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CN114588160A - 具有抗肺纤维化作用的次黄碱衍生物 - Google Patents

具有抗肺纤维化作用的次黄碱衍生物 Download PDF

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CN114588160A
CN114588160A CN202011438472.7A CN202011438472A CN114588160A CN 114588160 A CN114588160 A CN 114588160A CN 202011438472 A CN202011438472 A CN 202011438472A CN 114588160 A CN114588160 A CN 114588160A
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CN
China
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pulmonary fibrosis
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mice
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CN202011438472.7A
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黄文�
李为民
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Sichuan Yiasuo Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
West China Hospital of Sichuan University
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Abstract

本发明涉及具有抗肺纤维化作用的次黄碱衍生物，属于医药技术领域。本发明提供了式Ⅰ所示化合物或其盐在制备抗肺纤维化药物中的用途。生物学实验证明，本发明涉及的次黄碱衍生物可显著改善细菌、病毒、支原体等诱导的肺纤维化，不仅能改善肺纤维化早期病症，还可以逆转晚期肺纤维化的病症。本发明为抗肺纤维化药物的开发和应用提供了新的选择。
Figure DDA0002821481920000011

Description

具有抗肺纤维化作用的次黄碱衍生物
技术领域
本发明涉及具有抗肺纤维化作用的次黄碱衍生物，属于医药技术领域。
背景技术
肺纤维化是各种致病因素作用下引发的一种致命性肺部疾病，病理变现为成纤维细胞增殖、大量细胞外基质聚集、炎症反应以及肺组织结构破坏等。据统计，肺纤维化死亡率高于大多数肿瘤，诊断后的平均生存期仅2.8年。因此，寻找一种可以防治肺纤维化，阻断轻症肺炎向肺纤维化转化的药物，具有重要意义。
次黄碱(1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮，Hypoxanthine)，也称“6-羟基嘌呤”或次黄嘌呤，是一种天然存在的嘌呤类化合物，它是嘌呤核苷酸的合成前体。目前尚无研究发现能够阻断肺纤维化发展，并逆转病理损伤的次黄碱类化合物。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供具有抗肺纤维化作用的次黄碱衍生物。
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其盐在制备抗肺纤维化药物中的用途：
Figure BDA0002821481900000011
式Ⅰ
其中，R1选自O、NH、CH2、S；
R2、R3独立地选自H、取代或未取代的C1～C3烷基，且R2、R3不能同时为H。
进一步地，R1选自O、S、NH。
进一步地，所述取代的C1～C3烷基为卤素取代的C1～C3烷基。
进一步地，R2、R3独立地选自H或未取代的C1～C3烷基，且R2、R3不能同时为H。
进一步地，所述化合物选自：
Figure BDA0002821481900000021
进一步地，所述的肺纤维化为原发性肺纤维化、继发性肺纤维化、特发性肺纤维化、肺间质纤维化中至少一种。
进一步地，所述的肺纤维化为细菌、病毒、支原体诱导的肺纤维化。
进一步地，所述的细菌为肺炎链球菌。
进一步地，所述的病毒为流感病毒、冠状病毒。
优选地，所述的流感病毒为甲型流感病毒、乙型流感病毒。
优选地，所述的冠状病毒为HCoV-OC43、SARS-CoV-2。
进一步地，所述的支原体为肺炎支原体。
进一步地，所述的药物是以式Ⅰ所示的化合物或其盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂。
进一步地，所述的制剂为口服制剂、注射制剂或鼻腔黏膜给药制剂。
术语定义：
本发明提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。C1～C3烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)和异丙基(C3)。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
本发明提供了具有抗肺纤维化作用的次黄碱衍生物。生物学实验证明，本发明涉及的次黄碱衍生物可显著改善细菌、病毒、支原体等诱导的肺纤维化，不仅能改善肺纤维化早期病症，还可以逆转晚期肺纤维化的病症。本发明为抗肺纤维化药物的开发和应用提供了新的选择。
附图说明
图1为试验例1中肺纤维化早期肺组织HE图；
图2为试验例1中肺纤维化晚期肺组织HE图；
图3为试验例3中肺组织HE图；
图4为试验例5中肺组织HE图。
具体实施方式
本发明提供了式Ⅰ所示化合物或其盐在制备抗肺纤维化药物中的用途：
Figure BDA0002821481900000041
式Ⅰ
其中，R1选自O、NH、CH2、S；
R2、R3独立地选自H、取代或未取代的C1～C3烷基，且R2、R3不能同时为H。
