[go: up one dir, main page]

CN1145623C - 咪唑衍生物 - Google Patents

咪唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1145623C
CN1145623C CNB951976281A CN95197628A CN1145623C CN 1145623 C CN1145623 C CN 1145623C CN B951976281 A CNB951976281 A CN B951976281A CN 95197628 A CN95197628 A CN 95197628A CN 1145623 C CN1145623 C CN 1145623C
Authority
CN
China
Prior art keywords
imidazol
chlorophenyl
compound
pyridine
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB951976281A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1175252A (zh
Inventor
Cs
C·S·哈蒙
M·坎伯
A·克拉索
W·帕森
P·C·怀斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1175252A publication Critical patent/CN1175252A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1145623C publication Critical patent/CN1145623C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

通式(I)的咪唑衍生物及其药用盐，其中R1-R8各自独立地表示氢、低级烷基、被取代的低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤素、羟基、氨基、单或二(低级烷基)氨基或硝基，所述衍生物是蛋白激酶抑制剂，可用作例如控制过度增生性疾病和脱毛症的药物，所述过度增生性疾病包括例如动脉粥样硬化、银屑病和肿瘤。

Description

咪唑衍生物
本发明涉及如下通式的新的咪唑衍生物及其药用盐：
Figure C9519762800051
其中R1表示低级烷基或卤素，R2表示氢、羟基、硝基、低级烷氧羰基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、吗啉代低级烷基或4-甲基哌嗪基-低级烷基，R3表示氢或低级烷基，R5表示氨基或低级烷基，R7表示氢或低级烷基，R8表示氢或卤素。
本文所用术语“低级烷基”，不论是单独形式还是组合形式，表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。术语“卤素”或“卤”包括氟、氯、溴和碘。
甲基和异丙基是优选的低级烷基基团。氯是优选的卤素。
优选的式I化合物的实例为：
4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
4-[5-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
3-氯-2-[4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-咪唑-2-基]苯胺，
4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯甲酸甲酯，
4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]吗啉，
[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]二甲胺，
1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]-4-甲基哌嗪，
4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基苯基)-咪唑-4-基]吡啶，
3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯酚，
4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)-咪唑-4-基]-吡啶。
含有酸性官能团的式I化合物可以用碱形成药用盐，这些碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化钙和氢氧化镁)以及氢氧化铵等。含有碱性官能团的式I化合物可以用酸形成药用盐。对于这类盐，不但应考虑无机酸形成的盐，也应考虑有机酸形成的盐，无机酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明相应地涉及式I化合物及其药用盐本身以及它们作为治疗活性物质的应用，制造这些化合物及其盐的方法，含有这些化合物或盐的药物，这些药物的制备方法，这些化合物及其盐在控制疾病方面的应用，或这些化合物及其盐在制备治疗和预防疾病的药物方面的应用，所述疾病特别是指过度增生性疾病，如动脉粥样硬化、银屑病和肿瘤，以及治疗脱毛症。
本发明化合物的药物活性可以根据其作为蛋白激酶抑制剂和HaCaT细胞增殖抑制剂的活性来确定。具体地说，本发明化合物是表皮生长因子受体(EGF-R)酪氨酸激酶的选择性抑制剂。
EGF-R在某些人类恶性疾病，如乳腺癌、肝癌和前列腺癌的发育和转移中起作用。
对于EGF-R全部已知的功能和活性，它的酪氨酸激酶活性是一个决定性因素。因此，由式I化合物对这种酶活性的抑制可以被看作是对EGF-R介导的过度增生性疾病(比如某些类型的癌症或银屑病)的治疗作用的效力的量度。
与在角化细胞增殖中EGF受体的激活作用相反，体外和体内研究表明该受体的活性是毛囊活性的负的调控物。因此，给新生小鼠(Moore等，J.Endocrinol 88，293[1981])和绵羊(Chapman & Hardy，J.Biol.Sci.41，261[1988])注射EGF抑制了其毛发生长，用EGF处理培养的人类毛囊会诱导出抑制毛发生成的catagen样状态(Philpott等，J.Cell Sci.97，463[1990])。这些发现表明对EGF-R酪氨酸激酶的抑制会刺激毛发生长，并且延长体内毛发循环的生长期相的持续时间。
根据下述各种检测模型对本发明化合物的生物活性进行检测。
酪氨酸蛋白激酶
EGF受体酪氨酸激酶的抑制
