h结束，反应瓶转入油浴加热，减压蒸馏去除草酰氯,得到黑色残余溶液。然后油浴继续加热到112℃,保温反应45min。结束加热，降温,至温度80℃左右开始进行油泵高真空减压蒸馏,油浴继续升温至112℃收集馏分,直至无馏出，得无色液体45.5g,收率72.5％。所得3-乙氧基-2-丙烯酰氯立即进行下步反应投料。
实施例2:化合物3-乙氧基-2-丙烯酰氯的合成
向250ml反应瓶中加入87.9g/1.5eq草酰氯,控制温度-10℃,滴液漏斗将33.6g乙烯基乙醚缓慢加入反应瓶中,滴加完毕，料液黄色。反应液在-10℃维持1.0h,然后逐步缓慢升温：-5℃/1h；0℃/1h；5℃/1h；10℃/1h；15℃/1h；控制温度21～22℃,反应15h结束，反应瓶转入油浴加热，减压蒸馏去除草酰氯,得到黑色残余溶液。然后油浴继续加热到108℃,保温反应60min。结束加热，降温,至温度80℃左右开始进行油泵高真空减压蒸馏,油浴继续升温至108℃收集馏分,直至无馏出，得无色液体46g,收率73.5％。所得3-乙氧基-2-丙烯酰氯立即进行下步反应投料。
对比例3:化合物3-乙氧基-2-丙烯酰氯的合成
向250ml反应瓶中加入71.0g/1.2eq草酰氯,控制温度0～5℃,滴液漏斗将33.6g乙烯基乙醚缓慢加入反应瓶中,滴加完毕，料液黄色。反应液在0～5℃维持1.0h,然后逐步缓慢升温至内温20～22℃,反应12h反应结束，反应瓶转入油浴加热，减压蒸馏去除草酰氯,得到黑色残余溶液。然后油浴继续加热到120℃,保温30min。结束加热，降温,至反应瓶内温在80℃左右开始进行油泵高真空减压蒸馏,油浴继续升温至120℃收集馏分,直至无馏出，得无色液体20g,收率32％。所得3-乙氧基-2-丙烯酰氯立即进行下步反应投料。
实施例4:化合物N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺的合成
在500ml反应瓶中投放33.7g2-氯-6-甲基苯胺和150ml干燥的二氯甲烷,置换N2,再向反应瓶中加入1.45g/0.05eq 4-DMAP。把反应瓶置入冰盐浴中,用滴液漏斗将被50ml干燥的二氯甲烷稀释的40g3-乙氧基-2-丙烯酰氯在半小时内滴加完。冰盐浴条件下反应控制内温-5～0℃反应1h(内温均指反应液温度),将反应瓶转水浴升温至内温22℃，继续搅拌反应2h,用TLC监测原料2-氯-6-甲基苯胺反应完全。用100ml饱和碳酸氢钠洗涤三次,至pH为7～8。然后用100ml纯水和100ml饱和氯化钠溶液分别洗涤一次,用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩得到褐色固体。往蒸馏余物(即前述的褐色固体)中加入100ml甲苯，室温搅拌15min,然后降温至0～5℃搅拌1h，过滤，冷甲苯洗涤得到淡黄色沙状固体粗品45.5g,产率80％，HPLC99.3％。
实施例5:化合物N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺的合成
在500ml反应瓶中投放33.7g2-氯-6-甲基苯胺和150ml干燥的二氯甲烷,置换N2,再向反应瓶中加入3.54g/0.10eq4-PPY。把反应瓶置入冰盐浴中,用滴液漏斗将被50ml干燥的二氯甲烷稀释的40g3-乙氧基-2-丙烯酰氯在半小时内滴加完。冰盐浴条件下反应控制内温-5～0℃反应1h,将反应瓶转水浴升温至内温25℃，继续搅拌反应3h,用TLC监测原料2-氯-6-甲基苯胺反应完全。用100ml饱和碳酸氢钠洗涤三次,至pH为7～8。然后用100ml纯水和100ml饱和氯化钠溶液分别洗涤一次,用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩得到褐色固体。往蒸馏余物中加入100ml甲苯，室温搅拌30min,然后降温至0～5℃搅拌1h，过滤，冷甲苯洗涤得到淡黄色沙状固体粗品45.5g,产率80％，HPLC99.4％。
对比例6:化合物N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺的合成
在500ml反应瓶中投放33.7g2-氯-6-甲基苯胺和150ml干燥的二氯甲烷,置换N2,再向反应瓶中加入28.2g/1.50eq干燥吡啶。把反应瓶置入冰盐浴中,用滴液漏斗将被50ml干燥的二氯甲烷稀释的40g3-乙氧基-2-丙烯酰氯在半小时内滴加完。冰盐浴条件下反应控制内温-5～0℃反应1h,将反应瓶转水浴升温至内温22℃，继续搅拌反应2h,用TLC监测原料2-氯-6-甲基苯胺反应完全。用100ml 1M HCl调节洗涤反应液至pH5～6,除去多余的吡啶。再用100ml饱和碳酸氢钠洗涤三次,至pH为7～8。然后用100ml纯水和100ml饱和氯化钠溶液分别洗涤一次,用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩得到褐色固体。蒸馏余物中加入100ml甲苯，室温搅拌15min,然后降温至0～5℃搅拌1h，过滤，冷甲苯洗涤得到黄色沙状固体粗品38.5g,产率67.5％，HPLC98.5％。
对比例7:化合物N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺的合成
在500ml反应瓶中投放33.7g2-氯-6-甲基苯胺和150ml干燥的二氯甲烷,置换N2,再向反应瓶中加入48.2g/2.00eq干燥三乙胺。把反应瓶置入冰盐浴中,用滴液漏斗将被50ml干燥的二氯甲烷稀释的40g3-乙氧基-2-丙烯酰氯在半小时内滴加完。冰盐浴条件下反应控制内温-5～0℃反应1h,将反应瓶转水浴升温至内温25℃，继续搅拌反应3h,用TLC监测原料2-氯-6-甲基苯胺反应完全。用100ml 1MHCl调节洗涤反应液至pH5～6,除去多余的三乙胺。再用100ml饱和碳酸氢钠洗涤三次,至pH为7～8。然后用100ml纯水和100ml饱和氯化钠溶液分别洗涤一次,用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩得到褐色固体。蒸馏余物中加入100ml甲苯，室温搅拌30min,然后降温至0～5℃搅拌1h，过滤，冷甲苯洗涤得到黄色沙状固体粗品35g,产率61.5％，HPLC96％。
实施例8:化合物2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成