对天然产物进行结构修饰和改造是获取具有优良药理活性化合物的常用手段之一。本发明的发明人对一系列天然化合物进行筛选，发现次黄碱具有潜在的抗肺纤维化的活性。基于此，发明人以次黄碱为先导化合物进行结构修饰，期望进一步优化药效。通过考察，R2、R3所代表的基团对于提升次黄碱的抗肺纤维化活性有重要影响：当选用H或短链的烷基时，化合物能够发挥显著的抗肺纤维化作用；如果烷基的碳链增长，或者用其它位阻较大的官能团，活性随之减弱。此外，R2、R3同时为H时(即次黄碱本身)，抗肺纤维化的活性也不强，可能与化合物的溶解性和酸碱度有关。上述化合物药效的比较可参见下文的生物学实验。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
根据一个优选实施方式，本发明典型化合物1～12是通过次黄碱的烷基化反应、巯基化、亚胺基化一步或多步反应制得。
以下实施例提供了12种典型化合物的制备方法，所得化合物均通过核磁共振谱(HNMR，CNMR)和质谱确定其结构。
实施例1化合物1、化合物2的制备
Figure BDA0002821481900000051
化合物1和化合物2的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。1mmol的次黄碱和1mmol的碘代异丙基(2-碘代丙烷)以NaH(0.5mmol)为催化剂在DMF中(150mL)反应3h进行烷基化。而后加盐酸调节pH值至中性，减压旋干粗产物，使2用甲醇洗涤移出去盐，而后再加压旋干的到去盐化的粗产物，最后通过色谱柱对化合物进行纯化，得到化合物1和化合物2。
化合物1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.27(s,1H),8.19(s,1H),8.04(s,1H),4.79–4.65(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.73(s),147.81(s),145.15(s),138.19(s),124.27(s),46.91(s),22.25(s).HRMS(ESI-TOF)calc’d for C8H10N4ONa+[M+Na+]:201.0752；found 201.0755.
化合物2：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),4.34(heptd,J＝6.9,1.7Hz,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(125MHz,Common NMRSolvents)δ157.15,156.26,146.32,143.74,111.40,52.12,21.74。HRMS(ESI-TOF)calc’dfor C8H10N4ONa+[M+Na+]:201.0752；found 201.0831.
实施例2化合物3的制备
Figure BDA0002821481900000061
化合物3的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。1mmol的次黄碱和5mmol的碘代异丙基(2-碘代丙烷)以NaH(0.5mmol)为催化剂在DMF中(150mL)反应3h进行烷基化。而后加盐酸调节pH值至中性，减压旋干粗产物，使2用甲醇洗涤移出去盐，而后再加压旋干的到去盐化的粗产物，最后通过色谱柱对化合物进行纯化，得到化合物3。
化合物3：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.47(s,1H),8.45(s,1H),5.58(hept,J＝6.2Hz,1H),4.81(hept,J＝6.8Hz,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H),1.38(d,J＝6.2Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ159.58,151.67,151.09,141.55,121.06,69.29,47.01,21.98,21.78.HRMS(ESI-TOF)calc’d for C11H17N4OH+[M+H+]:221.1402；found 221.13967.
实施例3化合物4、化合物5的制备
Figure BDA0002821481900000062
化合物4和化合物5的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。取1mmol化合物2(化合物1)，3mmol劳森试剂反应6h即得化合物4(或化合物5)。
化合物4：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.83(d,J＝6.4Hz,1H),7.62(d,J＝0.7Hz,1H),4.81(heptd,J＝4.6,0.7Hz,1H),1.82(s,6H).13C NMR(125MHz,Common NMRSolvents)δ176.34,151.47,145.89,143.12,141.73,48.32,22.13.
化合物5：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.13(d,J＝6.8Hz,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),4.13(heptd,J＝7.2,1.8Hz,1H),1.24(d,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(125MHz,Common NMR Solvents)δ185.23,150.82,146.53,145.42,124.71,54.13,21.72.
实施例4化合物6的制备
Figure BDA0002821481900000071
取1mmol次黄碱，1mmol碘代异丙基，1mmol NaH，100mL乙腈搅拌6h得粗产物后硅胶柱分离既得异丙基取代次黄碱产物。取1mmol异丙基取代次黄碱产物，1mmol碘代甲烷，1mmol NaH，100mL乙腈搅拌6h得粗产物后硅胶柱分离既得化合物6。
化合物6：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.32(t,J＝0.9Hz,1H),7.93(d,J＝0.7Hz,1H),4.82–4.71(m,1H),3.61(d,J＝1.1Hz,3H),1.84(d,J＝4.6Hz,6H).13C NMR(125MHz,Common NMR Solvents)δ156.82,152.24,149.61,141.72,130.31,48.32,35.12,22.13.
