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CN114617888A - Egfr抑制剂治疗和预防眼部疾病或病况的医药用途 - Google Patents

Egfr抑制剂治疗和预防眼部疾病或病况的医药用途 Download PDF

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CN114617888A
CN114617888A CN202111526635.1A CN202111526635A CN114617888A CN 114617888 A CN114617888 A CN 114617888A CN 202111526635 A CN202111526635 A CN 202111526635A CN 114617888 A CN114617888 A CN 114617888A
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李娟�
刘浩
赵军军
赵报
陈刚胜
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BENGBU MEDICAL COLLEGE
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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BENGBU MEDICAL COLLEGE
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及EGFR抑制剂治疗和预防眼部疾病或病况的医药用途，具体而言，提供了一种式(I)化合物或其可药用盐在治疗和预防眼部疾病或病况，特别是脉络膜黑色素瘤的用途。式(I)化合物或其可药用盐显示出对脉络膜黑色素瘤良好的疗效，具有显著临床应用价值。
Figure DDA0003409252360000011

Description

EGFR抑制剂治疗和预防眼部疾病或病况的医药用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及EGFR抑制剂用于治疗和预防眼部疾病或病况。
背景技术
葡萄膜黑色素瘤(Uveal melanoma,UM)是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，是黑色素瘤的一种特殊类型，起源于眼葡萄膜层，其中大多数为脉络膜黑色素瘤。UM发生通常为单眼、单灶性，双眼发生或同一眼内发生多灶性肿瘤的病例十分罕见。UM恶性程度较高，不仅可以导致患者视力丧失，且易经血液发生远处转移，主要转移至肝脏，严重威胁患者生命。由于缺乏有效的早期诊断及治疗手段，UM患者常在确诊后一年内丧命。即使在无明确远处转移发生时摘除患眼眼球，其5年死亡率仍高达17％～53％。近年来黑色素瘤的发病率呈增长趋势，年增长率约为3～5％，已经成为临床上发病率增长最快的恶性肿瘤之一。
眼癌的治疗特别具有挑战性。诊断为患有眼黑素瘤的患者根据肿瘤大小具有很少治疗选择，包括：(1)外科手术，例如切除术(resection)、摘出术(enucleation)或摘除术(exenteration)，其全部是高度侵入性的并且主要涉及移除眼和视神经部分(在外科手术后，患者通常安装人工眼)；和(2)斑块近程治疗(plaquebrachytherapy)，其为一种放射治疗，其中将用放射性粒子(radioactive seed)覆盖一侧的薄金属(例如，金)片缝合到眼的外壁上且所述粒子以肿瘤为目标。在治疗结束时，将该薄金属片移除，所述治疗通常持续数天。放射性相关的严重并发症包括：最常见的白内障形成，继之为玻璃体出血。其他的并发症包括干眼、角膜炎、放射诱发性虹膜新血管形成(radiation-induced irisneovascularization)、新生血管性青光眼、放射诱发性视网膜病、放射诱发性视神经病变、巩膜外沉积(episcleral deposit)、巩膜坏死和/或眼外肌改变。已报道，在用斑块近程治疗进行治疗的10％至63％的患者中发生放射性视网膜病，并且从治疗到发生黄斑病变的平均时间为约25.6个月。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。EGFR的过度表达已在许多人类恶性疾病中报道，包括膀胱癌、脑肿瘤、头颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肾脏癌。在许多情况下，EGFR的过度表达与患者的预后不良有关。
发明内容
本发明提供一种式(I)化合物或其可药用盐在制备治疗或预防眼部疾病或病况的药物中的用途，
Figure BDA0003409252340000021
其中，眼部疾病或病况选自眼肿瘤。
在本发明优选的实施方案中，眼肿瘤选自位于玻璃体、脉络膜腔、虹膜、睫状体、巩膜、视网膜中央凹、视网膜、视盘或视神经中的眼肿瘤。
在本发明优选的实施方案中，眼肿瘤选自脉络膜痣、脉络膜黑色素瘤、睫状体黑色素瘤、脉络膜转移、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、虹膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑素细胞瘤、转移性视网膜毛细胞血管瘤、RPE先天性肥大、RPE腺瘤或视网膜母细胞瘤。
在本发明进一步优选的实施方案中，眼肿瘤为脉络膜黑色素瘤。
在本发明优选的实施方案中，所述式(I)化合物的可药用盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐。苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等。
在本发明更优选的实施方案中，所述式(I)化合物的可药用盐为甲磺酸盐。
在本发明一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐为Almonertinib。
在本发明一些实施方案中，其中式(I)化合物或其可药用盐的给药频次可以是一日一次、一日二次或一日三次。
在本发明一些实施方案中，所述式(I)化合物或其可药用盐的单次给药剂量范围选自1～1000mg，优选20～300mg，更优选50～300mg。
在本发明进一步优选的实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐的单次给药剂量范围选自1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次。示例性的剂量选自1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。
在本发明进一步优选的实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐一日一次给药，给药剂量选自25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg。
在本发明进一步优选的实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐一日一次给药，给药剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg。
在本发明优选的实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐，一日一次给药，给药剂量选自55mg、110mg、220mg或260mg。
在本发明更优选的实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐为Almonertinib，一日一次给药，给药剂量选自55mg、110mg、220mg或260mg。
另一方面，本发明旨在提供一种治疗或预防眼部疾病或病况的方法，包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，
Figure BDA0003409252340000031
其中，眼部疾病或病况选自眼肿瘤。
在本发明优选的实施方案中，眼肿瘤选自位于玻璃体、脉络膜腔、虹膜、睫状体、巩膜、视网膜中央凹、视网膜、视盘或视神经中的眼肿瘤。