EGF受体酪氨酸激酶的活性按下述方法确定：测量32P标记的磷酸化物从32P-γ-ATP(10μM)到底物RR-scr肽*(0.75mM)的转移。来自人A431的膜级分被用作酶。根据Thom等，Biochem.J.168，187(1977)的方法将其分离，保存在-75℃下(4-6毫克蛋白/毫升)。化合物在10％DMSO中检测，浓度为0.001-100μM。在Tris缓冲液(25mM，pH7.4)中，在30℃下保温30分钟，Tris缓冲液包含乙酸镁(30mM)、钒酸钠(0.5mM)、0.5％BSA和0.05％Triton X-100。将膜在2μM EGF中，在4℃下预温育90分钟。通过加入酶(2毫克膜蛋白)起始检测，通过加入冰冷的KH2PO4(1M，pH3.0)终止检测。离心后，通过反相HPLC将被标记的肽从上清中过量的ATP中分离出来。收集肽级分，在标准的β计数器中或用辐射计(Berthold)在线测量放射活性。受试化合物的抑制活性以50％抑制所需的微摩尔浓度表示(IC50[μM])。
*RR-scr肽＝[Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly]
p56 Ick 酪氨酸激酶的抑制
p56Ick酪氨酸激酶的活性按下述方法确定：测量32P标记的磷酸化物从32P-γ-ATP(10μM)到底物RR-scr肽*(0.75mM)的转移。p56Ick酪氨酸人的重组p56Ick(在大肠杆菌中表达)被用作酶。通过单克隆抗体柱将其从可溶级分中纯化出来并保存在-75℃下。化合物在10％DMSO中检测，浓度为0.001-100μM。在HEPES缓冲液(50mM，pH6.9)中，在30℃下保温30分钟，HEPES缓冲液包含氯化镁(11mM)和0.5％BSA。通过加入酶起始检测，通过加入冰冷的KH2PO4(1M，pH3.0)终止检测，离心后，通过反相HPLC将被标记的肽从上清中过量的ATP中分离出来。收集肽级分，在标准的β计数器中或用辐射计(Berthold)在线测量放射活性。受试化合物的抑制活性以50％抑制所需的微摩尔浓度表示(IC50[μM])。
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶
cAMP依赖型蛋白激酶(PKA)的抑制
PKA的活性按下述方法确定：用来自猪脑的部分纯化的PKA(根据U.Kikkawa等，酶学方法99，288，1983)，测量32P标记的磷酸化物从32P-γ-ATP(10μM)到底物组蛋白H1(333μg/ml)的转移。用溶于Tris HCl缓冲液(20mM，pH7.4)的2μM CAMP激活PKA。化合物在DMSO/缓冲液中检测，浓度为0.001-100μM。通过加入酶起始检测，在32℃下进行2分钟，通过加入20％三氯乙酸(含1％SDS和1％焦磷酸钠)终止检测。将含有放射性标记的组蛋白的沉淀蛋白，通过硝酸纤维素膜滤器，与过量的ATP分离。滤器上的放射活性用闪烁计数器确定。受试化合物的抑制活性以50％抑制所需的微摩尔浓度表示(IC50[μM])。
蛋白激酶C(PKC)的抑制
PKC的活性按下述方法确定：用来自猪脑的部分纯化的PKC(根据U.Kikkawa等，酶学方法99，288，1983)，测量32P标记的磷酸化物从32P-γ-ATP(10μM)到底物组蛋白H1(200μg/ml)的转移。PKC由磷脂囊泡激活，该磷脂囊泡是通过将0.05ml磷脂酰丝氨酸(10mg/ml)和0.005ml二油精(10mg/ml)在5ml Tris HCl缓冲液(20mM，pH7.4)中的混合物超声制备的。化合物在DMSO/缓冲液中检测，浓度为0.001-100μM。通过加入酶起始检测，在32℃下进行2分钟，通过加入20％三氯乙酸(含1％SDS和1％焦磷酸钠)终止检测。将含有放射性标记的组蛋白的沉淀蛋白，通过硝酸纤维素膜滤器，与过量的ATP分离。滤器上的放射活性用闪烁计数器确定。受试化合物的抑制活性以50％抑制所需的微摩尔浓度表示(IC50[μM])。
HaCaT细胞增殖的抑制
HaCaT是人类角化细胞自发不死细胞系(Boukamp等，1988)，它被多次用于过度增殖性角化细胞模型系统。[3H]-胸苷的掺入被用于量化细胞周期S相的生长细胞。细胞与DEME/F12培养液以3∶1混合培养，培养液中补充了5％FCS、EGF(10μg/l)、氢化可的松(400μg/l)、霍乱毒素(8.5μg/l)、胰岛素(5μg/l)、L-谷酰胺(2mM)和青霉素/链霉素。200μl的培养液被置于微量滴定平板上，使得各样品含有5000个细胞。在培养开始时，以1×10-8M至1×10-5M范围内的系列稀释率加入受试化合物。细胞在37℃下培养48小时。在最后6小时中加入[3H]-胸苷(1mCi/样品)。用胰蛋白酶消化细胞后，掺入的放射活性的量用液体闪烁计数器测量。
这些化合物对选定的蛋白激酶的体外抑制作用和对HaCaT细胞增殖的抑制作用由下表给出。
                   IC50(μM)
  实施例                    分离的酶   细胞
  EGF-R   p56ICK   PCK   PKA   HaCaT
  1    0.34   2.2   ＞100   6.3   2
  4    0.80   6.0   ＞100   190   2
  16    0.31   2.2   n.t.   n.t.   0.8
  7    0.13   3.1   100   0.47   3.5
  9    0.14   3.8   80   6.0   0.23
  11    0.26   5.1   ＞100   43   0.1
  12    0.05   1.65   7.0   5.0   0.57
  13    0.05   1.8   37   1.5   0.1
  15    0.78   4.95   n.t.   n.t.   0.67
  18    0.29   14   23   1.8   2
n.t.：未检测
在培养的小鼠毛囊中细胞增殖的刺激作用
根据Buhl等，J.Invest.Dermatol.92，315(1989)描述的方法分离并培养小鼠毛囊。从4日龄的CD-1小鼠取得须毛部分，在显微镜下将毛囊小心地与周围组织分离。毛囊在M199培养液中培养，该培养液含有20％FBS，由DNA中[3H]-胸苷的掺入确定细胞增殖。受试化合物溶于DMSO中，在培养开始时，以1×10-8M至1×10-5M范围内的系列稀释率加入。1天后，向培养液中加入5μCi/ml的[3H]-胸苷，再将毛囊温育3天。随后用磷酸缓冲液清洗毛囊，以除去未掺入的放射活性，通过用碱温育过夜而将DNA溶解。掺入毛囊DNA的放射活性用液体闪烁计数器测量。
