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CN114469734B - 一种蒽环类药物脂质体的制备装置与制备方法 - Google Patents

一种蒽环类药物脂质体的制备装置与制备方法 Download PDF

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CN114469734B CN202111352147.3A CN202111352147A CN114469734B CN 114469734 B CN114469734 B CN 114469734B CN 202111352147 A CN202111352147 A CN 202111352147A CN 114469734 B CN114469734 B CN 114469734B
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Abstract

本发明提供了一种蒽环类药物脂质体的制备装置与制备方法，目的是解决现有技术制备蒽环类药物脂质体时包封率低的技术问题。所采用的技术方案是：一种蒽环类药物脂质体的制备装置，包括：内水相管、与内水相管平行的油相通道；所述内水相管的出口端从油相通道的出口端穿入，所述内水相管的外壁与油相通道的内壁之间具有构成汇流通道的间隔；所述油相通道的出口端位于复合室内；所述复合室具有外水相入口与排料口，由外水相入口指向排料口的外水相流道覆盖油相通道的出口端。此外，本发明还提供了采用前述制备装置制备蒽环类药物脂质体的方法。本发明提供的制备装置与制备方法具有包封率高的优点。

Description

一种蒽环类药物脂质体的制备装置与制备方法
技术领域
本发明涉及脂质体制备技术领域，具体涉及一种蒽环类药物脂质体的制备装置与制备方法。
背景技术
蒽环类药物，包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素等。广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。
蒽环类药物会引起心脏毒性，这限制了蒽环类药物的临床应用。为了降低毒性，人们尝试将脂质体用作蒽环类药物的载体。临床结果表明，蒽环类药物脂质体可以在不降低药效的前提下，使毒副作用显著减少。现有技术在制备蒽环类药物脂质体时，大多将蒽环类药物溶于注射用水制成水相、将脂类溶于有机溶剂制成油相，然后通过均质机使水相与油相混合，从而制成蒽环类药物脂质体溶液。该技术存在着包封率低的缺陷，在制得的蒽环类药物脂质体溶液中，往往还含有大量未包裹在脂质体中的游离蒽环类药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种蒽环类药物脂质体的制备装置，其能提高包封率。
基于同样的发明构思，本发明的另一个目的在于提供一种采用前述装置制备蒽环类药物脂质体的方法。
具体地，
一种蒽环类药物脂质体的制备装置，包括：内水相管、与内水相管平行的油相通道；所述内水相管的出口端从油相通道的出口端穿入，所述内水相管的外壁与油相通道的内壁之间具有构成汇流通道的间隔；所述油相通道的出口端位于复合室内；所述复合室具有外水相入口与排料口，由外水相入口指向排料口的外水相流道覆盖油相通道的出口端。