实施例5化合物7、化合物8、化合物9的制备
Figure BDA0002821481900000072
取1mmol化合物1(或化合物2、化合物3)、10mmol氨水、150mL乙醇、2mL乙酸于250mL烧瓶中，78℃条件下进行搅拌反应。TCL检测反应进程，约6小时后反应基本完全，硅胶柱分离提取既得化合物7(或化合物8、化合物9)。
化合物7：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.51(s,1H),7.81(s,1H),7.62(s,1H),4.85(heptd,J＝4.3,0.7Hz,1H),1.81(s,6H).13C NMR(125MHz,CommonNMR Solvents)δ156.71,153.53,152.71,142.61,128.74,48.33,22.11.
化合物8：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(s,1H),6.84(s,1H),3.32(heptd,J＝6.6,1.8Hz,1H),1.21(d,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(125MHz,Common NMR Solvents)δ151.54,149.81,144.23,142.93,108.11,53.15,21.77.
化合物9：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.63(s,1H),6.89(s,1H),4.80(heptd,J＝4.6,0.9Hz,1H),3.34(heptd,J＝6.6,1.8Hz,1H),1.82(d,J＝6.1Hz,6H),1.22(d,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(125MHz,Common NMR Solvents)δ155.52,150.21,145.34,142.72,128.64,53.11,48.33,22.13,21.76.
实施例6化合物10的制备
Figure BDA0002821481900000081
取1mmol次黄碱，1mmol碘甲烷，4mmol NaH，100mL乙腈搅拌6h得粗产物后硅胶柱分离既得甲基取代次黄碱产物化合物10。
化合物10：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.31(s,1H),7.80(s,1H),3.61(s,3H),3.50(s Hz,3H).13C NMR(125MHz,Common NMR Solvents)δ158.81,149.01,148.51,143.45,120.14,35.09,30.61.
实施例7化合物11的制备
Figure BDA0002821481900000082
取1mmol次黄碱，5mmol碘乙烷，4mmol NaH，100mL乙腈搅拌6h得粗产物后硅胶柱分离既得甲基取代次黄碱产物化合物11。
化合物11：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.21(s,1H),7.80(s,1H),4.12(qd,J＝5.1,0.8Hz,2H),2.91(qd,J＝7.3,0.9Hz,2H),1.52(d,J＝10.3Hz,3H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,Common NMR Solvents)δ156.31,154.32,150.21,142.33,123.02,42.14,40.23,15.32,14.03.
实施例8化合物12的制备
Figure BDA0002821481900000083
取1mmol次黄碱，5mmol碘丙烷，4mmol NaH，100mL乙腈搅拌6h得粗产物后硅胶柱分离既得甲基取代次黄碱产物化合物12。
化合物12：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.21(d,J＝1.0Hz,1H),7.71(d,J＝1.0Hz,1H),4.13(td,J＝4.2,0.8Hz,2H),3.63(td,J＝6.5,0.9Hz,2H),1.84(qt,J＝7.3,4.2Hz,2H),1.82–1.71(m,2H),0.93–0.90(m,6H).13C NMR(125MHz,Common NMR Solvents)δ157.03,152.64,149.95,141.74,123.04,47.82,44.82,22.41,11.13,10.81.