用实施例1的化合物与小鼠毛囊温育将导致对细胞增殖的刺激作用，在浓度为0.3μM时，DNA合成的最大值为211±17％(与对照相比)。产生DNA合成的半最大刺激作用的浓度(EC50值)为0.1μM。实施例1的化合物在本培养系统中的活性超过了已知的脱毛剂(hypotrichotic agent)。例如，minoxidil刺激毛囊DNA合成达到160±15％(与对照相比)，EC50值为200μM。
根据本发明，式I化合物及其药用盐可如权制备：将其中R7和R8含义同上的如下通式的二酮：
Figure C9519762800101
与其中R1、R2、R3和R5的含义同上的如下通式的醛：
Figure C9519762800102
在氨存在的条件下进行反应，去除可能存在的羟基保护基团，若需要的话，对所得到的式I化合物中的反应基团进行功能修饰，并且若需要的话，将式I化合物转变成药用盐，式III的化合物中的羟基基团可以以被保护形式存在。
式II二酮、式III醛和氨的反应可以以本身已知的方式进行。例如，式II二酮可以与式III醛和乙酸铵(一种释放氨的试剂)在无机酸(例如乙酸)中，在升高的温度(例如大约50至100℃)下反应。
根据本发明，式III化合物的羟基可以以被保护形式(例如作为二苄醚)存在，可以以本身已知的方式从反应产物中除去保护，对于二苄醚，可以用催化加氢将其除去。
式II二酮和式III醛是已知的，可以用实施例描述的或与之类似的本身已知的方式制备它们。
反应基团的功能修饰包括例如酯的皂化，硝基还原成氨基，以及氨基的烷基化。这些功能修饰可以以本身已知的方式进行，例如实施例所描述的或与之类似的方式。
通过用碱处理可以将式I的酸性化合物转变成药用盐，通过用酸处理可以将式I的碱性化合物转变成药用盐。这类反应可以用本身已知的方式进行。
式I化合物及其盐可以用作例如药物制剂形式的药物。
药物可以在胃肠内、胃肠外或局部施用。适于胃肠内施用的药物的形式包括例如片剂、胶囊剂、糖衣药丸剂、糖浆剂、悬液剂、溶液剂和栓剂。输注或注射溶液形式的药物适于胃肠外施用。
施用的制剂的剂量根据应用方式和应用途径以及患者的需要而不同。
口服施用时，本发明化合物对于成人的剂量，可以考虑每天0.1-100mg/kg，优选地为0.5-50mg/kg。
制剂可以以一剂或多剂施用。优选的施用形式是含有大约5-500mg活性成分的胶囊。
制剂可以含有惰性的或药效学活性添加剂。例如，片剂可以含有一系列结合剂、填充剂、载体或稀释剂。液体制剂可以以例如易与无菌水混溶的溶液形式存在。除活性成分外，胶囊可含有填充剂或增稠剂。此外，可加入增加香味的添加剂，通常用作防腐剂、稳定剂、保湿剂、乳化剂的物质，以及调节渗透压的盐，缓冲剂和其他添加剂。
上面提到的载体和稀释剂可以包括有机或无机物质，例如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶、聚乙二醇等。制备制剂时所用的所有辅药都必须是无毒的。
为进行局部施用，活性成分最好以软膏剂、酊剂、乳油剂、溶液剂、洗剂、喷剂、悬液剂、凝胶剂等形式使用。软膏剂和乳油剂以及溶液剂是优选的。适于局部施用的制剂可通过将作为活性成分的加工产物与无毒的惰性固体或液体载体混合而制备，所述载体适于局部施用并且是这类制剂中通常所使用的。
对于局部施用，适宜的剂量为大约0.1-10％，优选0.3-2％的溶液，以及大0.1-10％，优选0.3-2％的软膏和乳油。
如果需要，可以在制剂中混入抗氧化剂，如生育酚、N-甲基-γ-生育胺以及叔丁基羟基苯甲醚或叔丁基羟基甲苯。
下面的实施例将更详细地说明本发明。
                        实施例1
将12.3克1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮和7.4克2，4，6-三甲基苯甲醛在125毫升含40克乙酸铵的乙酸溶液中的混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物倒入300毫升冰水和200毫升浓缩氨溶液的混合物中，用乙酸乙酯将混合物抽提三次。用无水硫酸镁干燥后，溶剂被挥发掉。通过用二氯甲烷/甲醇(9∶1)在硅胶上进行层析来纯化残余物，并将残余物从乙酸乙酯中结晶出来，得到6.7克4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点275℃。
                     实施例2-17
类似于实施例1制备下列化合物：
2.4-[5-(4-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点252-254℃(乙醚)，
3.4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点290-292℃(乙酸乙酯/己烷)，
4.4-[5-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点251-253℃(乙醚)，
5.4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮)，
6.4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮/己烷)，
7.4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮/己烷)，
8.4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(二氯甲烷)，
9.甲基3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯甲酸酯，熔点228℃(乙酸乙酯/异丙基乙酯)，
10.4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点295-298℃(乙酸乙酯/己烷)，
11.4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]吗啉，熔点239-240℃(乙酸乙酯)，
12.[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]二甲胺，熔点222℃(乙腈)，
13.1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]-4-甲基哌嗪，熔点280℃(乙酸乙酯)，
14.3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯酚，熔点＞300℃(乙醇)，
15.4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点295-299℃(甲醇/乙酸乙酯)，
