CN114605309B - 一种氮杂双环衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氮杂双环衍生物的合成方法，包括以下步骤；(1)化合物a发生氧化反应得到化合物b；(2)化合物b与化合物c进行wittig反应得到化合物d；(3)化合物d在碱性试剂的存在下进行水解反应得到化合物e；(4)化合物e进行环合反应得到化合物f；(5)化合物f与卡宾试剂、催化剂和还原剂发生环丙烷化反应得到化合物g；(6)化合物g脱去保护基，得到氮杂双环衍生物。该合成方法原料价廉、易得、安全性好，无毒性；反应条件温和易控制，降低了生产成本且绿色环保；反应收率高，分离容易，得到氮杂双环衍生物的纯度高。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种氮杂双环衍生物的合成方法。
背景技术
氮杂双环衍生物是一种重要的医药中间体，可以用于合成多种药物，例如可以用于合成博昔普韦(Boceprevir)、治疗新冠病毒的口服药(PF-07321332)以及其他多种抗病毒药物，其结构式如下：
氮杂双环衍生物目前主要有以下几种合成路线：
(1)：WO2004113295公开了使用6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮为原料，经过醇解、酰胺化、还原酰胺基和酯基、将氨基保护后氧化醇成醛、成环、氰基化、水解、去保护得到该氮杂双环衍生物，反应路线如下：
(2)：WO2007075790公开了利用6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮将内酯内酰胺化、羰基还原、还原加成氰基、水解、拆分得到该氮杂双环衍生物，反应式如下：
(3)陈贝贝(2015年浙江理工大学硕士论文)报道了利用6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮为原料，一次经过内酯内酰胺化、羰基还原、脱保护、卤代、消去、加成、取代和水解反应得到氮杂双环衍生物，具体路线如下：
上述合成路线都存在着以下缺陷：(1)6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮这一原料结构比较复杂，本身含有双环结构，不是工业化易得的原料，价格较为昂贵；(2)反应中需要用到剧毒的氰化物来进行取代，有一定的危险性；(3)反应步骤较长，反应总收率不高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种氮杂双环衍生物的合成方法，该合成方法原料易得、反应条件温和并且总反应收率高。
本发明的技术方案如下：
一种氮杂双环衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物a发生氧化反应得到化合物b；
所述的化合物a的结构如式(1)所示：
所述的化合物b的结构如式(2)所示：
R1和R2独立地选自氨基保护基；
R2选自C1～C4烷基；
(2)化合物b与化合物c进行wittig反应得到化合物d；
所述的化合物c的结构如式(3)所示：
所述的化合物d的结构如式(4)所示：
R3为C1～C6烷酰基；
(3)化合物d在碱性试剂的存在下进行水解反应得到化合物e；
所述的化合物e的结构如式(5)所示：
(4)化合物e进行环合反应得到化合物f；
所述的化合物f的结构如式(6)所示：
(5)化合物f与卡宾试剂、催化剂和还原剂发生环丙烷化反应得到化合物g；
化合物g的结构如式(7)所示：
(6)化合物g脱去保护基，并同时与甲醇反应得到氮杂双环衍生物。
所述的氮杂双环衍生物的结构如式(8)所示：
本发明所采用原料为2-氨基-3-羟基丙酰胺的衍生物，比较容易获得，同时整个路线避免了剧毒的氰化物的使用，并且整个路线的反应收率较高，是一条新的适合大规模实施的路线。
步骤(1)中，所述的R1可以为各种常用的胺基保护基，优选为Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Troc、Meoc、Etoc、Pht、Tos、oNbs、pNbs、SES、Tfa、Trt、DMB、PMB或Bn等保护基中的一种；作为进一步的优选，所述的R1为Boc或Tfa保护基。所述的R2选自C1～C4烷基，进一步选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
步骤(1)中，所述的氧化反应的氧化剂为沙瑞特试剂、柯林斯试剂或Dess-Martin试剂；作为优选，所述的氧化剂为Dess-Martin试剂，所述Dess-Martin试剂与化合物a的摩尔比为1～1.5：1，采用Dess-Martin试剂反应收率更高，副反应更少。
步骤(1)中，所述的氧化反应的溶剂可以为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)及乙腈中的任意一种，最优选为二氯甲烷，采用二氯甲烷时氧化反应收率高，副反应少。所述溶剂与化合物a的体积质量比为150～400mL：1g。
步骤(1)中，所述氧化反应的温度为-10～50℃，优选为0～30℃；所述氧化反应的反应时间为2～4h。
