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CN114605277B - 一种美沙拉嗪的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种美沙拉嗪的合成方法：以5‑卤代‑2‑羟基苯甲酸为起始原料，以铜盐作为催化剂，在一定的温度下与氨水发生反应即可合成美沙拉嗪(I)。本发明只需一步反应且无异构体产生，整个过程以水为溶剂，避免使用剧毒试剂，合成成本较低，操作方便。
Figure DDA0003601199990000011

Description

一种美沙拉嗪的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，涉及一种美沙拉嗪的合成方法。
背景技术
美沙拉嗪(masalazine)，又名马沙拉嗪，化学名为5-氨基-2-羟基苯甲酸(5-ASA)，最初由瑞典Pharmacia AB开发，于1985年6月在英国首次上市，是前列腺素以及白三烯的合成抑制剂，用于治疗溃疡性结肠炎。美沙拉嗪因具有结肠定位释放、低毒性、不良反应少和耐受性强等特点，成为了抗结肠炎的临床首选药物。
目前已见报道的美沙拉嗪原料药合成方法主要有以下四种：
1.水杨酸硝化还原法：该法以水杨酸(1)为原料，经硝化反应合成5-硝基水杨酸(2)，再还原得5-氨基水杨酸(I)，即美沙拉嗪。以水杨酸为原料经硝化-还原制备美沙拉嗪的合成方法较为成熟，但硝化反应选择性差，造成产物收率较低，且中间体分离纯化麻烦，而且硝化反应放热性强，存在安全生产隐患。还原反应常会用到金属粉、盐酸或水合肼，环境污染严重，不符合绿色工业化生产要求。
Figure BDA0003601199970000011
2.苯偶氮水杨酸还原法：该法多以苯胺(3)为原料，经重氮化生成氯化重氮苯(4)或直接以(4)为原料，随后与水杨酸偶合得苯偶氮水杨酸(5)，再用连二亚硫酸钠还原得到中间体(6)，最后酸化得产品美沙拉嗪(I)。此法克服了水杨酸硝基还原法中水杨酸硝化的选择性问题。但反应路线较长，操作繁复。反应中使用的苯胺毒性较大，重氮化合物不稳定，易分解爆炸，对安全生产提出挑战。
Figure BDA0003601199970000021
3.Kolbe-Schmitt法：该法是以干燥的对氨基苯酚钠(7)为起始原料，在高温高压下，与二氧化碳反应形成羧基，制得(I)。此法工艺路线短、反应总收率高，但需高温高压、反应条件苛刻、无水要求高、操作不便。
Figure BDA0003601199970000022
4.卤代芳烃水解还原法：该法以邻氯苯甲酸(8)为起始原料，硝化反应生成5-硝基邻氯苯甲酸(9)，或直接以(9)为起始原料，在碱性条件下水解氯代芳烃得到(10)，然后还原硝基得到美沙拉嗪(I)。此法，苯环上吸电子基尤其是对位硝基的存在，使5-硝基邻氯苯甲酸的水解反应较易进行，且反应选择性较好。但后期还原反应中同样有成本高或污染严重等问题存在。
Figure BDA0003601199970000023
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有方法技术中存在的缺点与不足，提供一种成本较低、后处理方便的美沙拉嗪的合成方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于：以5-卤代-2-羟基苯甲酸为起始原料，以铜盐作为催化剂，在一定的温度下与氨水发生反应即可合成美沙拉嗪(I)；具体反应结构式如下：
Figure BDA0003601199970000031
优选的，所述5-卤代-2-羟基苯甲酸选自5-氯-2-羟基苯甲酸、5-溴-2-羟基苯甲酸或5-碘-2-羟基苯甲酸。
优选的，所述铜催化剂选自CuCl、CuBr、CuI、CuOAc、Cu(OAc)2、Cu2O或CuSO4。
优选的，所述铜催化剂的摩尔用量为5-卤代-2-羟基苯甲酸摩尔用量的1～20％。
进一步的，所述铜催化剂的摩尔用量为5-卤代-2-羟基苯甲酸摩尔用量的1～5％。
优选的，所述5-卤代-2-羟基苯甲酸与胺的摩尔比为1：1～20。
进一步的，所述5-卤代-2-羟基苯甲酸与胺的摩尔比为1：5～15。
优选的，所述美沙拉嗪的合成方法中反应温度为20～100℃，反应时间为1～24h。
进一步的，所述美沙拉嗪的合成方法中反应温度为40～60℃，反应时间为3～20h。
优选的，所述所述美沙拉嗪的合成方法中溶剂水的加入质量为5-卤代-2-羟基苯甲酸质量的1～10倍。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明提供的美沙拉嗪的合成方法避免使用硝化及还原反应，仅需一步反应即可得到美沙拉嗪；以廉价的铜盐为催化剂且不需添加配体、选取水为反应溶剂。成本较低、后处理方便，避免了原料毒性大、生产污染严重等问题。
附图说明
图1为本发明具体实施方式制备得到的美沙拉嗪MS图谱；
图2为本发明具体实施方式制备得到的美沙拉嗪1H NMR图谱。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
