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CN114438597B - 一种硫酸钙增强原位固化成孔的组织工程聚酯复合支架材料及其制备方法、应用 - Google Patents

一种硫酸钙增强原位固化成孔的组织工程聚酯复合支架材料及其制备方法、应用 Download PDF

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CN114438597B CN202111679175.6A CN202111679175A CN114438597B CN 114438597 B CN114438597 B CN 114438597B CN 202111679175 A CN202111679175 A CN 202111679175A CN 114438597 B CN114438597 B CN 114438597B
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Abstract

本发明提供了一种半水硫酸钙材料，所述半水硫酸钙材料包括α‑半水硫酸钙晶须；所述α‑半水硫酸钙晶须具有针状的晶体结构。本发明采用氨基酸调控的α半水硫酸钙晶须，并采用相转换法制备了α半水硫酸钙晶须增强的可降解聚酯复合支架，硫酸钙在相转换过程中固化，提升了支架的力学性能；材料植入后硫酸钙降解释放钙离子，促进骨组织修复；同时硫酸钙降解原位成孔，促进细胞、组织长入，增强骨整合性能；聚酯材料基体则延缓了硫酸钙的降解速率，而且通过调整各组分的配比可以获得力学性能适宜、降解速率与新骨生成速率匹配的骨修复植入材料，采用此种新材料制备的医疗器械如植骨材料、可注射骨水泥、骨组织工程支架等有望具有广泛的应用价值。

Description

一种硫酸钙增强原位固化成孔的组织工程聚酯复合支架材料 及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于骨修复材料技术领域，涉及一种半水硫酸钙材料及其制备方法、聚酯复合材料及其制备方法、应用，尤其涉及一种半水硫酸钙材料及其制备方法、一种硫酸钙增强原位固化成孔的组织工程聚酯复合支架材料及其制备方法、应用。
背景技术
随着当今社会创伤、肿瘤、畸形和老龄化的急剧增加，外科重建手术材料的需求亦是与日俱增。自体移植临床效果好，保证临床治疗骨缺损、骨不连、脊柱融合等获得成功，被称为骨缺损修复的黄金标准。然而，自体骨来源有限，且对供体部位造成新的缺损，应用受到限制。同种异体骨骨诱导能力较自体骨差，存在排斥反应和疾病传播的危险性，其供骨量受到限制，且塑型困难，无法满足大面积特定形状的修复要求。生物可降解性的聚酯包括聚乳酸(PLA)，聚羟基乙酸(PGA)及其共聚物(聚乳酸-羟基乙酸，PLGA)等具有良好的生物相容性、简易的可加工操作性及可以调控的可降解性能等成为研究的热点材料。然而，与骨组织相比较，可降解聚酯材料的强度较低，限制其在骨修复领域的临床应用。应用于骨组织修复的无机陶瓷材料具有足够的机械强度，但是可加工性较差，并且材料的降解速率过快(硫酸钙骨水泥、磷酸钙TCP)或过慢(羟基磷灰石HA)，无法与新生骨组织速率相匹配。
理想的植骨材料应具备以下特点：1、与宿主骨相近的机械性能；2、材料具有可降解性能，并且降解速率与新生骨速率相匹配；3、具有适宜的多孔结构，便于营养成分及代谢产物的传递与运输的同时还有利于新生骨、血管等组织长入，与宿主骨形成稳定的骨整合；4、具有诱导骨组织修复的能力。医用硫酸钙材料为α-半水硫酸钙(α-CaSO4·1/2H2O)，遇水可以温和地自固化，并且表现出一定的成骨诱导性能，主要是促使成骨细胞附着并成骨，使破骨细胞吸收硫酸钙，形成生物降解，在骨缺损区作为空隙的填充物，形成微酸环境，有利于血管和成骨细胞的长入，提供了骨形成所需的基质，并阻止软组织长入。但是硫酸钙植入体内降解速度快于新生骨组织的生长速度(一般在30～72天)。研究表明，α-半水硫酸钙的综合性能与晶体的形貌密切相关，但是研究显示，当单独作为骨水泥使用时，低长径比的α-半水硫酸钙比针状或高长径比的晶体具有更好的加工性能和机械强度，只有六方短柱状或六边片状α-半水硫酸钙才具有良好的综合性能。但是，这样的显微结构显然不利于基体材料机械增强。