16.3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯酚，熔点＞300℃(乙醇)，
17.(2RS，6RS)-和(2R，6S)-4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]-2，6-二甲基吗啉，熔点163-170℃(乙酸乙酯)。
                 实施例18
0.2克4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶在20毫升甲醇中的溶液，在0.1克10％披钯炭存在的条件下，被加氢2个小时。滤除催化剂，蒸发掉溶液以便干燥。从乙酸乙酯中重结晶得到0.1克3-氯-2-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]苯胺，熔点220-222℃。
迄今未被描述其制备方法的实施例1-18中所用的起始材料，可根据下文描述的方法或与之类似的方法制备：
A.乙酮衍生物(式II化合物)
1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮
(i)在-5℃下将19.4克4-吡啶甲基异氰酸酯逐滴加入搅动的37.8克四丁酸钾溶于400毫升四氢呋喃形成的溶液中。将混合物用23.1克4-氯苯甲醛处理，再在-5℃下搅动2小时。随后，边搅动边在0℃下逐滴加入19.7克乙酸，滤除固体。残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脱液，从二氯甲烷/己烷中重结晶。得到25.0克(E/Z)-N-[2-(4-氯苯基)-1-吡啶-4-基-乙烯基]甲酰胺，熔点155-156℃。
(ii)将39.0克(E/Z)-N-[2-(4-氯苯基)-1-吡啶-4-基-乙烯基]甲酰胺溶于430毫升甲醇中形成的溶液在0℃下用112毫升浓盐酸处理。将混合物在32-34℃下搅动16小时。混合物随后冷却至0℃，在0℃下边搅动边将其逐滴加入82.2克氢氧化钾溶于100毫升水形成的溶液中。固体被滤除，并从二氯甲烷/己烷中重结晶出来。得到25.0克1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮，熔点85-86℃。
(iii)将25克1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮溶于285毫升二噁烷中形成的溶液用20克二氧化硒处理。将混合物在100℃下搅动1小时并过滤。蒸发掉溶剂，残余物溶于二氯甲烷。将溶液用水洗三次，用无水硫酸镁干燥，并蒸干。残余物溶于乙酸乙酯，溶液用硅胶过滤，并蒸干，得到23.7克1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮，熔点119-120℃。
B.苯甲醛衍生物(式III化合物)
2-溴-6-甲基苯甲醛
(i)将9.52克(2-溴亚苄基)苯胺溶于150毫升乙酸形成的溶液用7.9克乙酸钯(II)处理。将混合物加热回流1小时，然后倒入150毫升水中，用二氯甲烷抽提三次。结合的有机抽提物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(99∶5)作洗脱液，得到10.3克二[乙酸根合(3-溴-2-苯基亚氨基甲基-苯基)钯](Pd-Pd)，熔点199-200℃。
(ii)将10.3克二[乙酸根合(3-溴-2-苯基亚氨基甲基-苯基)钯](Pd-Pd)溶于80毫升二氯甲烷和80毫升丙酮形成的溶液边搅动边用90毫升饱和氯化钠溶液处理。10分钟后，滤除固体，得到6.1克二[氯(3-溴-2-苯基-亚氨基甲基苯基)钯](Pd-Pd)，熔点280-282℃。
(iii)将6.1克二[氯(3-溴-2-苯基-亚氨基甲基苯基)钯](Pd-Pd)溶于225毫升纯苯中形成的溶液用7.9克三苯基膦在氩气中处理。随后，将混合物在室温下搅动30分钟。在0℃下边搅动边逐滴加入12.5毫升甲基锂溶于乙醚中形成的1.6M溶液，随后在室温下将混合物搅动1小时。然后用225毫升1N盐酸在0℃下处理混合物，过滤并用乙醚清洗固体。结合的有机抽提物用水洗两次，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯(98∶2)作洗脱液，得到0.7克2-溴-6-甲基苯甲醛，熔点48-49℃。
2，6-二异丙基苯甲醛
将6.8毫升丁基锂在己烷中形成的1.6M中形成的溶液在-78℃下边搅动边逐滴加入2.6克2-溴-1，3-二异丙基苯溶于16毫升四氢呋喃中形成的溶液。将混合物在同样的温度下搅动30分钟，随后用1.3克N-甲酰基-哌啶溶于1.5毫升四氢呋喃中形成的溶液处理。然后，用6个小时的时间使混合物升至室温。将混合物冷却至0℃并用12毫升3N盐酸处理。用乙醚将水溶液抽提四次，结合的有机抽提物用饱和氯化钠溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷作洗脱液，得到1.07克油性的2，6-二异丙基苯甲醛。
2，6-二甲基-3-硝基苯甲醛
在室温下用15分钟时间将2克2，6-二甲基苯甲醛加入20毫升浓硝酸和10毫升乙酸的混合物中。随后，将混合物在室温下搅动5分钟，倒在冰水上。再将混合物搅动5分钟，过滤并将残余物溶于二氯甲烷中。用无水硫酸镁干燥后，溶剂被蒸发掉。残余物在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯作洗脱液，得到1.23克2，6-二甲基-3-硝基苯甲醛，熔点54-57℃(来自己烷)，和0.33克2，6-二甲基-3，5-二硝基苯甲醛，熔点119-122℃(来自甲苯/己烷)。
2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基苯甲醛
将0.98克3-氯甲基-2，4，6-三甲基-苯甲醛溶于20毫升乙腈中形成的溶液用0.87毫升吗啉处理。将混合物在室温下搅动4小时，随后过滤。溶剂被蒸发掉，残余物溶于乙酸乙酯。将溶液用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥后蒸干。蒸馏残余物得到1.05克2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基-苯甲醛，沸点150℃/0.3Torr。
3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛
用类似于上述制备2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基苯甲醛的方法制备3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛，沸点150℃/0.3Torr。
