CN114560814B - 一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种取代2,3‑二氮杂萘酮类化合物的合成方法，步骤如下：反应容器中分别加溶剂和二氯二茂钛，继续加取代肼、取代邻羧基苯甲醛，机械混合下进行保温反应；TLC检测反应，反应结束后将温度降温至0℃，过滤，得到结晶固体，即得。本发明方法开发了二氯二茂钛催化合成2,3‑二氮杂萘酮类化合物的新方法，反应过程中以二氯二茂钛作为催化剂，产物仅通过重结晶就可以分离得到，使产物的分离提纯过程变得容易进行，操作简单，适用性广，应用潜力大。反应过程不仅缩短了反应时间，而且提高了产品收率，收率可达90％‑98％，纯度可达99％，催化剂低毒无害、使用量少，且可重复循环利用，符合绿色经济原则，具有广阔应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备技术领域，尤其是一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的合成方法。
背景技术
含氮杂环是广泛存在于药物、农药和功能材料中的活性化合物的核心部分，目前已成为医药研究领域的一大类活性化合物，其中，二氮杂萘酮类化合物是一类具有显著生物活性的含氮杂环化合物，具有抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化、和抗神经退化等各种各样的药物特性，可以用来治疗糖尿病、哮喘、乙型肝炎、血管高血压和心律失常等多种疾病。此外，一些二氮杂萘酮类化合物已被发现可作为磷酸二酯酶IV和磷酸二酯酶V的抑制剂，后者对肺动脉高压和勃起功能障碍有一定的潜在疗效。
二氮杂萘酮类化合物的合成方法一直是人们研究的焦点。文献中报道了多种合成二氮杂萘酮类化合物的方法，包括环加成、还原、环缩合和生物技术等各种方法。目前常见的合成二氮杂萘酮类化合物方法根据原料不同主要分为：(1)以取代的苯甲醛或苯甲酯和取代肼为原料进行缩合闭环；(2)以取代的苯酐或苯酞为原料进行缩合闭环。
传统的合成二氮杂萘酮的方法通常需要强酸强碱、强还原剂，长时间的反应，高温或者多个步骤等缺点，近年来的利用钯、TiO2、固体酸等催化剂催化合成二氮杂萘酮的方法可以扩大反应底物，提高反应速率，增加产品收率，然而大量使用催化剂存在重金属残留，增加生产成本和劳动强度的问题。本发明申请人课题组之前提出了无溶剂无催化的方法能够高效合成二氮杂萘酮类化合物，然而无溶剂会存在高温下反应不能够充分搅拌，不适宜放大反应的缺点。因此开发高效，简单，条件温和的合成二氮杂萘酮的方法仍然是研究的重点。
通过检索，尚未发现与本发明专利申请相关的专利公开文献。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术中的不足之处，提供一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的合成方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物，步骤如下：
(1)反应容器中分别加入溶剂和二氯二茂钛，继续加入取代肼、取代邻羧基苯甲醛，反应温度控制在40℃-160℃，机械混合下进行保温反应；
(2)TLC检测反应，反应结束后将温度降温至0℃，过滤，干燥得到结晶固体，即为取代2,3-二氮杂萘酮类化合物，其具有式(Ι)的结构式：
其中，R为氢原子、烷基、芳基取代。
进一步地，所述芳基为烷基取代、苯基取代、取代苯基取代或羟基取代。
进一步地，所述取代2,3-二氮杂萘酮类化合物为如下化合物中的一种或多种：
进一步地，所述步骤(1)中取代肼为苯肼、水合肼、甲基肼、异丙基肼、2-肼基乙醇、2-氯苯肼、3-氯苯肼、4-氯苯肼、4-氟苯肼、4-硝基苯肼、邻甲基苯肼盐酸盐、3-甲基苯肼盐酸盐、对甲基苯肼、2-肼吡啶、4-溴苯肼、4-碘苯肼或2,5-二氯苯肼。
进一步地，所述步骤(1)中取代肼和邻羧基苯甲醛的摩尔比为0.9～1.5：1，缩合温度为40℃-160℃。
进一步地，所述步骤(1)中二氯二茂钛的摩尔量为取代肼的摩尔量的0.2％-1％。
进一步地，所述步骤(1)中保温时间为20-120min。
进一步地，所述步骤(1)中机械混合为机械搅拌或研磨搅拌。
进一步地，所述步骤(1)中溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙醚中的一种或几种。