目前在α-半水硫酸钙粉末制备方面已有一些文献和专利报道，医用α-半水硫酸钙的制备主要有热压釜水热法、乳液法、常压盐溶液法等，其中热压水热反应釜法由于其特殊的设备和安全问题受到了严格的限制。微乳液法也被用于制备α-半水硫酸钙晶须。常压盐溶液法是目前合成α-半水硫酸钙粉末的新型合成方法，其反应条件为常压，并可以通过控制盐溶液浓度及转晶剂类型调控α-半水硫酸钙晶粒微观形貌。转晶剂主要包括无机盐、有机酸、表面活性剂、生物大分子等，其中金属阳离子的研究最为广泛，研究表明单价阳离子(Na+Li+、K+、NH4 +)二价阳离子(Cu2+、Zn2+，Mn2+、Mg2+)及三价阳离子(Fe3+、Al3+)通过与硫酸根结合形成[MSO4](2–b)–离子对，定向吸附在α-半水硫酸钙的粒径的特定晶面上，限制其生长从而调控晶粒形貌。酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、乙二酸、三羟基甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)缩马来酸等有机酸也可以通过羧酸基团与钙离子的结合的方式调控α-半水硫酸钙的形貌。除了有机酸，N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、多酚接枝聚乙烯亚胺等有机物也可以作为转晶剂用于调控硫酸钙晶粒形貌。但是上述研究产物大多为六棱柱状或六边形片状结构，主要应用于建筑材料领域，与医疗器械领域对α-半水硫酸钙的形貌、大小要求均不同，并且向体系中引入了其他离子，也难以满足医疗器械领域的要求。除了人工合成有机分子外，也有天然分子可以作为转晶剂参与α-半水硫酸钙的合成与形貌调控的相关报道。专利CN 107572571 A公开了用常压盐溶液法，以生物大分子多糖为转晶剂，成功制备得到规整度高、长径比小的片状α-半水硫酸钙晶体。但该片状α-半水硫酸钙晶体直径为35～42μm，粒径过大，并不符合医用植入骨修复材料所需的要求。除此之外，氨基酸是蛋白质的基本结构单位，具有碱性的氨基和酸性的羧基，其羧基基团也可以与金属离子结合定向吸附在特定晶面上，从而调控α-半水硫酸钙晶体的微观形貌。也有相关报道以磷石膏为原料，以左旋天冬氨酸为转晶剂制备短柱状α-半水硫酸钙晶粒的方法，制备的产物具有较低的长径比(1.21～5.74)。
因此，如何找到一种适宜的方法，能够实现对α-半水硫酸钙的晶粒尺寸和形貌进行可控的制备，而且满足医用领域的要求，同时如何进一步将α-半水硫酸钙用于骨组织修复材料领域，满足相应的基体材料机械增强需求，已成为业内诸多具有前瞻性的研发企业和一线研究人员亟待解决的问题之一。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种半水硫酸钙材料及其制备方法、聚酯复合材料及其制备方法、应用，特别是一种硫酸钙增强原位固化成孔的组织工程聚酯复合支架材料。本发明提供了具有特定针状结构的α-半水硫酸钙晶须，能够与可降解聚酯复合，提升了复合材料的力学性能，促进骨组织修复，促进细胞、组织长入，增强骨整合性能，而且力学性能适宜、降解速率与新骨生成速率匹配，有望在医疗器械如植骨材料、可注射骨水泥、骨组织工程支架等具有广泛的应用价值，而且制备方法简单，条件温和，可控性强，易于实用化推广和应用。
本发明提供了一种半水硫酸钙材料，所述半水硫酸钙材料包括α-半水硫酸钙晶须；
所述α-半水硫酸钙晶须具有针状的晶体结构。
优选的，所述α-半水硫酸钙晶须的长度为1～50μm；
所述α-半水硫酸钙晶须的径向尺寸为0.05～0.5μm；