上述公开的蒽环类药物脂质体的制备装置的工作原理为：将溶解有蒽环类药物的内水相持续注入内水相管；将脂类溶于极性有机溶剂制得油相，并将油相持续注入油相通道；将外水相通过外水相入口注入复合室。调整内水相与油相的相对流速，使内水相从内水相管的出口端溢出时，被油相通道中迎面而来的油相的挤压裹挟，从而分散在油相中；同时，在分散过程中，油相中的极性有机溶剂会向交界的内水相扩散，从而使交界处的极性有机溶剂的浓度降低，脂类析出，分散在油相中的内水相会被脂类包围，在油相中形成间断、分散的水泡。并调整油相与外水相的相对流速，使裹挟着水泡的油相从油相通道的出口端溢出时，被从外水相入口流向排料口的外水相裹挟，分散在外水相中；在分散过程中，油相中的极性有机溶剂会向交界的外水相扩散，从而使交界处的极性有机溶剂的浓度降低，脂类析出，进而在外水相中形成包裹着水泡的油泡，即蒽环类药物脂质体。
相比现有技术，本申请提供的制备装置的有益效果是：使溶解有蒽环类药物的内水相先在油相中形成分散的微小水泡，再使裹挟着水泡的油相在外水相中分离，形成蒽环类药物脂质体；这样可以使蒽环类药物得到充分的包裹，从而使包封率得到提高。
可选的，所述外水相入口与所述排料口相对设置在复合室的两侧；所述油相通道与所述外水相流道垂直；所述汇流通道位于内水相管对应于外水相入口的一侧。
可选的，所述内水相管、油相通道的横截面呈扇形，且对应的圆心角小于等于180°；所述内水相管包括平面管壁与弧面管壁，所述油相通道包括平面内壁与弧面内壁；所述平面管壁与平面内壁贴合，所述弧面管壁与弧面内壁之间具有构成汇流通道的间隔。
可选的，所述内水相管与所述油相通道沿外水相流道设置多列，所述内水相管与所述油相通道一一对应；每列的多个内水相管与相邻列的多个内水相管交错设置。
可选的，所述复合室的顶部设有油相室，所述油相通道上下连通油相室与复合室；所述复合室的底部设有内水相室，所述内水相管上下连通油相通道与内水相室；所述油相室设有油相入口，所述内水相室设有内水相入口。
可选的，所述复合室包括皿盘部与顶盖；所述皿盘部、内水相管、内水相室为一体式结构，所述皿盘部的底部构成内水相室的顶部；所述顶盖、油相通道、油相室为一体式结构，所述顶盖构成油相室的底部。
本申请还提供了一种蒽环类药物脂质体的制备方法，其采用前述的制备装置，并包括以下步骤：
S1制备油相：将磷脂、胆固醇溶于无水乙醇，制成磷脂浓度为30～50g/L、胆固醇浓度为10～20g/L的油相；
S2制备内水相：将盐酸、蒽环类药物溶于注射用水，制成PH为4、蒽环类药物浓度为6～12g/L的内水相；
S3制备外水相：将盐酸、单糖溶于注射用水，制成PH为4、糖浓度为600～1200mmol/L的外水相；
S4制备脂质体：将内水相注入内水相管，将油相注入油相通道，将外水相通过外水相入口注入复合室；并通过控制注入速度来调节内水相、油相、外水相的相对流速；使内水相从内水相管的出口端溢出时，被油相通道中迎面而来的油相挤压裹挟，从而在汇流通道中形成裹挟着水泡的油相；并使裹挟着水泡的油相从油相通道的出口端溢出时，被从外水相入口流向排料口的外水相裹挟，从而分散在外水相中，形成包裹着水泡的油泡，即蒽环类药物脂质体。
可选的，所述单糖为葡萄糖或果糖。
可选的，注入内水相、油相、外水相时，所述内水相、油相、外水相的单位流量之比为1：2～3:16。
可选的，所述外水相流道的高度、宽度与外水相入口的高度、宽度对应适配；油相通道底部与复合室底部之间的间隔≤外水相流道的高度＜油相通道底部与复合室底部之间间隔的两倍；各内水相管的内径截面积之和、各油相通道的内径截面积之和、外水相入口的内径截面积的比值为2:3:3。
上述公开的蒽环类药物脂质体的制备方法的工作原理为：通过控制注入速度来调节内水相、油相的相对流速；可以使溶解有蒽环类药物的内水相从内水相管的出口端溢出时，在迎面而来的油相的挤压裹挟下，分散到油相中，形成微小的水泡。通过控制注入速度调节油相、外水相的相对流速；可以使油相从油相通道的出口端溢出时，在外水相的挤压裹挟下，分散到外水相中，形成包裹着水泡的油泡，即蒽环类药物脂质体。
