CN114539104A - 一种艾拉莫德中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾拉莫德中间体的制备方法，以对硝基苯甲醚为原料，在铜盐催化剂、缚酸剂存在的条件下，与甲氧基胺盐酸盐发生替代亲核取代反应(VNS)生成5‑甲氧基‑2‑硝基苯胺(化合物Ⅱ)，5‑甲氧基‑2‑硝基苯胺(化合物Ⅱ)再与甲烷磺酰氯发生亲核取代反应生成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在铜盐催化下与苯酚醚化生成N‑(5‑甲氧基‑2‑苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，合成过程中所用试剂均为非剧毒品，易获得；反应过程中未使用铁粉，不会产生对环境危害大的铁泥，环保性高；反应操作难度小，安全性高，为艾拉莫德药品的工业化制备奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成技术领域，具体涉及一种艾拉莫德中间体的制备方法。
背景技术
类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。艾拉莫德是治疗类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)的新型药物，其可显著降低炎症反应，不仅能选择性抑制环氧化酶COX-2，而且能抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、淋巴细胞以及免疫球蛋白的产生，具有自身免疫调节作用，且起效迅速，比现有药物疗效更好、不良反应更小，对其他药物无效的患者亦有效。
艾拉莫德传统合成方法的合成路线为：以4-氯-3-硝基苯甲醚与苯酚发生亲核取代，后依次经铁粉还原硝基、甲磺酰化、盖特曼-科赫反应、甲酰化、甲氧基脱甲基化、环合7步反应制得，具体操作为：以4-氯-3-硝基苯甲醚为起始原料，以氢化钠为碱和苯酚反应生成的产物与4-氯-3-硝基苯甲醚亲核取代生成4-苯氧基-3-硝基苯甲醚；在雷尼镍催化水合肼的反应体系中被还原成4-苯氧基-3-氨基苯甲醚；之后与甲磺酰氯反应生成4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚；在无水三氯化铝催化下，上步产品与氨基乙腈盐酸盐反应生成N-[4-(2-氨乙酰基)-5-甲氧基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺盐酸盐；在弱碱性体系与混合酸酐甲酰化生成N-[4-(2-甲酰氨乙酰基)-5-甲氧基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺；在无水三氯化铝、碘化钠和乙腈体系中选择性脱甲基化生成N-[4-(2-甲酰氨乙酰基)-5-酚羟基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺；最后与DMFDMA反应生成最终产品艾拉莫德。其中，N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺是艾拉莫德合成工艺中的一个关键中间体，而现有技术中N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备过程中存在原料不易获得，铁粉还原硝基过程中产生的铁泥难处理，对环境污染大等问题。
鉴于此，本发明特提出一种新的制备艾拉莫德中间体N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的方法，以期解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种艾拉莫德中间体的制备方法，以对硝基苯甲醚为原料，在铜盐催化剂、缚酸剂存在的条件下，与甲氧基胺盐酸盐发生替代亲核取代反应(VNS)生成5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)，5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)再与甲烷磺酰氯发生亲核取代反应生成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在铜盐催化下与苯酚醚化生成N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，合成过程中所用试剂均为非剧毒品，易获得；反应过程中未使用铁粉，不会产生对环境危害大的铁泥，环保性高；反应操作难度小，安全性高，为艾拉莫德药品的工业化制备奠定了基础。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种艾拉莫德中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1：以对硝基苯甲醚(化合物Ⅰ)与甲氧基胺盐酸盐为原料，在铜盐催化剂、缚酸剂存在的条件下，于溶剂中反应生成5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)，反应式如下；
S2：将步骤S1制备的5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)与甲烷磺酰氯在碱性溶剂中反应生产化合物Ⅲ，反应式如下；
S3：将化合物Ⅲ与苯酚在铜盐催化剂、缚酸剂存在的条件下，于溶剂中反应生成N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，反应式如下：