所述α-半水硫酸钙晶须的长径比为(2～1000)：1；
所述α-半水硫酸钙晶须交错均匀分布。
优选的，所述半水硫酸钙材料具有α-半水硫酸钙晶须针簇状堆叠的微观形貌；
所述半水硫酸钙材料的微观形貌由氨基酸进行调控后得到；
所述氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、门冬酰胺、苯丙氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸和丝氨酸中的一种或多种。
本发明还提供了一种半水硫酸钙材料的制备方法，包括以下步骤：
a)将氯化钙、氨基酸和水混合后，得到混合液；
b)将上述步骤得到的混合液、Ca盐溶液和S盐溶液再次混合后，进行反应，得到具有针状的晶体结构的半水硫酸钙材料。
优选的，所述混合液中氯化钙的含量为0.001～5mol/L；
所述混合液中氨基酸的质量含量为0.01～5％；
所述Ca盐包括硝酸钙、氯化钙和醋酸钙中的一种或多种；
所述S盐包括硫酸铵、硫酸钾、硫酸钠和硫酸镁中的一种或多种；
所述Ca盐与所述氯化钙的摩尔比为(0.01～5)：1；
所述S盐与所述氯化钙的摩尔比为(0.01～5)：1；
所述反应的温度为90～140℃；
所述反应的时间为0.5～24小时。
本发明还提供了一种聚酯复合材料，包括聚酯材料基体和复合在聚酯材料中的半水硫酸钙材料；
所述半水硫酸钙材料包括上述技术方案任意一项所述的半水硫酸钙材料或上述技术方案任意一项所述的制备方法所制备的半水硫酸钙材料。
优选的，所述聚酯材料包括可降解聚酯材料；
所述聚酯材料包括聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚羟基丁酸酯和聚酸酐中的一种或两种以上的共聚物；
所述半水硫酸钙材料在所述聚酯复合材料中的质量含量为0.01％～90％；
所述半水硫酸钙材料为聚酯复合材料的增强相；
所述聚酯复合材料中，α-半水硫酸钙晶须均匀分散在聚酯材料基体中；
所述聚酯复合材料中还包括亚微米级的孔洞；
所述孔洞的直径为1～100nm；
所述聚酯复合材料在使用中，所述半水硫酸钙材料降解后原位成孔，并释放钙离子；
所述聚酯复合材料由相转化法制备得到。
本发明还提供了一种聚酯复合材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将半水硫酸钙材料和有机溶剂分散后，得到分散液；
2)将聚酯材料和上述步骤得到的分散液继续混合后，聚酯材料溶解，得到复合材料浆料；
3)将上述步骤得到的复合材料浆料固形后，再置于水中进行溶剂置换，得到聚酯复合材料。
优选的，所述有机溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、DMSO和DMF中的一种或多种；
所述半水硫酸钙材料在所述聚酯复合材料中的质量比为0.01％～90％；
所述固形的时间为0.5～48小时；
所述置换的时间为0.5～168小时；
所述聚酯复合材料还包括可修饰的聚酯复合材料；
所述修饰的方式包括膦酸类化合物修饰。
本发明还提供了上述技术方案任意一项所述的半水硫酸钙材料、上述技术方案任意一项所述的制备方法所制备的半水硫酸钙材料、上述技术方案任意一项所述的聚酯复合材料、上述技术方案任意一项所述的制备方法所制备的聚酯复合材料或上述技术方案任意一项所述的制备方法所制备的固形后的复合材料浆料在医疗器械中的应用；
所述医疗器械包括植骨材料、可注射骨水泥和骨组织工程支架中的一种或多种。