步骤(1)结束后，加入硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。淬灭毕，加入饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(或者直接加入含有硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应)，然后用二氯甲烷萃取，并用饱和食盐水洗涤有机层。有机层用柱层析分离，得到化合物b。
步骤(2)中，所述的R3优选为甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基或叔丁酰基。
步骤(2)中，所述的化合物b和化合物c的摩尔比为1：2～4。
步骤(2)中，所述wittig反应的温度为-10～50℃，优选为0～30℃；所述wittig反应的反应时间为20～30h。
步骤(2)中，所述的wittig反应的溶剂可以为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)及乙腈中的任意一种，优选为二氯甲烷。所述溶剂与化合物b的体积质量比为30～8 0mL：1g。
步骤(2)结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，然后柱层析得到化合物d。
步骤(3)中，所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种。所述的碱性试剂和化合物d的摩尔比为1.5～8：1。
步骤(3)中，所述的水解反应的温度为20～80℃；所述水解反应的反应时间为5～15h。
步骤(3)中，所述的水解反应的溶剂可以为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、环己烷中的任意一种，优选为二氯甲烷。所述溶剂与化合物d的体积质量比为10～30mL：1g。
步骤(3)结束后，分出有机层，经水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得到化合物e。
步骤(4)中，所述的环合反应是在磺酰氯和有机碱的存在下进行的，所述磺酰氯、有机碱和化合物e的摩尔比为1～1.5：1～1.5：1；
所述磺酰氯为烷基磺酰氯或者芳基磺酰氯，结构式为
在磺酰氯中，R4选自C1～C4烷基、取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素，进一步优选为甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯；
所述有机碱为三烷基胺，优选为三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺或二异丙基乙基胺。
作为最优选，所述的磺酰氯为甲基磺酰氯，所述的有机碱为三乙胺，此时，环合反应收率最高。
步骤(4)中，所述环合反应的温度为-10～50℃；所述环合反应的反应时间为2～4h。
步骤(4)中，所述的环合反应的溶剂可为本领域该类环合反应常规的溶剂，优选卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种，更优选为CH2Cl2、CHCl3、CCl4、四氢呋喃、乙醚、石油醚、正己烷、苯和甲苯中的一种或多种，最优选为二氯甲烷。所述溶剂与化合物d的体积质量比为40～100mL：1g。
步骤(4)结束后，将反应液加入水中。用二氯甲烷萃取有机相，柱层析得到化合物f。
步骤(5)中，所述卡宾试剂为2,2-二氯丙烷、2,2-二溴丙烷、2,2-二碘丙烷、2-重氮丙烷中的任意一种或多种。所述卡宾试剂与化合物f的摩尔比为1～5:1。
步骤(5)中，所述催化剂为双(三苯基膦)二溴化钴，双(三苯基膦)氯化锰，双(三苯基膦)氯化锌组成的组中的任意一种或多种。所述催化剂与化合物f的摩尔比为0.05～0.3:1。
步骤(5)中，所述还原剂选自锌单质、铜单质、铝单质、Zn-Cu、ZnEt2组成的组中的任意一种或多种。所述还原剂与化合物f的摩尔比为1～5:1
步骤(5)中，反应温度为-80℃～50℃，进一步优选为-30℃～30℃。
步骤(6)中，所述脱去保护基在氯化氢的作用下进行，脱去保护基所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种；最优选为甲醇，此时甲醇即作为溶剂，也作为反应试剂。
步骤(6)中，所述氯化氢与化合物g的摩尔比为1～10:1，反应温度为-10℃～50℃。
同现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明的合成方法原料价廉、易得、安全性好，无毒性；反应条件温和易控制，降低了生产成本且绿色环保；反应收率高，分离容易，得到氮杂双环衍生物的纯度高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1：化合物a制备化合物b
在500mL的二氯甲烷中加入化合物a(R1为Boc保护基、R2为甲基)(2.62g，12mmol)，降温至0℃，搅拌。慢慢加入Dess-Martin试剂(7.63g，18mmol)。加毕，升温至20℃，搅拌反应3h。然后慢慢加入含5％硫代硫酸钠(Na2S2O3)的饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液80mL。淬灭毕，然后用400mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，并用100mL饱和食盐水洗涤有机层。有机层用柱层析分离，得到化合物b(2.36g，10.9mmol，收率91％)(1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.85(d,1H)，4.50(m,1H)，2.61(s,3H)，1.31(s,9H))。