优选的技术方案是，所述步骤S1中，硝基苯甲醚(化合物Ⅰ)与甲氧基胺盐酸盐的摩尔投料比为1∶1～3，反应温度为60～80℃，反应时间为2～4h，所述的铜盐催化剂为醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的一种，所述的缚酸剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种，所述的溶剂为DMF。
进一步优选的技术方案还有，所述步骤S1中，硝基苯甲醚(化合物Ⅰ)与甲氧基胺盐酸盐的摩尔投料比为1∶1.5～2，反应温度为70～75℃。
进一步优选的技术方案还有，所述步骤S2中，5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)与甲烷磺酰氯的摩尔投料比为1∶1～2，反应温度为40～80℃，反应时间为2～4h，所述的碱性溶剂为吡啶。
进一步优选的技术方案还有，所述步骤S2中，5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)与甲烷磺酰氯的摩尔投料比为1∶1.5。
进一步优选的技术方案还有，所述步骤S3中，化合物Ⅲ与苯酚的摩尔投料比为1∶2，反应温度为130～140℃，反应时间为6～12h，所述的铜盐催化剂为醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的一种，所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾中的一种，所述的溶剂为DMF。
本发明的优点和有益效果在于：
本发明的一种艾拉莫德中间体的制备方法，以对硝基苯甲醚为原料，在铜盐催化剂、缚酸剂存在的条件下，与甲氧基胺盐酸盐发生替代亲核取代反应(VNS)生成5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)，5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)再与甲烷磺酰氯发生亲核取代反应生成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在铜盐催化下与苯酚醚化生成N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，合成过程中所用试剂均为非剧毒品，易获得；反应过程中未使用铁粉，不会产生对环境危害大的铁泥，环保性高；反应操作难度小，安全性高，为艾拉莫德药品的工业化制备奠定了基础。
附图说明
图1是实施例1中所制备化合物Ⅱ的质谱图之一；
图2是实施例1中所制备化合物Ⅱ的质谱图之二；
图3是实施例1中所制备化合物Ⅲ的质谱图之一；
图4是实施例1中所制备化合物Ⅲ的质谱图之二；
图5是实施例1中所制备化合物Ⅳ的质谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
采用本发明的一种艾拉莫德中间体的制备方法制备N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，具体操作为：
步骤S1：向100mL反应瓶中加入4g对硝基苯甲醚(化合物Ⅰ)、0.26g氯化亚铜、2.2g甲氧基胺盐酸盐及60mL DMF，30℃以下加入16g叔丁醇钾；升温至60～65℃反应2小时，降温至室温；反应液倒入150mL冰水中，用50mL乙酸乙酯提取3次，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3.0g化合物Ⅱ粗品；向化合物Ⅱ粗品中加入600mL正己烷，加热回流1小时后，趁热过滤，滤饼抽干得2.1g化合物Ⅱ纯品，收率：47.8％。如附图1～2所示：化合物Ⅱ的质谱数据为MS(ESI)m/z：169(M+H)+，与化合物Ⅱ的理论质谱数据一致。
步骤S2：向25mL反应瓶中投入2g化合物Ⅱ(上述步骤S1制备的)、10mL吡啶、20℃下滴加1.4g甲烷磺酰氯，搅拌升温至40℃反应2小时；反应液倒入100mL 6％盐酸溶液中，用50mL乙酸乙酯提取3次，合并有机层，水洗至中性，分清水层后浓缩有机层至干得2.1g化合物Ⅲ粗品；向化合物Ⅲ粗品中加20mL乙醇，升温至65℃保温搅拌1小时，降温至20℃过滤，滤饼烘干得1.2g化合物Ⅲ纯品，收率：41％。如附图3～4所示：化合物Ⅲ的质谱数据为MS(ESI)m/z：245(M-H)，与化合物Ⅲ的理论质谱数据一致。
步骤S3：向50mL反应瓶中投入1g化合物Ⅲ(上述步骤S2制备的)、1.2g苯酚、0.05g氯化铜、20mL DMF及2.6g碳酸铯；升温至130℃，保温反应6小时，降温至室温；反应液倒入200mL水中，50mL乙酸乙酯提取2次合并有机层，水洗，浓缩至干，得1g N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，纯度：99.5％，收率：84％。如附图5所示：N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)的质谱数据为MS(ESI)m/z：294(M+H)+，与化合物Ⅳ的理论质谱数据一致。
实施例2
采用本发明的一种艾拉莫德中间体的制备方法制备N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，具体操作为：