2，4，6-三甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-苯甲醛
用与上述制备2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基苯甲醛类似的方式制备2，4，6-三甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-苯甲醛，熔点90℃(在乙腈中)。
3-羟基-2，6-二甲基苯甲醛
(i)将2.8克2，6-二甲基-3-硝基苯甲醛溶于150毫升甲苯中形成的溶液用5毫升乙二醇和20毫克对甲苯磺酸处理。将混合物加热回流18小时，用分离器将水分离。混合物被冷却至室温，并用水洗涤两次。用无水硫酸镁干燥后蒸发掉溶剂，将晶化残余物从己烷中结晶出来。得到3.0克2-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)-1，3-二氧戊环，熔点69-71℃。
(ii)将2.7克2-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)-1，3-二氧戊环溶于30毫升乙酸乙酯中形成的溶液在0.2克氧化铂存在的条件下氢化45分钟。滤除催化剂，浓缩溶液得到晶化残余物。从己烷中重结晶得到2.35克2-(3-氨基-2，6-二甲基苯基)-1，3-二氧戊环，熔点100-103℃。
(iii)在0℃下用15分钟时间，将0.73克硝酸钠溶于2毫升水中形成的溶液边搅动边加入2.0克2-(3-氨基-2，6-二甲基苯基)-1，3-二氧戊环溶于1.9毫升浓硫酸和5.5毫升水中形成的悬液。随后，将混合物在室温下搅动15分钟，在110℃下用5分钟时间边搅动边加入到1毫升浓硫酸和15毫升水的混合物中。边搅动边将混合物加热回流1小时，然后冷却至室温，过滤并用水洗，得到1.55克3-羟基-2，6-二甲基苯甲醛，熔点159-165℃(来自异丙基醚)。
3-二乙基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛
3-二乙基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛，沸点200℃/0.2Torr，用与合成2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基苯甲醛类似的方法制备。
(2RS，6RS)-和(2R，6S)-3-(2，6-二甲基吗啉-4-基-甲基)-2，4，6-三甲基苯甲醛
用与上述合成2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基-苯甲醛类似的方法制备(2RS，6RS)-和(2R，6S)-3-(2，6-二甲基吗啉-4-基-甲基)-2，4，6-三甲基苯甲醛，熔点130℃(己烷)。
实施例A-E说明药物制备物的生产方法。
实施例A
硬明胶胶囊可如下制备：
成分                             毫克/胶囊
1.含有75％化合物I的喷干粉末      20
2.钠                             0.2
3.羧甲基纤维素钠                 4.8
4.微晶纤维素                     86.0
5.滑石                           8.0
6.硬脂酸镁                       1.0
                      总量           120
将基于活性成分、明胶和微晶纤维素，平均活性成分颗粒的大小＜1μ(用自校正分光法测定)的喷干粉末，用羧甲基纤维素钠和二辛基磺基琥珀酸钠水溶液润湿并捏和。所得的团块成粒、干燥并过筛，将得到的颗粒与微晶纤维素、滑石和硬脂酸镁混合。将粉末填入0号胶囊。
实施例B
片剂可如下制备：
成分                             毫克/片剂
1.化合物I的细磨粉末              20
2.乳糖粉末                       100
3.白色玉米淀粉                   60
4.Povidone K30                   8
5.白玉米淀粉                     112
6.滑石                           16
7.硬脂酸镁                       4
                 总量            320
将细磨的物质与乳糖和一部分玉米淀粉混合。用Povidone K30将混合物润湿并捏和，所得的团块成粒、干燥并过筛。将颗粒与剩余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸镁混合，压成适当大小的片剂。
实施例C
软明胶胶囊可如下制备：
成分                           毫克/胶囊
1.化合物I                       5
2.甘油三酯                      450
                总量            455
将10克化合物I边搅动边溶入90克中链甘油三酯中，惰性气体化，防光。此溶液作为胶囊填充物被加工成含有5毫克活性成分的软凝胶胶囊。
实施例D
霜剂可依其自身方式由如下成分制备：
                               重量％
式I化合物                      0.1-5
鲸蜡醇                            5.25-8.75
Arlacel 165(甘油/PEG 100硬脂酸    3.75-6.25酯)
Miglyol 818(辛酸/癸酸/亚油酸甘    11.25-18.75油三酯
山梨醇溶液                        3.75-6.25
Na2EDTA                          0.075-0.125
Carbopol 934P(carbomer 934P)      0.15-0.25
丁基化羟基苯甲醚                  0.0375-0.0625
羟苯甲酸甲酯                      0.135-0.225
对羟苯甲酸丙酯                    0.0375-0.0625
NaOH(10％溶液)                   0.15-0.25
水，适量                          100.00
实施例E
凝胶可依其自身方式由如下成分制备：