相比现有技术，本申请提供的制备方法的有益效果是：使溶解有蒽环类药物的内水相先在油相中形成分散的微小水泡，再使裹挟着水泡的油相在外水相中分离，形成蒽环类药物脂质体；这样可以使蒽环类药物得到充分的包裹，从而使包封率得到提高。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为制备装置的结构示意图；
图2为制备装置的剖面示意图；
图3为图2中A部的放大图；
图4为制备装置的装配示意图；
图5为油相室、油相通道、顶盖的结构示意图；
图6为图5另一个角度的示意图；
附图标记：1、内水相管；2、油相通道；3、复合室；4、外水相入口；5、排料口；6、外水相流道；7、汇流通道；8、油相室；9、内水相室；10、皿盘部；11、顶盖。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1～图6所示，本发明提供了一种蒽环类药物脂质体的制备装置。该制备装置包括：内水相管1、与内水相管1平行的油相通道2；所述内水相管1的出口端从油相通道2的出口端穿入，所述内水相管1的外壁与油相通道2的内壁之间具有构成汇流通道7的间隔；所述油相通道2的出口端位于复合室3内；所述复合室3具有外水相入口4与排料口5，由外水相入口4指向排料口5的外水相流道6覆盖油相通道2的出口端。应当理解的是，当外水相从外水相入口4流向排料口5时，会掠过油相通道2的出口端，从而对油相通道2溢出的油相进行裹挟挤压。内水相管1的内径通常小于等于0.2mm，油相通道2的内径通常小于等于0.3mm。此外，可压缩复合室3的室内高度，使复合室3的整个腔室构成外水相流道6；并使外水相流道6的高度与外水相入口4的高度基本相同，使外水相流道6的宽度与外水相入口4的宽度基本相同；通常，油相通道2底部与复合室3底部之间的间隔小于等于1mm。
下面阐述该制备装置的具体实施方式：将溶解有蒽环类药物的内水相持续注入内水相管1；将脂类溶于极性有机溶剂制得油相，并将油相持续注入油相通道2；将外水相通过外水相入口4注入复合室3。调整内水相与油相的相对流速，使内水相从内水相管1的出口端溢出时，被油相通道2中迎面而来的油相的挤压裹挟，从而分散在油相中；同时，在分散过程中，油相中的极性有机溶剂会向交界的内水相扩散，从而使交界处的极性有机溶剂的浓度降低，脂类析出，分散在油相中的内水相会被脂类包围，在油相中形成间断、分散的水泡。并调整油相与外水相的相对流速，使裹挟着水泡的油相从油相通道2的出口端溢出时，被从外水相入口4流向排料口5的外水相裹挟，分散在外水相中；在分散过程中，油相中的极性有机溶剂会向交界的外水相扩散，从而使交界处的极性有机溶剂的浓度降低，脂类析出，进而在外水相中形成包裹着水泡的油泡，即蒽环类药物脂质体。
通过上述制备装置制备蒽环类药物脂质体，使溶解有蒽环类药物的内水相先在油相中形成分散的微小水泡，再使裹挟着水泡的油相在外水相中分离，形成蒽环类药物脂质体；这样可以使蒽环类药物得到充分的包裹，从而使包封率得到提高。另外，通过控制注入速度调节内水相、油相、外水相的相对流速，还可以在一定范围内调整制得的阿霉素脂质体的尺寸大小。此外，本申请公开的制备装置还适用于连续生产，利于实现工业化应用。
进一步地，所述外水相入口4与所述排料口5相对设置在复合室3的两侧；所述油相通道2与所述外水相流道6垂直；所述汇流通道7位于内水相管1对应于外水相入口4的一侧。
进一步地，所述内水相管1、油相通道2的横截面呈扇形，且对应的圆心角小于等于180°；所述内水相管1包括平面管壁与弧面管壁，所述油相通道2包括平面内壁与弧面内壁；所述平面管壁与平面内壁贴合，所述弧面管壁与弧面内壁之间具有构成汇流通道7的间隔。应当理解的是，汇流通道7位于内水相管1朝向外水相入口4的一侧。由外水相入口4流向排料口5的外水相，会配合内水相管1的弧面管壁，对从汇流通道7溢出的油相进行挤压；同时，外水相还会裹挟着油相从弧面管壁的边沿脱离，从而在外水相中形成油泡。上述结构可以使外水相充分作用于汇流通道7溢出的油相，对油相进行充分的挤压，有利于油相均匀、间断地分散在外水相中，从而在外水相中形成微小的油泡，也就是蒽环类药物脂质体。