以下通过生物实验证明本发明的有益效果。试验例中用于对比的次黄嘌类似物(化合物A、化合物B、化合物C)的结构如下：
Figure BDA0002821481900000091
试验例1博来霉素引起的肺纤维化模型
1)抗早期肺纤维化的活性
体内博来霉素引起的肺纤维化模型：将SPF级的C57BL/6小鼠(重约25g)随机平均分成若干组，包括空白对照组、模型组、尼达尼布阳性对照组、化合物A组、化合物B组、化合物C组和化合物1～12组，每组9只，在标准环境下饲养7天。实验前，戊巴比妥麻醉小鼠，然后利用气管吸入导入博来霉素(5mg/kg)诱导肺纤维化，除空白对照组大鼠气管滴注生理盐水外，模型组、尼达尼布阳性对照组、次黄碱类似物A、B、C组和化合物1～12组的大鼠分别气管滴注5mg/kg博来霉素。造模结束1周后，空白对照组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，阳性对照组灌胃给予尼达尼布(120mg/kg)，次黄碱因类似物A、B、C组分别灌胃给予次黄碱类似物A、B、C(120mg/kg/d)，化合物1～12组分别灌胃给予化合物1-12(120mg/kg/d)。每天给药两次，给药14d，末次给药2h后，将小鼠用0.4％戊巴比妥钠溶液(10mL/kg)麻醉，在腹主动脉处取血并检测血常规变化，取肺组织进行HE染色，评价肺纤维严重程度，并进行Ashcroft评分，结果见表1～2和图1。
表1血常规检测
Figure BDA0002821481900000092
Figure BDA0002821481900000101
表2纤维化程度Ashcroft评分
Ashcroft评分
空白组 1.08
模型组 6.25
阳性药物组 3.86
化合物A 4.95
化合物B 5.72
化合物C 5.41
化合物1 0.83
化合物2 0.93
化合物3 0.91
化合物4 1.12
化合物5 1.11
化合物6 1.20
化合物7 1.04
化合物8 1.09
化合物9 1.09
化合物10 1.01
化合物11 1.10
化合物12 1.11
从表1可知，本发明化合物能显著降低肺纤维化早期血液中的白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞水平，表明具有显著的抗炎作用，且效果优于尼达尼布片，以及次黄碱类似物A、B、C。
从表2和图1可知，本发明化合物能显著降低肺纤维化模型小鼠肺纤维程度，表明具有显著的抗肺纤维化作用，且效果优于尼达尼布片，以及次黄碱类似物A、B、C。
2)抗晚期肺纤维化的活性
体内博来霉素引起的肺纤维化模型：将SPF级的C57BL/6小鼠(重约25g)随机平均分成若干组，包括空白对照组、模型组、尼达尼布阳性对照组、化合物A组、化合物B组、化合物C组和化合物1～12组，每组9只，在标准环境下饲养7天。实验前，戊巴比妥麻醉小鼠，然后利用气管吸入导入博来霉素(5mg/kg)诱导肺纤维化，除空白对照组大鼠气管滴注生理盐水外，模型组、尼达尼布阳性对照组、次黄碱类似物A、B、C组和化合物1～12组的大鼠分别气管滴注5mg/kg博来霉素。造模结束3周后，空白对照组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，阳性对照组给予尼达尼布(120mg/kg)，次黄碱类似物A、B、C组分别给予次黄碱类似物A、B、C(120mg/kg/d)，化合物1～12组分别给予实施例1制得的化合物1-24(120mg/kg/d)。每天给药两次，给药14d，末次给药2h后，将小鼠用0.4％戊巴比妥钠溶液(10mL/kg)麻醉，在腹主动脉处取血并检测血常规变化，取肺组织进行HE染色，评价肺纤维严重程度，并进行Ashcroft评分，结果见表3～4和图2。
表3血常规检测
Figure BDA0002821481900000111
Figure BDA0002821481900000121
表4纤维化程度Ashcroft评分
Ashcroft评分
空白组 1.25
模型组 6.76
阳性药物组 4.51
化合物A 5.95
化合物B 6.12
化合物C 6.13
化合物1 0.89
化合物2 0.96
化合物3 0.95
化合物4 1.19
化合物5 1.12
化合物6 1.23
化合物7 1.01
化合物8 1.06
化合物9 1.03
化合物10 1.02
化合物11 1.16
化合物12 1.12
从表3可知，本发明化合物能显著降低晚期肺纤维化模型小鼠血液中的白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞水平，表明具有显著的抗炎性作用，且效果优于尼达尼布片，以及次黄碱类似物A、B、C。
从表4和图2可知，本发明化合物能显著降低晚期肺纤维化模型小鼠肺纤维化程度，表明具有显著的抗肺纤维化作用，且效果优于尼达尼布片，以及次黄碱类似物A、B、C。
试验例2本发明典型化合物1～12抗细菌感染引起的肺纤维化