进一步地，所述取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的制备方法工艺路线如下：
本发明取得的优点和积极效果为：
1、本发明二氮杂萘酮类化合物的合成方法，开发了二氯二茂钛催化合成2,3-二氮杂萘酮类化合物的新方法，反应过程中以二氯二茂钛作为催化剂，产物仅通过重结晶就可以分离得到，使产物的分离提纯过程变得容易进行，操作简单，具有工业化生产的潜力。反应过程不仅缩短了反应时间，而且提高了产品收率，收率可达90％-98％，纯度可达99％，催化剂使用量少，且可重复循环利用，符合绿色经济的原则，具有广阔的应用前景。
2、本发明制备方法从廉价易得的原料出发，通过二氯二茂钛作催化剂以90％-98％的收率和大于99％的纯度高效制备得到一系列具有高活性的2,3-二氮杂萘酮类化合物，该方法底物适用广泛，条件温和，产品收率和纯度极高，催化剂使用量少，且可重复循环利用(具体体现在实施例18-20)，符合绿色经济的原则，具有工业化生产潜力。
3、本发明相对比我们课题组之前的熔融法存在条件温和，可以进行放大实验的优点，具有工业化生产意义。
4、本发明原料溶剂、二氯二茂钛、取代肼和取代邻羧基苯甲醛中的二氯二茂钛协同溶剂可以共同催化反应的进行，提高反应速率，增加产品收率(具体表现在对比实施例1中)。
附图说明
图1为本明中目标化合物1的核磁共振1H谱图；
图2为本明中目标化合物1的核磁共振1C谱图；
图3为本明中目标化合物2的核磁共振1H谱图；
图4为本明中目标化合物2的核磁共振1C谱图；
图5为本明中目标化合物3的核磁共振1H谱图；
图6为本明中目标化合物3的核磁共振1C谱图；
图7为本明中目标化合物4的核磁共振1H谱图；
图8为本明中目标化合物4的核磁共振1C谱图；
图9为本明中目标化合物5的核磁共振1H谱图；
图10为本明中目标化合物5的核磁共振1C谱图；
图11为本明中目标化合物6的核磁共振1H谱图；
图12为本明中目标化合物6的核磁共振1C谱图；
图13为本明中目标化合物7的核磁共振1H谱图；
图14为本明中目标化合物7的核磁共振1C谱图；
图15为本明中目标化合物8的核磁共振1H谱图；
图16为本明中目标化合物8的核磁共振1C谱图；
图17为本明中目标化合物9的核磁共振1H谱图；
图18为本明中目标化合物9的核磁共振1C谱图；
图19为本明中目标化合物10的核磁共振1H谱图；
图20为本明中目标化合物10的核磁共振1C谱图；
图21为本明中目标化合物11的核磁共振1H谱图；
图22为本明中目标化合物11的核磁共振1C谱图；
图23为本明中目标化合物12的核磁共振1H谱图；
图24为本明中目标化合物12的核磁共振1C谱图；
图25为本明中目标化合物13的核磁共振1H谱图；
图26为本明中目标化合物13的核磁共振1C谱图；
图27为本明中目标化合物14的核磁共振1H谱图；
图28为本明中目标化合物14的核磁共振1C谱图；
图29为本明中目标化合物15的核磁共振1H谱图；
图30为本明中目标化合物15的核磁共振1C谱图；
图31为本明中目标化合物16的核磁共振1H谱图；
图32为本明中目标化合物16的核磁共振1C谱图；
图33为本明中目标化合物17的核磁共振1H谱图；
图34为本明中目标化合物17的核磁共振1C谱图。
具体实施方式
下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物，步骤如下：
(1)反应容器中分别加入溶剂和二氯二茂钛，继续加入取代肼、取代邻羧基苯甲醛，反应温度控制在40℃-160℃，机械混合下进行保温反应；
(2)TLC检测反应，反应结束后将温度降温至0℃，静置、过滤，干燥得到结晶固体，即为取代2,3-二氮杂萘酮类化合物，其具有式(Ι)的结构式：
其中，R为氢原子、烷基、芳基取代。
进一步地，所述芳基为烷基取代、苯基取代、取代苯基取代或羟基取代等多种取代基之一。
进一步地，所述取代2,3-二氮杂萘酮类化合物为如下化合物中的一种或多种：
较优地，所述步骤(1)中取代肼为苯肼、水合肼、甲基肼、异丙基肼、2-肼基乙醇、2-氯苯肼、3-氯苯肼、4-氯苯肼、4-氟苯肼、4-硝基苯肼、邻甲基苯肼盐酸盐、3-甲基苯肼盐酸盐、对甲基苯肼、2-肼吡啶、4-溴苯肼、4-碘苯肼或2,5-二氯苯肼。
较优地，所述步骤(1)中取代肼和邻羧基苯甲醛的摩尔比为0.9～1.5：1，缩合温度为40℃-160℃。