进一步地，所述内水相管1与所述油相通道2沿外水相流道6设置多列，所述内水相管1与所述油相通道2一一对应；每列的多个内水相管1与相邻列的多个内水相管1交错设置。应当理解的是，相邻列的内水相管1交错设置，可以使外水相充分作用于汇流通道7溢出的油相，对油相进行充分有效的挤压，从而得到微小、均匀的油泡，也就是蒽环类药物脂质体。
进一步地，所述复合室3的顶部设有油相室8，所述油相通道2上下连通油相室8与复合室3；所述复合室3的底部设有内水相室9，所述内水相管1上下连通油相通道2与内水相室9；所述油相室8设有油相入口，所述内水相室9设有内水相入口。应当理解的是，油相入口与输送油相的软管连通，并适配蠕动泵；内水相入口与输送内水相的软管连通，并适配蠕动泵；外水相入口4与输送外水相的软管连通，并适配蠕动泵。为了更好地控制该制备装置在工作过程中的液压差，还可令排料口5与排料软管连通，并适配蠕动泵。设置多个内水相管1、油相通道2，并设置汇流的内水相室9、油相室8，利于该制备装置用于工业化生产。通过各相的蠕动泵控制上游汇流的单位流量，即可对内水相、油相、外水相的相对流速进行控制。
进一步地，所述复合室3包括皿盘部10与顶盖11；所述皿盘部10、内水相管1、内水相室9为一体式结构，所述皿盘部10的底部构成内水相室9的顶部；所述顶盖11、油相通道2、油相室8为一体式结构，所述顶盖11构成油相室8的底部。应当理解的是，皿盘部10、内水相管1、内水相室9可通过蚀刻、光刻等手段直接加工成型；顶盖11、油相通道2道、油相室8可通过蚀刻、光刻等手段直接加工成型。最后将皿盘部10、顶盖11胶合，即可完成该制备装置的装配，具有结构简单，装配方便的优点。
本申请还提供了一种蒽环类药物脂质体的制备方法，该制备方法包括以下实施例：
实施例1
S1：将磷脂、胆固醇溶于无水乙醇，制成磷脂浓度为50g/L、胆固醇浓度为20g/L的油相。
S2：将盐酸、阿霉素溶于注射用水，制成PH为4、阿霉素浓度为10g/L的内水相。
S3：将盐酸、葡萄糖溶于注射用水，制成PH为4、糖浓度为1200mmol/L的外水相。
S4：将内水相注入内水相管1；将油相注入油相通道2；将外水相通过外水相入口4注入复合室3；使内水相、油相、外水相的单位流量之比保持在1:3:16。收集从排料口5排出的溶液，该溶液即为阿霉素脂质体溶液。
实施例2
S1：将磷脂、胆固醇溶于无水乙醇，制成磷脂浓度为50g/L、胆固醇浓度为20g/L的油相。
S2：将盐酸、表阿霉素溶于注射用水，制成PH为4、表阿霉素浓度为10g/L的内水相。
S3：将盐酸、葡萄糖溶于注射用水，制成PH为4、糖浓度为1200mmol/L的外水相。
S4：将内水相注入内水相管1；将油相注入油相通道2；将外水相通过外水相入口4注入复合室3；使内水相、油相、外水相的单位流量之比保持在1:3:16。收集从排料口5排出的溶液，该溶液即为表阿霉素脂质体溶液。
实施例3
S1：将磷脂、胆固醇溶于无水乙醇，制成磷脂浓度为30g/L、胆固醇浓度为10g/L的油相。
S2：将盐酸、柔红霉素溶于注射用水，制成PH为4、柔红霉素浓度为6g/L的内水相。
S3：将盐酸、果糖溶于注射用水，制成PH为4、糖浓度为600mmol/L的外水相。
S4：将内水相注入内水相管1；将油相注入油相通道2；将外水相通过外水相入口4注入复合室3；使内水相、油相、外水相的单位流量之比保持在1:2:16。收集从排料口5排出的溶液，该溶液即为柔红霉素脂质体溶液。