体内肺纤维化链球菌引起的肺纤维化模型：将SPF级的C57BL/6小鼠(重约25g)随机平均分成若干组，包括空白对照组、模型组、尼达尼布阳性对照组、化合物A组、化合物B组、化合物C组和化合物1～12组，每组9只，在标准环境下饲养7天。实验前，先用乙醚吸将大鼠轻度麻醉，然后利用鼻腔吸入法，除空白对照组大鼠鼻腔滴注生理盐水外，模型组、尼达尼布阳性对照组、次黄碱类似物A、B、C组和化合物1～12组的大鼠分别给予0.5mL/kg肺炎链球菌菌液(浓度为1.0×109CFU/mL)，用注射器针头将上述菌液缓慢滴注进大鼠鼻腔，滴注速度约为0.05mL/min，第二天，气管给予5mg/kg的博来霉素诱导肺纤维化。博来霉素造模两周后，空白对照组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，阳性对照组灌胃给予尼达尼布(120mg/kg)，次黄碱因类似物A、B、C组分别灌胃给予次黄碱类似物A、B、C(120mg/kg/d)，化合物1～12组分别灌胃给予化合物1-12(120mg/kg/d)。每天给药两次，给药14d，末次给药2h后，将小鼠用0.4％戊巴比妥钠溶液(10mL/kg)麻醉，在腹主动脉处取血并检测血常规变化，取肺组织进行HE染色并进行Ashcroft评分，结果见表5～6。
表5血常规检测
Figure BDA0002821481900000131
Figure BDA0002821481900000141
表6纤维化程度Ashcroft评分
Ashcroft评分
空白组 1.03
模型组 6.17
阳性药物组 4.31
化合物A 6.18
化合物B 6.19
化合物C 6.16
化合物1 1.01
化合物2 0.99
化合物3 0.98
化合物4 1.11
化合物5 1.09
化合物6 1.16
化合物7 1.34
化合物8 1.35
化合物9 1.26
化合物10 1.31
化合物11 1.41
化合物12 1.24
从表5可知，本发明化合物能显著降低血液中的白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞水平，表明具有显著的抗肺炎链球菌引发肺炎的活性，且效果优于尼达尼布，以及次黄碱类似物化合物A、B、C。
从表6可知，本发明化合物能显著降低细菌感染引起的肺纤维化模型小鼠肺纤维化程度Ashcroft评分，表明具有显著的抗肺纤维化作用，且效果优于尼达尼布片，以及次黄碱类似物A、B、C。
试验例3本发明典型化合物1～12抗甲型流感病毒引起的肺纤维化
C57BL/6小鼠(22–25g)，随机平分成若干组，分别为空白对照组(Normal)、模型组(Model)、尼达尼布性对照组、化合物A组、化合物B组、化合物C组、化合物1-12组。第1天接种甲型流感病毒，除空白对照组小鼠鼻腔滴注生理盐水外，其他各组小鼠均经滴鼻感染甲型H1N1流感病毒FM1株(30μL)。第二天，气管给予5mg/kg的博来霉素诱导肺纤维化。博来霉素造模两周后，空白对照组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，次黄碱类似物A-C组小鼠灌胃给予同体积的次黄碱类似物A、B、C 120mg/kg/d，阳性对照组的小鼠灌胃给予同体积的尼达尼布120mg/kg/d，不同化合物组分别灌胃给予不同的化合物1-12，剂量均为120mg/kg/d。连续给药14天，每日记录小鼠体重和死亡情况。最后一天，采用眼球取血，立即检测血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1、和IL-6表达水平，取肺组织HE检测，并进行Ashcroft评分，结果见下表7～8。
表7血清炎性指标
Figure BDA0002821481900000151
Figure BDA0002821481900000161
表8纤维化程度Ashcroft评分
Ashcroft评分
空白组 1.28
模型组 6.34
阳性药物组 4.53
化合物A 6.21
化合物B 6.23
化合物C 6.26
化合物1 1.01
化合物2 1.19
化合物3 1.01
化合物4 1.21
化合物5 1.19
化合物6 1.12
化合物7 1.22
化合物8 1.41
化合物9 1.21
化合物10 1.21
化合物11 1.31
化合物12 1.21
从表7可知，本发明化合物能显著降低血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1β和IL-6水平，表明具有显著的抗甲型流感病毒肺炎的活性，且效果优于尼达尼布，以及次黄碱类似物A、B、C。
从图3和表8可知，本发明化合物能显著降低病毒感染引起的肺纤维化模型小鼠肺纤维化程度Ashcroft评分，表明具有显著的抗肺纤维化作用，且效果优于尼达尼布片，以及次黄碱类似物A、B、C。
试验例4本发明典型化合物1～12抗乙型流感病毒引起的肺纤维化