步骤S1：向100mL反应瓶中加入4g对硝基苯甲醚(化合物Ⅰ)、0.52g醋酸铜、6.6g甲氧基胺盐酸盐及60mL DMF，30℃以下加入7.7g甲醇钠；升温至70～75℃反应2小时，降温至室温；反应液倒入150mL冰水中，用50mL乙酸乙酯提取3次，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3.6g化合物Ⅱ粗品；向化合物Ⅱ粗品中加入600mL正己烷，加热回流1小时后，趁热过滤，滤饼抽干得2.6g化合物Ⅱ纯品，收率：59％。化合物Ⅱ纯品的质谱数据为MS(ESI)m/z：169(M+H)+，与化合物Ⅱ的理论质谱数据一致。
步骤S2：向25mL反应瓶中投入2g化合物Ⅱ(上述步骤S1制备的)、10mL吡啶、20℃下滴加2.7g甲烷磺酰氯，搅拌升温至65℃反应3小时；反应液倒入100mL 6％盐酸溶液中，用50mL乙酸乙酯提取3次，合并有机层，水洗至中性，分清水层后浓缩有机层至干得2.1g化合物Ⅲ粗品；向化合物Ⅲ粗品中加20mL乙醇，升温至65℃保温搅拌1小时，降温至20℃过滤，滤饼烘干得1.7g化合物Ⅲ纯品，收率：58.6％。化合物Ⅲ的质谱数据为MS(ESI)m/z：245(M-H)，与化合物Ⅲ的理论质谱数据一致。
步骤S3：向50mL反应瓶中投入1g化合物Ⅲ(上述步骤S2制备的)、1.2g苯酚、0.08g碘化亚铜、20mL DMF及1.1g碳酸钾；升温至140℃，保温反应8小时，降温至室温；反应液倒入200mL水中，50mL乙酸乙酯提取2次合并有机层，水洗，浓缩至干，得0.9g N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，纯度：99.3％，收率：76％。N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)的质谱数据为MS(ESI)m/z：294(M+H)+，与化合物Ⅳ的理论质谱数据一致。
实施例3
采用本发明的一种艾拉莫德中间体的制备方法制备N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，具体操作为：
步骤S1：向100mL反应瓶中加入4g对硝基苯甲醚(化合物Ⅰ)、0.26g氯化亚铜、3.32g甲氧基胺盐及60mL DMF，30℃以下加入9.7g乙醇钠；升温至75～80℃反应2小时，降温至室温；反应液倒入150mL冰水中，用50mL乙酸乙酯提取3次，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3.4g化合物Ⅱ粗品；向化合物Ⅱ粗品中加入600mL正己烷，加热回流1小时后，趁热过滤，滤饼抽干得2.5g化合物Ⅱ纯品，收率：57％。化合物Ⅱ纯品的质谱数据为MS(ESI)m/z：169(M+H)+，与化合物Ⅱ的理论质谱数据一致。
步骤S2：向25mL反应瓶中投入2g化合物Ⅱ(上述步骤S1制备的)、10mL吡啶、20℃下滴加2g甲烷磺酰氯，搅拌升温至80℃反应4小时；反应液倒入100mL 6％盐酸溶液中，用50mL乙酸乙酯提取3次，合并有机层，水洗至中性，分清水层后浓缩有机层至干得2.1g化合物Ⅲ粗品；向化合物Ⅲ粗品中加20mL乙醇，升温至65℃保温搅拌1小时，降温至20℃过滤，滤饼烘干得1.7g化合物Ⅲ纯品，收率：58％。化合物Ⅲ的质谱数据为MS(ESI)m/z：245(M-H)，与化合物Ⅲ的理论质谱数据一致。
步骤S3：向50mL反应瓶中投入1g化合物Ⅲ(上述步骤S2制备的)、1.2g苯酚、0.08g醋酸铜、20mL DMF及0.9g叔丁醇钾；升温至130℃，保温反应12小时，降温至室温；反应液倒入200mL水中，50mL乙酸乙酯提取2次合并有机层，水洗，浓缩至干，得0.95g N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，纯度：99.5％，收率：80％。N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)的质谱数据为MS(ESI)m/z：294(M+H)+，与化合物Ⅳ的理论质谱数据一致。
实施例4
采用本发明的一种艾拉莫德中间体的制备方法制备N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，具体操作为：
步骤S1：向100mL反应瓶中加入4g对硝基苯甲醚(化合物Ⅰ)、0.35g氯化铜、3.32g甲氧基胺盐酸盐及60mL DMF，30℃以下加入13.7g叔丁醇钠；升温至70～75℃反应3小时，降温至室温；反应液倒入150mL冰水中，用50mL乙酸乙酯提取3次，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3.2g化合物Ⅱ粗品；向化合物Ⅱ粗品中加入600mL正己烷，加热回流1小时后，趁热过滤，滤饼抽干得2.2g化合物Ⅱ纯品，收率：50％。化合物Ⅱ纯品的质谱数据为MS(ESI)m/z：169(M+H)+，与化合物Ⅱ的理论质谱数据一致。
步骤S2：向25mL反应瓶中投入2g化合物Ⅱ(上述步骤S1制备的)、10mL吡啶、20℃下滴加2g甲烷磺酰氯，搅拌升温至80℃反应2小时；反应液倒入100mL 6％盐酸溶液中，用50mL乙酸乙酯提取3次，合并有机层，水洗至中性，分清水层后浓缩有机层至干得2.1g化合物Ⅲ粗品；向化合物Ⅲ粗品中加20mL乙醇，升温至65℃保温搅拌1小时，降温至20℃过滤，滤饼烘干得1.6g化合物Ⅲ纯品，收率：55％。化合物Ⅲ的质谱数据为MS(ESI)m/z：245(M-H)，与化合物Ⅲ的理论质谱数据一致。