                                  重量％
式I化合物                          0.1-5
Pluronic L 101(poloxamer 331)      10.00
Aerosil 200(二氧化硅)              8.00
PCL液体(脂肪酸酯)                  15.00
Cetiol V(油酸癸酯)                 20.00
Neobee油(中链长甘油三酯)           15.00
Euhanol G(辛基十二烷醇)，适量      100.00
通过改变实施例D和E中辅药的比率，可以改变制备物的物理特性。

Claims (16)

1.如下通式的咪唑衍生物及其药用盐：
其中R1表示C1-C6烷基或卤素，R2表示氢、羟基、硝基、C1-C6烷氧羰基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、吗啉代C1-C6烷基或4-甲基哌嗪基-C1-C6烷基，R3表示氢或C1-C6烷基，R5表示氨基或C1-C6烷基，R7表示氢或C1-C6烷基，R8表示氢或卤素。
2.权利要求1中的化合物，它是4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶。
3.权利要求1中的化合物，它是4-[5-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶。
4.权利要求1中的化合物，它是3-氯-2-[4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-咪唑-2-基]苯胺。
5.权利要求1中的化合物，它是4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-4-基]吡啶。
6.权利要求1中的化合物，它是3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯甲酸甲酯。
7.权利要求1中的化合物，它是4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]吗啉。
8.权利要求1中的化合物，它是[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]二甲胺。
9.权利要求1中的化合物，它是1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]-4-甲基哌嗪。
10.权利要求1中的化合物，它是4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶。
11.权利要求1中的化合物，它是3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯酚。
12.权利要求1中的化合物，它是4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)-咪唑-4-基]-吡啶。
13.权利要求1中的化合物，它是：
4-[5-(4-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯酚，或
(2RS，6RS)-和(2R，6S)-4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]-2，6-二甲基吗啉。
14.药物制备物，其含有权利要求1-13中任一权项的化合物和药用载体。
15.一种制备权利要求1的化合物的方法，其包括将其中R7和R8的含义与权利要求1中的相同的如下通式的二酮：
Figure C9519762800031
与其中R1、R2、R3和R5的含义与权利要求1中的相同的如下通式的醛：
Figure C9519762800041
在氨存在的条件下进行反应，去除可能存在的羟基保护基团，若需要的话，对所得到的式I化合物中的反应基团进行功能修饰，并且若需要的话，将式I化合物转变成药用盐，式III的化合物中的羟基基团可以以被保护形式存在。
16.权利要求1的化合物在生产药物制备物中的应用，所述药物制备物用于治疗和预防动脉粥样硬化、银屑病、肿瘤或脱毛症。
CNB951976281A 1994-12-13 1995-12-01 咪唑衍生物 Expired - Fee Related CN1145623C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH3768/942 1994-12-13
CH376894 1994-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1175252A CN1175252A (zh) 1998-03-04
CN1145623C true CN1145623C (zh) 2004-04-14

Family

ID=4263074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB951976281A Expired - Fee Related CN1145623C (zh) 1994-12-13 1995-12-01 咪唑衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5959113A (zh)
EP (1) EP0797575B1 (zh)
JP (1) JPH10510281A (zh)
CN (1) CN1145623C (zh)
AR (1) AR003406A1 (zh)
AT (1) ATE252094T1 (zh)
AU (1) AU4301096A (zh)
BR (1) BR9509998A (zh)
CA (1) CA2207404C (zh)
DE (1) DE69531956T2 (zh)
DK (1) DK0797575T3 (zh)
ES (1) ES2208698T3 (zh)
FI (1) FI972492L (zh)
PT (1) PT797575E (zh)
TR (1) TR199501561A2 (zh)
WO (1) WO1996018626A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101080399B (zh) * 2005-02-18 2012-12-12 独立行政法人科学技术振兴机构 光学活性环氧化合物的制造方法以及使用该方法的错合物及其制造方法

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