C57BL/6小鼠(22–25g)，随机平分成若干组，分别为空白组(Normal)、模型组(Model)、尼达尼布阳性对照组、次黄碱类似物组(化合物A、化合物B、化合物C)、化合物1-12组。第1天接种乙型流感病毒，除空白对照组组小鼠鼻腔滴注生理盐水外，其他各组小鼠均经滴鼻感染乙型H7N9流感病毒株(30μL)，第二天，气管给予5mg/kg的博来霉素诱导肺纤维化。博来霉素造模两周后，灌胃连续给药14天干预治疗，具体如下：正常组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，次黄碱类似物组小鼠灌胃给予化合物A、B、C120mg/kg/d，阳性对照组的小鼠灌胃给予同体积的尼达尼布120mg/kg/d，不同化合物组分别灌胃给予化合物1-12，剂量均为120mg/kg/d。连续给药14天，每日记录小鼠体重和死亡情况。最后一天，采用眼球取血，立即检测血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1、和IL-6表达水平，取肺组织进行HE染色并进行Ashcroft评分，结果见表9～10。
表9血清炎性指标
Figure BDA0002821481900000171
表10纤维化程度Ashcroft评分
Ashcroft评分
空白组 1.17
模型组 6.51
阳性药物组 4.13
化合物A 6.31
化合物B 6.14
化合物C 6.03
化合物1 1.12
化合物2 1.09
化合物3 0.91
化合物4 1.15
化合物5 1.11
化合物6 1.04
化合物7 1.21
化合物8 1.11
化合物9 1.26
化合物10 1.28
化合物11 1.32
化合物12 1.13
从表9可知，本发明化合物能显著降低血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1β和IL-6水平，表明具有显著的抗乙型流感病毒肺炎的活性，且效果优于尼达尼布，以及次黄碱类似物A、B、C。
从表10可知，本发明化合物能显著降低乙型流感病毒感染引起的肺纤维化模型小鼠肺纤维化程度Ashcroft评分，表明具有显著的抗肺纤维化作用，且效果优于尼达尼布片，以及次黄碱类似物A、B、C。
试验例5本发明典型化合物1～12抗冠状病毒引起的肺纤维化
人源化C57BL/6小鼠(22-25g)，随机平分成若干组，分别为空白组(Normal)、模型组(Model)、尼达尼布阳性对照组、次黄碱类似物(化合物A、B、C)、化合物1-12组。第1天接种冠状病毒(HcoV-OC43)，除空白对照组组小鼠鼻腔滴注生理盐水外，其他各组小鼠均经滴注鼻腔感染HcoV-OC43冠状病毒株(30μL)，第二天，气管给予5mg/kg的博来霉素诱导肺纤维化。博来霉素造模两周后，灌胃连续给药14天干预治疗，具体如下：正常组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，次黄碱类似物灌胃给予化合物A、B、C(120mg/kg/d)，阳性对照组的小鼠灌胃给予同体积的尼达尼布120mg/kg/d，不同化合物组分别灌胃给予化合物1-12，剂量均为120mg/kg/d。连续给药14天，每日记录小鼠体重和死亡情况。最后一天，采用眼球取血，立即检测血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1、和IL-6表达水平，取肺组织进行HE染色并进行Ashcroft评分，结果见表11～12。
表11血清炎性指标
Figure BDA0002821481900000191
表12纤维化程度Ashcroft评分
Figure BDA0002821481900000192
Figure BDA0002821481900000201
从表11可知，本发明化合物能显著降低小鼠血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1β和IL-6水平，表明具有显著的抗冠状病毒肺炎的活性，且效果优于尼达尼布，以及次黄碱类似物A、B、C。
从图4和表12可知，本发明化合物能显著降低冠状病毒感染引起的肺纤维化模型小鼠肺纤维化程度Ashcroft评分，表明具有显著的抗肺纤维化作用，且效果优于尼达尼布片，以及次黄碱类似物A、B、C。
试验例6本发明典型化合物1～12抗SARS-CoV-2引起的肺纤维化