实施例4
S1：将磷脂、胆固醇溶于无水乙醇，制成磷脂浓度为35g/L、胆固醇浓度为16g/L的油相。
S2：将盐酸、阿克拉霉素溶于注射用水，制成PH为4、阿克拉霉素浓度为7g/L的内水相。
S3：将盐酸、果糖溶于注射用水，制成PH为4、糖浓度为800mmol/L的外水相。
S4：将内水相注入内水相管1；将油相注入油相通道2；将外水相通过外水相入口4注入复合室3；使内水相、油相、外水相的单位流量之比保持在1:2.4:16。收集从排料口5排出的溶液，该溶液即为阿克拉霉素脂质体溶液。
对比例1
S1：将磷脂、胆固醇溶于无水乙醇，制成磷脂浓度为50g/L、胆固醇浓度为20g/L的油相。
S2：将盐酸、阿霉素、葡萄糖溶于注射用水，制成PH为4、阿霉素浓度为0.59g/L、糖浓度为1129mmol/L的水相。
将油相与水相按体积比3:17投入均质机进行均质混合，制得阿霉素脂质体溶液。
对比例2
S1：将磷脂、胆固醇溶于无水乙醇，制成磷脂浓度为50g/L、胆固醇浓度为20g/L的油相。
S2：将盐酸、表阿霉素、葡萄糖溶于注射用水，制成PH为4、表阿霉素浓度为0.59g/L、糖浓度为1129mmol/L的水相。
将油相与水相按体积比3:17投入均质机进行均质混合，制得表阿霉素脂质体溶液。
对比例3
S1：将磷脂、胆固醇溶于无水乙醇，制成磷脂浓度为30g/L、胆固醇浓度为10g/L的油相。
S2：将盐酸、柔红霉素、果糖溶于注射用水，制成PH为4、柔红霉素浓度为0.35g/L、糖浓度为565mmol/L的水相。
将油相与水相按体积比2:17投入均质机进行均质混合，制得柔红霉素脂质体溶液。
对比例4
S1：将磷脂、胆固醇溶于无水乙醇，制成磷脂浓度为35g/L、胆固醇浓度为16g/L的油相。
S2：将盐酸、阿克拉霉素、果糖溶于注射用水，制成PH为4、阿克拉霉素浓度为0.41g/L、糖浓度为753mmol/L的水相。
将油相与水相按体积比2.4:17投入均质机进行均质混合，制得阿克拉霉素脂质体溶液。
注1：实施例1～4制得的蒽环类药物脂质体溶液，经过分离提纯，除去乙醇等杂质，即可得到蒽环类药物脂质体注射液。
注2：实施例1～4所采用的蒽环类药物脂质体的制备装置，其外水相流道6的高度、宽度与外水相入口4的高度、宽度对应相同；油相通道2底部与复合室3底部之间的间隔≤外水相流道6的高度＜油相通道2底部与复合室3底部之间间隔的两倍≤2mm；且各内水相管1的内径截面积之和、各油相通道2的内径截面积之和、外水相入口4的内径截面积的比值为2:3:3。
从实施例1～4、对比例1～4制得的蒽环类药物脂质体溶液中取得样品，通过透析法分离各样品中的蒽环类药物脂质体与游离的蒽环类药物。通过高效液相色谱法测得分离出的游离蒽环类药物的含量，并计算出各样品中游离蒽环类药物的总量。再根据实施例1～4、对比例1～4的配料计算出各样品中含有的蒽环类药物总量。最后根据各样品中游离蒽环类药物总量与蒽环类药物总量的比值，即可计算出包封率。
表1：实施例1～4与对比例1～4的包封率
通过表1，可以看出。实施例1～4的包封率显著高于对比例1～4的包封率。这说明，先使溶解有蒽环类药物的内水相分散在油相中，形成微小的水泡；再使油相分散在外水相中，形成包裹着水泡的油泡。可以使蒽环类药物被充分包裹，从而提高包封率。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种蒽环类药物脂质体的制备装置，其特征在于，包括：
内水相管（1）；及
与内水相管（1）平行的油相通道（2）；
其中，
所述内水相管（1）的出口端从油相通道（2）的出口端穿入，所述内水相管（1）的外壁与油相通道（2）的内壁之间具有构成汇流通道（7）的间隔；
所述油相通道（2）的出口端位于复合室（3）内；