在本发明进一步优选的实施方案中，眼肿瘤选自脉络膜痣、脉络膜黑色素瘤、睫状体黑色素瘤、脉络膜转移、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、虹膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑素细胞瘤、转移性视网膜毛细胞血管瘤、RPE先天性肥大、RPE腺瘤或视网膜母细胞瘤。
在本发明进一步优选的实施方案中，眼肿瘤为脉络膜黑色素瘤。
在本发明一些实施方案中，式(I)化合物的可药用盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等。
在本发明更优选的实施方案中，所述式(I)化合物的可药用盐为甲磺酸盐。
在本发明一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐为Almonertinib。
在本发明一些实施方案中，其中式(I)化合物或其可药用盐的给药频次可以是一日一次、一日二次或一日三次。
在本发明一些实施方案中，所述式(I)化合物或其可药用盐的单次给药剂量范围选自1～1000mg，优选20～300mg，更优选50～300mg。
在本发明进一步优选的实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐的单次给药剂量范围选自1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次。示例性的剂量选自1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。
在本发明进一步优选的实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐一日一次给药，给药剂量选自25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg。
在本发明进一步优选的实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐一日一次给药，给药剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg。
在本发明优选的实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐，一日一次给药，给药剂量选自55mg、110mg、220mg或260mg。
在本发明更优选的实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐为Almonertinib，一日一次给药，给药剂量选自55mg、110mg、220mg或260mg。
在本发明优选的实施方案中，式I化合物或其可药用盐为组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，优选地，组合物中包括乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。
在本发明优选的实施方案中，式I化合物或其可药用盐可用于口服或注射。
在本发明优选的方案中，式(I)化合物或其可药用盐单独施用，或与其他药物联合治疗。
在本发明优选的方案中，所述的式(I)化合物或其可药用盐单独施用，即无需与其它治疗或预防眼部疾病或病况的药物联合使用，但是不排除使用一些不具有治疗或预防眼部疾病或病况作用的辅助用药。
本申请发明人将Almonertinib用于脉络膜黑色素瘤，发现其能够显著抑制人脉络膜黑色素瘤细胞的增值，诱导人脉络膜黑色素瘤细胞凋亡，且在体内药效显著。
发明的详细说明
如无相反解释，本发明中术语具有如下含义：
术语“治疗”或“治疗”是指给予本文所述的化合物或药物组合物用于以下目的：(i)延迟疾病的发作，即导致疾病的临床症状不出现或延迟其出现；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解疾病，即引起临床症状或其严重性的消退。
本说明书中，当描述数值范围时，所用的表述“…至…”、“范围之内”或“范围之间”包含端点值。
附图说明
图1：MTT检测Almonertinib对Mum-2B细胞生长的抑制作用。
图2：Almonertinib对Mum-2B细胞集落检测形成的抑制作用。
图3：流式细胞检测Almonertinib对Mum-2B细胞凋亡的诱导作用。
图4：Almonertinib体对小鼠体内Mum-2B移植瘤的抑制活性。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例一Almonertinib对Mum-2B细胞的生长抑制作用
人脉络膜黑色素瘤细胞Mum-2B(购自上海细胞库)，在DMEM培养基+10％FBS+丙酮酸钠和非必需氨基酸条件下培养。
1、将Mum-2B细胞以6×103的密度种植于96孔板中，37℃，5％CO2孵育24h，细胞贴壁后，加入不同浓度Almonertinib(1、2、3、4、5、6、7、8、9，10μmol/L，分别转移至低氧环境(1％O2)和正常氧环境(21％O2)中孵育24h、48h或72h，再分别加入15微升MTT(5毫克/毫升磷酸盐缓冲盐水，PBS)37℃培养箱孵育4h，然后吸除培养基，再加入150微升DMSO，后用酶标仪检测490nm的吸光值。
MTT实验结果见图1，结果显示，Almonertinib对Mum-2B细胞的增殖抑制作用明显，呈现浓度和时间依赖性。
2、根据MTT实验结果，我们选用低浓度的Almonertinib(0.4、0.6、0.8μmol/L)作用于人脉络膜黑色素瘤Mum-2B细胞，观察Almonertinib对Mum-2B细胞细胞集落形成的影响。
集落克隆结果见图2，结果表明，随着药物浓度的增加集落形成显著减少，Almonertinib具有较强的体外抑制Mum-2B细胞增殖的作用。
实施例二Almonertinib对Mum-2B细胞凋亡的诱导作用
将Mum-2B细胞接种于6孔板中，2×105/孔，置于培养箱中，细胞贴壁后更换培养液为含有Almonertinib(0、4、6、8、10μmol/L)的培养液，继续培养24h，使用离心机600g收集细胞，加入Annexin-V-FITC/PI双染试剂染色，上流式细胞仪检测，实验重复3次。
Annexin V-FITC/PI结果如图3所示，结果表明，随着Almonertinib浓度的增加(4，6和10μg/mL)，Mum-2B细胞发生凋亡率逐渐提高，分别为39％、49％及69％。
实施例三Almonertinib体内药效评价
1、选择雌性nu/nu小鼠作为实验鼠，取生长状况良好的Mum-2B细胞，用无菌PBS重悬配置成密度为5×107/mL的悬液，放在4℃冰上保存，接种于裸鼠的右背部，使用皮下注射的方式进行种瘤，每只裸鼠注射100μL细胞悬液。待接种成功，肿瘤体积达到100mm3左右时，将裸鼠随机分为2组，Almonertinib实验组(40mg/kg)和对照组，每组6只裸鼠。通过腹腔注射的方式进行给药，每3天给药1次，并测量裸鼠体重及肿瘤大小，计算瘤体积，瘤体积＝1/2(L×W2)。给药8次后，将裸鼠进行脊椎脱臼处死，把瘤体从裸鼠体内剥出，拍照(图4)并称量瘤组织的重量，同时测量肿瘤的长度和宽度，计算肿瘤体积(表1)。
表1实验组和对照组瘤体数据
Figure BDA0003409252340000071
结果显示，实验组裸鼠移植瘤瘤体大小明显小于对照组，Almonertinib药效显著。
实施例四原位模型、全身转移模型实验
1、选择雌性nu/nu小鼠(10-15只/组)作为实验鼠，Mum-2B细胞2×106被接种于裸鼠右眼的脉络膜上腔，从肿瘤接种后第1天开始，实验组以25mg/kg的剂量腹腔内给药Almonertinib，对照组给予PBS，连续5天，每日监测动物体重，接种后的第7天摘除肿瘤眼，接种后第4周，收集肝转移灶。评估两组瘤体的大小、肝转移瘤的数量和大小。取眼、肝等组织进行病理检查。
实验结果显示，实验组裸鼠移植瘤瘤体大小明显小于对照组，肝转移瘤的数量和大小明显小于对照组，Almonertinib药效显著。
2、雄性近亲繁殖的nu/nu小鼠(5只/组，10周)，在尾静脉内注射4×106个Mum-2B细胞。全身注射4天后，实验组裸鼠给予60mg/kg的Almonertinib腹腔内注射治疗，2次/天，持续45天。然后进行肝切片，计数肝转移数量，通过心脏穿刺采集血液，使用自动血液学分析仪进行血细胞计数，然后利用流式细胞仪检测两组肿瘤细胞的数目。
实验结果显示，实验组肝转移数量、肿瘤细胞显著减少，Almonertinib药效显著。

Claims (8)

1.式(I)化合物或其可药用盐在制备治疗和预防眼部疾病或病况的药物中的用途，
Figure FDA0003409252330000011
其中，眼部疾病或病况为眼肿瘤，优选位于玻璃体、脉络膜腔、虹膜、睫状体、巩膜、视网膜中央凹、视网膜、视盘或视神经中的眼肿瘤；
进一步优选地，眼肿瘤选自脉络膜痣、脉络膜黑色素瘤、睫状体黑色素瘤、脉络膜转移、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、虹膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑素细胞瘤、转移性视网膜毛细胞血管瘤、RPE先天性肥大、RPE腺瘤或视网膜母细胞瘤；
最优选地，眼肿瘤为脉络膜黑色素瘤。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，式(I)化合物的可药用盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐；优选甲磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，式(I)化合物或其可药用盐为Almonertinib。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于式(I)化合物的单次给药剂量范围选自1～1000mg，优选20～300mg，更优选50～300mg。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于式(I)化合物的给药频次为一日一次、一日二次或一日三次。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，式(I)化合物一日一次给药，给药剂量选自55mg、110mg、220mg或260mg。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，式I化合物或其可药用盐为组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，优选地，组合物中包括乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的用途，其特征在于，式I化合物或其可药用盐用于口服或注射。
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