Figure BDA0003601199970000032
反应瓶中依次加入起始原料5-碘-2-羟基苯甲酸(11，2.64g，10mmol)、碘化亚铜(1.9mg，0.1mmol)、水(5mL)，加入氨水(3mL，含氨量0.9g/ml)后，于60℃反应3h。反应结束后，反应瓶置于冰水浴中，搅拌1h，抽滤，滤饼用水打浆，干燥得类白色固体(I)，即为美沙拉嗪(1.36g，收率89％)，纯度97.0％[HPLC峰面积归一化法：色谱柱Agilent-C18柱(4.6mm×100mm，3.5μm)；流动相：含0.1％三氟乙酸的乙腈/水，乙腈10％～100％，时间15分钟；柱温25℃；流速1.0mL/min；检测波长214nm。保留时间为2.08min]。ESI-MS m/z：154.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(br,4H),7.36–7.34(m,1H),7.00(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H)。
实施例2：
Figure BDA0003601199970000041
反应瓶中依次加入起始原料5-碘-2-羟基苯甲酸(11，2.64g，10mmol)、醋酸铜(6.0mg，0.3mmol)、水(5mL)，加入氨水(3mL，含氨量0.9g/ml)后，于60℃反应3h。反应结束后，反应瓶置于冰水浴中，搅拌1h，抽滤，滤饼用水打浆，干燥得类白色固体(I)，即为美沙拉嗪(1.15g，收率75％)。
实施例3：
Figure BDA0003601199970000042
反应瓶中依次加入起始原料5-碘-2-羟基苯甲酸(11，2.64g，10mmol)、硫酸铜(9.0mg，0.5mmol)、水(5mL)，加入氨水(2mL，含氨量0.9g/ml)后，于60℃反应3h。反应结束后，反应瓶置于冰水浴中，搅拌1h，抽滤，滤饼用水打浆，干燥得类白色固体(I)，即为美沙拉嗪(1.20g，收率：78％)。
实施例4：
Figure BDA0003601199970000043
反应瓶中依次加入起始原料5-碘-2-羟基苯甲酸(11，2.64g，10mmol)、碘化亚铜(9.0mg，0.5mmol)、水(5mL)，加入氨水(1mL，含氨量0.9g/ml)后，室温下反应24h。反应结束后，反应瓶置于冰水浴中，搅拌1h，抽滤，滤饼用水打浆，干燥得类白色固体(I)，即为美沙拉嗪(1.34g，收率：88％)。
实施例5：
Figure BDA0003601199970000051
反应瓶中依次加入起始原料5-溴-2-羟基苯甲酸(12，2.17g，10mmol)、碘化亚铜(5.4mg，0.3mmol)、水(5mL)，加入氨水(3mL)后，于80℃反应5h。反应结束后，反应瓶置于冰水浴中，搅拌1h，抽滤，滤饼用水打浆，干燥得类白色固体(I)，即为美沙拉嗪(1.29g，收率：84％)。
实施例6：
Figure BDA0003601199970000052
反应瓶中依次加入起始原料5-氯-2-羟基苯甲酸(13，1.72g，10mmol)、碘化亚铜(9.0mg，0.5mmol)、水(5mL)，加入氨水(3mL)后，于100℃反应12h。反应结束后，反应瓶置于冰水浴中，搅拌1h，抽滤，滤饼用水打浆，干燥得类白色固体(I)，即为美沙拉嗪(1.25g，收率82％)。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于：以5-卤代-2-羟基苯甲酸为起始原料，以铜盐作为催化剂，在一定的温度下与氨水发生反应即可合成美沙拉嗪(I)；具体反应结构式如下：
Figure FDA0003810518080000011
所述反应温度为40～60℃；
所述铜催化剂选自CuCl、CuBr、CuI、CuOAc、Cu(OAc)2、Cu2O或CuSO4。
2.如权利要求1所述的美沙拉嗪的合成方法，其特征在于：所述5-卤代-2-羟基苯甲酸选自5-氯-2-羟基苯甲酸、5-溴-2-羟基苯甲酸或5-碘-2-羟基苯甲酸。
3.如权利要求1所述的美沙拉嗪的合成方法，其特征在于：所述铜催化剂的摩尔用量为5-卤代-2-羟基苯甲酸摩尔用量的1～20％。
4.如权利要求3所述的美沙拉嗪的合成方法，其特征在于：所述铜催化剂的摩尔用量为5-卤代-2-羟基苯甲酸摩尔用量的1～5％。
5.如权利要求1所述的美沙拉嗪的合成方法，其特征在于：所述5-卤代-2-羟基苯甲酸与胺的摩尔比为1：1～20。
6.如权利要求5所述的美沙拉嗪的合成方法，其特征在于：所述5-卤代-2-羟基苯甲酸与胺的摩尔比为1：5～15。
7.如权利要求1所述的美沙拉嗪的合成方法，其特征在于：所述美沙拉嗪的合成方法中反应时间为3～20h。
8.如权利要求1～7任一项所述的美沙拉嗪的合成方法，其特征在于：所述所述美沙拉嗪的合成方法中溶剂水的加入质量为5-卤代-2-羟基苯甲酸质量的1～10倍。
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