所述复合室（3）具有外水相入口（4）与排料口（5），由外水相入口（4）指向排料口（5）的外水相流道（6）覆盖油相通道（2）的出口端；
所述复合室（3）的顶部设有油相室（8），所述油相通道（2）上下连通油相室（8）与复合室（3）；
所述复合室（3）的底部设有内水相室（9），所述内水相管（1）上下连通油相通道（2）与内水相室（9）；
所述油相室（8）设有油相入口，所述内水相室（9）设有内水相入口。
2.根据权利要求1所述的蒽环类药物脂质体的制备装置，其特征在于：
所述外水相入口（4）与所述排料口（5）相对设置在复合室（3）的两侧；所述油相通道（2）与所述外水相流道（6）垂直；所述汇流通道（7）位于内水相管（1）对应于外水相入口（4）的一侧。
3.根据权利要求2所述的蒽环类药物脂质体的制备装置，其特征在于：
所述内水相管（1）、油相通道（2）的横截面呈扇形，且对应的圆心角小于等于180°；
所述内水相管（1）包括平面管壁与弧面管壁，所述油相通道（2）包括平面内壁与弧面内壁；
所述平面管壁与平面内壁贴合，所述弧面管壁与弧面内壁之间具有构成汇流通道（7）的间隔。
4.根据权利要求1到3中任意一项所述的蒽环类药物脂质体的制备装置，其特征在于：
所述内水相管（1）与所述油相通道（2）沿外水相流道（6）设置多列，所述内水相管（1）与所述油相通道（2）一一对应；
每列的多个内水相管（1）与相邻列的多个内水相管（1）交错设置。
5.根据权利要求4所述的蒽环类药物脂质体的制备装置，其特征在于：
所述复合室（3）包括皿盘部（10）与顶盖（11）；
所述皿盘部（10）、内水相管（1）、内水相室（9）为一体式结构，所述皿盘部（10）的底部构成内水相室（9）的顶部；
所述顶盖（11）、油相通道（2）、油相室（8）为一体式结构，所述顶盖（11）构成油相室（8）的底部。
6.一种蒽环类药物脂质体的制备方法，其特征在于：
采用权利要求4或5所述的蒽环类药物脂质体的制备装置，并包括以下步骤：
S1制备油相：将磷脂、胆固醇溶于无水乙醇，制成磷脂浓度为30～50g/L、胆固醇浓度为10～20g/L的油相；
S2制备内水相：将盐酸、蒽环类药物溶于注射用水，制成PH为4、蒽环类药物浓度为6～12g/L的内水相；
S3制备外水相：将盐酸、单糖溶于注射用水，制成PH为4、糖浓度为600～1200mmol/L的外水相；
S4制备脂质体：将内水相注入内水相管（1），将油相注入油相通道（2），将外水相通过外水相入口（4）注入复合室（3）；并通过控制注入速度来调节内水相、油相、外水相的相对流速；使内水相从内水相管（1）的出口端溢出时，被油相通道（2）中迎面而来的油相挤压裹挟，从而在汇流通道（7）中形成裹挟着水泡的油相；并使裹挟着水泡的油相从油相通道（2）的出口端溢出时，被从外水相入口（4）流向排料口（5）的外水相裹挟，从而分散在外水相中，形成包裹着水泡的油泡，即蒽环类药物脂质体。
7.根据权利要求6所述的蒽环类药物脂质体的制备方法，其特征在于：所述单糖为葡萄糖或果糖。
8.根据权利要求6所述的蒽环类药物脂质体的制备方法，其特征在于：
注入内水相、油相、外水相时，所述内水相、油相、外水相的单位流量之比为1：2～3:16。
9.根据权利要求6所述的蒽环类药物脂质体的制备方法，其特征在于：
所述外水相流道（6）的高度、宽度与外水相入口（4）的高度、宽度对应适配；
油相通道（2）底部与复合室（3）底部之间的间隔≤外水相流道（6）的高度＜油相通道（2）底部与复合室（3）底部之间间隔的两倍；
各内水相管（1）的内径截面积之和、各油相通道（2）的内径截面积之和、外水相入口（4）的内径截面积的比值为2:3:3。
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