人源化C57BL/6小鼠(22-25g)，随机平分成若干组，分别为空白组(Normal)、模型组(Model)、尼达尼布阳性对照组、次黄碱类似物(化合物A、B、C)、化合物1-12组。第1天接种新型冠状病毒SARS-CoV-2，除空白对照组组小鼠鼻腔滴注生理盐水外，其他各组小鼠均经滴注鼻腔感染SARS-CoV-2冠状病毒株(30μL)，第二天，气管给予5mg/kg的博来霉素诱导肺纤维化。博来霉素造模两周后，灌胃连续给药14天干预治疗，具体如下：正常组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，化合物A-C组小鼠灌胃给予同体积120mg/kg/d的化合物A-C，阳性对照组的小鼠灌胃给予同体积的尼达尼布120mg/kg/d，不同化合物组分别灌胃给予化合物1-12，剂量均为120mg/kg/d。连续给药14天，每日记录小鼠体重和死亡情况。最后一天，采用眼球取血，立即检测血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1、和IL-6表达水平，取肺组织进行HE染色并进行Ashcroft评分，结果见表13～14。
表13血清炎性指标
Figure BDA0002821481900000211
表14纤维化程度Ashcroft评分
Figure BDA0002821481900000212
Figure BDA0002821481900000221
从表13可知，本发明化合物能显著降低血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1β和IL-6水平，表明具有显著的抗COVID-19的活性，且效果优于尼达尼布，以及次黄碱类似物化合物A、B、C。
从表14可知，本发明化合物能显著降低新型冠状病毒SARS-CoV-2感染引起的肺纤维化模型小鼠肺纤维化程度Ashcroft评分，表明具有显著的抗肺纤维化作用，且效果优于尼达尼布片，以及次黄碱类似物A、B、C。
试验例7本发明典型化合物1～12抗支原体引起的肺纤维化
将BALB/c小鼠随机平均分组，分别是空白对照组、模型组、尼达尼布阳性对照组、次黄碱类似物(化合物A、B、C)、化合物1-12组。造模前用乙醚将小鼠麻醉，正常组用100μL的生理盐水滴注鼻腔，其余各组均以同体积的MPFH菌株溶液(含1×107mL-1)缓慢滴注鼻腔，使其吸入进支气管，连续滴注3天，第二天，气管给予5mg/kg的博来霉素诱导肺纤维化。博来霉素造模两周后，灌胃连续给药14天干预治疗，除空白对照组和模型组灌胃给予药物组同等剂量的生理盐水；次黄碱类似物化合物A、B、C剂量120mg/kg，阳性对照组灌胃给予尼达尼布120mg/kg；不同化合物组灌胃给予化合物1-12，剂量均为120mg/kg，每日1次，连续给药治疗14天。治疗结束后处死，小鼠采用眼球取血，-80℃保存待检测血常规指标。同时，用生理盐水灌洗肺部，分离收集灌洗液，检测白细胞计数及分类，取肺组织进行HE染色并进行Ashcroft评分，结果见表15～16。
表15血常规检测
白细胞(10<sup>9</sup>/L) 中性粒细胞(10<sup>9</sup>/L) 淋巴细胞(10<sup>9</sup>/L)
空白组 6.76 22.54 73.45
模型组 116.12 232.12 563.32
阳性组 121.25 231.21 567.31
化合物A 118.21 234.12 569.54
化合物B 119.42 234.23 567.96
化合物C 121.12 237.12 571.21
化合物1 6.56 20.19 72.23
化合物2 6.65 22.08 72.65
化合物3 6.31 21.32 72.11
化合物4 6.54 22.34 73.21
化合物5 6.68 21.65 74.21
化合物6 6.17 22.64 71.23
化合物7 7.34 21.34 73.12
化合物8 7.11 23.23 72.54
化合物9 6.85 22.12 73.12
化合物10 6.13 21.23 72.22
化合物11 6.64 22.12 73.12
化合物12 6.24 21.35 74.64
表16纤维化程度Ashcroft评分
Figure BDA0002821481900000231
Figure BDA0002821481900000241
从表15可知，本发明化合物能显著降低支原体感染小鼠血液中白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞水平，表明具有抗肺炎支原体引发的肺炎的活性，且效果优于尼达尼布，以及次黄碱类似物化合物A、B、C。
从表16可知，本发明化合物能显著降低支原体感染引起的肺纤维化模型小鼠肺纤维化程度Ashcroft评分，表明具有显著的抗肺纤维化作用，且效果优于尼达尼布片，以及次黄碱类似物化合物A、B、C。
试验例8本发明化合物对不同炎性疾病的治疗作用
炎症是机体对抗病原微生物等异物入侵的生物学基本反应，可促进损伤细胞和组织修复。然而，过度的炎性反应可导致组织器官乃至全身主要脏器的损伤和坏死。
肺炎是主要的呼吸系统疾病，具有较高的发病率和死亡率。重症肺炎常常会引起呼吸衰竭病甚至死亡，而炎性细胞因子在其发病中起重要作用，因此有效控制其水平是治疗肺炎的重要手段之一。病毒、细菌、支原体、衣原体感染是导致肺炎的主要原因。
胃炎是指各种原因引起的胃黏膜炎症，是一种最为常见的消化系统疾病。慢性胃炎和胃溃疡的主要诱因是幽门螺杆菌(Hp)感染。研究表明，80％～90％的胃炎患者胃黏膜由Hp感染引发。
