CN114507256B - 一种瑞德西韦工艺手性异构体、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞德西韦工艺手性异构体、其制备方法及其应用。本发明提供了一种如式I所示的化合物和如式II所示的化合物。此外，本发明中的如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的制备方法反应简单、条件温和、收率较高、无高低温极端反应条件、不使用高危剧毒物质、操作简单、手性纯度高、无特殊要求、工艺稳定、适合实验室合成和工业生产，具有广泛的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种瑞德西韦工艺手性异构体、其制备方法及其应用。
背景技术
瑞德西韦是美国吉利德研发用于治疗埃博拉病毒，后新型冠状病毒爆发，被用来作为新冠病毒的临床用药，2020年美国FDA已经批准了瑞德西韦上市用来治疗新冠病毒。Nature,2016,Doi:10.1038/nature17180(Nature,2016,531(7594):381-385.)提供了瑞德西韦的制备方法，这是吉利德Remdesivir二代合成方法。合成路线如下所示：
吉利德中国专利CN110636884A和CN103052631A报道了瑞德西韦的制备方法和晶型专利。为了研究瑞德西韦的制备工艺，有必要对工艺产生的手性杂质进行研究。
Journal of Medicinal Chemistry 2017,60,5,1648-1661和US20160122374报道了瑞德西韦的一个手性异构体RDV-ISO-2的合成方法，用中间体C-3’脱苄物与磷酰氯F反应得到产物G(含R、S构型,S型是瑞德西韦，R型是RDV-ISO-2)，再手性制备HPLC分离得产物S型是瑞德西韦，R型是RDV-ISO-2，路线如下：
上述方法制备瑞德西韦手性异构体RDV-ISO-2用到价格昂贵的手性HPLC分离，且反应最后收率只有20％左右仍需要进一步改进。没有文献报道其余重要手性异构体的合成，也未报道瑞德西韦手性异构体的用途。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的瑞德西韦手性异构体成本高、收率低的缺陷，本发明提供了与现有技术不同的一种瑞德西韦工艺手性异构体、其制备方法及其应用，具体提供了一种如式I所示的化合物和如式II所示的化合物，本发明通过研究出乎意料的发现，如式I所示的化合物和如式II所示的化合物均具有抑制Hela细胞、COLO 205细胞和U-87 MG细胞的效果，且本发明还首次发现了如式III所示的化合物也具有抑制Hela细胞、COLO 205细胞和U-87 MG细胞的效果。此外，本发明中的如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的制备方法反应简单、条件温和、收率较高、无高低温极端反应条件、不使用高危剧毒物质、操作简单、手性纯度高、无特殊要求、工艺稳定、适合实验室合成和工业生产，具有广泛的工业应用前景。
本发明提供了如下所示的如式I或式II所示的化合物、或其药学上可接受的盐：
本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在酸存在下，化合物E进行如下所示的脱保护反应得如式I所示的化合物即可；
所述的脱保护反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，本发明特别优选下列条件：
在所述的脱保护反应中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，较佳地，所述的溶剂为醚类溶剂、腈类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；更佳地，所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环和丙酮中的一种或多种。
在所述的脱保护反应中，所述的脱保护反应的酸可为本领域该类脱保护反应常规使用的酸，较佳地，所述的酸为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。
在所述的脱保护反应中，反应温度可为本领域该类脱保护反应常规的温度，较佳地，所述的反应温度为0℃～30℃；更佳地，所述的反应温度为0℃～5℃或20℃～25℃。
在所述的脱保护反应中，所述的脱保护反应以所述的化合物E消失为反应终点，较佳地，反应时间为2小时～5小时，更佳地，反应时间为3小时。
所述的如式I所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在催化剂和碱存在下，化合物C和化合物D进行如下所示的取代反应，得所述的化合物E即可；
所述的取代反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，本发明特别优选下列条件：
在所述的取代反应中，所述的溶剂可为本领域该类取代反应常规的溶剂，优选无水的溶剂，较佳地，所述的溶剂为醚类溶剂和/或腈类溶剂，更佳地，所述的溶剂为乙腈、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种。
在所述的取代反应中，所述的催化剂可为本领域该类取代反应常规的催化剂，较佳地，所述的催化剂为氯化镁，更佳地，所述的催化剂为无水氯化镁。
在所述的取代反应中，所述的碱可为本领域该类取代反应常规使用的碱，较佳地，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺。
在所述的取代反应中，所述的化合物C与所述的化合物D的摩尔比可为本领域该类取代反应的常规比例，优选1:1～1:1.5，更优选1:1.1或1:1.2。
在所述的取代反应中，反应温度可为本领域该类取代反应常规的反应温度，较佳地，所述的反应温度为10℃～50℃，更佳地，所述的反应温度为35℃～45℃。
在所述的取代反应中，所述的取代反应以所述的化合物C消失为反应终点，较佳地，反应时间为1小时～5小时，更佳地，反应时间为3小时。
所述的如式I所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在酸存在下，化合物C-3与2,2-二甲氧基丙烷进行如下所示的缩合反应，得化合物C即可；
所述的缩合反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，本发明特别优选下列条件：
在所述的缩合反应中，所述的溶剂可为本领域该类缩合反应常规的溶剂，较佳地，所述的溶剂为酮类溶剂，更佳地，所述的溶剂为丙酮。
在所述的缩合反应中，所述的酸可为本领域该类缩合反应常规使用的酸，较佳地，所述的酸为硫酸。
在所述的缩合反应中，反应温度可为本领域该类缩合反应常规的温度，较佳地，所述的反应温度为35～60℃，更佳地，所述的反应温度为40～50℃，最佳地，所述的反应温度为45℃。
在所述的缩合反应中，所述的缩合反应以所述的化合物C-3消失为反应终点，较佳地，反应时间为1小时～2小时。
所述的如式I所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在脱苄基试剂存在下，化合物C-2进行如下所示的脱苄基反应，得化合物C-3即可；
所述的脱苄基反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，本发明特别优选下列条件：
在所述的脱苄基反应中，所述的溶剂可为本领域该类脱苄基反应常规使用的溶剂，较佳地，所述的溶剂为卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更佳地，所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种，最佳地，所述的溶剂为二氯甲烷。
在所述的脱苄基反应中，所述的脱苄基试剂可为本领域该类脱苄基反应常规使用的试剂，较佳地，所述的脱苄基试剂为BCl3和/或BBr3，更佳地，所述的脱苄基试剂为BCl3。
在所述的脱苄基反应中，所述的化合物C-2与所述的脱苄基试剂的摩尔比可为本领域该类脱苄基反应常规的比例，优选1:4～1:5。
在所述的脱苄基反应中，反应温度可为本领域该类脱苄基反应常规的反应温度，较佳地，所述的反应温度为-70℃～-40℃，更佳地，所述的反应温度为-65℃、-60℃或-50℃。
在所述的脱苄基反应中，所述的脱苄基反应以所述的化合物C-2小时为反应终点，较佳地，反应时间为2小时～5小时。
所述的脱苄基反应结束后，优选包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：加入甲醇、NaHCO3和水，调节PH至8，制备HPLC分离得所述的化合物C-3即可。
所述的如式I所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在0℃下加入TMSOTf和TMSCN，化合物C-1于15～20℃进行如下所示的氰基化反应，得化合物C-2即可；
在所述的氰基化反应中，所述的溶剂可为本领域该类氰基化反应常规的溶剂，较佳地，所述的溶剂为卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更佳地，所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种，最佳地，所述的溶剂为二氯甲烷。
在所述的氰基化反应中，，所述的氰基化反应可不包含三氟甲磺酸。
在所述的氰基化反应中，所述的氰基化反应可仅包含所述的溶剂、所述的TMSOTf、所述的TMSCN、和、所述的化合物C-1。
在所述的氰基化反应中，所述的化合物C-1与所述的TMSCN的摩尔比可为本领域该类氰基化反应常规的比例，优选1:4～1:5。
在所述的氰基化反应中，所述的化合物C-1与所述的TMSOTf的摩尔比可为本领域该类氰基化反应常规的比例，优选1:4～1:4.2。
在某一实施方案中，所述的氰基化反应优选包含如下步骤：在化合物C-1和溶剂存在下，加入TMSCN后，再加入TMSOTf进行所述的氰基化反应，得所述的化合物C-2即可。
在某一实施方案中，所述的氰基化反应优选包含如下步骤：在化合物C-1和溶剂存在下，加入相对化合物C-1的量4当量TMSCN，再加入相对化合物C-1的量2～2.1当量的TMSOTf，再补加相对化合物C-1的量2～2.1当量的TMSOTf进行所述的氰基化反应，得所述的化合物C-2即可。
在所述的氰基化反应中，所述的氰基化反应以化合物C-1小时为反应终点，较佳地，反应时间为2小时～5小时，更佳地，反应时间为2.5小时或4.5小时。
所述的如式I所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在化合物B、TMSCl和PhMgCl存在下，加入化合物A进行如下所述的格式反应，得化合物C-1即可；
所述的格式反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，本发明特别优选下列条件：
在所述的格式反应中，所述的溶剂可为本领域该类格式反应常规使用的溶剂，较佳地，所述的溶剂为醚类溶剂，更佳地，所述的溶剂为四氢呋喃。
在所述的格式反应中，反应温度可为本领域该类格式反应常规的温度，较佳地，所述的反应温度为-40℃～0℃，优选-5℃、5℃或-20℃。
在所述的格式反应中，所述的格式反应的原料还优选包含iPrMgCl；所述的iPrMgCl与所述的化合物B的摩尔比优选为1:1。
在所述的格式反应中，所述的格式反应以所述的化合物A消失为反应终点，较佳地，反应时间为0.5小时～2小时，更佳地，反应时间为1小时。
本发明还提供了一种如式II所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在酸存在下，化合物E’进行如下所述的脱保护反应的如式II所示的化合物即可；
所述的脱保护反应的条件和步骤可如上所述。
所述的如式II所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在催化剂和碱存在下，化合物C和化合物D’进行如下所示的取代反应，得所述的化合物E’即可；
所述的取代反应的条件和步骤可如上所述；
所述的化合物C的制备方法可如上所述。
本发明还提供了一种化合物C-2的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在TMSOTf和TMSCN存在下，化合物C-1进行如下所示的氰基化反应，得化合物C-2即可；
所述的氰基化反应的条件和操作可如上所述。
本发明还提供了一种化合物C：
本发明还提供了一种化合物E：
本发明还提供了一种化合物E’：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质X、物质Y和物质Z中的一种或多种，以及药用辅料；所述的物质X为上述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述的物质Y为上述的如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述的物质Z为如式III所示的化合物或其药学上可接受的盐。所述物质X、物质Y或物质Z的用量可为治疗有效量；
本发明还提供了一种上述物质X或上述药物组合物在制备细胞增殖抑制剂中的应用；所述的细胞为Hela细胞、COLO 205细胞和U-87 MG细胞中的一种或多种。
本发明还提供了一种上述物质X或上述药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述癌症为宫颈癌、结肠癌和神经胶质瘤中的一种或多种。
本发明还提供了一种上述物质Y或上述药物组合物在制备细胞增殖抑制剂中的应用；所述的细胞为Hela细胞、COLO 205细胞和U-87 MG细胞中的一种或多种。
本发明还提供了一种上述物质Y或上述药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述癌症为宫颈癌、结肠癌和神经胶质瘤中的一种或多种。
本发明还提供了一种上述物质Z或上述药物组合物在制备细胞增殖抑制剂中的应用；所述的细胞为Hela细胞、COLO 205细胞和U-87 MG细胞中的一种或多种。
本发明还提供了一种上述物质Z或上述药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述癌症为宫颈癌、结肠癌和神经胶质瘤中的一种或多种。
在上述的应用中，所述的细胞增殖抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为细胞抑制效果提供快速检测。除非另有说明，在本发明中出现的以下术语具有下述含义：
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可包括下列辅料中的一种或多种：缓冲剂、螯合剂、防腐剂、助溶剂、稳定剂、赋形剂和表面活性剂着色剂、矫味剂和甜味剂。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“治疗”或它的同等表达当用于例如癌症时，指用来减少或消除患者体内癌细胞数目或减轻癌症的症状的程序或过程。癌症或另外的增生性障碍的“治疗”不一定指癌症细胞或其它障碍会实际上被消除，细胞或障碍的数目会实际上被减少或者癌症或其它障碍的症状会实际上被减轻。通常，即使只具有低的成功可能性也会进行治疗癌症的方法，但是考虑到患者的病史和估计的生存预期，其仍然被认为诱导总体有益的作用过程。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的如式I所示的化合物、如式II所示的化合物和如式III所示的化合物不仅可以作为标准品或对照品用于控制瑞德西韦药品的质量，还均具有抑制Hela细胞、COLO 205细胞和U-87 MG细胞的效果。此外，本发明中的制备方法反应简单、条件温和、收率较高、无高低温极端反应条件、不使用高危剧毒物质、操作简单、手性纯度高、无特殊要求、工艺稳定、适合实验室合成和工业生产，具有广泛的工业应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，结合现有技术对本申请技术方案的改进，均属于本申请保护的范围。
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。其中，在实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。
实施例1制备式C-1羟基物
向5L反应瓶中加入化合物B碘代物(50g,192.3mmol,1.0eq)，加入四氢呋喃(1.25L)搅拌溶清，置换氩气三次，滴加TMSCl(48.8mL,384.6mmol,2.0eq),在室温下搅拌40分钟，冷却至0℃，滴加PhMgCl(192.5mL,384.6mmol,2.0eq，2M in THF),加完继续搅拌1小时。在控制内温0-5℃条件下，缓慢滴加iPrMgCl··LiCl(200mL,192.3mmol，1eq)，加毕搅拌约30分钟，降温至-20℃，滴加化合物A(88g,211.53mmol,1.1eq，in 250mL of THF),继续搅拌反应1小时，取样TLC检测(展开剂为乙酸异酯)，反应完毕控温至0℃左右，缓缓加入甲醇(200mL),乙酸(200mL)和水(200mL)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯(2L)和1N HCl(2L),有机相分别用饱和NaHCO3(1L×2)和饱和盐水(1L×2)洗两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩滤液得淡得油状液体过硅胶柱，得白色固体C-1羟基物(50.6g,收率：47.7％)。
化合物C-1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.049(brs,1H),7.985(s,1H),7.362-7.226(m,11H),7.157-7.006(m,3H),7.157-7.126(m,2H),6.941(d,J＝4.8Hz,1H),5.385(d,J＝5.6Hz,1H),5.033(d,J＝5.2Hz,1H),4.595-4.554(m,2H),4.495-4.447(m,4H),4.0142-4.001(m,1H),3.927(dd,J＝5.9,4.4Hz,1H),3.688(dd,J＝10.1,3.4Hz,1H),3.472(dd,J＝10.0,6.4Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ187.893,155.786,148.900,138.605,138.105,128.570,128.194,128.172,128.100,128.090,127.776,127.706,127.668,127.553,127.492,127.424,127.397,127.339,127.222,127.147,127.043,126.963,118.499,117.425,102.162,81.870,80.790,72.421,72.243,71.643,71.340,69.341；MS(ESI):m/z553.1[M+H]+.
实施例2制备化合物C-2腈基物
向5L反应瓶中加入化合物C-1羟基物(40g,0.0724mmol,1.0eq)，加入二氯甲烷(1.2L)搅拌溶解，置换氩气三次，降温至0℃，加入TMSCN(28.74g,0.2897mol,4.0eq),搅拌30分钟，将TMSOTf(33.8g,0.1521mol,2.1eq)滴加入，在0℃反应2小时，补加TMSOTf(33.8g,0.1521mol,2.1eq)反应1小时，升温至15℃反应2小时，降温至0℃，加入2.4L稀释，将反应液倒入3.6L的饱和NaHCO3溶液淬灭反应，水相再用2L的二氯甲烷萃取一次。合并有机相，用饱和盐水洗一次，浓缩得粗品，用异丙醇和正庚烷结晶得白色固体C-2腈基物(35.1g,收率：86.3％)。
化合物C-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.931-7.881(m,3H),7.367-7.252(m,15H),6.947(d,J＝4.5Hz,1H),6.874(d,J＝4.5Hz,1H),6.758(dd,J＝4.5,5.9Hz,1H)，6.660(dd,J＝4.5,5.8Hz,1H),4.921-4.710(m,2H),4.646-4.503(m,4H),4.472-4.386(m,1H),4.140-4.028(m,1H),3.808-3.580(m,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ155.530,155.453,148.029,147.832,138.167,138.079,137.938,137.689,137.364,137.311,128.250,128.159,128.127,128.095,127.911,127.843,127.732,127.703,127.504,127.390,126.963,122.632,121.959,116.758,116.720,115.608,110.480,100.780,81.884,80.408,80.369,79.236,78.288,77.611,76.940,76.260,73.108,72.324,72.293,72.265,71.891,71.448,68.779,68.695；MS(ESI):m/z 562.1[M+H]+.
对比实施例2制备化合物C-2腈基物
向500mL反应瓶中加入化合物C-1羟基物(1.1g,2mmol,1.0eq)，加入二氯甲烷(50mL)搅拌溶解，置换氩气三次，降温至0℃，加入TMSCN(0.794g,8mmol,4.0eq),搅拌30分钟，将TMSOTf(2g,9mmol,4.5eq)慢慢滴加入，在30℃反应1小时，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)显示反应完毕，但有部分杂质产生，降温至0℃，加入100mL二氯甲烷稀释，将反应液倒入100mL的饱和NaHCO3溶液淬灭反应，水相再用100mL的二氯甲烷萃取一次。合并有机相，用饱和盐水洗一次，浓缩得粗品，用0-75％乙酸乙酯和正庚烷梯度洗脱的硅胶色谱法，得白色固体C-2腈基物(0.62g,收率：55％)。
实施例3制备化合物C-3
在1L反应瓶中加入C-2(10g,0.0178mol,1.0eq)溶解在二氯甲烷(320mL)在氩气保护下降温至-65℃，滴加1M的三氯化硼己烷溶液(89mL,0.089mol,5.0eq)，内温控制在-50℃左右，约25分钟加完，-65℃左右反应约2h时，反应结束，加入甲醇(100mL)，加入NaHCO3(12g)和水(20mL)，搅拌自然升温到0℃，测PH＝8，搅拌20分钟，抽滤，滤液浓缩的粗品进行C18制备HPLC分离，用H2O(0.1％TFA),10-60％MeOH的梯度洗脱，得到白色固体化合物C-3’(脱苄物，瑞德西韦中间体)(2.3g,收率：44.4％)，白色固体化合物C-3(2.4g,收率：46.3％)。
化合物C-3’：
1H NMR(400MHz,water-d2):δ8.13(s,1H),7.42(d,J＝4.9Hz,1H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),4.94(d,J＝5.4Hz,1H),4.43(td,J＝4.8,3.2Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),3.88(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),3.80(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ155.634,147.872,123.887,117.344,116.540,110.788,100.816,85.444,78.574,74.245,70.087,60.962；MS(ESI):m/z 292.1[M+H]+.
化合物C-3：
1H NMR(400MHz,water-d2):δ8.11(s,1H),7.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),5.14(d,J＝4.4Hz,1H),4.75(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),4.07(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),3.88(dd,J＝12.9,4.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,water-d2):δ148.833,136.031,128.111,116.941,113.587,112.978,109.950,83.305,77.589,76.376,70.608,60.261；MS(ESI):m/z 292.1[M+H]+.
此处制备方法出自CN103052631A,化合物C-3’瑞德西韦中间体的结构数据同Nature,2016,Doi:10.1038/nature17180(Nature,2016,531(7594):381-385.)报道数据一致。
实施例4制备化合物C
在1000mL反应瓶中投入化合物C-3(6.8g,0.02336mmol,1.0eq)和丙酮(200mL)，加入2,2-二甲氧基丙烷(12.16g,0.1168mol,5.0eq)和浓硫酸(2ml)，室温搅拌0.5小时后，升温至45℃。反应1小时，降温至室温，随后加入固体碳酸氢钠(7g)和水(7mL)。混合物搅拌15分钟后减压浓缩。浓缩得到的粗品加入水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)。搅拌，静置，分出下层水相，水相在用乙酸乙酯(2×50mL)提取。合并有机相，硫酸钠干燥，减压浓缩,真空干燥得到化合物C(7.52g，收率：97.2％)。
化合物C：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.81(s,2H),6.89(d,J＝4.5Hz,1H),6.68(d,J＝4.5Hz,1H),5.50(d,J＝5.8Hz,1H),5.21(t,J＝5.0Hz,1H),5.04(dd,J＝5.8,0.7Hz,1H),4.43(t,J＝6.1Hz,1H),3.71(t,J＝5.3Hz,2H),1.17(s,3H),0.89(s,3H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ155.364,147.687,122.727,118.573,115.442,112.515,108.992,100.726,86.651,85.772,82.688,79.520,60.455,25.464,24.973；MS(ESI):m/z 332.2[M+H]+.
实施例5化合物E(酯化物)的制备合成
在100mL反应瓶中投入化合物C(1.1g,0.00332mol,1.0eq)和化合物D(1.8g,0.004mol,1.2eq)，加入无水乙腈(16mL)，溶清，室温加入无水氯化镁，搅拌升温至50℃反应20分钟，滴加DIPEA(1.074g,0.0093mol,2.5eq)，保温反应1小时，冷到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，分别用5％柠檬酸(20mL×2)洗涤，饱和氯化铵溶液(20mL)洗涤，5％碳酸钾水溶液(20mL×2)洗涤，饱和氯化钠(20mL)洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相减压浓缩至油状物,过柱得到白色固体化合物E(1.6g,收率：75.1％)。
化合物E：
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ7.83(s,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,2H),7.30(dd,J＝8.8,1.1Hz,2H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),6.88(d,J＝4.5Hz,1H),6.77(d,J＝4.5Hz,1H),5.59(d,J＝5.8Hz,1H),5.08(dd,J＝5.8,1.2Hz,1H),4.70(t,J＝5.2Hz,1H),4.40(ddd,J＝19.5,11.1,5.7Hz,2H),4.26–4.03(m,3H),1.43–1.24(m,11H),1.22(s,3H),0.96(s,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,6H)；13C-NMR(100MHz,methanol-d4):δ175.079,175.027,156.998,152.219,152.150,147.879,130.831,126.235,124.900,121.534,121.485,119.359,116.868,115.019,110.914,102.399,87.862,86.294,84.041,81.730,68.286,67.141,67.086,51.642,41.777,33.034,30.142,26.037,25.339,24.342,24.306,23.730,20.697,20.629,14.411,11.368；31P-NMR(162MHz,methanol-d4):δ3.480(s)；MS(ESI):m/z 642.9[M+H]+.
实施例6 RDV-ISO-1(即如式I所示的化合物)的制备合成
在250ml反应瓶中投入酯化物化合物E(1.8g,0.0028mol)、四氢呋喃(20mL)，搅拌溶清后冷却至0-5℃,滴加浓盐酸(4mL)，滴完，升温至20-25℃保温反应5小时。加入20mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7-8。加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌，分出有机相,用氯化钠水溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品过柱得到RDV-ISO-1(1.26g,收率：75％)。
化合物RDV-ISO-1：
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ7.84(s,1H),7.42–7.32(m,2H),7.32–7.27(m,2H),7.18(td,J＝7.3,0.8Hz,1H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),6.80(d,J＝4.5Hz,1H),5.00(d,J＝4.3Hz,1H),4.60(dd,J＝8.6,4.3Hz,2H),4.48(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),4.38–4.28(m,2H),4.06(tdd,J＝16.5,10.3,5.9Hz,3H),1.54–1.43(m,1H),1.43–1.26(m,8H),0.86(td,J＝7.5,2.4Hz,6H).13C-NMR(100MHz,methanol-d4):δ175.13,175.06,156.95,152.23,152.16,148.07,130.73,126.08,124.62,121.54,121.49,118.77,116.87,111.91,102.65,82.56,82.48,79.70,77.21,72.66,68.25,67.41,67.35,51.56,41.64,24.23,24.18,20.78,20.72,11.35,11.29；31P-NMR(162MHz,methanol-d4):δ3.641(s)；MS(ESI):m/z 602.9[M+H]+.
实施例7 E-ISO-2(酯化物R 70％,S 30％)的制备合成
在100mL反应瓶中投入C’(1g,0.003mol,1.0eq)和D’(1.62g,0.0036mol,1.2eq,R70％,S 30％)，加入无水乙腈(16mL)，溶清，室温加入无水氯化镁，搅拌升温至50℃反应20分钟，滴加DIPEA(0.969g,0.0075mol,2.5eq)，保温反应1小时，冷到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，分别用5％柠檬酸(20mL×2)洗涤，饱和氯化铵溶液(20mL)洗涤，5％碳酸钾水溶液(20mL×2)洗涤，饱和氯化钠(20mL)洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相减压浓缩至油状物,过柱得到白色固体E-ISO-2(1.5g,收率：77.3％)。
化合物E-ISO-2：
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ7.86(s,1H),7.26(dd,J＝15.6,7.8Hz,2H),7.18–7.02(m,3H),6.89(dt,J＝4.6,3.9Hz,2H),5.26(dd,J＝63.7,6.6Hz,1H),4.97(ddd,J＝15.6,6.6,3.3Hz,1H),4.67–4.50(m,1H),4.40–4.25(m,2H),4.19–3.78(m,3H),1.70(d,J＝2.2Hz,3H),1.54–1.20(m,12H),0.87(t,J＝7.5Hz,6H)；13C-NMR(100MHz,methanol-d4):δ175.14,175.09,174.96,174.90,157.26,152.15,152.08,148.52,148.49,130.68,126.20,126.10,124.72,124.61,121.40,121.37,121.36,121.32,118.34,118.31,117.80,117.62,117.06,117.02,112.35,112.28,102.46,85.70,84.97,84.94,84.89,84.85,83.09,83.03,82.73,82.60,68.12,68.07,67.03,66.97,66.95,66.90,51.61,51.48,41.75,41.73,26.52,26.43,25.54,25.45,24.24,24.22,20.38,20.31,11.33,11.30；31P-NMR(162MHz,methanol-d4):δ3.533(s),3.219(s)；MS(ESI):m/z 665.0[M+Na]+.
实施例8 RDV-ISO-2的制备合成
在100mL反应瓶中投入酯化物E-ISO-2(1g,0.00156mol)、四氢呋喃(16mL)，搅拌溶清后冷却至0-5℃,滴加浓盐酸(4mL)，滴完，升温至20-25℃保温反应5小时。加入20mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7-8。加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌，分出有机相,用氯化钠水溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品制备HPLC分离得到RDV-ISO-2(492mg,收率：52.6％)。
化合物RDV-ISO-2：
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ7.85(s,1H),7.28(dd,J＝10.0,5.7Hz,2H),7.21–7.08(m,3H),6.91(dd,J＝10.7,4.6Hz,2H),4.79(d,J＝5.5Hz,1H),4.53–4.36(m,2H),4.36–4.26(m,1H),4.21(t,J＝5.4Hz,1H),4.00(qd,J＝10.9,5.7Hz,2H),3.86(dq,J＝14.3,7.1Hz,1H),1.46(dq,J＝12.1,6.0Hz,1H),1.39–1.27(m,4H),1.25(dd,J＝7.1,1.0Hz,3H),0.86(t,J＝7.5Hz,6H)；13C-NMR(100MHz,methanol-d4):δ175.15,175.11,157.26,152.17,152.10,148.34,130.68,126.11,125.54,121.43,121.39,118.00,117.64,112.37,102.63,84.61,84.53,81.09,75.68,71.55,68.09,66.83,66.77,51.61,41.73,24.23,24.21,20.45,20.38,11.33,11.30；31P-NMR(162MHz,methanol-d4):δ3.545(s)；MS(ESI):m/z602.9[M+H]+.
实施例9化合物E’(酯化物)的制备合成
在100mL反应瓶中投入化合物C(1.1g,0.00332mol,1.0eq)和化合物D’(R,约70％；S,约30％)(1.8g,0.004mol,1.2eq)，加入无水乙腈(16mL)，溶清，室温加入无水氯化镁，搅拌升温至50℃反应20分钟，滴加DIPEA(1.074g,0.0093mol,2.5eq)，保温反应1小时，冷到室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，分别用5％柠檬酸(20mL×2)洗涤，饱和氯化铵溶液(20mL)洗涤，5％碳酸钾水溶液(20mL×2)洗涤，饱和氯化钠(20mL)洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相减压浓缩至油状物,过柱得到白色固体化合物E’(1.5g,收率：70％)。
化合物E’：
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ7.85(s,1H),7.45–7.35(m,2H),7.35–7.27(m,2H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),6.88(t,J＝4.4Hz,1H),6.76(t,J＝4.8Hz,1H),5.28(d,J＝5.7Hz,1H),4.96(dd,J＝5.7,1.0Hz,1H),4.78–4.66(m,1H),4.42(t,J＝5.1Hz,2H),4.17–4.00(m,3H),1.52(dd,J＝12.3,6.2Hz,1H),1.45–1.15(m,11H),0.96(s,1H),0.90(td,J＝7.2,2.5Hz,7H)；13C-NMR(100MHz,methanol-d4):δ175.33,175.28,156.99,152.31,152.24,147.87,147.82,130.90,130.83,126.37,126.24,125.19,124.91,121.64,121.59,121.53,121.49,119.44,119.36,116.86,115.02,114.84,110.92,110.82,102.35,87.87,86.38,86.29,86.19,86.09,84.07,81.96,81.73,68.29,68.18,67.38,67.32,67.14,61.53,51.69,51.65,41.82,41.78,26.04,25.88,25.34,25.18,24.32,20.63,20.57,14.46,11.36；31P-NMR(162MHz,methanol-d4):δ3.705(s),3.482(s)；MS(ESI):m/z665.0[M+Na]+.
实施例10 RDV-ISO-3(即如式II所示的化合物)的制备合成
在100mL反应瓶中投入酯化物化合物E’(1g,0.00156mol)、四氢呋喃(16mL)，搅拌溶清后冷却至0-5℃,滴加浓盐酸(4mL)，滴完，升温至20-25℃保温反应5小时。加入20mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7-8。加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌，分出有机相,用氯化钠水溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品制备HPLC分离得到RDV-ISO-3(528mg,收率：56.3％)。
化合物RDV-ISO-3：
1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ7.86(s,1H),7.40–7.33(m,2H),7.32–7.25(m,2H),7.20(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),6.80(d,J＝4.5Hz,1H),4.97(d,J＝4.2Hz,1H),4.60(dd,J＝8.7,4.3Hz,1H),4.57–4.50(m,1H),4.35–4.24(m,2H),4.11(tt,J＝14.2,7.1Hz,1H),4.01(d,J＝5.7Hz,2H),1.46(dq,J＝12.1,6.0Hz,1H),1.42–1.25(m,8H),0.85(td,J＝7.4,1.8Hz,6H)；
13C-NMR(100MHz,methanol-d4):δ175.34,175.29,157.01,152.23,152.16,148.06,130.72,126.16,124.76,121.72,121.67,118.75,116.92,111.85,102.67,82.50,82.41,79.81,77.32,72.15,68.07,66.13,66.08,51.57,41.73,24.22,24.21,20.71,20.64,11.32,11.30；31P-NMR(162MHz,methanol-d4):δ3.654(s)；MS(ESI):m/z 603.3[M+H]+.
实施例11效果测试
使用本发明制备的瑞德西韦三个工艺杂质RDV-ISO-1(式I)，RDV-ISO-2(式III)和RDV-ISO-3(式II),对Hela(人宫颈癌细胞)、COLO 205(人结肠癌细胞)和U-87 MG(人脑星形胶质母细胞瘤细胞)等有明显的抑制活性。结果如下：
细胞毒性检测方法：
药物处理浓度
化合物采用DMSO配制成10-2M的贮备液，小量分装后保存于-80℃备用。实验时，化合物检测初始浓度设为100uM，选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。不加药对照组Control为不含药物、含有0.2％DMSO的相应培养基溶液。
CTG检测方法
分别取处于对数生长期的Hela(人宫颈癌细胞)、COLO 205(人结肠癌细胞)和U-87MG(人脑星形胶质母细胞瘤细胞，即神经胶质瘤细胞)，按一定的细胞密度分别种于384孔板。细胞培养板放置于37摄氏度，5％的CO2的条件下培养24h。将梯度稀释好的化合物分别加入细胞孔中，37摄氏度，5％的CO2的条件下处理72h。将细胞培养板从培养箱中取出，室温平衡30分钟。于每孔中加入50μl室温平衡后的 Luminescent CellViability Assay反应液，500rpm室温震荡2分钟，1000rpm离心1分钟；室温平衡10分钟后，测定荧光信号值。按下列公式对化合物的体外抑制活性进行计算：
抑制率(％)＝(信号值对照－信号值给药)/信号值对照×100％。并根据各浓度的抑制率，采用LOGIT法计算50％抑制浓度(50％inhibitory concentration，IC50)。
注：Rf IC50和Abs IC50分别代表相对半数抑制率和绝对半数抑制率。
从上表的数据看，RDV-ISO-2对Hela(人宫颈癌细胞)、COLO 205(人结肠癌细胞)和U-87 MG(人脑星形胶质母细胞瘤细胞)的IC50值明显低于RDV-ISO-1和RDV-ISO-3，具有更优的抑制活性。三个化合物都具有潜在的抗癌活性，具有进一步研究的价值。
Claims (16)
1.一种如式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐：
2.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，
如式I所示的化合物的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，在酸存在下，化合物E进行如下所示的脱保护反应得如式I所示的化合物即可；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的制备方法进一步包含如下步骤：在溶剂中，在催化剂和碱存在下，化合物C和化合物D进行如下所示的取代反应，得所述的化合物E即可；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
在所述的取代反应中，所述的催化剂为氯化镁；
在所述的取代反应中，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的制备方法进一步包含如下步骤：在溶剂中，在酸存在下，化合物C-3与2,2-二甲氧基丙烷进行如下所示的缩合反应，得化合物C即可；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的制备方法进一步包含如下步骤：在溶剂中，在脱苄基试剂存在下，化合物C-2进行如下所示的脱苄基反应，得化合物C-3即可；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的脱苄基反应中，所述的脱苄基试剂为BCl3和/或BBr3。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的制备方法进一步包含如下步骤：在溶剂中，在0℃下加入TMSOTf和TMSCN，化合物C-1于15～20℃进行如下所示的氰基化反应，得化合物C-2即可，
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的制备方法进一步包含如下步骤：在溶剂中，在化合物B、TMSCl和PhMgCl存在下，加入化合物A进行如下所述的格式反应，得化合物C-1即可；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在所述的氰基化反应中，所述的溶剂为卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；
和/或，在所述的氰基化反应中，所述的化合物C-1与所述的TMSCN的摩尔比为1:4～1:5；
和/或，所述的氰基化反应不包含三氟甲磺酸；
和/或，所述的氰基化反应仅包含所述的溶剂、所述的TMSOTf、所述的TMSCN、和、所述的化合物C-1；
和/或，在所述的氰基化反应中，所述的化合物C-1与所述的TMSOTf的摩尔比为1:4～1:4.2；
和/或，在所述的氰基化反应包含如下步骤：在化合物C-1和溶剂存在下，加入TMSCN后，再加入TMSOTf进行所述的氰基化反应，得所述的化合物C-2即可；
和/或，在所述的氰基化反应中，反应时间为2小时～5小时。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在所述的氰基化反应中，所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在所述的氰基化反应包含如下步骤：在化合物C-1和溶剂存在下，加入相对化合物C-1的量4～5当量TMSCN，再加入相对化合物C-1的量2～2.1当量的TMSOTf，再补加相对化合物C-1的量2～2.1当量的TMSOTf进行所述的氰基化反应，得所述的化合物C-2即可。
13.一种化合物E：
14.一种药物组合物，其包括物质X和物质Y中的一种或多种，以及药用辅料；所述的物质X为如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐所述的物质Y为如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述物质X和物质Y的用量为治疗有效量；
15.一种物质X、物质Y、物质Z或如权利要求14所述的药物组合物在制备细胞增殖抑制剂中的应用；所述物质X和物质Y的定义如权利要求14所述，所述的物质Z为如式III所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述的细胞为Hela细胞、COLO 205细胞和U-87MG细胞中的一种或多种；
16.一种物质X、物质Y、物质Z或如权利要求14所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述癌症为宫颈癌、结肠癌和神经胶质瘤中的一种或多种，所述物质X、物质Y和物质Z的定义如权利要求15所述。
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