在装有磁力搅拌装置500ml烧瓶中加入100ml水和100ml二氧六环然后加入10.0gN-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺室温下溶解。在0～5℃条件下冷却后在30分钟内分三批加入7.50gNBS(N-溴代琥珀酰亚胺),在盐冰浴中反应半小时后移至室温下反应1小时。用TLC检测N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺完全反应。然后加入3.24g硫脲,将混合液缓慢升温至85℃继续反应1.5h,冷却到室温,加入浓氨水调节pH为10.5,旋蒸浓缩至浆状。用300ml水溶解,抽滤,滤饼用水洗,真空干燥,得到棕黄色固体9.62g,产率86％，HPLC98.5％。
对比例9:化合物2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成
在装有磁力搅拌装置500ml烧瓶中加入100ml水和150ml二氧六环然后加入10.0gN-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，室温下溶解。在0～5℃条件下冷却后在30分钟内分三批加入7.50gNBS,在盐冰浴中反应半小时后移至室温下反应1小时。用TLC检测N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺完全反应。然后加入3.24g硫脲,将混合液缓慢升温至70℃继续反应4h,冷却到室温,加入浓氨水调节pH为9.5,旋蒸浓缩至浆状。用300ml水溶解,抽滤,滤饼用水洗,真空干燥,得到棕黄色固体8.38g,产率75％，HPLC97.5％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)草酰氯与乙烯基乙醚在低温下反应，经历室温脱除氯化氢，再在高温下脱除一氧化碳，再通过真空蒸馏得到3-乙氧基-2-丙烯酰氯；
2)3-乙氧基-2-丙烯酰氯与2-氯-6-甲基苯胺在低温下反应制备得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，还包括步骤3)：N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺经历溴化后在碱性条件下与硫脲反应，闭环得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)为“一锅法”制备3-乙氧基-2-丙烯酰氯的步骤，其中草酰氯与乙烯基乙醚的摩尔比为1.2～1.6：1，反应温度控制：低温-10～-5℃条件下缓慢滴加乙烯基乙醚；缓慢升温：-10℃/1h；-5℃/1h；0℃/1h；5℃/1h；10℃/1h；15℃/1h；20～25℃/12～18h；高温100～125℃条件下脱除一氧化碳30min～60min；通过真空蒸馏得到无色3-乙氧基-2-丙烯酰氯。
4.根据权利要求1所述的一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)具体为：3-乙氧基-2-丙烯酰氯、溶剂、催化剂和2-氯-6-甲基苯胺混合，冰盐浴条件下，控制内温-5～0℃反应0.5-2h，升温至内温20～25℃，继续搅拌反应2～3h；洗涤，干燥，旋蒸浓缩得到褐色固体；蒸馏余物降温至0～5℃搅拌0.5-2h，过滤，洗涤得到淡黄色沙状固体粗品，淡黄色沙状固体粗品即N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺；3-乙氧基-2-丙烯酰氯和2-氯-6-甲基苯胺的质量比为1：0.7-1；3-乙氧基-2-丙烯酰氯和催化剂的质量比为5-40：1。
5.根据权利要求4所述的一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，3-乙氧基-2-丙烯酰氯与2-氯-6-甲基苯胺在低温下反应制备得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺的步骤中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、四氯化碳中的一种或几种；催化剂为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺经历溴化后在碱性条件下与硫脲反应，闭环得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的步骤中，溶剂为二氧六环、水、甲苯、氨水中的一种或几种；反应温度控制在75～95℃之间；pH控制在9～11之间；溴化剂与N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺的质量比为0.4-1:1；N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与硫脲的质量比为2-5：1。
7.根据权利要求1所述的一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，草酰氯与乙烯基乙醚的摩尔比为1.5～1.6：1，反应温度控制：低温-10～-5℃条件下缓慢滴加乙烯基乙醚；缓慢升温：-10℃/1h；-5℃/1h；0℃/1h；5℃/1h；10℃/1h；15℃/1h；20～25℃/15～16h；高温105～115℃条件下脱除一氧化碳45min～60min；通过真空蒸馏得到无色3-乙氧基-2-丙烯酰氯。
8.根据权利要求6所述的一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反应温度控制在80～90℃之间；pH控制在10～10.5之间。
9.根据权利要求2所述的一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤3)具体为：N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺溶解于溶剂中，加入溴化剂，先在盐冰浴中反应0.4-1h再移至室温下反应0.5-2小时；再加入硫脲，升温至80-90℃继续反应1～2h,冷却到室温，调节pH至10～10.5,旋蒸浓缩至浆状；溶解,抽滤,洗涤,干燥,得到棕黄色固体。
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