自身免疫性肝炎是一种病因不明确伴有明显自身免疫现象的慢性肝脏疾病。自身免疫性肝炎患者血清中转氨酶显著升高，循环中存在自身抗体，高γ-球蛋白血症，病情的恶化可导致肝硬化和肝衰竭。
类风湿关节炎是一种以慢性破坏性关节病变为主要特征的自身免疫疾病，主要损害关节软骨和关节囊，严重时可导致关节畸形和功能丧失等后果。
本试验例证明，次黄碱衍生物对肺部炎症的治疗效果，显著优于对胰腺炎、肝炎、风湿性关节炎模型的治疗。
材料：甲型流感病毒鼠肺适应株FM1、TNF-αELISA试剂盒、动物干扰素INF-γELISA试剂盒、甲醛、乙醇。
分组与造模：C57BL/6J小鼠72只，随机分成6组，每组12只，分别为正常组(Normal)、模型组(Model)、肺炎组、胃炎组、肝炎组和类风湿关节炎组，适应性饲养2d后开始接种造模。
肺炎模型：氯胺酮麻醉，经环状软骨下穿刺向气管内注入0.1ml甲型流感病毒鼠肺适应株FM1，并使甲型流感病毒鼠肺适应株FM1直接进入肺内，接种完成后放回鼠笼，一周后开始给药，
胃炎模型：将经过鉴定取传至第二代的H.pylori(SS1)菌株，加入10％FBS的BHI培养液中调节成麦氏浓度为0.1的菌液，放入37℃微需氧环境下，120rpm摇床上震荡培养16～18h，使得H.pylori生长至对数生长期。取出菌液，0.25mL只灌胃感染组小鼠，共灌胃3次，隔天一次，每次灌胃幽门螺杆菌前禁食12h，灌胃完成后2h后进食。感染组小鼠于给予2％的盐水直至开始给药，以增强细菌感染力，灌胃感染结束后一周开始给药。
肝炎模型：尾静脉注射ConA溶液(15mg/kg)，对照组注射等体积的生理盐水，一周后开始给药。
关节炎模型：腹腔注射10％水合氯醛溶液(3.5mL/kg)，待麻醉完全后，固定于仰卧位。于膝关节腔内注射1g/L碘乙酸钠溶液0.1mL。第5天起每天驱赶动物奔跑30min，其余时间任其笼内自由活动，一周后开始给药。
本实验统一选用灌胃给药，剂量为120mg/kg/d。每日观察各组小鼠感染病毒后全身的反应，包括毛发、活动状态、排便、摄食、呼吸等，记录小鼠每天的体质量和死亡情况。给药14d后，处死小鼠，称体质量，评价炎症性细胞因子TNF-α、IL-6和死亡率。
各组实验结果
1、死亡率
正常组无死亡，模型组有较高的死亡情况，肺炎组死亡率25％，胃炎组20％，肝炎组25％，类风湿关节炎组25％。而化合物1-12干预组就能降低个肺炎模型组的死亡率，其中化合物1-12组干预组肺炎组死亡率0％，胃炎组20％，肝炎组25％，类风湿关节炎组25％，说明此类化合物与抗其他炎性相比，抗肺炎活性更为显著。
2、血清炎症性因子IL-6
表17血清炎症性因子IL-6
Figure BDA0002821481900000261
从表17可知，本发明化合物抗肺炎的效果尤为显著，能明显降低肺炎模型小鼠血液中IL-6水平。
需要说明的是，本说明书中描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例以及不同实施例的特征进行结合和组合。

Claims (12)

1.式Ⅰ所示的化合物或其盐在制备抗肺纤维化药物中的用途：
Figure FDA0002821481890000011
其中，R1选自O、NH、CH2、S；
R2、R3独立地选自H、取代或未取代的C1～C3烷基，且R2、R3不能同时为H。
2.如权利要求1所述的用途，其特征是：R1选自O、S、NH。
3.如权利要求1所述的用途，其特征是：所述取代的C1～C3烷基为卤素取代的C1～C3烷基。
4.如权利要求1所述的用途，其特征是：R2、R3独立地选自H或未取代的C1～C3烷基，且R2、R3不能同时为H。
5.如权利要求1～4任意一项所述的用途，其特征是：所述化合物选自：
Figure FDA0002821481890000012
6.如权利要求1所述的用途，其特征是：所述的肺纤维化为原发性肺纤维化、继发性肺纤维化、特发性肺纤维化、肺间质纤维化中至少一种。
7.如权利要求1所述的用途，其特征是：所述的肺纤维化为细菌、病毒、支原体诱导的肺纤维化。
8.如权利要求7所述的用途，其特征是：所述的细菌为肺炎链球菌。
9.如权利要求7所述的用途，其特征是：所述的病毒为流感病毒、冠状病毒；优选地，所述的流感病毒为甲型流感病毒、乙型流感病毒；优选地，所述的冠状病毒为HCoV-OC43、SARS-CoV-2。
10.如权利要求7所述的用途，其特征是：所述的支原体为肺炎支原体。
11.如权利要求1～10任意一项所述的用途，其特征是：所述的药物是以式Ⅰ所示的化合物或其盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂。
12.如权利要求11所述的用途，其特征是：所述的制剂为口服制剂、注射制剂或鼻腔黏膜给药制剂。
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