实施例2：化合物b制备化合物d
在50mL的二氯甲烷中加入化合物c(R3为乙酰基)(6.48g，18.60mmol)，在N2保护下降温至0℃，搅拌30min。然后在溶液中加入化合物b(1.73g，8.02mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液。加毕，升温至20℃，搅拌反应24h，然后加入120mL的饱和氯化铵水溶液淬灭2次。有机相用乙酸乙酯150mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤。然后柱层析得到化合物d(1.95g，6.81mmol，收率85％)(1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)5.96–5.84(m,1H)，5.65–5.59(m,1H)，5.02(m,1H),4.91(s,2H)，2.86(s,3H),2.11(s,3H)，1.40(s,9H))。
实施例3：化合物d制备化合物e
将1.78g(6.22mmol)化合物d加入到30mL二氯甲烷中，加入15.62g氢氧化钠水溶液(质量分数5％)，60℃下水解8h，水解结束，分出有机层，经水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱层析，得到化合物e(1.46g，5.98mmol，收率96％)(1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)5.96–5.84(m,1H)，5.65–5.59(m,1H)，5.29(m,1H),4.48(s,2H)，2.86(s,3H),1.40(s,9H))。
实施例4：化合物e制备化合物f
化合物e(1.34g，5.50mmol)溶解在110mL二氯甲烷中，在20℃下加入甲基磺酰氯(0.699g，6.11mmol)和三乙胺(0.675g，6.67mmol)。在N2保护下，20℃反应2h，将反应液加入100mL水中。水层用100mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，柱层析得到化合物f(871.18mg，3.85mmol，收率70％)(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ(ppm)5.97-5.94(m,1H),5.65-5.62(m,1H),4.93-4.90(m,1H),4.22-4.14(m,2H),2.89(s,3H),1.44-1.38(s,9H))。
实施例5：化合物f制备化合物g
ZnEt2(444.6mg,3.6mmol)在-10℃下加入在10mL的二氯甲烷中，然后缓慢滴加10.5mL双(三苯基膦)二溴化钴(0.27g,0.36mmol)的二氯甲烷溶液。然后加入2,2-二碘丙烷CH3CI2 CH3(1.07g,3.6mmol)，搅拌反应1h，然后加入化合物f(681.10mg,3.01mmol)。加毕，搅拌反应24h。反应毕，加入饱和氯化铵水溶液20mL淬灭反应，然后用20mL饱和食盐水洗涤，有机层浓缩得到化合物g粗品(657.60mg，2.45mmol，收率82％)(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.39-4.36(m,1H),4.06(d,1H),3.88(d,1H),2.88(s,3H),1.56-1.53(m,1H),1.43-1.38(s,9H),1.33-1.18(m,1H),1.11(s,3H),1.05(s,3H))。
实施例6：化合物g制备氮杂双环衍生物
化合物g的粗品(420mg，1.57mmol)加入甲醇(10mL)，加入37％HCl5mL，升温至130℃回流15h，反应毕，蒸馏除去甲醇。加入甲基叔丁基醚(20mL)，控温25℃，结晶得到目标化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐(309.59mg，1.51mmol，纯度为99.02％)(1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):4.13(d,J＝2Hz,1H),3.79(s,3H),3.61-3.57(m,1H),3.03(dd,J＝10Hz,J＝2Hz,1H),1.90-1.87(m,1H),1.78-1.74(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H))。
实施例7-9
在实施例1的基础上，改变R1、氧化剂摩尔量、溶剂种类及用量、反应温度、反应时间，结果如下表所示。
实施例10-12
在实施例2的基础上，改变R3的种类、化合物c的摩尔量、溶剂种类及用量、反应温度、反应时间，结果如下表所示。
实施例13-15