AU730295B2 (en) * 1996-11-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
US5880139A (en) * 1996-11-20 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
WO1998021957A1 (en) * 1996-11-20 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
WO1999064418A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-16 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
WO2000001688A1 (fr) * 1998-07-02 2000-01-13 Sankyo Company, Limited Composes heteroaryle a cinq elements
JP3850596B2 (ja) 1999-02-25 2006-11-29 本州化学工業株式会社 新規な部分保護トリスフェノール類とその製造方法
WO2003024447A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase-3
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
US6790852B2 (en) * 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
CN101870691A (zh) 2002-08-19 2010-10-27 劳洛斯治疗公司 2,4,5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途
CN100436450C (zh) * 2003-10-16 2008-11-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三芳基咪唑
US7144889B2 (en) * 2003-10-16 2006-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Triarylimidazoles
US7169781B2 (en) * 2003-10-17 2007-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
JP5095216B2 (ja) 2003-11-14 2012-12-12 ローラス セラピューティクス インコーポレーテッド アリールイミダゾールおよびその抗癌剤としての使用
ES2473597T3 (es) 2005-05-25 2014-07-07 Lorus Therapeutics Inc. Derivados de 2-indolil imidazo[4,5-d]fenantrolina y su uso en el tratamiento del cáncer
JP5283872B2 (ja) * 2006-09-27 2013-09-04 シスメックス株式会社 腫瘍細胞に対する阻害剤の増殖抑制効果を評価する方法、及び腫瘍細胞の増殖を阻害する化合物をスクリーニングする方法
AU2007305423A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-10 Follica, Inc. Methods, kits, and compositions for generating new hair follicles and growing hair
CA2903866A1 (en) 2013-03-20 2014-09-25 Aptose Biosciences Inc. 2-substituted imidazo[4,5-d]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
WO2015051302A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions and methods for treating cancers
JP6271766B2 (ja) 2014-02-03 2018-01-31 クワドリガ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 化学療法剤としてのβ置換γアミノ酸および類似体
JP6200603B2 (ja) 2014-02-03 2017-09-20 クワドリガ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 化学療法剤としてのβ置換βアミノ酸および類似体
SG11201606427SA (en) * 2014-02-07 2016-09-29 Agency Science Tech & Res 2,4,5-tri-substituted azole-based casein kinase 1 inhibitors as inducers for cardiomyogenesis
WO2017024009A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof
CN109212045A (zh) * 2017-07-04 2019-01-15 万全万特制药（厦门）有限公司 草酸艾司西酞普兰残留溶剂和杂质的分离测定方法
AU2018360477A1 (en) 2017-10-30 2020-06-04 Aptose Biosciences Inc. Aryl imidazoles for the treatment of cancer
CN114262298B (zh) * 2021-12-03 2023-09-26 郑州轻工业大学 2-溴-4-n,n-二甲氨基咪唑及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3940486A (en) * 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
CH561717A5 (zh) * 1971-05-10 1975-05-15 Ciba Geigy Ag
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