较优地，所述步骤(1)中二氯二茂钛的摩尔量为取代肼的摩尔量的0.2％-1％。
较优地，所述步骤(1)中保温时间为20-120min。
较优地，所述步骤(1)中机械混合为机械搅拌或研磨搅拌。
较优地，所述步骤(1)中溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙醚中的一种或几种。
较优地，所述取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的制备方法工艺路线如下：
具体地，相关制备及检测实施例如下：
实施例1
制备结构式如下的2-苯基-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，室温下先加入甲醇15mL，加入0.02g二氯二茂钛，二氯二茂钛不能完全溶解，随后加入1g(9mmol,1eq)苯肼，二氯二茂钛本身的红色消失变成黄棕色澄清溶液，推测这个时候生成了催化中间体，继续加入1.39g(9mmol,1eq)邻羧基苯甲醛，体系很快变为黄色固体，判断此时反应已经开始。缓慢梯度升温至60℃，通过TLC(V石油醚：V乙酸乙酯＝3:1)检测原料点很快消失而生成单一的紫外点，判断此点即为产品点。机械混合下进行反应20min，TLC检测反应，反应结束(较优地，还可以旋蒸掉部分溶剂)，将反应瓶放入冰箱中降温至0℃，在体系中(较优地，可以先重结晶)过滤、干燥得到产品收率为95.6％，纯度为99.91％的黄色结晶固体。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图1、图2所示m.p.:104–105℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.86(td,J＝10.3,7.4,1.7Hz,2H),7.78(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.53(dd,J＝8.6,7.1Hz,2H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.22,141.92,138.49,133.53,132.02,129.54,128.81,128.61,127.80,127.31,126.15,125.76.
对比例1
在实施例1中不加入溶剂(如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙醚中的一种或几种)，其他步骤与实施例1相同，均无法得到2-苯基-2,3-二氮杂萘-1-酮。
对比例2
在实施例1中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例1相同，仅得到2-苯基-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为32％。
通过对比例1和对比例2可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例2
制备如下的2,3-二氮杂萘酮
25mL圆底烧瓶中，先加入乙醇6mL，加入0.015g二氯二茂钛，继续加入水合肼0.26g(8.1mmol,0.9eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至40℃，机械混合下进行敞口反应30min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得浅黄色2,3-二氮杂萘酮固体。产率为98.8％，纯度99.99％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图3、图4所示m.p.:181–183℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.00(s,1H),8.47(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.91-7.79(m,2H),7.76(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.87,139.11,133.75,131.86,130.25,128.03,126.51,126.30.
对比例3
在实施例2中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例2相同，仅得到2,3-二氮杂萘酮的收率为28％。
通过对比例1和对比例3可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例3
制备如下的2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入甲苯9mL，加入0.022g二氯二茂钛，继续加入甲基肼0.46g(9.9mmol,1.1eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至45℃，机械混合下进行敞口反应35min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得浅黄色2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮粉末。产率为96.4％，纯度99.71％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图5、图6所示:m.p.:112-114℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.49-8.42(m,1H),8.20-8.15(m,1H),7.81(td,J＝7.3,1.7Hz,2H),7.72(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),3.88(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.73,137.63,132.99,131.67,129.82,127.79,126.55,126.00,39.46.
对比例4
在实施例3中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例3相同，仅得到2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为22％。
通过对比例1和对比例4可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例4
制备如下的2-异丙基-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯10mL，加入0.023g二氯二茂钛，继续加入异丙基肼0.73g(9.9mmol,1.1eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至70℃，机械混合下进行敞口反应50min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过柱分离，干燥得橘黄色2-异丙基-2,3-二氮杂萘-1-酮液体。产率为98.5％，纯度99.93％。
产物经核磁检测，核磁结果如图7、图8所示:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.37(d,J＝5.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.80-7.63(m,2H),7.63-7.40(m,1H),5.39(p,J＝6.6Hz,1H),1.35(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.85,137.50,132.84,131.31,129.25,127.77,126.72,125.73,48.37,20.98.
对比例5
在实施例4中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例4相同，仅得到2-异丙基-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为19％。
通过对比例1和对比例5可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例5
制备如下的2-羟基乙基-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入乙醇5mL，加入0.025g二氯二茂钛，继续加入2-肼基乙醇0.62g(8.1mmol,0.9eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至55℃，机械混合下进行敞口反应25min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得白色2-羟基乙基-2,3-二氮杂萘-1-酮固体。产率为96.6％，纯度99.55％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图9、图10所示:m.p.:116-118℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.46(d,J＝7.3Hz,1H),8.23(s,1H),8.06-7.78(m,2H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),4.63-4.32(m,2H),4.19-3.99(m,2H),3.17(s,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.57,138.39,133.40,131.98,129.61,127.76,126.75,126.15,62.01,54.04.
对比例6
在实施例5中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例5相同，仅得到2-羟基乙基-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为35％。
通过对比例1和对比例6可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例6
制备如下的2-(2,-氯苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入乙醚15mL，加入0.04g二氯二茂钛，继续加入2-氯苯肼1.54g(10.8mmol,1.2eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至65℃，机械混合下进行敞口反应40min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得橘色2-(2,-氯苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮固体。产率为90.1％，纯度99.35％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图11、图12所示:m.p.:125-126℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(d,J＝7.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.96-7.88(m,1H),7.86(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.52(dt,J＝7.3,3.0Hz,1H),7.49-7.38(m,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.04,139.48,138.77,133.77,132.15,130.41,130.19,129.81,129.38,128.29,127.83,127.27,126.41.
对比例7
在实施例6中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例6相同，仅得到2-(2,-氯苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为20％。
通过对比例1和对比例7可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例7
制备如下的2-(3,-氯苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入乙醇10mL，加入0.03g二氯二茂钛，继续加入3-氯苯肼1.54g(10.8mmol,1.2eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至50℃，机械混合下进行敞口反应45min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得橘色2-(3,-氯苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮固体。产率为89.5％，纯度99.76％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图13、图14所示:m.p.:134-136℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.04-7.82(m,2H),7.82-7.67(m,2H),7.65(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.10,142.82,138.87,134.31,133.77,132.23,129.66,129.42,128.45,127.83,127.35,126.28,126.01,123.84.
对比例8
在实施例7中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例7相同，仅得到制备如下的2-(3,-氯苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为39％。
通过对比例1和对比例8可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例8
制备如下的2-(4,-氯苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入甲醇10mL，加入0.03g二氯二茂钛，继续加入4-氯苯肼1.54g(10.8mmol,1.2eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至70℃，机械混合下进行敞口反应35min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得橘色2-(4,-氯苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮固体。产率为94.4％，纯度99.77％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图15、图16所示:m.p.:139-141℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61-8.41(m,1H),8.32(d,J＝0.7Hz,1H),7.98-7.82(m,2H),7.80-7.71(m,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.14,140.36,138.78,133.70,133.30,132.18,129.45,128.86,128.47,127.34,126.93,126.24.
对比例9
在实施例8中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例8相同，仅得到制备如下的2-(4,-氯苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为40％。
通过对比例1和对比例9可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例9
制备如下的2-(4,-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入甲苯15mL，加入0.03g二氯二茂钛，继续加入4-氯苯肼1.48g(11.7mmol,1.3eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至70℃，机械混合下进行敞口反应55min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得白色2-(4,-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮固体。产率为95.1％，纯度99.38％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图17、图18所示:m.p.:140-142℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(d,J＝7.5Hz,1H),8.32(s,1H),7.98-7.82(m,2H),7.82-7.72(m,1H),7.67(dd,J＝9.0,4.9Hz,2H),7.21(t,J＝8.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.95,160.49,159.24,138.63,137.91,133.65,132.15,129.51,128.49,127.60,127.51,127.31,126.23,115.53.
对比例10
在实施例9中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例9相同，仅得到制备如下的2-(4,-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为18％。
通过对比例1和对比例10可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例10
制备如下的2-(4,-硝基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯8mL，加入0.05g二氯二茂钛，继续加入4-硝基苯肼1.65g(10.8mmol,1.2eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至80℃，机械混合下进行敞口反应70min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得白色2-(4,-硝基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮絮状固体。产率为97.5％，纯度99.83％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图19、图20所示:m.p.:271-273℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.54(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),8.39(d,J＝1.9Hz,1H),8.37(d,J＝1.7Hz,2H),8.19-8.00(m,2H),8.00-7.84(m,2H),7.84-7.70(m,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.18,146.93,146.14,139.57,134.16,132.56,129.26,128.35,127.52,126.46,125.80,124.09.
对比例11
在实施例10中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例10相同，仅得到制备如下的2-(4,-硝基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为25％。
通过对比例1和对比例11可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例11
制备如下的2-(2,-甲基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入乙醇10mL，加入0.03g二氯二茂钛，继续加入2-甲基苯肼1.32g(10.8mmol,1.1eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至75℃，机械混合下进行敞口反应80min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得白色2-(2,-甲基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮固体。产率为91.7％，纯度99.61％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图21、图22所示:m.p.:136-138℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.31(s,1H),7.88(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.84(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.79(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,2H),7.37(d,J＝3.5Hz,2H),2.23(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.12,140.99,138.36,135.25,133.55,132.00,131.07,129.79,128.99,128.45,127.41,127.21,126.93,126.26,17.69.
对比例12
在实施例11中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例11相同，仅得到制备如下的2-(2,-甲基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为27％。
通过对比例1和对比例12可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例12
制备如下的2-(3,-甲基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯15mL，加入0.03g二氯二茂钛，继续加入3-甲基苯肼1.32g(10.8mmol,1.1eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至75℃，机械混合下进行敞口反应90min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得白色2-(3,-甲基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮固体。产率为90.8％，纯度99.95％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图23、图24所示:m.p.:140-142℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.93-7.79(m,2H),7.79-7.70(m,1H),7.60-7.43(m,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),2.45(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.24,141.84,138.82,138.37,133.48,131.99,129.54,128.69,128.67,128.61,127.28,126.40,126.14,122.90,21.45.
对比例13
在实施例12中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例12相同，仅得到制备如下的2-(3,-甲基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为20％。
通过对比例1和对比例13可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例13
制备如下的2-(4,-甲基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入甲醇15mL，加入0.03g二氯二茂钛，继续加入4-甲基苯肼1.10g(9mmol,1eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至70℃，机械混合下进行敞口反应85min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得橘色2-(4,-甲基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮固体。产率为95.5％，纯度99.91％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图25、图26所示:m.p.:144-146℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.33-8.28(m,1H),7.92-7.80(m,2H),7.77(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),2.44(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.25,139.45,138.33,137.71,133.43,131.93,129.55,129.42,128.60,127.29,126.11,125.54,21.21.
对比例14
在实施例13中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例13相同，仅得到制备如下的2-(4,-甲基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为20％。
通过对比例1和对比例14可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例14
制备如下的2-吡啶基-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入甲醇20mL，加入0.06g二氯二茂钛，继续加入2-肼基吡啶1.37g(12.6mmol,1.4eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至100℃，机械混合下进行敞口反应120min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得白色2-吡啶基-2,3-二氮杂萘-1-酮固体。产率为97.5％，纯度99.53％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图27、图28所示:m.p.:269℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.16-8.04(m,2H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(td,J＝8.8,7.2,1.9Hz,1H),7.57(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.41(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(td,J＝7.2,4.9,1.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.98,157.46,148.20,138.39,138.03,135.93,132.08,130.55,130.09,128.45,126.39,115.60,107.01.
对比例15
在实施例14中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例14相同，仅得到制备如下的2-吡啶基-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为31％。
通过对比例1和对比例15可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例15
制备如下的2-(4,-溴苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯10mL，加入0.04g二氯二茂钛，继续加入4-溴苯肼1.52g(8.1mmol,0.9eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至90℃，机械混合下进行敞口反应45min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得白色2-(4,-溴苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮。产率为95.2％，纯度99.63％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图29、图30所示:m.p.:170℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.36-8.27(m,1H),7.94-7.82(m,2H),7.79(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.63-7.58(m,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.09,140.88,138.81,133.71,132.19,131.83,129.44,128.47,127.34,127.24,126.25,121.31.
对比例16
在实施例15中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例15相同，仅得到制备如下的2-(4,-溴苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为22％。
通过对比例1和对比例16可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例16
制备如下的2-(4,-碘苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入乙醇15mL，加入0.04g二氯二茂钛，继续加入4-碘苯肼2.10g(9mmol,1eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至95℃，机械混合下进行敞口反应80min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得浅黄色2-(4,-碘苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮。产率为93.7％，纯度99.57％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图31、图32所示:m.p.:112-113℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),8.37-8.27(m,1H),7.89(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.87-7.83(m,2H),7.83-7.70(m,2H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.05,141.62,138.85,137.81,133.71,132.19,129.42,128.46,127.44,127.34,126.26,92.77.
对比例17
在实施例16中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例16相同，仅得到制备如下的2-(4,-碘苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为40％。
通过对比例1和对比例17可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例17
制备如下的2-(2,5,-2氯苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入甲醇20mL，加入0.05g二氯二茂钛，继续加入2,5-2氯苯肼2.38g(13.5mmol,1.5eq)、邻羧基苯甲醛1.39g(9mmol,1eq)，升温至140℃，机械混合下进行敞口反应110min，用TLC检测反应进程。待反应完全，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得浅黄色2-(2,5,-2氯苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮结晶固体。产率为89.9％，纯度99.46％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图33、图34所示:m.p.:154-158℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.97-7.85(m,2H),7.81(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.42(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.85,140.25,139.08,133.96,133.18,132.32,131.17,130.74,130.27,129.73,128.15,127.30,126.50.
对比例18
在实施例17中不加入二氯二茂钛，其他步骤与实施例17相同，仅得到制备如下的2-(2,5,-2氯苯基)-2,3-二氮杂萘-1-酮的收率为15％。
通过对比例1和对比例18可以看出，二氯二茂钛能够协同溶剂共同催化反应的进行，单一使用效果远不如二者协同使用，能够提高反应速率，增加产品收率。
实施例18
一次回收催化中间体制备如下的2-苯基-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，回收含有中间体的母液，补加入甲醇溶剂，随后加入1g(9mmol,1eq)苯肼和1.39g(9mmol,1eq)邻羧基苯甲醛，升温至60℃，机械混合下进行保温反应机械混合下进行反应20-30min。通过TLC检测，待反应结束，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得黄色2-苯基-2,3-二氮杂萘-1-酮结晶固体，产品收率为94.3％，纯度为99.65％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图1、图2所示:m.p.:104–105℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.86(td,J＝10.3,7.4,1.7Hz,2H),7.78(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.53(dd,J＝8.6,7.1Hz,2H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.22,141.92,138.49,133.53,132.02,129.54,128.81,128.61,127.80,127.31,126.15,125.76.
实施例19
二次回收催化中间体制备如下的2-苯基-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入二次回收的含有中间体的母液，补加溶剂甲醇，随后加入1g(9mmol,1eq)苯肼和1.39g(9mmol,1eq)邻羧基苯甲醛，升温至60℃，机械混合下进行保温反应机械混合下进行反应20-30min。通过TLC检测，待反应结束，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得黄色2-苯基-2,3-二氮杂萘-1-酮结晶固体，产品收率为94.5％，纯度为99.58％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图1、图2所示:m.p.:104–105℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.86(td,J＝10.3,7.4,1.7Hz,2H),7.78(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.53(dd,J＝8.6,7.1Hz,2H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.22,141.92,138.49,133.53,132.02,129.54,128.81,128.61,127.80,127.31,126.15,125.76.
实施例20
三次回收催化中间体制备如下的2-苯基-2,3-二氮杂萘-1-酮
25mL圆底烧瓶中，加入三次回收的含有中间体的母液，补加溶剂甲醇，随后加入1g(9mmol,1eq)苯肼和1.39g(9mmol,1eq)邻羧基苯甲醛，升温至60℃，机械混合下进行保温反应机械混合下进行反应20-30min。通过TLC检测，待反应结束，反应结束后将温度降温至0℃，过滤分离，干燥得黄色2-苯基-2,3-二氮杂萘-1-酮结晶固体，产品收率为95.1％，纯度为99.49％。
产物经熔点仪和核磁检测，核磁结果如图1、图2所示:m.p.:104–105℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.86(td,J＝10.3,7.4,1.7Hz,2H),7.78(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.53(dd,J＝8.6,7.1Hz,2H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.22,141.92,138.49,133.53,132.02,129.54,128.81,128.61,127.80,127.31,126.15,125.76.
上述实施例1-17(最后三个实施例为催化剂循环使用，产品均同实施例1相同)中各目标化合物对应化合物结构式见下表1：
表1实施例1-17中各目标化合物对应化合物结构式
尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例所公开的内容。
Claims (5)
1.一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的合成方法，其特征在于：步骤如下：
(1)反应容器中分别加入溶剂和二氯二茂钛，继续加入取代肼、邻羧基苯甲醛，反应温度控制在40℃-160℃，机械混合下进行保温反应；
(2)TLC检测反应，反应结束后将温度降温至0℃，过滤，干燥得到结晶固体，即为取代2,3-二氮杂萘酮类化合物，所述取代2,3-二氮杂萘酮类化合物为如下化合物中的一种或多种：
所述步骤(1)中溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙醚中的一种或几种；
所述步骤(1)中取代肼为苯肼、水合肼、甲基肼、异丙基肼、2-肼基乙醇、2-氯苯肼、3-氯苯肼、4-氯苯肼、4-氟苯肼、4-硝基苯肼、邻甲基苯肼盐酸盐、3-甲基苯肼盐酸盐、对甲基苯肼、2-肼吡啶、4-溴苯肼、4-碘苯肼或2,5-二氯苯肼。
2.根据权利要求1所述的取代2,3-二氮杂萘酮类化合物，其特征在于：所述步骤(1)中取代肼和邻羧基苯甲醛的摩尔比为0.9～1.5：1，缩合温度为40℃-160℃。
3.根据权利要求1所述的取代2,3-二氮杂萘酮类化合物，其特征在于：所述步骤(1)中二氯二茂钛的摩尔量为取代肼的摩尔量的0.2％-1％。
4.根据权利要求1所述的取代2,3-二氮杂萘酮类化合物，其特征在于：所述步骤(1)中保温时间为20-120min。
5.根据权利要求1所述的取代2,3-二氮杂萘酮类化合物，其特征在于：所述步骤(1)中机械混合为机械搅拌或研磨搅拌。
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