在实施例3的基础上，改变碱性试剂的种类及摩尔量、溶剂种类及用量、反应温度、反应时间，结果如下表所示。
实施例16-18
在实施例4的基础上，改变磺酰氯的种类及用量、有机碱的种类及用量、溶剂种类及用量、反应温度、反应时间，结果如下表所示。
Claims (12)
1.一种氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物a发生氧化反应得到化合物b；
所述的化合物a的结构如式(1)所示：
所述的化合物b的结构如式(2)所示：
R1选自Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Troc、Meoc、Etoc、Pht、Tos、oNbs、pNbs、SES、Tfa、Trt、DMB、PMB或Bn保护基中的一种；
R2选自C1～C4烷基；
(2)化合物b与化合物c进行wittig反应得到化合物d；
所述的化合物c的结构如式(3)所示：
R3为C1～C6烷酰基；
所述的化合物d的结构如式(4)所示：
(3)化合物d在碱性试剂的存在下进行水解反应得到化合物e；
所述的化合物e的结构如式(5)所示：
(4)化合物e进行环合反应得到化合物f；
所述的化合物f的结构如式(6)所示：
所述环合反应在磺酰氯和有机碱的存在下进行，所述磺酰氯、有机碱和化合物e的摩尔比为1～1.5：1～1.5：1；
所述磺酰氯为烷基磺酰氯或者芳基磺酰氯；
所述环合反应的溶剂为卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；
所述环合反应的温度为-10～50℃，所述环合反应的时间为2～4h；
(5)化合物f与卡宾试剂、催化剂和还原剂发生环丙烷化反应得到化合物g；
所述的化合物g的结构如式(7)所示：
所述卡宾试剂为2,2-二氯丙烷、2,2-二溴丙烷、2,2-二碘丙烷、2-重氮丙烷中的任意一种或多种；
所述催化剂为双(三苯基膦)二溴化钴，双(三苯基膦)氯化锰，双(三苯基膦)氯化锌组成的组中的任意一种或多种；
所述还原剂选自锌单质、铜单质、铝单质、Zn-Cu、ZnEt2组成的组中的任意一种或多种；
(6)化合物g脱去保护基，并同时与甲醇反应得到氮杂双环衍生物；
所述的氮杂双环衍生物的结构如式(8)所示：
2.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应的氧化剂为Dess-Martin试剂，所述Dess-Martin试剂与化合物a的摩尔比为1～1.5：1；
所述氧化反应的溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺、二甲亚砜及乙腈中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应的温度为-10～50℃；所述氧化反应的时间为2～4h。
4.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述wittig反应的温度为-10～50℃；所述wittig反应的反应时间为20～30h；所述的化合物b和化合物c的摩尔比为1：2～4。
5.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述wittig反应的溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及乙腈中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱性试剂选自碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种；
步骤(3)中，所述水解反应的溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺、环己烷中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述水解反应的温度为20～80℃；所述水解反应的时间为5～15h。
8.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述卡宾试剂与化合物f的摩尔比为1～5:1。
9.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述催化剂与化合物f的摩尔比为0.05～0.3:1。
10.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述还原剂与化合物f的摩尔比为1～5:1。
11.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(5)中反应温度为-80℃～50℃。
12.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述脱去保护基在氯化氢的作用下进行，脱去保护基所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种；
所述氯化氢与化合物g的摩尔比为1～10:1。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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