步骤S3：向50mL反应瓶中投入1g化合物Ⅲ(上述步骤S2制备的)、1.2g苯酚、0.04g氯化亚铜、20mL DMF及0.8g碳酸钠；升温至130℃，保温反应6小时，降温至室温；反应液倒入200mL水中，50mL乙酸乙酯提取2次合并有机层，水洗，浓缩至干，得0.8g N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，纯度：99.2％，收率：67％。N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)的质谱数据为MS(ESI)m/z：294(M+H)+，与化合物Ⅳ的理论质谱数据一致。
实施例5
采用本发明的一种艾拉莫德中间体的制备方法制备N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，具体操作为：
步骤S1：向100mL反应瓶中加入4g对硝基苯甲醚(化合物Ⅰ)、0.5g碘化亚铜、4.43g甲氧基胺盐及60mL DMF，30℃以下加入16g叔丁醇钾；升温至70～75℃反应2小时，降温至室温；反应液倒入150mL冰水中，用50mL乙酸乙酯提取3次，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3.8g化合物Ⅱ粗品；向化合物Ⅱ粗品中加入600mL正己烷，加热回流1小时后，趁热过滤，滤饼抽干得2.9g化合物Ⅱ纯品，收率：66％。化合物Ⅱ纯品的质谱数据为MS(ESI)m/z：169(M+H)+，与化合物Ⅱ的理论质谱数据一致。
步骤S2：向25mL反应瓶中投入2g化合物Ⅱ(上述步骤S1制备的)、10mL吡啶、20℃下滴加2g甲烷磺酰氯，搅拌升温至60℃反应4小时；反应液倒入100mL 6％盐酸溶液中，用50mL乙酸乙酯提取3次，合并有机层，水洗至中性，分清水层后浓缩有机层至干得2.4g化合物Ⅲ粗品；向化合物Ⅲ粗品中加20mL乙醇，升温至65℃保温搅拌1小时，降温至20℃过滤，滤饼烘干得1.9g化合物Ⅲ纯品，收率：65％。化合物Ⅲ的质谱数据为MS(ESI)m/z：245(M-H)，与化合物Ⅲ的理论质谱数据一致。
步骤S3：向50mL反应瓶中投入1g化合物Ⅲ(上述步骤S2制备的)、1.2g苯酚、0.05g氯化铜、20mL DMF及2.6g碳酸铯；升温至140℃，保温反应12小时，降温至室温；反应液倒入200mL水中，50mL乙酸乙酯提取2次合并有机层，水洗，浓缩至干，得1.1g N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，纯度：99.4％，收率：92％。如附图5所示：N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)的质谱数据为MS(ESI)m/z：294(M+H)+，与化合物Ⅳ的理论质谱数据一致。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种艾拉莫德中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：以对硝基苯甲醚(化合物Ⅰ)与甲氧基胺盐酸盐为原料，在铜盐催化剂、缚酸剂存在的条件下，于溶剂中反应生成5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)，反应式如下；
S2：将步骤S1制备的5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)与甲烷磺酰氯在碱性溶剂中反应生产化合物Ⅲ，反应式如下；
S3：将化合物Ⅲ与苯酚在铜盐催化剂、缚酸剂存在的条件下，于溶剂中反应生成N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)，反应式如下：
2.如权利要求1所述的艾拉莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，硝基苯甲醚(化合物Ⅰ)与甲氧基胺盐酸盐的摩尔投料比为1∶1～3，反应温度为60～80℃，反应时间为2～4h，所述的铜盐催化剂为醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的一种，所述的缚酸剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种，所述的溶剂为DMF。
3.如权利要求2所述的艾拉莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，硝基苯甲醚(化合物Ⅰ)与甲氧基胺盐酸盐的摩尔投料比为1∶1.5～2，反应温度为70～75℃。
4.如权利要求1所述的艾拉莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)与甲烷磺酰氯的摩尔投料比为1∶1～2，反应温度为40～80℃，反应时间为2～4h，所述的碱性溶剂为吡啶。
5.如权利要求4所述的艾拉莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，5-甲氧基-2-硝基苯胺(化合物Ⅱ)与甲烷磺酰氯的摩尔投料比为1∶1.5。
6.如权利要求1所述的艾拉莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，化合物Ⅲ与苯酚的摩尔投料比为1∶2，反应温度为130～140℃，反应时间为6～12h，所述的铜盐催化剂为醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的一种，所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾中的一种，所述的溶剂为DMF。
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