DE69322254T2 (de) * 1992-01-13 1999-04-29 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia, Pa. 19101 Pyridyl-substituierte imidazole
MX9300141A (es) * 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
EP0654024A1 (en) * 1992-08-06 1995-05-24 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
AU7629594A (en) * 1993-07-21 1995-02-20 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
DK0724588T3 (da) * 1993-09-17 2000-05-15 Smithkline Beecham Corp Lægemiddelbindende protein

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101080399B (zh) * 2005-02-18 2012-12-12 独立行政法人科学技术振兴机构 光学活性环氧化合物的制造方法以及使用该方法的错合物及其制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2207404C (en) 2004-06-29
EP0797575A1 (en) 1997-10-01
FI972492A0 (fi) 1997-06-12
DE69531956T2 (de) 2004-07-29
JPH10510281A (ja) 1998-10-06
ES2208698T3 (es) 2004-06-16
AU4301096A (en) 1996-07-03
BR9509998A (pt) 1997-12-30
DE69531956D1 (de) 2003-11-20
DK0797575T3 (da) 2004-02-16
US5959113A (en) 1999-09-28
TR199501561A2 (tr) 1996-07-21
AR003406A1 (es) 1998-08-05
PT797575E (pt) 2004-02-27
EP0797575B1 (en) 2003-10-15
FI972492L (fi) 1997-06-12
MX9704263A (es) 1997-09-30
CN1175252A (zh) 1998-03-04
CA2207404A1 (en) 1996-06-20
WO1996018626A1 (en) 1996-06-20
ATE252094T1 (de) 2003-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1145623C (zh) 咪唑衍生物
CN109963844B (zh) 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
CN1036002C (zh) (1h-唑-1-基甲基)取代的喹唑啉衍生物的制法
EP2233483B1 (de) Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IkB-Kinase und Zwischenprodukte zu deren Herstellung
CN1095835C (zh) 三环取代异羟肟酸衍生物
CN109952304B (zh) 一类抑制并降解cdk的化合物
EP0708101A1 (fr) Nouveaux dérivés de pipéridine utiles comme antagonistes des récepteurs des neurokinines
CN1121714A (zh) 新的5-吡咯基-2-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物
CN1129941A (zh) 取代的氮杂二氢亚吲哚基化合物及其制备方法
CN1849310A (zh) 作为大麻素受体调制剂的噻唑衍生物
CN1223654A (zh) N－[4－(杂芳基甲基)苯基]－杂芳基胺类化合物
CN100339379C (zh) 2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－а]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－а]嘧啶－5（1H）酮衍生物
CN1068566A (zh) 用作抗缺血剂的2-(4-羟基哌啶子基)-1-烷醇
TW200948813A (en) Plk inhibitors
CN1217720A (zh) 苯并呋喃基衍生物及其应用
US20220372017A1 (en) Hck degraders and uses thereof
CN1030915C (zh) 苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1123280A (zh) 新型吡咯并咔唑衍生物
CN1309642A (zh) 具有止喘、抗变态反应、抗炎、免疫调节和神经保护作用的新的1,2,5－三取代1,2－二氢吲唑－3－酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用
US4868175A (en) 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazineone derivatives having an amino acid radical
CN1121389C (zh) 细胞增生抑制剂氰基胍
HUT59923A (en) Process for producing 4-substituted-dihydropyrido /4,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU195487B (en) Process for producing quinoline derivatives
EP3348546B1 (en) Crystalline form of androgen receptor inhibitor and preparation method thereof
AP899A (en) Indole derivatives useful in therapy.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee