CN114502162B - Crf受体拮抗剂及使用方法 - Google Patents

Abstract

本文提供了化合物，以及用于治疗将受益于所述化合物的疾病和/或病症(例如先天性肾上腺增生症(CAH))的相关制剂、组合物和方法。

Description

CRF受体拮抗剂及使用方法

背景

技术领域

本公开内容总体上涉及化合物、与其相关的组合物及方法，例如用于治疗先天性肾上腺增生症(CAH)的方法。

相关技术的描述

CRF是下丘脑激素，其充当下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的关键调节剂。典型先天性肾上腺增生症(CAH)是包括一组常染色体隐性病症的疾病，其由于21-羟化酶缺乏而导致改变肾上腺类固醇产生的酶缺乏，这种情况会导致皮质醇生物合成很少或没有。缺乏皮质醇的一种临床表现是缺乏CRF的反馈抑制，引起HPA轴失调。此外，21-羟化酶缺乏引起皮质醇前体类固醇的分流，导致过量的雄激素(例如，17-羟孕酮、雄烯二酮和睾酮)产生。

目前，外源性皮质类固醇是治疗患有典型CAH的患者的标准治疗。这种治疗用于校正皮质醇缺乏并且降低雄激素过量。然而，使用的皮质类固醇的剂量通常远高于单独用于皮质醇替代的正常生理水平(如在患有艾迪生氏病的患者中)。这种对皮质类固醇暴露的增加可以导致CAH患者的医源性库欣综合征、心血管危险因素增加、葡萄糖不耐受症、生长速度降低和骨矿物质密度降低。因此，需要避免与目前皮质类固醇治疗相关的严重并发症的CAH的治疗。

在临床试验中已证明某些CRF₁拮抗剂化合物提供了在患有CAH的患者中与安慰剂相比CAH相关的类固醇生物标志物(例如，17-羟孕酮和雄烯二酮)的显著降低。

仍需要鉴别用于治疗CAH的新CRF₁拮抗剂。如参考以下公开内容显而易见的，本公开内容满足这些和其它需求。

发明内容

本文提供了为CRF拮抗剂的化合物。在具体实施方案中，提供了为CRF₁拮抗剂的化合物。此外，本文提供了为CRF拮抗剂的化合物的前药的化合物。因此，此类化合物和前药可用于治疗CAH。

一些实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含式(Ia)的化合物：

或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的赋形剂，其中：

每个R^1a独立地是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B；

每个R^A独立地是氢或氘；

R^B是-OR^C；

R^C是氢或氘；

每个R^2a独立地是氢或氘；

每个R^3a独立地是氢或氘；

R^4a是

R^5a是氢或氘；

R^6a是C(R^A)₃；以及

R^7a是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B，

其中R^1a和R^7a中的至少一个是C(R^A)₂R^B。

一些实施方案提供了式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的制剂：

其中：

每个R^1a独立地是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B；

每个R^A独立地是氢或氘；

R^B是–OR^C；

R^C是氢或氘；

每个R^2a独立地是氢或氘；

每个R^3a独立地是氢或氘；

R^4a是

R^5a是氢或氘；

R^6a是C(R^A)₃；以及

R^7a是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B，

其中R^1a和R^7a中的至少一个是C(R^A)₂R^B。

在一些实施方案中，式(Ia)的化合物为下式的化合物：

或其药物可接受的盐。

一些实施方案提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，包括施用式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。

一些实施方案提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，包括以足以降低所述个体中的选自(a)17-羟基孕酮(17-OHP)；(b)睾酮；以及(c)雄烯二酮中的一种或多种生物标志物的水平的量施用式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，所述方法包括以足以降低所述个体中的选自(a)17-羟基孕酮(17-OHP)；(b)睾酮；以及(c)雄烯二酮中的一种或多种生物标志物的水平的量施用式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。

一些实施方案提供了用于降低患有典型先天性肾上腺增生症的个体中的选自多毛症、早熟性青春期、生育问题、痤疮和生长损伤的一种或多种症状的严重程度的方法，所述方法包括以足以降低所述个体中的雄烯二酮的水平的量施用式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。

一些实施方案提供了降低患有先天性肾上腺增生症的个体中的一种或多种生物标志物的水平的方法，所述方法包括向所述个体施用式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。

一些实施方案提供了降低施用于患有先天性肾上腺增生症的个体的皮质类固醇的剂量来控制先天性肾上腺增生症的方法，所述方法包括向所述个体施用式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。

一些实施方案提供了降低患有先天性肾上腺增生症的个体中的糖皮质激素治疗的一种或多种副作用的严重程度的方法，所述方法包括向所述个体施用式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐，其中所述副作用选自骨质疏松症、缺血性骨坏死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂异常、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制、胃炎、消化性溃疡、胃肠道出血、内脏穿孔、肝脂肪变性、胰腺炎、高血压、冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭、皮肤粗松症(dermatoprosis)、皮肤萎缩、瘀斑、紫癜、糜烂、条纹、伤口愈合延迟、易挫伤、痤疮、多毛症、脱发、情绪变化、抑郁症、欣快症、情绪不稳定、易怒、静坐不能、焦虑、认知缺损、精神病、痴呆、谵妄、白内障、青光眼、上睑下垂、散瞳症、机会性眼感染、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、细胞介导的免疫抑制、感染倾向、潜伏性感染的再活化。

一些实施方案提供了式(I)的化合物：

或其药物可接受的盐，其中：

每个R¹独立地是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B；

每个R^A独立地是氢或氘；

R^B是-OR^C；

R^C是氢或氘；

每个R²独立地是氢或氘；

每个R³独立地是氢或氘；

R⁴是

R⁵是氢或氘；

R⁶是C(R^A)₃；以及

R⁷是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B，

其中R^A、R²、R³和R⁵中的至少一个是氘，并且R¹和R⁷中的至少一个是C(R^A)₂R^B。

一些实施方案提供了式(III)的化合物：

或其药物可接受的盐，其中：

R¹¹是a)-P(＝O)(OR³³)₂或-P(＝O)(OR³³)(N(R³³)₂)；

b)-C(＝O)R⁵⁰；

c)-C(＝O)N(R³³)R⁵⁰；

d)-C(＝O)OR⁵⁰；或者

e)R⁵⁰；

每个R³³独立地是氢、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基或芳基，其中所述C₁-C₆烷基和所述芳基各自任选地被R¹⁰取代；

R⁵⁰是C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烯基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个R¹⁰和/或R²⁰取代；

每个R¹⁰独立地是卤素、卤代C₁-C₆烷基、氰基、硝基、三甲基硅烷基、-O(氧基)、-OR³⁰、-SR³⁰、-OC(O)-R³⁰、-OC(O)O-R³⁰、-N(R³⁰)₂、-C(O)R³⁰、-C(O)OR³⁰、-OC(O)N(R³⁰)₂、-C(O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(O)OR³¹、-N(R³⁰)C(O)R³¹、-N(R³⁰)C(＝NR³¹)N(R³²)₂、-N(R³⁰)S(O)_tR³¹、-S(O)_tOR³⁰、-S(O)_pR³⁰、-S(O)_tN(R³⁰)₂、-OP(＝O)(OR³⁰)₂，或任选地两个R¹⁰基团在单个原子上一起形成氧代；

每个t独立地是1或2；

每个p独立地是1、2或3；

每个R²⁰独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、芳基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烯基、杂环基或杂芳基，其中每个R²⁰任选地被R¹⁰和/或R²²取代；

每个R²²独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、芳基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烯基、杂环基或杂芳基，其中每个R²²任选地被R¹⁰取代；以及

每个R³⁰、R³¹和R³²独立地是氢、卤代C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷基；

每个R^1a独立地是C(R^A)₃；

每个R^A独立地是氢或氘；

每个R^2a独立地是氢或氘；

每个R^3a独立地是氢或氘；

R^4a是

R^5a是氢或氘；并且R^6a是C(R^A)₃。

一些实施方案提供了药物组合物，其包含式(I)或式(III)的化合物或其药物可接受的盐；以及至少一种药物可接受的赋形剂。

一些实施方案提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)或式(III)的化合物或其药物可接受的盐。

一些实施方案提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的(S)-{4-[1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲醇(化合物2)，其中化合物2在生理条件下或通过在向个体施用化合物2的前药或其药物可接受的盐之后的溶剂分解产生，其中所述化合物2的前药或其药物可接受的盐不是4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-((1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-2-丙炔-1-基-2-噻唑胺或其药物可接受的盐。

一些实施方案提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的(S)-{4-[1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲醇(化合物2)，其中化合物2由在向个体施用化合物2的前药或其药物可接受的盐之后的代谢化学反应产生，其中所述化合物2的前药或其药物可接受的盐不是4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-((1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-2-丙炔-1-基-2-噻唑胺或其药物可接受的盐。

一些实施方案提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的(S)-{4-[1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲醇(化合物2)的前药或其药物可接受的盐，其中所述化合物2的前药或其药物可接受的盐不是4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-((1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-2-丙炔-1-基-2-噻唑胺或其药物可接受的盐。

参考以下详细描述，这些以及其它的实施方案将是显而易见的。为此，本文列出了各种参考文献，其更详细地描述某些背景信息、方法、化合物和组合物，并且每篇参考文献通过引用整体据此并入。

具体实施方案

化合物

本文提供了用于治疗通过调节CRF₁可治疗的疾病和/或病症的化合物。

本发明提供了式(I)的化合物：

或其药物可接受的盐，其中：

每个R¹独立地是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B；

每个R^A独立地是氢或氘；

R^B是-OR^C；

R^C是氢或氘；

每个R²独立地是氢或氘；

每个R³独立地是氢或氘；

R⁴是

R⁵是氢或氘；

R⁶是¹³C(R^A)₃或C(R^A)₃；以及

R⁷是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B，

其中R^A、R²、R³和R⁵中的至少一个是氘，并且R¹和R⁷中的至少一个是C(R^A)₂R^B。

在一些实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物：

或其药物可接受的盐，其中：

每个R¹独立地是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B；

每个R^A独立地是氢或氘；

R^B是-OR^C；

R^C是氢或氘；

每个R²独立地是氢或氘；

每个R³独立地是氢或氘；

R⁴是

R⁵是氢或氘；

R⁶是C(R^A)₃；以及

R⁷是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B，

其中R^A、R²、R³和R⁵中的至少一个是氘，并且R¹和R⁷中的至少一个是C(R^A)₂R^B。

在一些实施方案中，R⁶是¹³CD₃。

在一些实施方案中，R⁶是CD₃；以及R⁷是CH₃。

在一些实施方案中，R⁶是CH₃；以及R⁷是CD₃。

在一些实施方案中，R⁶是CD₃；以及R⁷是CD₃。

在一些实施方案中，R¹是CD₃。

在一些实施方案中，每个R^A是氢。

在一些实施方案中，每个R²是氢。

在一些实施方案中，每个R³是氢。

在一些实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物：

或其药物可接受的盐，其中：

每个R^1a独立地是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B；

每个R^A独立地是氢或氘；

R^B是-OR^C；

R^C是氢或氘；

每个R^2a独立地是氢或氘；

每个R^3a独立地是氢或氘；

R^4a是R^5a是氢或氘；

R^6a是¹³C(R^A)₃或C(R^A)₃；以及

R^7a是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B，

其中R^1a和R^7a中的至少一个是C(R^A)₂R^B。

在一些实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物：

或其药物可接受的盐，其中：

每个R^1a独立地是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B；

每个R^A独立地是氢或氘；

R^B是-OR^C；

R^C是氢或氘；

每个R^2a独立地是氢或氘；

每个R^3a独立地是氢或氘；

R^4a是

R^5a是氢或氘；

R^6a是C(R^A)₃；以及

R^7a是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B，

其中R^1a和R^7a中的至少一个是C(R^A)₂R^B。

在一些实施方案中，R^7a是C(R^A)₂R^B；以及R^C是氢。

在一些实施方案中，R^7a是CH₂OH。

在一些实施方案中，本发明涉及式(IIa)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，R^6a是CD₃或R^6a是CH₃。

在一些实施方案中，R^6a是CD₃。

在一些实施方案中，每个R^2a是氢。

在一些实施方案中，R^7a是CD₂OH。

在一些实施方案中，本发明提供了具有下式的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明提供了具有下式的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物：

或其药物可接受的盐。

还应理解，为了清楚起见，在单独实施实施方案的语境中描述的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的语境中描述的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。

本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体都是预期的。应理解，在具有一个或多个手性中心的本文所述的任何化合物中，如果未明确指出绝对立体化学，则各个中心可独立地具有R构型或者S构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的、对映体富集的、外消旋混合物、非对映体纯的、非对映体富集的或立体异构体混合物。制备对映体纯的或对映体富集的形式可以通过拆分外消旋混合物或通过使用对映体纯的或对映体富集的原料或通过立体选择性或立体特异性合成来实现。立体化学定义可在E.L.Eliel,S.H.Wilen&L.N.Mander“Stereochemistry of Organic Compounds”JohnWiley&Sons,Inc.,New York,NY,1994中获得，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，在本发明的化合物是手性的或另外包含一个或多个立构中心的情况下，可以制备具有大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约95％或大于约99％的对映体过量(ee)或非对映体过量(de)的化合物。如通过上下文将显而易见的，本发明的化合物可以是指单个分子或多个分子。

化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的多种方法中的任一种进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，所述手性拆分酸是光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适的拆分剂是，例如，光学活性酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其它拆分剂包括立体异构纯形式(例如，S和R形式，或非对映异构纯形式)的甲基苄胺、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。

也可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行外消旋混合物的拆分。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。

在一些实施方案中，可以制备具有至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或至少约99.9％的对映体过量，或由前述数字中的任一个定义的范围内的对映体过量的本发明的化合物。

本文所述的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。示例性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和其中质子可以占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡或通过适当的取代而空间锁定成一种形式。

本文所述的化合物及其药物可接受的盐可以与其它物质例如水和溶剂一起例如以水合物或溶剂化物的形式存在。当处于固态时，本文所述的化合物及其盐可以以各种形式存在，并且可以例如采取溶剂化物的形式，包括水合物。化合物可以是任何固态形式，例如结晶形式、无定形形式、溶剂化形式等，因此除非另外明确指出，否则说明书中对化合物及其盐的提及应理解为对化合物的任何固态形式的解读。

如本文使用，术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(或其药物可接受的盐)的固体形式，其包括化学计量或非化学计量量的一个或多个溶剂分子。在溶剂是水的情况下，溶剂化物是水合物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐是基本上分离的。“基本上分离的”意指化合物至少部分或基本上与形成或检测到所述化合物的环境分离。部分分离可以包括例如富含本发明化合物的组合物。基本上分离可以包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本文公开的化合物或其盐的组合物。

如本文使用，“约”意指规定值的±20％，并且更具体地包括规定值的±10％、±5％、±2％和±1％的值。

此外，应理解，当本文所述的化合物含有一个或多个双键(例如，C＝C、C＝N等)或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则旨在所述化合物包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。本文所述化合物的顺式和反式几何异构体可以作为异构体的混合物或作为单独的异构体形式分离

同位素

本文公开和描述的化合物允许化合物的每个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些元素成比例的量的化学元素的同位素分布，或与自然界中通常发现的那些元素成比例的量的同位素分布，除非上下文另有明确规定。特定化学元素具有由原子核内的质子数定义的原子序数。每个原子序数标识具体元素，但不标识同位素；给定元素的原子在其中子数量上可以具有宽范围。核中的质子和中子的数量是原子的质量数，并且给定元素的每个同位素具有不同的质量数。其中一个或多个原子具有与自然界中通常发现的那些元素不同的成比例量的化学元素的同位素分布的化合物通常被称为同位素标记的化合物。如化合物结构中表示的每个化学元素均可以包括所述元素的任何同位素分布。例如，在化合物结构中，氢原子可以被明确地公开或理解为存在于化合物中。在可能存在氢原子的化合物的任何位置，氢原子可以是氢的同位素分布，包括但不限于与自然界中通常发现的那些成比例的量和与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的质子(¹H)和氘(²H)。因此，本文对化合物的引用涵盖每个原子的所有可能的同位素分布，除非上下文另外明确地规定。同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素。如本领域技术人员将理解的，如本文公开和描述的任何化合物可以包括放射性同位素。因此，还涵盖如本文公开和描述的化合物的用途，其中一个或多个原子具有与自然界中通常发现的那些不同的同位素分布，例如具有较大比例的²H或³H，或比例大于自然界中发现的比例的¹¹C、¹³C或¹⁴C。通过一般实例，并且不受限制，氢的同位素包括氕(¹H)、氘(²H)和氚(³H)。碳的同位素包括碳-11(¹¹C)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)和碳-14(¹⁴C)。氮的同位素包括氮-13(¹³N)、氮-14(¹⁴N)和氮-15(¹⁵N)。氧的同位素包括氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)和氧-18(¹⁸O)。氟的同位素包括氟-17(¹⁷F)、氟-18(¹⁸F)和氟-19(¹⁹F)。磷的同位素包括磷-31(³¹P)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、磷-34(³⁴P)、磷-35(³⁵P)和磷-36(³⁶P)。硫的同位素包括硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-35(³⁵S)、硫-36(³⁶S)和硫-38(³⁸S)。氯的同位素包括氯-35(³⁵Cl)、氯-36(³⁶Cl)和氯-37(³⁷Cl)。溴的同位素包括溴-75(⁷⁵Br)、溴-76(⁷⁶Br)、溴-77(⁷⁷Br)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)和溴-82(⁸²Br)。碘的同位素包括碘-123(¹²³I)、碘-124(¹²⁴I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-131(¹³¹I)和碘-135(¹³⁵I)。在一些实施方案中，化合物的每个位置处的原子具有与自然界中通常发现的那些成比例的量的每个化学元素的同位素分布。在一些实施方案中，化合物的至少一个位置的原子具有与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些元素成比例的量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少两个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些成比例的量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少三个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些成比例的量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少四个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些成比例的量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少五个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些成比例的量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少六个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些不同的成比例的量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些成比例的量的化学元素的同位素分布)。如通过上下文将显而易见的，本发明的化合物可以是指单个分子或多个分子。

某些化合物，例如具有放射性元素(例如，掺入的³H和¹⁴C)的那些化合物，还用于药物或底物组织分布测定。特别优选氚(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素，因为它们容易制备并且可检测。具有比自然界中通常发现的量更大的成比例的量的同位素如氘(²H)的化合物可以由于更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。通常可以通过进行本领域中常规实践的程序来制备同位素标记的化合物。容易使用诸如质谱的方法来测量这种同位素扰动或富集，并且对于作为放射性同位素的同位素，可使用另外的方法，例如与HPLC或GC结合使用的放射性检测器。

如本文使用，“同位素变体”是指在构成化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的这样的化合物。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氕(¹H)、氘(²H)、氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、氟-18(¹⁸F)、磷-31(³¹P)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-35(³⁵S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-36(³⁶Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-127(¹²⁷I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”为稳定形式，即非放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氕(¹H)、氘(²H)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)和氧-18(¹⁸O)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”为不稳定形式，即放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氧-14(¹⁴O)和氧-15(¹⁵O)。应理解，在如本文提供的化合物中，任何氢可以包括²H作为主要同位素形式，作为实例，或者任何碳包括¹³C作为主要同位素形式，作为实例，或者任何氮可以包括¹⁵N作为主要同位素形式，作为实例，并且任何氧可以包括¹⁸O作为主要同位素形式，作为实例。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘(²H)。

关于本文提供的化合物，当指定特定的原子位置具有氘或“D”或“d”时，应理解，在该位置处氘的丰度显著大于氘的天然丰度(其为约0.015％)。在某些实施方案中，指定为具有氘的位置通常在每个指定的氘位置处的最小同位素富集因子为至少3500(52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。

用于将放射性同位素掺入有机化合物的合成方法适用于本发明的化合物且是本领域熟知的。例如，将活度水平的氚掺入目标分子中的这些合成方法如下：

A.用氚气催化还原：该程序通常产生高比活度产物，并且需要卤代的或不饱和的前体。

B.用硼氢[³H]化钠还原：该程序相当便宜，并且需要含有诸如醛、酮、内酯、酯等可还原的官能团的前体。

C.用氢[³H]化铝锂还原：此程序提供了几乎理论比活度的产物。也需要含有诸如醛、酮、内酯、酯等可还原的官能团的前体。

D.氚气曝射标记：该程序包括在合适的催化剂的存在下将含有可交换质子的前体曝射于氚气。

E.使用甲基[³H]碘进行N-甲基化：通常使用该程序通过用高比活度的甲基(³H)碘处理合适的前体来制备O-甲基或N-甲基(³H)产物。该方法通常允许较高的比活度，例如，约70-90Ci/mmol。

用于将活度水平的¹²⁵I掺入目标分子中的合成方法包括：

A.Sandmeyer和类似的反应：该程序将芳基胺或杂芳基胺转化为重氮盐，诸如四氟硼酸重氮盐，随后使用Na¹²⁵I转化为¹²⁵I标记的化合物。Zhu,G-D.和同事在J.Org.Chem.,2002,67,943-948中报道了代表性程序。

B.苯酚的邻位¹²⁵碘化：该程序允许在苯酚的邻位处引入¹²⁵I，如Collier,T.L.和同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.,1999,42,S264-S266中报道的。

C.用¹²⁵I与芳基溴化物和杂芳基溴化物交换：此方法通常是两步过程。第一步是使用例如Pd催化的反应[即Pd(Ph₃P)₄]将芳基溴化物或杂芳基溴化物转化成相应的三烃基锡中间体，或者在三烃基锡卤化物或六烃基二锡[例如，(CH₃)₃SnSn(CH₃)₃]的存在下，通过芳基或杂芳基锂进行转化。Le Bas,M.-D.和同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.2001,44,S280-S282中报道了代表性程序。

化学定义

除非另有定义，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其它出版物均通过引用整体并入本文。在本文中对术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以本节中的那些定义为准。

每当基团被描述为“任选取代的”时，基团可以是未取代的或者被一个或多个所示取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代或取代的”时，如果被取代，则取代基可以选自所示取代基中的一个或多个。应理解，在给定原子处的取代受限于化合价。

如本文使用，“C_a-C_b”(其中“a”和“b”是整数)是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或者杂环基、杂芳基、环烷基、环烯基或芳基的环中的碳原子数。即，这些基团可以含有“a”至“b”(包括端值)个碳原子。因此，例如“C₁-C₄烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基，即，CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-和(CH₃)₃C-。如果没有针对烷基、烯基、炔基、杂环基、杂芳基、环烷基、环烯基或芳基指定“a”和“b”，则假定在这些定义中描述的最宽范围。

除了前述内容之外，如说明书和所附权利要求中使用，除非有相反说明，以下术语具有指定的含义：

术语“烯基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烃基。烯基的实例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。在一些实施方案中，烯基可以是未取代或取代的。在一些实施方案中，烯基可以具有2至6个碳原子。化合物的烯基可以被指定为“C₂-C₆烯基”或类似指定。

术语“炔基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个叁键的烃基。炔基的实例包括乙炔基和丙炔基。炔基可以是未取代或取代的。在一些实施方案中，炔基可以是未取代或取代的。在一些实施方案中，炔基可以具有2至6个碳原子。化合物的烯基可以被指定为“C₂-C₆炔基”或类似指定。

术语“芳基”是指含有6、10或14个碳原子的芳香族环系，其可以含有单个环、两个稠合环或三个稠合环，例如苯基、萘基和菲基。在一些实施方案中，芳基可以具有6或10个碳原子(即，C₆或C₁₀芳基)。当一个或多个取代基存在于“芳基”环上时，取代基可以在任何可用的环碳处键合。在一些实施方案中，芳基可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，芳基是苯基。

术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链烃基。烷基可以具有1至20个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围例如“1至20”是指给定范围中的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到并包括20个碳原子构成。在一些实施方案中，烷基可以具有1至6个碳(即，“C₁-C₆烷基”)。一些实施方案是1至5个碳(即，C₁-C₅烷基)，一些实施方案是1至4个碳(即，C₁-C₄烷基)，一些实施方案是1至3个碳(即，C₁-C₃烷基)，并且一些实施方案是1或2个碳。仅举例而言，“C₁-C₄烷基”表示在烷基链中存在一个至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃]、2-甲基丁基[即，-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃]、正己基等。当烷基上存在一个或多个取代基时，取代基可以在任何可用的碳原子处键合。在一些实施方案中，烷基可以是取代或未取代的。

术语“卤代烷基”是指如本文定义的烷基，其中所述烷基的一个或多个氢原子已被卤素原子替代(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基可以具有1至6个碳(即，“卤代C₁-C₆烷基”)。卤代C₁-C₆烷基可以是完全取代的，在这种情况下，它可以由式C_nL_2n+1表示，其中L是卤素并且“n”是1、2、3、4、5或6。当存在多于一个卤素时，则它们可以相同或不同并且选自：氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤代烷基含有1至5个碳(即，卤代C₁-C₅烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基含有1至4个碳(即，卤代C₁-C₄烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基含有1至3个碳(即，卤代C₁-C₃烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基含有1或2个碳。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、4,4,4-三氟丁基等。

术语“羰基”是指基团-C(＝O)-。

术语“氧代”是指＝O取代基。

术语“氧基”是指-O-基团(氧基)。

术语“环烷基”是指完全饱和的所有碳单环或多环环系。在一些实施方案中，环烷基是含有3至7个碳原子的单环(即，“C₃-C₇环烷基”)。一些实施方案含有3至6个碳。一些实施方案含有3至5个碳。一些实施方案含有5至7个碳。一些实施方案含有3至4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。当烷基上存在一个或多个取代基时，取代基可以在任何可用的碳原子处键合。在一些实施方案中，环烷基可以是取代或未取代的。

“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或多个双键的单环状烃环系；然而，如果存在多于一个的环，双键不能在所有的环中形成完全离域的π电子体系(即，芳香族体系)，否则基团将为如本文所定义的“芳基”。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合、桥接或者螺接的方式连接在一起。环烯基可以在环中包含3至12个原子或者在环中包含3至8个原子。在一些实施方案中，环烯基可以是未取代或取代的。在一些实施方案中，环烯基可以具有4至8个碳原子(即，“C₄-C₈环烯基”)。一个实例是环己烯基。

术语“杂芳基”是指单环或稠合多环芳香族环系，并且在环系中具有至少一个杂原子，即，除了碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。一些实施方案是“5-6元杂芳基”并且是指在单个环中含有5至6个环原子并且在环系中具有至少一个杂原子的芳香族环。杂芳基环的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、二苯并[b,d]呋喃、二苯并[b,d]噻吩、菲啶基、苯并咪唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基等。杂芳基可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个环成员或5至7个环成员。杂芳基可以被指定为“5-7元杂芳基”、“5-10元杂芳基”或类似指定。在一些实施方案中，杂芳基可以是取代或未取代的C₁-C₁₃五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多14元单环、双环或三环体系，包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基可以是取代或未取代的C₁-C₅五元或六元单环，包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基可以是取代或未取代的C₅-C₉八元、九元或十元双环体系，包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基是取代或未取代的C₅-C₉八元、九元或十元杂芳基。在一些实施方案中，C₅-C₉八元、九元或十元双环杂芳基是咪唑并[2,1-b]噻唑基、1H-吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基或吡啶并[4,3-d]嘧啶基。在一些实施方案中，杂芳基是取代或未取代的C₈-C₁₃13元或14元三环体系，包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基可以是唑基，例如咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,2,4-噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基，其各自可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，杂芳基是C₁-C₄ 5元杂芳基。在一些实施方案中，C₁-C₄ 5元杂芳基是呋喃基、噻吩基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、异噻唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基。在一些实施方案中，杂芳基是C₃-C₅ 6元杂芳基。在一些实施方案中，C₃-C₅ 6元杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，“5-10元杂芳基”是指：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹喔啉基、三嗪基、苯并呋喃基、1H-吲哚基、苯并[b]噻吩基等。在一些实施方案中，“5-10元杂芳基”是指：吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、1H-吲哚基、喹喔啉基、噻二唑基等。在一些实施方案中，杂芳基可以是取代或未取代的。

术语“杂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环环系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环系并且任选地含有一个或多个不饱和键，然而，所述不饱和键以这样的方式存在：完全离域的π电子体系(芳香族体系)不存在于单环中或双环和三环体系中的至少一个环中。杂原子是除碳以外的元素，其包括但不限于氧、硫和氮。当由两个或更多个环组成时，环可以以稠合、桥接或螺接方式连接在一起，其中杂原子可以存在于环系中的非芳香族环或芳香族环中。在一些实施方案中，杂环基可以是含有3至7个环原子的3-7元饱和非芳香族环系，其中至少一个环原子是杂原子。在一些实施方案中，“3-6元杂环基”是指含有3至6个环原子的饱和非芳香族环基团，其中至少一个环原子是杂原子。在一些实施方案中，“4-6元杂环基”是指含有4至6个环原子的饱和非芳香族环基团，其中至少一个环原子是杂原子。在一些实施方案中，环系中的一个或两个杂原子独立地选自：O(氧)和N(氮)。在一些实施方案中，杂环基可以包括与杂原子相邻的羰基(C＝O)，即在与杂原子相邻的碳上被氧代取代，其中取代的环系是内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺或环状氨基甲酸酯。未取代的或氧代取代的“杂环基”的实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧杂环己烯基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,2-二氧杂环戊基、1,3-二氧杂环戊基、1,4-二氧杂环戊基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己二烯基、1,3-氧硫杂环戊烷基、1,3-二硫醇基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、四氢-1,4-噻嗪基、2H-1,2-噁嗪基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、二氧代哌嗪基、乙内酰脲基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、异吲哚啉基、吲哚啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、2-氧代吡咯烷基、四氢吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氮杂螺[3,3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷及其苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑烷酮基、四氢喹啉基和3,4-亚甲基二氧基苯基)。杂环基可以被指定为“3-10元杂环基”或类似指定。在一些实施方案中，杂环基可以是C₂-C₁₂三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多13元单环、双环或三环体系，包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂环基可以是取代或未取代的C₂-C₆三元、四元、五元、六元或七元单环，包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂环基可以是取代或未取代的C₂-C₁₀四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元或十一元双环环系，包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂环基可以是取代或未取代的C₇-C₁₂ 12元或13元三环环系，包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，六元单环杂环基的杂原子选自一个至多三个的O(氧)、N(氮)或S(硫)，并且五元单环杂环基的杂原子选自选自O(氧)、N(氮)或S(硫)中的一个或两个杂原子。在一些实施方案中，杂环基可以是氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧杂环己烯基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,2-二氧杂环戊基、1,3-二氧杂环戊基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、1,3-二硫醇基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、四氢-1,4-噻嗪基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、异吲哚啉基、吲哚啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氮杂螺[3,3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷、四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶基、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基、[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶基、[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶基、[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-d]嘧啶基或3,4-亚甲二氧基苯基。在一些实施方案中，未取代或取代的杂环基可以选自氮丙啶基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、2-哌啶酮、1,1-二氧代硫代吗啉基、氧杂环戊烷基(四氢呋喃基)和氧杂环己基(四氢吡喃基)。当杂环基上存在一个或多个取代基时，取代基可以在任何可用的碳原子和/或杂原子处键合。在一些实施方案中，杂环基可以是取代或未取代的。

术语“氰基”是指基团-CN。

术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘基团。在一些实施方案中，卤素或卤代是氟、氯或溴。在一些实施方案中，卤素或卤代是氟或氯。在一些实施方案中，卤素或卤代是氟。

术语“硝基”是指-NO₂基团。

术语“卤化剂”是指向反应物化合物提供卤素原子的化合物，例如将醇反应物化合物转化为烷基卤化物产物化合物。卤化剂的实例包括但不限于亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷、甲磺酰氯和NaI、对甲苯磺酰氯和NaI、三溴化磷、二溴三苯基膦、五溴化磷或亚硫酰溴等。

术语“偶联剂”是指促进酰胺键形成的化合物，其中需要羧酸活化以促进与胺的偶联。酰胺偶联剂的实例包括但不限于亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、Vilsmeier试剂、丙基膦酸酐、乙基甲基次膦酸酐(EMPA)、Ac₂O、新戊酰氯、氯甲酸乙酯(ECF)、氯甲酸异丁酯(IBCF)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、甲磺酰氯(MsCl)、对甲苯磺酰氯(TsCl)、三氟乙酸五氟苯基酯、氰尿酰氯、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)、1-叔丁基-3-乙基碳二亚胺、1,1′-羰基二咪唑(CDI)、N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)、1,3-二对甲苯基碳二亚胺、苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、6-氯-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyClock)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyOxim)、1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代)]脲鎓六氟磷酸盐(COMU)、3-(二乙氧基-磷酰氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵四氟硼酸盐(TBTU)、N,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓六氟磷酸盐(HSTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)。

术语“碱”是指在酸-碱反应中是电子对供体的化合物。

碱可以是无机碱或有机碱。

术语“有机碱”是指包含至少一个C-H键的碱(例如胺碱)。在一些实施方案中，胺碱可以是伯胺、仲胺或叔胺。胺碱的实例包括但不限于甲胺、二甲胺、二乙胺、二苯胺、三甲胺、三乙胺，N,N-二异丙基乙胺、二异丙胺、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-甲基吗啉、4-乙基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-双(二甲基氨基)萘、4-(二甲基氨基)吡啶等。

术语“无机碱”是指不包括至少一个C-H键并且包括至少一种碱金属或碱土金属的碱。无机碱的实例包括但不限于氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化钙、碳酸钡、碳酸钙、碳酸铯、碳酸锂、碳酸镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钠等。

对于其中变量出现多于一次的本文公开的化合物或其药物可接受的盐，每个变量可以是独立地选自定义变量的组中的不同部分。例如，在描述结构具有同时存在于同一化合物上的两个R基团的情况下，两个R基团可以表示独立地选自针对R所定义的组中的不同部分。

如本文使用，除非另有说明，否则任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写与其常用、公认的缩写或IUPAC-IUB生化命名委员会(参见Biochem.11:942-944(1972))一致。

本文使用的短语“药物可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、组合物和/或剂型。

本文所述的化合物可以以中性形式如游离酸或游离碱形式使用。可选地，所述化合物可以以酸加成盐或碱加成盐的形式使用。术语“药物可接受的盐”是指具有酸性或碱性部分的化合物的盐，其对于在药物中使用而言不是生物学上或其它方面不合需要的。在许多情况下，本文公开的化合物能够通过酸性或碱性部分(例如氨基和/或羧基或与其类似的基团)的存在而形成酸式盐和/或碱式盐。药物可接受的酸加成盐可以通过将具有碱性部分的化合物与无机酸和有机酸组合来形成。可以用于制备盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以用于制备盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药物可接受的碱加成盐可以通过将具有酸性部分的化合物与无机碱和有机碱组合来形成。可以用于制备盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、锰、铝的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐等；特别优选铵、钾、钠、钙和镁的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐。可以用于制备盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。通常，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与至少化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)是优选的。合适的盐的列表见于WO 87/05297,Johnston等人，published September 11,1987；Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418；以及Berge,J.Pharm.Sci.,66,2(1977),其中各自通过引用整体并入本文。本公开内容的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbookof Pharmaceutical Salts,”Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002，其通过引用整体并入本文。

制剂

本发明还涉及本发明化合物或其盐的制剂。如本文使用，“制剂”是例如用于制备或纯化本发明化合物或其盐的方法的产物。在一些实施方案中，制剂可以任选地包括一种或多种杂质、残留溶剂或其组合。制剂可以是液体或固体。

在一些实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的制剂：

其中：

每个R^1a独立地是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B；

每个R^A独立地是氢或氘；

R^B是-OR^C；

R^C是氢或氘；

每个R^2a独立地是氢或氘；

每个R^3a独立地是氢或氘；

R^4a是

R^5a是氢或氘；

R^6a是¹³C(R^A)₃或C(R^A)₃；以及

R^7a是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B，

其中R^1a和R^7a中的至少一个是C(R^A)₂R^B。

在一些实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的制剂：

其中：

每个R^1a独立地是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B；

每个R^A独立地是氢或氘；

R^B是-OR^C；

R^C是氢或氘；

每个R^2a独立地是氢或氘；

每个R^3a独立地是氢或氘；

R^4a是

R^5a是氢或氘；

R^6a是C(R^A)₃；以及

R^7a是C(R^A)₃或C(R^A)₂R^B，

其中R^1a和R^7a中的至少一个是C(R^A)₂R^B。

在一些实施方案中，R^7a是C(R^A)₂R^B；以及R^C是氢。

在一些实施方案中，R^7a是CH₂OH。

在一些实施方案中，本发明涉及式(IIa)的化合物或其药物可接受的盐的制剂：

在一些实施方案中，R^6a是CD₃或R^6a是CH₃。

在一些实施方案中，R^6a是CD₃。

在一些实施方案中，每个R^2a是氢。

在一些实施方案中，R^7a是CD₂OH。

在一些实施方案中，制剂的化合物是具有下式的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，制剂的化合物是具有下式的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，制剂的化合物是具有下式的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，制剂的化合物为至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或至少约99.9％的对映体过量，或在由前述数字中的任一个定义的范围内的对映体过量。

在一些实施方案中，制剂包括至少约5重量％、至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约99重量％或至少约99.9重量％的化合物，或在由前述数字中的任一个定义的范围内的重量％。

在一些实施方案中，制剂包括至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约99重量％或至少约99.9重量％的化合物，或在由前述数字中的任一个定义的范围内的重量％。

在一些实施方案中，制剂包含至少约50重量％的化合物。

在一些实施方案中，制剂包含至少约75重量％的化合物。

在一些实施方案中，制剂包含至少约90重量％的化合物。

在一些实施方案中，制剂包含至少约95重量％的化合物。

在一些实施方案中，制剂为固体形式，即固体制剂。

在一些实施方案中，制剂用于制备药物组合物。

前药

“前药”意在表示可以在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物(例如化合物2)的化合物。因此，术语“前药”是指本文所述化合物的代谢前体，其是药物可接受的。前药可以在向有需要的个体施用时是非活性的，但在体内转化成本文所述的活性化合物。前药通常在体内快速转化(例如，通过在血液中水解)，以产生本文所述的母体化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见，例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9页，第21-24页(Elsevier,Amsterdam)。在Higuchi,T.,等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,第14卷,和Bioreversible Carriers in Drug Design,EdwardB.Roche编著,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了前药的讨论，两篇文献通过引用整体并入本文。

在一个实施方案中，式(IIIaa)、(IIIbb)、(IIIcc)、(IIIdd)、(IIIee)和(IIIff)的化合物用作化合物2的前药；即，化合物可以在生理条件下转化为化合物2。在另一个实施方案中，式(IIIaa)、(IIIbb)、(IIIcc)、(IIIdd)、(IIIee)和(IIIff)的化合物本身是CRF₁抑制剂。

一些实施方案提供了式(III)的化合物：

或其药物可接受的盐，其中：

R¹¹是a)-P(＝O)(OR³³)₂或-P(＝O)(OR³³)(N(R³³)₂)；

b)-C(＝O)R⁵⁰；

c)-C(＝O)N(R³³)R⁵⁰；

d)-C(＝O)OR⁵⁰；或者

e)R⁵⁰；

每个R³³独立地是氢、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基或芳基，其中所述C₁-C₆烷基和所述芳基各自任选地被R¹⁰取代；

R⁵⁰是C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烯基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个R¹⁰和/或R²⁰取代；

每个R¹⁰独立地是卤素、卤代C₁-C₆烷基、氰基、硝基、三甲基硅烷基、-O(氧基)、-OR³⁰、-SR³⁰、-OC(O)-R³⁰、-OC(O)O-R³⁰、-N(R³⁰)₂、-C(O)R³⁰、-C(O)OR³⁰、-OC(O)N(R³⁰)₂、-C(O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(O)OR³¹、-N(R³⁰)C(O)R³¹、-N(R³⁰)C(＝NR³¹)N(R³²)₂、-N(R³⁰)S(O)_tR³¹、-S(O)_tOR³⁰、-S(O)_pR³⁰、-S(O)_tN(R³⁰)₂、-OP(＝O)(OR³⁰)₂，或任选地两个R¹⁰基团在单个原子上一起形成氧代；

每个t独立地是1或2；

每个p独立地是1、2或3；

每个R²⁰独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、芳基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烯基、杂环基或杂芳基，其中每个R²⁰任选地被R¹⁰和/或R²²取代；

每个R²²独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、芳基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烯基、杂环基或杂芳基，其中每个R²²任选地被R¹⁰取代；以及

每个R³⁰、R³¹和R³²独立地是氢、卤代C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷基；

每个R^1a独立地是C(R^A)₃；

每个R^A独立地是氢或氘；

每个R^2a独立地是氢或氘；

每个R^3a独立地是氢或氘；

R^4a是

R^5a是氢或氘；

R^6a是C(R^A)₃；以及

R^7a是C(R^A)₃。

在一些实施方案中，每个R³³独立地是氢、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基或芳基；R⁵⁰是C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烯基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基或杂环基；每个R²⁰独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、芳基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烯基、杂环基或杂芳基；每个R²²独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、芳基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烯基、杂环基或杂芳基；以及每个R³⁰、R³¹和R³²独立地是氢、卤代C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，化合物是式(IIIa)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是式(IIIaa)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是式(IIIb)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是式(IIIbb)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是式(IIIc)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是式(IIIcc)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是式(IIId)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是式(IIIdd)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是式(IIIe)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是式(IIIee)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是式(IIIf)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是式(IIIff)的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，R¹¹选自以下中的一个：

在一些实施方案中，R¹¹选自

在一些实施方案中，化合物是下式的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是下式的化合物的盐酸盐：

在一些实施方案中，化合物是下式的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是下式的化合物的钠盐：

在一些实施方案中，所述化合物是下式的化合物：

或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物是下式的化合物的钠盐：

在一些实施方案中，化合物是下式的化合物的二钠盐：

可以根据第WO 2016/127133 A1号国际公开中所述的合成方法制备式(III)化合物。例如，可以根据第WO 2016/127133 A1号国际公开中所述的合成方法使用化合物2作为起始材料代替[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇来制备式(IIIaa)、(IIIbb)、(IIIcc)、(IIIdd)、(IIIee)和(IIIff)的化合物。

在一些实施方案中，可以通过在偶联剂(例如，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI))和碱(例如，胺碱，例如二甲基氨基吡啶(DMAP))的存在下在溶剂如二氯甲烷中使作为起始材料的化合物2与R⁵⁰C(＝O)OH反应来制备式(IIIaa)的化合物。在一些实施方案中，可以通过使作为起始材料的化合物2与R⁵⁰C(＝O)X(X是Cl、Br或I)在溶剂如二氯甲烷中反应来制备式(IIIaa)的化合物，其中R⁵⁰C(＝O)X可以在可商购获得时购买或通过使R⁵⁰C(＝O)OH与卤化剂(例如亚硫酰氯)反应来制备。在一些实施方案中，式(IIIaa)的化合物可以通过使作为起始材料的化合物2与R⁵⁰C(＝O)OC(＝O)R⁶⁰反应来制备，其中R⁵⁰C(＝O)OC(＝O)R⁶⁰可以在可商购获得时购买，或通过使R⁵⁰C(＝O)OH与R⁶⁰C(＝O)X在溶剂中在碱的存在下反应来制备，其中R⁶⁰是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、芳基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烯基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被选自卤素、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、氰基和硝基的一个或多个取代基取代。

在一些实施方案中，可以通过使作为起始材料的化合物2与氯甲酸对硝基苯基酯、1,1-双[6-(三氟甲基)苯并三唑基]碳酸酯、二(2-吡啶基)碳酸酯、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、4,5-二氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-甲酸苯酯、CDI、光气或三光气任选地在碱(例如DMAP)的存在下在溶剂中反应，随后用R⁵⁰OH处理来制备式(IIIbb)的化合物。

在一些实施方案中，可以通过使作为起始材料的化合物2与氯甲酸对硝基苯基酯、1,1-双[6-(三氟甲基)苯并三唑基]碳酸酯、二(2-吡啶基)碳酸酯、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、4,5-二氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-甲酸苯酯、CDI、光气或三光气任选地在碱(例如DIPEA或DMAP)的存在下在溶剂中反应，随后用R⁵⁰R³³NH处理来制备式(IIIcc)的化合物。

在一些实施方案中，可以通过使作为起始材料的化合物2与(R³³O)₂P(＝O)X(X是Cl、Br或I)在溶剂(例如吡啶)或溶剂(例如二氯甲烷)和碱(例如DIPEA)中反应来制备式(IIIdd)的化合物。

在一些实施方案中，可以通过使R⁵⁰R³³NH与(R³³O)P(＝O)(X)₂(X是Cl、Br或I)在溶剂(例如二氯甲烷)和任选的碱(例如TEA或N-甲基咪唑)中反应以提供氯氨基磷酸酯中间体((R³³O)(R⁵⁰R³³N)P(＝O)(X))，然后可以用作为起始材料的化合物2处理来制备式(IIIee)的化合物。

在一些实施方案中，可以通过使作为起始材料的化合物2与碱(例如NaH)或在碱(例如K₂CO₃)存在下在溶剂(例如DMF或DMSO)中反应，然后用R⁵⁰X(X是Cl、Br或I)或R⁵⁰S(＝O)₂R⁶⁰处理来制备式(IIIff)的化合物，其中R⁶⁰是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、芳基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烯基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被选自卤素、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、氰基和硝基的一个或多个取代基取代。

在一些实施方案中，可以通过使作为起始材料的化合物2与卤化剂(对甲苯磺酰氯(TsCl)或甲磺酰氯(MsCl))任选地在碱(例如K₂CO₃)的存在下在溶剂(例如DMF)中反应，然后在碱(例如K₂CO₃)的存在下在溶剂(例如DMF)中与R⁵⁰OH组合，或者与通过使R⁵⁰OH与碱(例如NaH)在溶剂(例如DMF或DMSO)中反应制备的R⁵⁰OH的醇盐组合来制备式(IIIff)的化合物。

使用方法

本文提供了治疗先天性肾上腺增生症(CAH)的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物4或5，或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物6、7或8，或其药物可接受的盐。

本文提供了治疗先天性肾上腺增生症(CAH)的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的包含本发明的化合物或其药物可接受的盐以及至少一种药物可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物2、4或5，或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物6、7或8，或其药物可接受的盐。

本文提供了治疗先天性肾上腺增生症(CAH)的方法，其包括施用本发明的化合物或其药物可接受的盐以使与先天性肾上腺增生症相关的生物标志物的水平正常化或部分正常化。在一些实施方案中，使生物标志物的水平正常化或部分正常化包括与未患有CAH的个体相比降低升高的生物标志物的水平或增加降低的生物标志物的水平。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物4或5，或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物6、7或8，或其药物可接受的盐。

本文提供了治疗先天性肾上腺增生症(CAH)的方法，其包括施用包含本发明的化合物或其药物可接受的盐以及至少一种药物可接受的赋形剂的药物组合物，以使与先天性肾上腺增生症相关的生物标志物的水平正常化或部分正常化。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物2、4或5，或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物6、7或8，或其药物可接受的盐。

本文提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，所述方法包括施用足以降低与先天性肾上腺增生症相关的一种或多种生物标志物的水平的量的本发明的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，生物标志物选自个体中的(a)17-羟孕酮(17-OHP)；(b)睾酮；以及(c)雄烯二酮。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物4或5，或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物6、7或8，或其药物可接受的盐。

本文提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，所述方法包括施用足以降低与先天性肾上腺增生症相关的一种或多种生物标志物的水平的量的包含本发明的化合物或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，生物标志物选自个体中的(a)17-羟孕酮(17-OHP)；(b)睾酮；以及(c)雄烯二酮。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物2、4或5，或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物6、7或8，或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，通过比较在施用本发明的化合物或其药物可接受的盐之前一天的节律释放期间测量的生物标志物的水平与在施用本发明的化合物或其药物可接受的盐之后一天的节律释放期间测量的生物标志物的水平来确定任何生物标志物(例如，17-OHP、睾酮和雄烯二酮中的任一种)的水平的降低。在施用本发明的化合物或其药物可接受的盐之前一天适用于先前在至少过去24小时内未施用本发明的化合物或其药物可接受的盐的个体。

在一些实施方案中，与CAH相关的生物标志物的节律释放发生在凌晨2点至上午10点。在一些实施方案中，与CAH相关的生物标志物的节律释放发生在凌晨6点至上午10点。

在本文公开的任何方法的一些实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐在夜间施用于个体或在睡眠之前施用(即，睡前施用)。在一些实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐在生物标志物的节律释放之前三个小时至八个小时施用。在一些实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐在生物标志物的节律释放之前六个小时至八个小时施用。在节律释放之前施用可以适于轮班工人(例如，夜晚工作并且白天睡觉的那些工人)，在这种情况下，不必在夜间进行施用。因此，施用取决于生物标志物的预期节律释放，并且可以根据个人(即，个体、患者)的具体工作和睡眠模式而改变。

在本文提供的方法的一些实施方案中，个体中的17-羟孕酮水平从施用前水平降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约50％、至少约55％或至少约60％。在一些实施方案中，17-羟孕酮的水平降低至少约25％。在一些实施方案中，17-羟孕酮的水平降低至少50％。在本文提供的方法的一些实施方案中，17-羟孕酮的水平从施用前水平降低约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约55％至约90％、或约60％至约90％的量。

在一些实施方案中，17-羟孕酮的水平降低至预期未患有CAH的个体的17-羟孕酮的范围内的水平，即，小于1,000ng/dL或小于200ng/dL。

在本文提供的方法的一些实施方案中，睾酮的水平从施用前水平降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约50％、至少约55％或至少约60％。在一些实施方案中，睾酮的水平降低至少约25％。在一些实施方案中，睾酮的水平降低至少约40％。在一些实施方案中，睾酮的水平降低至少约50％。

在本文提供的方法的一些实施方案中，睾酮的水平从施用前水平降低约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约55％至约90％、或约60％至约90％的量。

在一些实施方案中，睾酮水平降低至预期未患有CAH的个体的睾酮范围内的水平。

在本文提供的方法的一些实施方案中，雄烯二酮的水平从施用前水平降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约50％、至少约55％或至少约60％。在一些实施方案中，雄烯二酮的水平降低至少约25％。在一些实施方案中，雄烯二酮的水平降低至少约30％。在一些实施方案中，雄烯二酮的水平降低至少约50％。

在本文提供的方法的一些实施方案中，雄烯二酮的水平从施用前水平降低约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约55％至约90％、或约60％至约90％的量。

在一些实施方案中，雄烯二酮的水平被降低至预期未患有CAH的个体的雄烯二酮范围内的水平，即，小于200ng/dL。

在本文提供的方法的一些实施方案中，17-羟孕酮的水平从施用前水平降低至少约50％，并且雄烯二酮的水平从施用前水平降低至少约50％。在本文提供的方法的一些实施方案中，17-羟孕酮的水平从施用前水平降低至少约50％，并且雄烯二酮的水平从施用前水平降低至少约30％。

本文还提供了用于降低患有典型先天性肾上腺增生症的个体中的选自多毛症、早熟性青春期、生育问题、痤疮和生长损伤的一种或多种症状的严重程度的方法，所述方法包括以足以降低个体的一种或多种CAH生物标志物的量施用本发明的化合物或其药物可接受的盐，例如，降低个体中的雄烯二酮。生长损伤可以是指例如加速的身高速度、加速的体重速度和/或加速的骨龄。

本文提供了用于降低患有先天性肾上腺增生症的个体中的一种或多种生物标志物的水平的方法，所述方法包括向个体施用本发明的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物选自(a)17-羟孕酮(17-OHP)；(b)睾酮；以及(c)雄烯二酮。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物2、4或5，或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物6、7或8，或其药物可接受的盐。

本文提供了用于降低患有先天性肾上腺增生症的个体中的一种或多种生物标志物的水平的方法，所述方法包括向个体施用包含本发明的化合物或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物选自(a)17-羟孕酮(17-OHP)；(b)睾酮；以及(c)雄烯二酮。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物2、4或5，或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物6、7或8，或其药物可接受的盐。

本文提供了用于降低施用于患有先天性肾上腺增生症的个体的皮质类固醇的剂量以控制先天性肾上腺增生症的方法，所述方法包括向所述个体施用本发明的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，皮质类固醇是糖皮质激素。在一些实施方案中，糖皮质激素是氢化可的松、地塞米松、强的松或泼尼松龙。在一些实施方案中，皮质类固醇是盐皮质激素。在一些实施方案中，盐皮质激素是氟氢可的松。

本文提供了用于降低施用于患有先天性肾上腺增生症的个体的皮质类固醇的剂量以控制先天性肾上腺增生症的方法，所述方法包括向所述个体施用包含本发明的化合物或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，皮质类固醇是糖皮质激素。在一些实施方案中，糖皮质激素是氢化可的松、地塞米松、强的松或泼尼松龙。在一些实施方案中，皮质类固醇是盐皮质激素。在一些实施方案中，盐皮质激素是氟氢可的松。在一些实施方案中，所述化合物是化合物2、4或5，或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物6、7或8，或其药物可接受的盐。

本文还提供了降低患有先天性肾上腺增生症的个体中的糖皮质激素治疗的一种或多种副作用的严重程度的方法，所述方法包括向所述个体施用本发明的化合物或其药物可接受的盐。糖皮质激素治疗的长期作用在本领域中被充分记载(参见，例如，Oray,M.等人，(2016):Long-term effect of glucocorticoids,Expert Opinion on DrugSafety.DOI:10.1517/14740338.2016.1140743)。此类副作用与每种生物系统均相关，例如肌肉骨骼系统(例如，骨质疏松症、缺血性骨坏死和肌病)、内分泌和代谢系统(例如，高血糖症、糖尿病、血脂异常、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制)、胃肠系统(例如，胃炎、消化性溃疡、胃肠道出血、内脏穿孔、肝脂肪变性、胰腺炎)、心血管系统(例如，高血压、冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭)、皮肤系统(例如，皮肤粗松症、皮肤萎缩、瘀斑、紫癜、糜烂、条纹、伤口愈合延迟、易挫伤、痤疮、多毛症和脱发)、神经精神系统(例如，情绪变化、抑郁症、欣快症、情绪不稳定、易怒、静坐不能、焦虑、认知缺损、精神病、痴呆和谵妄)、眼科系统(例如，白内障、青光眼、上睑下垂、散瞳症、机会性眼感染和中心性浆液性脉络膜视网膜病变)和免疫系统(例如，细胞介导的免疫抑制、感染倾向和潜伏性感染的再活化)。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，糖皮质激素是氢化可的松、地塞米松、强的松或泼尼松龙。在一些实施方案中，所述化合物是化合物2、4或5，或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物6、7或8，或其药物可接受的盐。

本文还提供了用于降低患有先天性肾上腺增生症的个体中的糖皮质激素治疗的一种或多种副作用的严重程度的方法，所述方法包括向所述个体施用包含本发明的化合物或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，糖皮质激素是氢化可的松、地塞米松、强的松或泼尼松龙。在一些实施方案中，所述化合物是化合物2、4或5，或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物是化合物6、7或8，或其药物可接受的盐。

因此，在一些实施方案中，糖皮质激素治疗的副作用选自骨质疏松症、缺血性骨坏死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂异常、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制、胃炎、消化性溃疡、胃肠道出血、内脏穿孔、肝脂肪变性、胰腺炎、高血压、冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭、皮肤粗松症、皮肤萎缩、瘀斑、紫癜、糜烂、条纹、伤口愈合延迟、易挫伤、痤疮、多毛症、脱发、情绪变化、抑郁症、欣快症、情绪不稳定、易怒、静坐不能、焦虑、认知缺损、精神病、痴呆、谵妄、白内障、青光眼、上睑下垂、散瞳症、机会性眼感染、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、细胞介导的免疫抑制、感染倾向、潜伏性感染的再活化及其任意组合。

本文提供了治疗个体中的先天性肾上腺增生症的方法，其包括

(i)测量从个体获得的生物样品中的选自(a)17-羟孕酮(17-OHP)；(b)睾酮；以及(c)雄烯二酮中的一种或多种生物标志物的水平；

(ii)分析在步骤(i)中测量的一种或多种生物标志物的水平以确定一种或多种生物标志物的水平与未患有先天性肾上腺增生症的健康个体相比是否升高；以及

(iii)如果个体被确定具有升高的一种或多种生物标志物的水平，则向个体施用本发明的化合物或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，所述方法还包括(iv)在施用本发明的化合物或其药物可接受的盐之后，测量从个体获得的生物样品中的一种或多种生物标志物的水平，与步骤(i)的测量相比，确定个体是否具有降低的一种或多种生物标志物的水平。在一些实施方案中，所述方法还包括(v)如果个体具有降低的一种或多种生物标志物的水平，则继续施用本发明的化合物或其药物可接受的盐。

在一些实施方案中，对以类似的方式并且在相同的时间窗口内从个体采集的生物样品进行步骤(i)和步骤(iv)。在一些实施方案中，对在凌晨2点至上午10点的时间窗口内从个体采集的生物样品进行步骤(i)和步骤(iv)。在一些实施方案中，对在凌晨6点至上午10点的时间窗口内从个体采集的生物样品进行步骤(i)和步骤(iv)。

在一些实施方案中，步骤(i)和步骤(iv)包括测量选自(a)17-羟孕酮(17-OHP)；(b)睾酮；以及(c)雄烯二酮中的至少两种生物标志物的水平。

在一些实施方案中，步骤(i)和步骤(iv)包括测量(a)17-羟孕酮(17-OHP)；(b)睾酮；以及(c)雄烯二酮的水平。

在一些实施方案中，步骤(i)包括测量17-羟孕酮(17-OHP)的水平，其中当其大于或等于1,000ng/dL时，17-羟孕酮(17-OHP)的水平升高。

在一些实施方案中，步骤(i)包括测量雄烯二酮的水平，其中当其大于200ng/dL时，雄烯二酮的水平升高。

在本公开内容的方法的一些实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐以相当于约25mg至约150mg的游离碱化合物的量施用。在一些实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐以相当于约50mg或约100mg的游离碱化合物的量施用。

在本文公开的方法的一些实施方案中，本发明的化合物以游离碱形式施用。

在本文公开的方法的一些实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐施用每天一次或每天两次。

在本文公开的方法的一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物或其药物可接受的盐。

在本文公开的方法的一些实施方案中，本发明的化合物以包含所述化合物或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的赋形剂的药物组合物施用。

在本文公开的方法的一些实施方案中，所述化合物是具有以下结构的式(Ia)化合物：

或其药物可接受的盐。

一些实施方案提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的(S)-{4-[1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲醇(化合物2)

其中化合物2在生理条件下或通过在向个体施用化合物2的前药或其药物可接受的盐之后的溶剂分解产生，其中化合物2的前药或其药物可接受的盐不是4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-((1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-2-丙炔-1-基-2-噻唑胺或其药物可接受的盐。

一些实施方案提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的(S)-{4-[1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲醇(化合物2)

其中化合物2由向个体施用化合物2的前药或其药物可接受的盐之后的代谢化学反应产生，其中化合物2的前药或其药物可接受的盐不是4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-((1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-2-丙炔-1-基-2-噻唑胺或其药物可接受的盐。

一些实施方案提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的(S)-{4-[1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲醇(化合物2)的前药

或其药物可接受的盐，其中所述化合物2的前药或其药物可接受的盐不是4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-((1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-2-丙炔-1-基-2-噻唑胺或其药物可接受的盐。

在本文公开的方法的一些实施方案中，CAH是典型CAH。在本文公开的方法的一些实施方案中，CAH是非典型CAH。

如本文使用，术语“个体”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类，并且最优选人。在临床试验或筛查或活动实验的情况下，个体可以是没有潜在CRF₁介导的病症或病况的健康志愿者或健康参与者，或者已经接受了由健康护理专业人员确定的需要医学治疗的病症或病况的诊断的志愿者或参与者。在临床试验之外的情况下，已经接受了病症或病况的诊断在健康护理专业人员的护理下的个体通常被描述为患者。在一些实施方案中，个体已经经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，个体已经被鉴定或诊断为患有先天性肾上腺增生症(CAH)。在一些实施方案中，个体疑似患有CAH。在一些实施方案中，个体具有表明个体患有CAH的临床记录(并且任选地，临床记录表明个体应用本文提供的任何组合物进行治疗)。在一些实施方案中，个体是儿童个体。

如本文使用的术语“儿童个体”是指在诊断或治疗时小于21岁的个体。术语“儿童”可以进一步分为各种亚群，包括：新生儿(从出生到生命的第一个月)；婴儿(1个月直至两岁)；儿童(2岁直至12岁)；以及青少年(12岁至21岁(直至，但不包括第二十二个生日))。Berhman等人，Textbook of Pediatrics,第15版，Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996；Rudolph等人，Rudolph’s Pediatrics,第21版，New York:McGraw-Hill,2002；andAvery等人，Pediatric Medicine,第2版，Baltimore:Williams&Wilkins；1994。在一些实施方案中，儿童个体是从出生至生命的最初28天，从29天至小于2岁，从2岁至小于12岁，或从12岁至21岁(直至，但不包括第二十二个生日)。在一些实施方案中，儿童个体是从出生至生命的最初28天，从29天至小于1岁，从一个月至小于四个月，从三个月至小于七个月，从六个月至小于1岁，从1岁至小于2岁，从2岁至小于3岁，从2岁至小于7岁，从3岁至小于5岁，从5岁至小于10岁，从6岁至小于13岁，从10岁至小于15岁，或从15岁至小于22岁。

如本文使用，术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指个体(即，患者)的疾病、病症或者病况的医学管理(参见，例如，Stedman’s Medical Dictionary)。通常，适当的剂量和治疗方案提供了足以提供治疗和/或预防益处的量的CRF₁拮抗剂。对于施用本文所述化合物的CRF₁拮抗剂化合物的个体的治疗益处包括，例如，改善的临床结果，其中目的是预防或减缓或延迟(减轻)与疾病相关的不期望的生理变化，或者预防或减缓或延迟(减轻)此类疾病的扩展或严重程度。如本文所讨论，一种或多种CRF₁拮抗剂的效果可以包括有益的或期望的临床结果，其包括但不限于减少、减轻或缓解由待治疗的疾病产生的或与待治疗的疾病相关的症状；降低症状的发生率；改善生命质量；延长无病状态(即，降低个体会表现出症状的可能性或倾向性，在此基础上进行疾病诊断)；疾病范围的减小；稳定(即，不恶化)疾病状态；疾病进展的延缓或减缓；疾病状态的改善或减轻；以及缓解(无论部分还是全部)，无论是可检测的或不可检测的；和/或总生存期。

“治疗(treatment)”还可以意指在与如果个体不接受治疗的预期生存期相比时，延长生存期。需要治疗的个体包括已经患有疾病或病症的那些以及易于患有或有风险发展疾病或病症的个体，以及其中待预防疾病、病况或病症(即，降低疾病或病症发生或复发的可能性)的那些。

如本文使用的术语“预防”意指全部或部分地预防如本文所述的疾病或病况或其症状的发作、复发或扩散。

术语“施用(administration)”或“施用(administering)”是指给予脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物、禽类、鱼或两栖动物)一定剂量的化合物或药物制剂的方法。优选的施用方法可以根据各种因素而变化，例如药物制剂的组分、疾病的位点和疾病的严重程度。

如本文使用，“治疗有效量”是足以实现期望的效果并且可以根据疾病状况的性质和严重程度以及化合物的效力而变化的本发明的化合物或其药物可接受的盐的量，或者包含本发明的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物的量。治疗效果是一定程度上减轻疾病的一种或多种症状，并且可以包括治愈疾病。“治愈”意指消除活动性疾病的症状。然而，疾病的某些长期或永久影响可能即使在获得治愈之后仍然存在(例如，广泛性组织损伤)。

如本文使用，“时间窗口”是指由窗口开始时间和窗口停止时间限定的时间段。这些时间均是指采集样品的当地时间。短语“相同的时间窗口”当提及从个体采集的样品时意指，例如，将在上午8:15采集的样品和在上午9:15采集的样品视为在例如凌晨2点至上午10点或凌晨6点至上午10点的相同的时间窗口内采集的。

用于确定治疗CAH的方法的有效性的各种指标是本领域技术人员已知的。合适的指标的实例包括但不限于与非治疗相比17-OHP和雄烯二酮的降低或每天施用的糖皮质激素(例如，氢化可的松、地塞米松、强的松或泼尼松龙)的量的降低。

在一些实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐可以导致在个体中在凌晨6点至上午10点期间的17-OHP血浆水平相对于治疗前水平降低至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多倍，如在治疗方案完成后(例如，完成后1周)测定的。在一些实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐可以导致在凌晨6点至上午10点期间的雄烯二酮血浆水平相对于治疗前水平降低约2倍至约5倍、约10倍至约20倍、约15倍至约40倍或约50倍至约100倍。在一些实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐可以导致在凌晨6点至上午10点期间的睾酮血浆水平相对于治疗前水平降低2倍至5倍、10倍至20倍、15倍至40倍或50倍至100倍。在一些实施方案中，施用本发明的化合物或其药物可接受的盐可以导致每天施用的糖皮质激素(例如，氢化可的松、地塞米松、强的松或泼尼松龙)与当前CAH护理标准相比降低，或者可以实现在凌晨6点至上午10点期间的选自17-OHP、雄烯二酮和睾酮血浆水平中的至少一种与糖皮质激素(例如，氢化可的松、地塞米松、强的松或泼尼松龙)单一疗法相比相同的血浆水平，如在治疗方案完成后(例如，完成后1周、2周、3周、4周、5周、6周或7周)测定的。

在一些实施方案中，与用糖皮质激素(例如，氢化可的松、地塞米松、强的松或泼尼松龙)单一疗法治疗的情况下经历并发症的个体的百分比相比，本发明的化合物或其药物可接受的盐可以降低经历CAH并发症的个体的百分比。例如，用本发明的化合物或其药物可接受的盐治疗的情况下经历并发症的个体的百分比与用糖皮质激素(例如，氢化可的松、地塞米松、强的松或泼尼松龙)治疗的个体相比可以少10％、25％、40％、50％、60％、70％、80％和90％。

在另一个实施方案中，提供了用于拮抗细胞中的CRF₁的方法，所述方法包括使所述细胞与本发明的化合物或其药物可接受的盐(包括本文所述的具体化合物)在足以允许细胞与化合物之间相互作用的适当条件下接触充足的时间。在某些实施方案中，细胞在需要用本文公开的化合物治疗的个体中。

联合疗法

本发明的化合物或其药物可接受的盐可以用于联合治疗，其中本发明的化合物或其药物可接受的盐与其它治疗(例如一种或多种另外的治疗剂的施用)联合施用。另外的治疗剂通常是通常用于治疗待治疗的特定病况的那些治疗剂。另外的治疗剂可以包括糖皮质激素(例如，氢化可的松、地塞米松、强的松或泼尼松龙)或盐皮质激素(例如，氟氢可的松)。另外的治疗剂的实例包括但不限于糖皮质激素(例如，氢化可的松、地塞米松、强的松或泼尼松龙)和盐皮质激素(例如，氟氢可的松)。可以与本发明的化合物或其药物可接受的盐联合施用的其它治疗包括但不限于手术干预。

本发明的化合物或其药物可接受的盐可以与一种或多种另外的试剂一起以单一药物组合物施用，或作为两种或更多种单独的药物组合物施用。

本发明化合物或其药物可接受的盐的施用顺序可以与任何/所有另外的试剂同时施用，或者与任何/所有另外的试剂以任何顺序相继施用(例如，本发明化合物或其药物可接受的盐可以在任何/所有另外的试剂之前或之后施用)。

药物组合物、制剂和剂型

本公开内容还提供了用于在治疗CAH的方法中使用的组合物，所述组合物包含本文公开和描述的任何化合物(例如，式(I)、式(Ia)或式(III)的化合物，包括本文描述的具体化合物)或其药物可接受的盐以及赋形剂(例如药物可接受的赋形剂)。药物可接受的赋形剂是不干扰药物物质活性的生理学和药学合适的无毒且无活性的材料或成分；赋形剂还可以称为载体。本文所述的配制方法和赋形剂是示例性的，并且决不是限制性的。药物可接受的赋形剂是制药领域所熟知的，并且描述于例如Rowe等人，Handbook ofPharmaceutical Excipients:A Comprehensive Guide to Uses,Properties,andSafety,第5版,2006年和Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版，Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中。示例性药物可接受的赋形剂包括在生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。可以将防腐剂、稳定剂、染料、缓冲剂等提供于药物组合物中。此外，还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含本发明的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含式(Ia)化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含式(III)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的制剂。在一些实施方案中，药物组合物包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的制剂。在一些实施方案中，药物组合物包含式(III)的化合物或其药物可接受的盐的制剂。在一些实施方案中，药物组合物包含具有以下结构的化合物：

或其药物可接受的盐。

对于配制成液体溶液的组合物，可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水，并且可以任选地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常见的添加剂。组合物还可以配制为丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂，除CRF₁拮抗剂之外其还含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员还可以以适当的方式，并且按照公认的做法例如上文Remington中所公开的那些来配制CRF₁拮抗剂。

施用方法包括本文所述的CRF₁拮抗剂(优选以上文所讨论的药物组合物的形式)的全身性施用。如本文使用，全身性施用包括口服和肠胃外的施用方法。对于口服施用，适合的药物组合物包括散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂，以及液体、糖浆剂、混悬剂和乳剂。这些组合物还可以包括调味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂和乳化剂，以及其它药物可接受的添加剂。对于肠胃外施用，可以将本发明的化合物制备成水性注射液的形式，除CRF₁拮抗剂之外其可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和这类溶液中常用的其它添加剂。

如本文所述，通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。CRF₁拮抗剂的最佳剂量可以取决于个体的体重、重量、血容量或其它个人特征。例如，医学领域的技术人员可以考虑个体的病况，即疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重程度、一般的健康状态、以及年龄、性别和体重以及对医学领域的技术人员而言显而易见的其它因素。一般地，在一剂中存在的本文所述的化合物的量为约0.1mg至约2mg/kg个体的体重。在某些实施方案中，日剂量为约10-150mg。通常优选使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可以通过临床评估并使用适于被治疗或预防的病况的试验来监测个体的治疗有效性，所述方法对于本领域普通技术人员而言是熟悉的并且在本文中进行了描述。通过确定来自个体的生物学流体(例如血液、血液部分(例如，血浆、血清)和/或尿液)和/或其它生物样品中的化合物水平来监测施用于个体的化合物水平。本领域实施的任何检测化合物的方法都可以用于测量治疗方案过程中的化合物的水平。

可以将包含CRF₁拮抗剂的药物组合物配制成定时释放(也被称为延长释放、持续释放、受控释放或缓慢释放)。通常可以使用熟知的技术制备此类组合物，并通过例如口服、直肠或皮下植入或通过在期望的靶位点植入进行施用。持续释放制剂可以含有分散于载体基质的化合物和/或容纳在由速率控制膜包围的容器内的化合物。用于这种制剂中的赋形剂是生物相容的，并且还可以是可生物降解的；优选地，制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。包含在持续释放制剂中的活性化合物的量取决于植入位点、释放速率和预期的释放持续时间以及待治疗或预防的病况的性质。

可以通过有效递送有效量的化合物的几种途径中的任一种，将包含至少一种本文所述的CRF₁拮抗剂化合物的本文所述的药物组合物施用于有需要的个体。这种施用途径包括，例如口服、肠胃外(例如，皮下、静脉内、肌内、胸骨内、海绵体内)、经肠、直肠、鼻内、经颊、舌下、肌内和经皮。

用于口服施用的药物组合物可以通过任何合适的方法获得，通常通过将化合物与液体或细分的固体载体或两者以所需的比例均匀混合，然后，如果需要，在添加合适的辅助剂之后，如果需要，将混合物加工成所需的形状以获得片剂或糖衣丸芯。

常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、辅助剂、载体、可接受的润湿剂、制锭润滑剂和崩解剂可以用于口服施用的片剂和胶囊。用于口服施用的液体组合物可以是溶液、乳液、水性或油性悬浮液和糖浆的形式。或者，口服组合物可以是干粉形式，其可以在使用前用水或其它合适的液体媒介物重构。可以向液体制剂中添加另外的添加剂，例如悬浮剂或乳化剂、非水媒介物(包括食用油)、防腐剂和调味剂以及着色剂。肠胃外剂型可以通过将本发明的化合物溶解在合适的液体媒介物中并且在冻干之前将溶液过滤灭菌，或者简单地填充和密封合适的小瓶或安瓿来制备。

如本文使用，在“药物组合物”的情形下定义的“药物物质”是指药物组合物中提供主要药理学作用的组分，例如本发明的化合物(例如，式(I)、式(Ia)或式(III)的化合物，包括本文所述的具体化合物)及其药物可接受的盐，其与通常被认为不提供治疗益处的“非活性成分”相反。

如本文使用，“赋形剂”是指添加至组合物中以向组合物提供(但不限于)体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解能力等的物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂，并且是指药物组合物中缺乏药理学活性但可以是药物必需的或期望的成分。例如，稀释剂可以用于增加有效药物的体积，所述有效药物的质量对于制造和/或施用而言太小。它也可以是用于溶解药物的液体以通过注射、摄取或吸入施用。药物可接受的赋形剂是不会干扰药物物质的活性的生理学和药学稳定无毒且无活性的材料或者成分。药物可接受的赋形剂在药物领域是众所周知的并且在以下文献中进行了描述，例如，Rowe等人，Handbook ofPharmaceutical Excipients:A Comprehensive Guide to Uses,Properties,andSafety,第5版，2006,以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版，Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。可以将防腐剂、稳定剂、染料、缓冲液等提供在药物组合物中。此外，还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。对于配制为液体溶液、可接受的载体和/或稀释剂的组合物包括盐水和无菌水，并且可以任选地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常见添加剂。在一些实施方案中，稀释剂可以是缓冲水溶液，例如但不限于磷酸盐缓冲盐水。还可以将组合物配制为胶囊、颗粒或片剂，除了如本文公开和描述的化合物之外，其含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员可以进一步以适当的方式并根据公认做法(例如上文Remington中所公开的那些)来配制如本文所公开和描述的化合物。

在制备包含本发明化合物及其药物可接受的盐的药物组合物时，药物物质通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释或以例如胶囊、囊剂、纸或其它容器的形式包封在这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其用作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、散剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如至多10重量％的活性化合物的膏剂、软和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。

为了制备固体形式的药物组合物，例如散剂、片剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒，赋形剂可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。还包括旨在使用前不久转化成用于口服施用的液体形式制剂的固体形式组合物。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了药物物质之外，这些组合物可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)，并且通过搅拌将药物物质均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。

适于阴道施用的制剂可以呈现为子宫帽、卫生棉条、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾，除了药物物质之外，还含有本领域已知的合适的载体。

液体形式组合物包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体组合物可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制可注射组合物，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射组合物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，发现脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备。

药物组合物可以采用例如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂(formulatory agent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，药物组合物可以是粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干获得，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)重构。

药物组合物可以配制成水溶液、水-醇溶液、固体悬浮液、乳液、脂质体悬浮液或用于重构的冻干粉末。此类药物组合物可以直接施用或作为混合物施用以进一步稀释/重构。施用途径包括静脉内推注、静脉内输注、灌洗和滴注。合适的溶剂包括水、醇、PEG、丙二醇和脂质；使用酸(例如，HCl或柠檬酸)的pH调节可以用于增加溶解度并且使所得组合物经受本领域已知的合适灭菌程序，例如无菌过滤。在一些实施方案中，水溶液的pH为约2.0至约4.0。在一些实施方案中，水溶液的pH为约2.5至约3.5。

适于口服使用的水性制剂可以通过将药物物质溶解或悬浮于水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。

适于口服使用的水性混悬剂可以通过将细分的药物物质分散在含有粘性材料的水中来制备，所述粘性材料例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知的悬浮剂。

为了局部施用于表皮，本发明的化合物及其药物可接受的盐可以配制成凝胶、膏剂、霜剂或洗剂，或配制成透皮贴剂。此外，适于在口中局部施用的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含药物物质的锭剂(lozenge)；在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含药物物质的锭剂(pastille)；以及在合适的液体载体中包含药物物质的漱口剂。膏剂和霜剂可以例如与水性或油性基质一起配制，添加合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。在一些实施方案中，局部制剂可以含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，膏剂可以含有水和一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等的疏水性载体。霜剂的载体组合物可以基于水与甘油和一种或多种其它组分的组合，所述其它组分例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡基硬脂基醇。凝胶可以使用异丙醇和水配制，适当地与其它组分例如甘油、羟乙基纤维素等组合。在一些实施方案中，局部制剂含有至少0.1重量％、至少0.25重量％、至少0.5重量％、至少1重量％、至少2重量％或至少5重量％的本发明的化合物或其药物可接受的盐。

溶液或混悬液可以通过常规方式直接应用于鼻腔，例如用滴管、移液管或喷雾器。制剂可以以单剂型或多剂型提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过患者施用适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。

还可以通过气溶胶制剂来实现对呼吸道的施用，在气溶胶制剂中，药物物质与合适的推进剂一起提供在加压包装中。如果本发明的化合物及其药物可接受的盐或包含它们的药物组合物作为气溶胶(例如，作为鼻用气溶胶)或通过吸入施用，则这可以例如使用喷雾器、雾化器、泵雾化器、吸入设备、计量吸入器或干粉吸入器进行。本发明的化合物作为气溶胶施用的药物形式可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。对于它们的制备，例如，可以使用本发明的化合物在水、水/醇混合物或合适的盐水溶液中的溶液或分散液，使用常规添加剂，例如苄醇或其它合适的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收增强剂、增溶剂、分散剂等，以及如果合适，常规推进剂包括例如二氧化碳、CFC，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷；等。气溶胶还可以方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。

或者，药物组合物可以以干粉形式提供，例如，化合物在合适的粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如在例如明胶的胶囊或药筒中，或泡罩包装中，粉末可以通过吸入器从其中施用。

本发明的化合物及其药物可接受的盐还可以通过快速溶解或缓释组合物施用，其中所述组合物包含可生物降解的快速溶解或缓释载体(例如聚合物载体等)和本发明的化合物。快速溶解或缓释载体在本领域中是众所周知的，并且用于形成络合物，在所述络合物中捕获药物物质，并且在合适的环境(例如，水性、酸性、碱性等)中快速或缓慢地降解/溶解。

药物组合物优选为单位剂型。在这种形式中，组合物被细分成含有适量的药物物质的单位剂量。单位剂型可以是包装的组合物，所述包装含有离散量的组合物，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量的包装形式的任何这些单位剂型。

用于口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内施用的液体优选是组合物。

可以将组合物配制成单位剂型，每个剂量含有1至1,000mg(1g)、更通常5mg至200mg的药物物质或等效质量的药物物质。术语“单位剂型”是指适合作为用于人个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位制剂，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性材料以及相关的合适的赋形剂，如本文所述。

本文所述的组合物可以通过采用本领域已知的程序配制成在施用于个体后提供药物物质的立即和/或定时释放(也称为延长释放、持续释放、受控释放或缓慢释放)。例如，可以将包含本发明的化合物或其药物可接受的盐的片剂进行包被或以其它方式复合以提供获得延长作用的优点的剂型。例如，片剂可以包含内剂量组分和外剂量组分，后者为前者上的包膜形式。两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。各种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与此类材料(例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素)的混合物。

包含药物物质的药物组合物可以配制用于定时释放。此类组合物通常可以使用众所周知的技术来制备以及通过例如口服、直肠或者皮下植入或者在所期望的靶位点植入来施用。持续释放制剂可以包含分散在载体基质中和/或包含在由速率控制膜包围的储器内的化合物。用于此类制剂中的赋形剂是生物相容的，并且还可以是生物可降解的；优选地，制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。包含在持续释放制剂中的药物物质的量取决于植入位点、释放速率和预期持续时间以及待治疗或者预防的病况的性质。

用于口服或注射施用的可以掺入的包含药物物质的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液、以及类似的赋形剂。

本文所述的药物组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或可以无菌过滤。水溶液可以包装以原样使用，或冻干，冻干制剂在施用前与无菌水性载体组合。组合物的pH通常为3至11、更优选5至9和最优选7至8。应理解，使用某些前述赋形剂可以导致形成药物可接受的盐。

用于吸入剂或吹入剂的组合物包括药物可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有本文所述的合适的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻呼吸途径施用，用于局部或全身作用。组合物可以通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可以附接至面罩或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置口服或经鼻施用。

如果需要，组合物可以存在于包装或分配器装置中，其可以含有一种或多种含有药物物质的单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明书。包装或分配器还可以附有与容器相关的由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的通知，该通知反映了该机构批准用于人或兽医施用的药物形式。这种通知，例如，可以是美国食品和药品管理局批准的处方药物的标签，或批准的产品说明书。还可以制备可以包括在相容的药物载体中配制的本文所述的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并且标记用于治疗指定的病况。

如本文使用，“剂量(dose)”或“剂量(dosage)”意指患者一次服用的测量的药物物质的量。在某些实施方案中，其中药物物质不是游离碱或游离酸，所述量是与游离碱或游离酸的相应量的摩尔当量。

为了制备固体组合物，例如片剂，可以将药物物质与赋形剂混合以形成含有组分的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均匀的时，药物物质通常均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成同等有效的单位剂型，例如片剂和胶囊。然后将该固体预制剂细分成含有例如0.001mg至5000mg药物物质的上述类型的单位剂型。在某些实施方案中，其中药物物质不是本发明的化合物的游离碱或游离酸，例如盐或水合物，单位剂型的量是0.001mg至5000mg，这是与本发明的化合物的游离碱或游离酸的相应量的摩尔当量。单位剂型中的药物物质的代表性量包括但不限于0.01mg、0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.6mg、0.8mg、1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mg、5000mg或任何前述量所限定的范围内的量。在某些实施方案中，其中药物物质不是游离碱或游离酸，对应于单位剂型中的游离碱或游离酸的摩尔当量的药物物质包括但不限于0.01mg、0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.6mg、0.8mg、1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mg、5000mg或任何前述量所限定的范围内的量。

在一天中可以施用多次剂量，特别是当认为需要相对大的量时，例如2、3或4次剂量。根据个体和患者的内科医生或护理者认为合适的情况，可能需要向上或向下偏离本文所述的剂量。

需要用于治疗的药物物质的量将不仅随着所选择的具体盐而变化，而且随着施用途径、所治疗的病况的性质和患者的年龄和状况而变化，并且最终将由主治医师或临床医师决定。通常，本领域技术人员理解如何将在模型系统(通常为动物模型)中获得的体内数据外推至其它模型系统，例如人。在一些情况下，这些外推可以仅基于动物模型与其它模型(例如哺乳动物，优选人)相比的重量，然而，更经常地，这些外推不是简单地基于重量，而是结合了多种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况，疾病的严重程度，施用途径，药理学考虑因素(例如所用的具体化合物的活性、功效、药代动力学和毒理学特征)，是否使用药物递送系统，是否正在治疗或预防急性或慢性疾病状态，或是否除了本文所述的化合物之外还施用其它活性化合物以及是否其它活性化合物作为药物组合的一部分。用本文所述的化合物和/或组合物治疗疾病状态的给药方案根据上述各种因素而选择。因此，所用的实际剂量方案可以广泛变化，因此可以偏离优选的剂量方案，并且本领域技术人员将认识到，可以测试在这些典型范围之外的剂量和剂量方案，并且在适当的情况下，可以用于本文所述的方法中。

如本文所述，通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。如本文公开和描述的化合物的最佳剂量可以取决于个体的身体质量、体重、血量或其它个体特征。例如，医学领域的技术人员可以考虑个体的病况，即疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重程度、一般健康状况以及年龄、性别和体重，以及对于医学领域的技术人员显而易见的其它因素。通常，本文所述的化合物的量以约0.1mg至约2mg/kg个体体重的剂量存在。在某些实施方案中，日剂量为约10mg至150mg。通常优选使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可以由临床评估以及使用适于所治疗或预防的病况的试验来监测个体的治疗有效性，所述方法将是本领域普通技术人员所熟悉的，并且在本文中进行了描述。可以通过测定来自个体的生物流体(例如血液、血液部分(例如血浆、血清)和/或尿液)和/或其它生物样品中的化合物水平来监测施用于个体的化合物水平。可以使用本领域实践的测定化合物的任何方法来测量治疗方案期间的化合物水平。

提供了具有通常为口服或可注射剂量的本文所述的一种或多种化合物的单位剂量的试剂盒。此类试剂盒可以包括含有单位剂量的容器、描述药物在治疗目标病理学病况中的用途和伴随益处的信息包装插页和任选的用于递送组合物的器具或装置。

给药方案/量

本发明的化合物或其药物可接受的盐可以在宽的剂量范围内有效并且通常以治疗有效量施用。然而，应理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病况，所选择的施用途径，所施用的实际化合物，单个个体的年龄、体重和响应，个体症状的严重程度等。

施用于个体的化合物或组合物的量也将根据所施用的物质、施用的目的(例如预防或治疗)、个体的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，组合物可以以足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症候学和/或病理学的量施用于已经患有疾病的个体。治疗有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治临床医师根据例如疾病的严重程度，个体的年龄、体重和一般状况等因素的判断。

一些典型的剂量范围是每天1μg/kg至1g/kg体重的药物物质或当以诸如盐或水合物的形式施用时药物物质的等效质量。在一些实施方案中，剂量范围为每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重的药物物质或等效质量的药物物质。药物物质的剂量中的代表性量包括但不限于0.01mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.6mg/kg、0.8mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、14mg/kg、16mg/kg、18mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg，或任何前述每天体重量所限定的范围内的量。在某些实施方案中，其中所述药物物质不是本发明的化合物的游离碱或游离酸，例如盐或水合物，所述药物物质在单位剂型中对应于本发明的化合物的游离碱或游离酸的摩尔当量包括但不限于0.01mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.6mg/kg、0.8mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、14mg/kg、16mg/kg、18mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg，或任何前述每天体重量所限定的范围内的量。

根据个体需要，剂量可以是在一天或多天的时程中给出的单个剂量或一系列的两个或更多个剂量。在一些实施方案中，化合物将施用持续一段时间的连续治疗，例如持续一周或更长，或持续数月或数年。有效剂量可以从来自体外或动物模型测试系统以及人临床试验的剂量-反应曲线外推。

在已经针对至少一些病况确定了化合物的人剂量的情况下，可以使用那些相同的剂量，或者所确定的人剂量的0.1％至500％、更优选约25％至250％的剂量。在没有确定人剂量的情况下，如新发现的药物组合物的情况，可以从ED₅₀或值，或从体外或体内研究得到的其它合适的值推断出合适的人剂量，如通过动物的毒性研究和功效研究所获得的。

在施用药物可接受的盐的情况下，剂量可以作为游离形式(例如游离碱或游离酸)计算。通常，药物以盐形式包装，并且剂型强度是指该盐形式的质量或相应的游离碱或游离酸的等效质量。如本领域技术人员将理解的，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远远超过上述优选剂量范围的量施用本文公开的化合物，以便有效且积极地治疗特别有侵略性的疾病或感染。

可以单独调节剂量和间隔以提供足以维持调节作用或最小有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。对于每种化合物，MEC将变化，但可以从体外数据估计。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特征和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可以用于确定血浆浓度。还可以使用MEC值来确定剂量间隔。应当使用在10％至90％，优选30％至90％和最优选50％至90％的时间内维持血浆水平高于MEC的方案施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。

本文公开的化合物可以使用已知的方法评估功效和毒性。例如，可以通过测定对细胞系(例如哺乳动物细胞系，优选人细胞系)的体外毒性来建立特定化合物或共享某些化学部分的化合物子集的毒理学。这种研究的结果经常预测对动物(例如哺乳动物，或更具体地，人)的毒性。或者，特定化合物在动物模型(例如小鼠、大鼠、兔或猴)中的毒性可使用已知方法测定。可以使用几种公认的方法，例如体外方法、动物模型或人临床试验来确定特定化合物的功效。当选择模型来测定功效时，本领域技术人员可以通过现有技术指导来选择合适的模型、剂量、施用途径和/或方案。

对于本领域技术人员显而易见的是，本文所述的剂型可以包含作为药物物质的本文所述的化合物或其药物可接受的盐。此外，本文所述的化合物的各种水合物和溶剂化物及其盐可以用作药物组合物的制造中的中间体。用于制备和鉴定除了本文提及的那些之外的合适的水合物和溶剂化物的典型程序是本领域技术人员熟知的；参见例如，K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and AmorphousSolids,”in:Polymorphism in Pharmaceutical Solids,Harry G.Britain编著,Vol.95,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999的第202-209页，其通过引用整体并入本文。因此，本发明的一个方面涉及施用本文所述的化合物的水合物和溶剂化物和/或其药物可接受的盐的方法，其可以通过本领域已知的方法分离和表征，例如热重分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X-射线衍射(PXRD)、Karl Fisher滴定、高分辨率X-射线衍射等。

化合物合成

本文在实施例中描述了详细的化合物合成方法。化学领域的普通技术人员将能够通过这些方法或类似方法或本领域技术人员实践的其它方法制备本公开内容的化合物，包括本文所述的具体化合物。

通常，在本文所述的反应中使用的化合物可以根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备，从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始。“可商购的化学品”可以获得自标准的商业来源，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI,including Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(MiltonPark UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa CA)、KeyOrganics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge ChemicalCo.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals,Inc.(RockvilleMD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond VA)。

本领域普通技术人员已知的方法可以通过各种参考书籍和数据库确定。详解在制备本公开内容的化合物中使用的反应物的合成或者提供描述所述制备的文章的参考文献的合适的参考书籍和专著包括，例如“Synthetic Organic Chemistry,”John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人，“Organic Functional Group Preparations,”第二版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,第二版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“HeterocyclicChemistry”,第二版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,”第四版,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详解在制备本公开内容的化合物中使用的反应物的合成或者提供描述所述制备的文章的参考文献的另外的合适的参考书籍和专著包括，例如Fuhrhop,J.and PenzlinG.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”第二版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”第四版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai's1992Guide to the Chemistryof Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Quin,L.D.等人，“AGuide to OrganophosphorusChemistry”(2000)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-31824-8；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”第七版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”第二版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates:An Ullmann'sEncyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2019)John Wiley&Sons,in over95volumes；和“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,inhardcover volumes(86)and electronic volumes(26)。

具体的和类似的反应物也可以通过由美国化学学会的化学文摘服务准备的已知化学品的索引来确定，其可在大多数公共图书馆和大学图书馆中获得，也可以通过在线数据库获得(可以联系美国化学学会，Washington，D.C.以获得更多细节)。在目录中已知的但不是可商购的化学品可以根据已知方法由定制化学品合成机构制备，其中许多标准化学品供应机构(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。

缩写词

本说明书包括许多缩写词，其定义在下表中列出：

实施例

包括以下实施例以说明本公开内容的实施方案。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应理解，在不背离本公开内容的主旨和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变，并且仍然获得相同或类似的结果。

实施例1：外消旋{4-[1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲醇(化合物1)的制备

外消旋{4-[1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲醇(化合物1)的制备示于方案1中：

方案1

步骤1：((4-溴-2-氟苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(化合物1-B)的制备

将(4-溴-2-氟苯基)甲醇(20g，98mmol)和咪唑(7.31g，107mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在室温下用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(16.17g，107mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液处理10分钟。立即形成白色沉淀，将其通过过滤去除。将滤液在减压下浓缩并且将剩余物溶解在庚烷(100mL)中。将有机相用水(2×40mL)、盐水(2×40mL)洗涤，经NaSO₄干燥并且在减压下浓缩。将剩余物溶解在环己烷中并且通过二氧化硅垫(100g)，然后在减压下去除溶剂，以得到呈淡黄色油状的化合物1-B(30.51g，98％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 0.12(s,6H),0.95(s,9H),4.74(s,2H),7.14-7.22(m,1H),7.28–7.32(m,1H),7.34-7.42(m,1H)。

步骤2：1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)-2-环丙基乙-1-酮(化合物3-B)的制备

将镁屑(2.34g,97mmol,1.38当量)悬浮于无水THF(39mL)中。将混合物在搅拌下保持在35℃并且用二异丁基氢化铝(1M在庚烷中，201mL，0.03当量)处理。将所得混合物用少量((4-溴-2-氟苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1-B，3.01g，9.4mmol，总计0.1重量％)处理，并将所得悬浮液搅拌15分钟。将剩余的((4-溴-2-氟苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1-B，27.09g，84.6mmol，总计0.9重量％)溶解在THF(81mL)中，并且将所得物在1小时内添加至先前制备的悬浮液中。将所得的混合物加热至40℃并且搅拌3小时。随后，将格氏悬浮液冷却至15℃，然后用2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2-B，10g，70mmol)在THF(60.2mL)中的溶液处理50分钟。将所得混合物在20℃下搅拌2小时，然后冷却至5℃并用3NHCl(60.2mL)以保持内部温度低于20℃的速率处理30分钟。添加完成后，将混合物在20℃下搅拌2小时。使混合物静置过夜以消耗任何残留的镁。将混合物与庚烷(120mL)合并以及分配各层。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且过滤以去除固体。在减压下去除溶剂，使粗产物通过硅胶垫(100g)，用环己烷/AcOEt(98:2)洗脱。在减压下去除溶剂，以得到化合物3-B(16.5g，经校正的73％)和脱溴化合物(3.7g)的混合物，其不经分离用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm-0.01-0.34(m,10H),0.52-0.70(m,2H),0.91-1.06(m,12H),1.07-1.24(m,1H),2.86(d,J＝7.03Hz,2H),4.81(s,1H),4.85(s,2H),6.92-7.05(m,1H),7.11-7.18(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.44-7.54(m,1H),7.56-7.66(m,2H),7.74(dd,J＝7.90,1.32Hz,1H)存在残余的脱溴化合物。

步骤3：1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)-2-环丙基乙-1-胺(化合物4-B)的制备

1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)-2-环丙基乙-1-酮(3-B，10g，31mmol，1当量)和乙酸铵(11.95g，155mmol，5当量)在甲醇(50mL)中的混合物搅拌3分钟，然后用氰基硼氢化钠(2.92g，47mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至50℃并搅拌过夜。在减压下去除溶剂，并且将剩余物与2M NaOH(50mL)合并。用甲基叔丁基醚(2×100mL)萃取所得水性混合物。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈蜡状固体的化合物4-B(10.4g，假定定量)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ-0.03(m,2H),0.08(s,13H),0.20-0.43(m,4H),0.77-0.97(m,19H),1.10(s,3H),1.51(d,J＝5.71Hz,3H),4.00(t,J＝6.81Hz,1H),4.70-4.74(m,3H),6.88-7.13(m,1H),6.88-7.11(m,1H),7.13-7.24(m,2H),7.30-7.46(m,2H)存在残余的脱溴化合物。

步骤4：N-(1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)-2-环丙基乙基)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物6-B)的制备

将1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-硫氰基丙-1-酮(5-B，5.84g，22mmol，1当量)在庚烷(50mL)中的悬浮液加热至85℃，然后用化合物4-B在庚烷(30mL)中的溶液处理35分钟。将所得混合物在85℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。在减压下去除溶剂，并且通过两次运行(100g，环己烷/AcOEt 100∶0至96∶4和环己烷/MTBE 100∶0至80∶20)快速色谱法纯化粗材料，在减压下去除溶剂，以在第二次运行后得到呈淡黄色油状的化合物6-B(5.50g，44％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm-0.04-0.19(m,3H),0.12(s,6H),0.39-0.58(m,2H),0.61-0.76(m,1H),0.87-1.00(m,1H),0.95(s,9H),1.44(s),1.69-1.78(m,2H),2.09(s,3H),2.17(s,3H),3.84(s,3H),4.35-4.46(m,1H),4.80(s,2H),5.48-5.63(m,1H),6.78-7.22(m,2H),6.86(s,1H),7.13(s,1H),7.47(s,1H)存在残余溶剂。LCMS:[M]⁺＝575。

步骤5：N-(1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)-2-环丙基乙基)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物7-B)的制备

将N-(1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)-2-环丙基乙基)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-胺(6-B，5g，9mmol)和TBAB(420mg，1mmol)在甲基叔丁基醚(10mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。然后将混合物冷却至-10℃，并且用KOH(64％,1.8mL)水溶液以保持温度低于5℃的速率处理(1小时)，以得到混合物。将所得混合物用溴丙炔在甲苯(80％，1.16mL)中的溶液以保持温度低于5℃的速率处理(30分钟)，以得到混合物。将所得混合物在5℃搅拌20小时，然后与甲基叔丁基醚(10mL)和水(10mL)合并。剧烈摇动后，使各层分配。将有机层用水(2×40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在减压下浓缩，以得到为残余物的化合物7-B，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

步骤6：外消旋{4-[1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲醇(化合物1)的制备

将化合物7-B溶解在无水THF(50mL)中并添加1M TBAF在THF(10.4mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下去除溶剂，以得到残余物。将残余物与水(10mL)合并并将所得水性混合物用甲基叔丁基醚(2×25mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤以去除固体并且在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(50g，环己烷/AcOEt 100∶0至80∶20)纯化，以得到呈橙色泡沫状的第一分离物(2g，46％)。第二次纯化(50g，环己烷/AcOEt 100∶0至80∶20)得到呈橙色泡沫状的最终产物(1.5g)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 0.15(m,2H),0.38(m,2H),0.72(m,1H),1.4(s),1.85-1.95(m,1H),2.11(s,3H),2.11(s,3H),2.10-2.15(m,1H),2.31(s,1H),3.13(s,1H),3.26-3.36(m,2H),3.32(s,2H),3.84(s,3H)4.00-4.18(m,2H),4.44-4.57(m,2H),5.16-5.31(m,2H),7.01-7.09(m,1H),7.12-7.18(m,1H)7.19-7.31(m,2H)7.36-7.49(m,1H)存在残余溶剂。LCMS:[M]⁺＝499。

实施例2：(S)-{4-[1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲醇(化合物2)的制备(S)-{4-[1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲醇(化合物2)的制备示于方案2中。

方案2

步骤1：4-溴-2-氟-1-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(化合物1-D)的制备

将(4-溴-2-氟苯基)甲醇(20g，98mmol)和DIPEA(25.5mL，107mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物用甲氧基甲基氯(8.17mL，107mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在4℃处理20分钟。将所得混合物搅拌48小时。将混合物用5％NaHCO₃水溶液(50mL)洗涤，经NaSO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶100g，环己烷/AcOEt 100∶0至95∶5)纯化，以得到呈无色油状的化合物1-D(23.5g，88％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.40(s),3.28(s,3H),4.54(d,J＝1.32Hz,2H),4.65(s,2H),7.37-7.48(m,2H),7.50–7.60(m,1H)存在残余溶剂。

步骤2：2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)乙-1-酮(化合物3-D)的制备

将镁屑(2.34g,97mmol,1.2当量)悬浮于无水THF(40mL)中。将混合物用碘(410mg，1.6mmol，0.02当量)处理。将所得混合物用少量4-溴-2-氟-1-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(1-D，2g，8mmol，总计0.1重量％)处理，并将所得悬浮液用热枪温和加热直至发生变色。将剩余的4-溴-2-氟-1-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(18g，72mmol，总计0.9重量％)溶解在THF(120mL)中，并将所得溶液在1.5小时内添加至先前制备的悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。随后，将格氏悬浮液冷却至5℃，然后用2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2-B，17.25g，120mmol)在THF(20mL)中的溶液处理20分钟。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后冷却至5℃并且用饱和NH₄Cl(66mL)处理。将混合物用甲基叔丁基醚(2×170mL)萃取。将合并的有机层用盐水(170mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，100g，环己烷/AcOEt 100∶0至80∶20)纯化，以得到呈无色油状的化合物3-D(8.0g，39％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.15(dd,J＝4.83,1.32Hz,2H),0.50(d,J＝6.59Hz,2H),0.92–1.14(m,1H),2.95(d,J＝6.59Hz,2H),3.30(s,3H),3.31(s),4.64(s,2H),4.68(s,2H),7.56-7.66(m,1H),7.68-7.76(m,1H),7.77-7.85(m,1H)。

步骤3：(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-N-(1-苯基乙基)乙-1-亚胺(化合物4-D)的制备

将2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)乙-1-酮(3-D，1.8g，7mmol，1当量)、(S)-(-)-苯基乙胺(2.59g，21mmol，3.0当量)和PTSA·H₂O(70mg，0.37mmol，0.05当量)在甲苯(9mL)中的混合物用连接到设备的Dean-Stark冷凝器回流24小时。将混合物冷却至室温，然后用10％Na₂CO₃(3.6mL)和26％NaCl(3.6mL)洗涤。在减压下去除有机溶剂，以得到粗化合物4-D(2.54g，假定定量)，其直接用于下一步骤。

步骤4：(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5-D)的制备

将雷尼镍(50％湿的，2.38g,20mmol)用无水乙醇(4×6mL)洗涤并转移到HEL高压釜中以提供催化剂悬浮液。将化合物4-D(2.4g，6.8mmol)添加至催化剂悬浮液中，并且添加乙醇以提供30mL的最终体积。使混合物经历三个真空/氮气循环和两个氢气吹扫循环。然后将混合物在氢气(初始压力：10巴)下在25℃下搅拌6小时和在60℃下搅拌24小时。将混合物过滤并且将固体用乙醇(20ml)洗涤。将收集的乙醇溶液浓缩，并将残余物通过柱色谱法(25g环己烷/AcOEt 100∶0至80∶20)纯化，以得到呈浅色油状的化合物5-D(2g，83％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm-0.36--0.02(m,2H),0.10-0.43(m,2H),0.54-0.67(m,1H),1.00-1.20(m,3H),1.22-1.38(m,1H),1.42-1.65(m,1H),2.60-2.72(m,1H),3.22-3.42(m,6H),4.54(s,2H),4.65(s,2H),6.91-7.02(m,1H),7.05-7.13(m,1H),7.14-7.42(m,7H))存在残余溶剂峰。LCMS:[M+H]⁺＝358。

步骤5：(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)乙-1-胺(化合物6-D)的制备

向钢制高压釜中装入(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(5-D，2g，6mmol)和Pd/C(10％湿的，100mg)在甲醇(40mL)中的溶液。用氮气吹扫钢制高压釜2分钟。然后将高压釜安装到HEL氢化系统上，并将混合物在氢气(初始压力：8巴)下在60℃下搅拌10小时，然后冷却至20℃并搅拌过夜。将混合物经垫过滤并将滤液浓缩以得到粗制化合物6-D(1.42g，假定定量)，其直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm-0.12--0.06(m,2H),0.23-0.43(m,2H),0.52-0.69(m,1H),1.31-1.52(m,2H),1.89(br s,2H),3.28(s,3H),3.87(t,J＝6.81Hz,1H),4.52(s,2H),4.63(s,2H),7.11-7.23(m,2H),7.34(t,J＝7.69Hz,1H))存在残余溶剂峰。LCMS:[M+H]⁺＝254。

步骤6：(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物7-D)的制备

将1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-硫氰基丙-1-酮(5-B，1.51g，6mmol，1当量)在庚烷(15mL)中的悬浮液加热至90℃，然后用化合物6-D(1.42g,6mmol,1当量)在庚烷(7mL)中的溶液处理15分钟。将所得混合物在85℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。在减压下去除溶剂以提供粗产物。通过快速色谱法(50g，环己烷/AcOEt 100:0至90:10)纯化粗产物。在减压下去除溶剂，以得到呈黄色泡沫状的化合物7-D(4.46g，94％产率)。MS:[M]⁺＝505。

步骤7：(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物8-D)的制备

将化合物7-D(2.5g，5mmol)和TBAB(240mg，0.15mmol)在甲基叔丁基醚(6.25mL)中的混合物在-10℃下用KOH水溶液(64％，4.5mL)处理5分钟。将所得混合物用溴丙炔在甲苯中的溶液(80％，0.66mL)处理5分钟。将所得混合物在5℃搅拌5小时，然后与甲基叔丁基醚(10mL)和水(10mL)合并。分配各层。将水层用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤并将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到作为残余物的化合物8-D，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

步骤8：(S)-{4-[1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲醇(化合物2)的制备

将化合物8-D溶解在丙酮(30mL)中并添加37％HCl水溶液(1.7g)。将所得的混合物在55℃下搅拌45分钟。将混合物冷却至室温并与饱和Na₂CO₃水溶液(5mL)合并，然后与水(10mL)合并。在减压下去除挥发物，并将水性混合物与甲基叔丁基醚(20mL)合并。收集有机层，并且用甲基叔丁基醚(2×10mL)洗涤水相。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤以去除固体并且在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(50g，DCM/MTBE，100:0至95:5)纯化以得到呈淡黄色泡沫状的第一分离物(1.4g，91％HPLC纯度)。在与第一分离物相同的条件下重复纯化，以得到第二分离物(1.1g，95％HPLC纯度，为淡黄色泡沫)。第三次纯化(50g，正己烷/MTBE 100:0至60:40)得到呈灰白色泡沫状的化合物2(1g，98％HPLC纯度，80％ee)。MS:[M]⁺＝499。根据实施例1，¹H NMR匹配化合物1。

实施例2A.(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(1-苯基乙基)乙-1-亚胺的制备

可以以与制备化合物4-D类似的方式使用2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮代替步骤3中的化合物3-D来制备标题化合物。

实施例2B.(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺的制备

可以以与制备化合物5-D类似的方式使用(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(1-苯基乙基)乙-1-亚胺代替步骤4中的化合物4-D来制备标题化合物。

实施例3.(S)-(4-(1-((4-(2-氯-4-(甲氧基-¹³C-d₃)-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-2-环丙基乙基)-2-氟苯基)甲醇(化合物3)的制备

(S)-(4-(1-((4-(2-氯-4-(甲氧基-¹³C-d₃)-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-2-环丙基乙基)-2-氟苯基)甲醇(化合物3)的制备示于方案3中。

方案3

步骤1：4-氯-2-(甲氧基-¹³C-d₃)-1-甲基苯(化合物1-F)的制备

将5-氯-2-甲基苯酚(9g，63mmol)和碳酸钾(13.21g，69mmol，1.1当量)的混合物在20℃下在丙酮(60mL)中搅拌15分钟。将碘甲烷-¹³C,d₃(10.13g，69mmol，1.1当量)在丙酮(30mL)中的溶液在30分钟内添加至搅拌的混合物中(观察到轻微放热，+1℃)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用DMF(30mL)稀释并在室温下再搅拌15小时。在大气压下去除丙酮，直到蒸馏出所有丙酮(80℃)。将剩余物与水(250mL)合并，并将所得物用戊烷(3×50mL)萃取。将合并的有机级分经Na₂SO₄干燥，过滤以去除固体，并且在减压下浓缩，以得到呈黄色油状的粗制化合物1-F(10.6g，假定定量)，其直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 2.11(s,3H),6.88(dd,J＝7.91,2.20Hz,1H),6.98(d,J＝2.20Hz,1H)7.14(dd,J＝7.90,0.88Hz,1H)存在残余溶剂峰。

步骤2：1-(2-氯-4-(甲氧基-¹³C-d₃)-5-甲基苯基)-2-硫氰基丙-1-酮(化合物2-F)的制备

将三氯化铝(9.55g，72mmol，1.15当量)装入500mL夹套玻璃反应器中，然后添加DCM(40mL)并将所得混合物在室温下搅拌。将化合物1-F(10g，62mmol，1当量)在室温下在10分钟内添加至搅拌的混合物中。将添加管线用DCM(10mL)洗涤以确保化合物1-F的完全添加。将深色悬浮液在30℃下加热并搅拌10分钟直至几乎完全溶解。随后，将混合物冷却至0℃并且用纯的2-溴丙酰氯(12.27g，72mmol，1.15当量)处理30分钟；用DCM(10mL)洗涤添加管线以确保完全添加2-溴丙酰氯。将所得混合物在0℃下搅拌20小时。随后，将混合物冷却至-5℃，并用水(50mL)处理15分钟。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将混合物与环己烷(300mL)合并，并将所得悬浮液搅拌过夜。然后分配各层，并且将有机层用水(2×100mL)和13％NaCl水溶液+5％NaHCO₃水溶液的1:1混合物(100mL,洗液的pH计算为8)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物悬浮于环己烷(100mL)中并过滤。将溶液浓缩(90mL)并用DCM(10mL)稀释。在圆底烧瓶中，将KSCN(9.68g,100mmol.1.6当量)和TBAB(0.30g,0.93mmol.0.015当量)溶解在水(10mL)中。将水性混合物加热至55℃，然后用预先制备的含有溴中间体的溶液处理1小时。将所得混合物搅拌3.5小时，然后添加水(10mL)。将所得混合物搅拌10分钟，并且将各层在50℃下分配。将有机层在减压下浓缩，并将剩余物与甲醇(60mL)合并。沉淀出白色固体，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌1小时。通过过滤收集固体并用冷甲醇(10mL)洗涤，以得到呈白色粉末状的化合物2-F(10.3g，60％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.60(d,J＝6.59Hz,3H),2.16(s,3H),5.28(q,J＝6.73Hz,1H),7.15(s,1H)7.74(s,1H)存在残余溶剂峰。

步骤3：(S)-4-(2-氯-4-(甲氧基-¹³C-d₃)-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物3-F)的制备

将1-(2-氯-4-(甲氧基-¹³C-d₃)-5-甲基苯基)-2-硫氰基丙-1-酮(2-F，2.16g，8mmol，1当量)在庚烷(20mL)中的悬浮液加热至90℃，然后用化合物6-D(2g，8mmol，1当量)在庚烷(10mL)中的溶液处理20分钟。将所得混合物在85℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。在减压下去除溶剂以提供粗产物。将粗产物通过快速色谱法(100g,正己烷/甲基叔丁基醚95:5至60:40)纯化。在减压下去除溶剂，以得到呈黄色泡沫状的化合物3-F(3.5g，87％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm-0.03-0.16(m,2H),0.27-0.45(m,2H),0.63-0.76(m,1H),0.82-0.89(m),1.20-1.30(m),1.42-1.54(m,1H),1.72-1.83(m,1H),2.00(s,3H),2.10(s,3H),3.28(s,3H),3.32(s),4.52(s,2H),4.63(s,2H),4.55-4.68(m,1H),7.00(s,1H),7.05(d,J＝0.88Hz,1H),7.16–7.25(m,1H),7.33–7.42(m,1H),7.93(d,J＝7.91Hz,1H)存在残余溶剂峰。LCMS:[M]⁺＝575。

步骤4：(S)-(4-(1-((4-(2-氯-4-(甲氧基-¹³C-d₃)-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-2-环丙基乙基)-2-氟苯基)甲醇(化合物3)的制备

将化合物3-F(3.2g，6.3mmol)和TBAB(300mg，0.93mmol，0.15当量)在甲基叔丁基醚(15mL)中的混合物在-10℃下用KOH水溶液(64％,5.76mL)处理15分钟。将所得混合物保持在0℃，并用溴丙炔在甲苯中的溶液(80％，0.84mL)处理10分钟。将所得混合物在5℃下搅拌过夜，然后在室温下搅拌1小时。将混合物与甲基叔丁基醚(10mL)和水(10mL)合并。分配各层。将水层用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，并将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物溶解在丙酮(30mL)中并添加37％HCl水溶液(2.3g)。将所得混合物在55℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并与饱和Na₂CO₃水溶液(10mL)合并，然后与水(10mL)合并。在减压下去除挥发物，并将水性混合物与甲基叔丁基醚(20mL)合并。收集有机层，并且用甲基叔丁基醚(2×20mL)洗涤水相。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤以去除固体并且在减压下浓缩，以得到第一分离物。将第一分离物通过柱色谱法(100g，正己烷/MTBE 100:0至60:40)纯化以提供第二分离物。第二次纯化(100g，DCM/MTBE 100:0至95:5)得到呈灰白色泡沫状的化合物3(1.6g，99.5％HPLC纯度，93％ee)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm 0.15(m,2H),0.38(m,2H),0.72(m,1H),1.90(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),2.0–2.2(重叠，1H),2.11(s,3H),2.14(s,3H),2.31(s,1H),3.12(t,J＝2.3Hz,1H),4.09(m,2H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),5.23(t,J＝5.8Hz,1H),5.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(s,1H),7.17(s,1H)7.22(d,J＝11.5Hz,1H)7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H)。MS:98.1％¹³CD₃纯度。

实施例3A.制备实施例3步骤3中使用的对映体富集的(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)乙-1-胺(化合物6-D)。

步骤1A：(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5-D)的制备

按照实施例2步骤3中所述的程序，用雷尼镍(3当量)氢化化合物4-D(5.61g，15.8mmol)持续30小时。分离后，将粗产物通过三次连续柱色谱洗脱(100g，己烷/AcOEt 100∶0至90∶10；2×100g，环己烷/IPA 100:0至95:5)，以得到化合物5-D(3.1g，55％产率)，其非对映异构体比例为约97:3(¹H-NMR，DMSO-d₆，94％de)。将选择的混合色谱级分合并在一起，得到化合物5-D的另外的样品(1.43g，25％产率)，其中非对映体比率经计算为85:15d.r。(¹H-NMR,DMSO-d₆,70％de)。

步骤2A：(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)乙-1-胺(化合物6-D)的制备

按照实施例2步骤4中所述的程序，将化合物5-D(3.1g，8.7mmol，94％de)在60℃下在Pd/C(初始压力：10巴)上氢化10小时。如实施例2步骤4中所述处理反应，得到粗化合物6-D(2.2g，假定定量)，其直接用于实施例3步骤3中。

实施例4.(S)-(4-(1-((4-(2-氯-4-(甲氧基-d₃)-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-2-环丙基乙基)-2-氟苯基)甲醇(化合物4)的制备示于方案4中。

方案4

步骤1：4-氯-2-(甲氧基-d₃)-1-甲基苯(化合物1-G)的制备

将5-氯-2-甲基苯酚和钾的混合物在20℃下在丙酮中搅拌15分钟。将碘甲烷-d₃在丙酮中的溶液在30分钟内添加至搅拌的混合物中。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用DMF稀释并在室温下再搅拌15小时。在大气压下去除丙酮，直到蒸馏出所有丙酮(80℃)。将剩余物与水合并，并将所得物用戊烷萃取。将合并的有机级分经Na₂SO₄干燥，过滤以去除固体，并在减压下浓缩，以得到化合物1-G。

步骤2：1-(2-氯-4-(甲氧基-d₃)-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物2-G)的制备

将三氯化铝装入500mL夹套玻璃反应器中，然后添加DCM，并将所得混合物在室温下搅拌。将化合物1-G在室温下在10分钟内添加至搅拌的混合物中。将所得混合物加热至30℃并且搅拌10分钟。随后，将混合物冷却至0℃，并用纯的2-溴丙酰氯处理30分钟。将所得混合物在0℃下搅拌20小时。随后，将混合物冷却至-5℃，并用水处理15分钟。将所得混合物维持在0℃并且搅拌30分钟。然后将混合物与环己烷合并以及搅拌过夜。然后分配各层，并且将有机层用水和13％NaCl水溶液+5％NaHCO₃水溶液的1:1混合物洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以提供溴中间体。将溴中间体悬浮在环己烷中并过滤。将溶液浓缩并用DCM稀释。在圆底烧瓶中，将KSCN和TBAB溶解在水中。将水性混合物加热至55℃，然后用含有溴中间体的溶液处理1小时。将所得混合物搅拌3.5小时，然后添加水。将所得混合物搅拌10分钟，并且将各层在50℃下分配。将有机层在减压下浓缩，并将剩余物与甲醇合并。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌1小时。通过过滤收集固体并用冷甲醇洗涤，以得到化合物2-G。

步骤3：(S)-4-(2-氯-4-(甲氧基-d₃)-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物3-G)的制备

将化合物2-G在庚烷中的混合物加热至90℃，然后用化合物6-D在庚烷中的溶液处理20分钟。将所得混合物在85℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。在减压下去除溶剂以提供粗产物。将粗产物通过快速色谱法(100g,正己烷/甲基叔丁基醚95:5至60:40)纯化。在减压下去除溶剂，以得到化合物3-G。

步骤4：(S)-(4-(1-((4-(2-氯-4-(甲氧基-d₃)-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-2-环丙基乙基)-2-氟苯基)甲醇(化合物4)的制备

将化合物3-G和TBAB在甲基叔丁基醚(15mL)中的混合物在-10℃下用KOH水溶液(64％)持续15分钟。将所得混合物维持在0℃，并用溴丙炔在甲苯中的溶液(80％)处理10分钟。将所得混合物在5℃下搅拌过夜，然后在室温下搅拌1小时。将混合物与甲基叔丁基醚和水合并。使各层分配，并用甲基叔丁基醚萃取水层。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到中间产物。将中间产物溶解在丙酮中并添加37％HCl水溶液。将所得混合物在55℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并与饱和Na₂CO和水合并，然后与水合并。在减压下去除挥发物，并将水性混合物与甲基叔丁基醚合并。收集有机层，并且用甲基叔丁基醚萃取水相。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤以去除固体并且在减压下浓缩，以得到第一分离物。将第一分离物通过柱色谱法(100g，正己烷/MTBE 100:0至60:40)纯化以得到第二分离物。将第二分离物通过柱色谱法(DCM/MTBE 100:0至95:5)纯化以得到化合物4。

实施例5.(S)-(4-(1-((4-(2-氯-4-(甲氧基-d₃)-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-2-环丙基乙基-2,2-d₂)-2-氟苯基)甲醇(化合物5)的制备示于方案5中。

方案5

将化合物3-G和TBAB在甲基叔丁基醚(15mL)中的混合物在-10℃下用KOH水溶液(64％)持续15分钟。将所得混合物维持在0℃，并用3-溴丙-1-炔-3,3-d₂处理10分钟。将所得混合物在5℃下搅拌过夜，然后在室温下搅拌1小时。将混合物与甲基叔丁基醚和水合并。使各层分配，并用甲基叔丁基醚萃取水层。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到中间产物。将中间产物溶解在丙酮中并添加37％HCl水溶液。将所得混合物在55℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并与饱和Na₂CO₃合并，然后与水合并。在减压下去除挥发物，并将水性混合物与甲基叔丁基醚合并。收集有机层，并且用甲基叔丁基醚萃取水相。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤以去除固体并且在减压下浓缩，以得到第一分离物。将第一分离物通过柱色谱法(100g，正己烷/MTBE 100:0至60:40)纯化以得到第二分离物。将第二分离物通过柱色谱法(DCM/MTBE 100:0至95:5)纯化以得到化合物5。

使用以下方法进行LC-MS分析：

方法：A

平台：具有Thermo MSQ质量检测器和Agilent DAD(220和254nm)的Agilent 1260UPLC；

HPLC柱：Waters BEH C18 XP,2.5μM,50x3.0mm；

HPLC梯度：1.5mL/min,40％乙腈(具有0.025％TFA)在水(具有0.025％TFA)中，持续6秒，然后增加至100％乙腈，持续1.5分钟。在100％乙腈下保持18秒。在6秒内回到10％乙腈并在10％下保持30秒。

方法：B

平台：具有Thermo MSQ质量检测器和Agilent DAD(220和254nm)的Agilent 1260UPLC；

HPLC柱：Waters BEH C18 XP,2.5μM,50x3.0mm；

HPLC梯度：1.5mL/min，10％乙腈(具有0.025％TFA)在水(具有0.025％TFA)中持续6秒，然后增加至90％乙腈，持续6.5分钟。增加至99％乙腈，持续6秒，然后保持在99％乙腈下持续12秒。在6秒内回到10％乙腈并在10％下保持30秒。

实施例6.(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸{4-[(1S)-1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲酯(化合物6)的制备示于方案6中。

方案6

将化合物2(50mg)和Boc-缬氨酸(26mg)在MeCN(2mL)中的混合物用DIC(19mg，二异丙基碳二亚胺)处理，然后用DMAP(1mg)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂，并且将混合物在硅胶上通过色谱法纯化，用EtOAc/Hex洗脱，以得到呈油状的Boc-保护的中间体。将该材料溶解在DCM(2mL)中，并将所得混合物用4M HCl在二噁烷中的溶液(2mL)处理。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在真空下去除溶剂，并将所得残余物用MTBE研磨。形成固体沉淀，过滤并通过抽吸干燥，以得到呈白色粉末状的为HCl盐的化合物6(50mg)。Boc保护的中间体的LCMS(方法：A):m/z(M+H)＝698.3；tR＝1.99分钟。化合物6的LCMS(方法：B):m/z(M+H)＝598.2；tR＝4.48分钟。

实施例7.5-({4-[(1S)-1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲氧基)-5-氧代戊酸(化合物7)的制备示于方案7中。

方案7

将化合物2(50mg)和戊二酸酐(23mg)在MeCN(2mL)中的混合物用DMAP(1mg)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂，并且将混合物在硅胶上通过色谱法纯化，用EtOAc/Hex洗脱，以得到呈油状的第一分离物。将第一分离物溶解于THF/水(1:1，5mL)中，并将所得混合物用碳酸氢钠处理直至达到pH 7(约1当量)。在真空下去除溶剂，并将所得残余物在真空下放置过夜，得到呈白色粉末的为钠盐的化合物7(31mg)。化合物7的LCMS(方法：B):m/z(M+H)＝613.2；tR＝5.05分钟。

实施例8.({4-[(1S)-1-{[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}-2-环丙基乙基]-2-氟苯基}甲氧基)膦酸(化合物8)的制备示于方案8中。

方案8

将化合物2(50mg)在MeCN(2mL)中的混合物用二磷酰氯(50mg，2当量)在室温下缓慢处理并且搅拌30分钟。随后，在搅拌下将混合物添加至过量的K₃PO₄水溶液(2mL)中。搅拌30分钟后，在真空下去除溶剂并且添加20％磷酸水溶液(1mL)，以得到强酸性混合物。将该混合物用DCM萃取，并且将DCM萃取液经MgSO₄干燥，并且在真空下浓缩，以得到第一分离物。将第一分离物通过HPLC(具有0.025％TFA的水/MeCN)纯化以得到呈油状的第二分离物。将第二分离物溶解在水/MeCN(1mL)中并在搅拌下用1M NaOH水溶液处理直至混合物达到pH 7(约2当量)。随后，在真空下去除溶剂，以得到呈灰白色粉末的为双钠盐的化合物8(15mg)。LCMS(方法：B):m/z＝579.0；tR＝4.13分钟。

实施例9.CRF₁受体拮抗剂活性

如Fleck等人所报道(J.Pharmacology and Experimental Therapeutics,341(2):518-531,2012)(在下文，“Fleck等人”，并且通过引用整体并入)，CRF₁受体拮抗剂的活性可以表示为通过以下等式由缔合(k₁)和解离(k_-1)速率常数计算的动力学上衍生的亲和力(K_i)：

K_i＝k_-1/k₁

根据这些程序评估化合物1，并且测定动力学K_i为1.14。

实施例10.代表性化合物的解离半衰期(t_1/2)

化合物1的解离半衰期(t_1/2)也通过Fleck等人描述的技术进行评估。如本文所述，将标记和未标记的配体的解离速率常数表示为k_-1，然而与中值停留时间相等的来自受体的药物解离半衰期(t_1/2)由解离速率常数(k_-1)通过以下方程来计算。

t_1/2＝0.693/k_-1。

根据这些程序评估化合物1，并且测定解离半衰期(t_1/2)为63分钟。

可以根据以上详细描述对实施方案作出这些和其它改变。通常，在以下权利要求书中，使用的术语不应被解释为将权利要求限制于本说明书和权利要求书中公开的具体实施方案，而是应解释为包括所有可能的实施方案连同此类权利要求所规定的等效物的所有范围。因此，权利要求不受本公开内容限制。

引用并入

本文引用了各种参考文献，例如专利、专利申请和出版物，其公开内容通过引用整体并入本文。

Claims (9)

1.药物组合物，包含式(IIa)的化合物：

或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的赋形剂，其中：

每个R^2a独立地是氢或氘；

R^4a是

R^6a是C(R^A)₃；以及

每个R^A独立地是氢或氘。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中R^6a是CD₃或R^6a是CH₃。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中R^6a是CD₃。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中每个R^2a是氢。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(IIa)的化合物是下式的化合物：

或其药物可接受的盐。

6.式(IIa)的化合物或其药物可接受的盐的制剂，

其中：

每个R^2a独立地是氢或氘；

R^4a是

R^6a是C(R^A)₃；以及

每个R^A独立地是氢或氘。

7.如权利要求6所述的制剂，其中R^6a是CD₃或R^6a是CH₃。

8.如权利要求6所述的制剂，其中R^6a是CD₃。

9.如权利要求6所述的制剂，其中每个R^2a是氢。