本发明提供了一种半水硫酸钙材料，所述半水硫酸钙材料包括α-半水硫酸钙晶须；所述α-半水硫酸钙晶须具有针状的晶体结构。与现有技术相比，本发明针对现有的骨修复领域材料存在的上述问题，虽然近年来国内外均有将可降解聚酯材料与磷酸钙类陶瓷复合作为骨修复植入材料的开发和应用，但重要的是机械性能、孔隙结构和降解速率调控等关键性能的调控还存在若干问题，与临床的理想要求还有很大的差距。本发明特别将半水硫酸钙作为研究方向，硫酸钙晶须是一种向轴向择优生长的无机纤维状晶体，它具有均匀的横截面积、完整的外形、完善的内部结构，具有耐高温、强度高、韧性好、抗化学腐蚀、容易进行表面处理、与橡胶塑料等聚合物亲和力强等优点，常作为添加剂应用于塑料、橡胶、造纸等行业中，但是需要对α-半水硫酸钙的制备工艺将改进，实现对晶粒尺寸和形貌的可控制备以及满足医用材料应用的需求。本发明又针对现有的半水硫酸钙技术方案，如现有技术中有方案在CTMAB/HA/H2O体系下制备得到了α-半水硫酸钙晶须，且通过改变CTMAB/H2O质量比和表面活性剂加入量，能够在晶须状到纳米颗粒的大范围内控制α-半水硫酸钙的形貌。但是此方法工艺复杂，且会使用到大量有机试剂，一方面增加成本，一方面有有机溶剂残留引发毒性的可能，难以用于医用材料。再如专利技术中报道了以季铵盐类表面活性剂(十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十二烷基三甲基溴化铵等)为转晶剂制备硫酸钙晶须的方法，但是，此种方法以半水或无水硫酸钙为原料，并且获得的半水硫酸钙晶须是由二水硫酸钙晶须加热制得，不仅制备工艺复杂能耗大、效率低，更主要的是，该技术方案中并未有相应的半水硫酸钙的形貌，而且热处理温度为130～170℃热处理时间为5～7h，而现有的研究表明，二水硫酸钙热分解制得的半水硫酸钙为β相半水硫酸钙晶体，同时由于在干燥热空气直接煅烧条件下，二水硫酸钙的脱水过程比较急剧，脱去的水分子以干蒸汽的形态分离，β半水硫酸钙晶体不能发育成良好的晶形结构，也不能保持其原有的晶体结构。由于β半水硫酸钙的不规则晶体形态，其比表面积大，复水时可以容纳更多的吸附水和自由水，标稠需水量大，硬化后气孔率高，导致强度下降及性能不稳定，体内降解速率过快，对较大的骨缺损难于提供支架作用，所以对于医用材料而言，β半水硫酸钙难以满足条件。而就是二水硫酸钙到α相半水硫酸钙这一路线而言，二水硫酸钙在饱和蒸汽介质中或水中，经溶解、结晶、脱水三个过程而制得，其间，随着脱去的1.5个水分子以液态形式析出二水硫酸钙的晶格，半水硫酸钙的浓度逐渐增高并达到饱和，硫酸钙分子结构会重新排列并开始结晶，晶体在各个晶面的生长速度接近平衡，最终得到发育完善的致密的短柱状晶体。
基于此，本发明创造性的得到了一种具有特定的具有针状晶体结构的α-半水硫酸钙晶须，该晶须具有适宜的尺寸和长径比。本发明针对骨植入材料的上述缺点，特别采用氨基酸为转晶剂，以硫酸铵及硝酸钙等为原料，在CaCl2溶液体系中合成了α-半水硫酸钙晶须，通过调整氨基酸类型及含量制备了针状的α-半水硫酸钙晶须。本发明进一步以此为增强相，采用相转换法制备了α-半水硫酸钙晶须/可降解聚酯复合材料。相转换过程中α-半水硫酸钙晶须遇水固化，形成连续的增强相，从而大幅度增强复合材料的机械强度。
本发明采用氨基酸调控的α-半水硫酸钙晶须，并采用相转换法制备了α-半水硫酸钙晶须增强的可降解聚酯复合支架，硫酸钙在相转换过程中固化，提升了复合支架的力学性能；材料植入后硫酸钙降解释放钙离子，促进骨组织修复；同时硫酸钙降解原位成孔，促进细胞、组织长入，增强骨整合性能；另一方面，聚酯材料基体延缓了硫酸钙的降解速率；重要的是，通过调整复合材料中各组分的配比可以获得力学性能适宜、降解速率与新骨生成速率匹配的骨修复植入材料。
本发明提供的上述聚酯复合材料是一种硫酸钙增强原位固化成孔的聚酯复合材料，作为组织工程支架材料，在植入早期具有足够的机械强度，可以满足植入初期承载需要，随着硫酸钙组分降解材料在体内原位成孔，并释放钙离子诱导成骨，通过调整材料组分的配比可以精确调控材料成孔速率，实现降解速率与组织长入、新骨生成速率相匹配。另外，利用膦酸盐与钙离子的亲和作用，在复合材料相转换过程中，还可以实现膦酸盐对复合材料的修饰，从而提高复合材料的生物活性，促进骨修复。此类材料具有较强的可加工性，可以以支架材料、可注射材料或微粒等多种医疗器件形式应用于承重骨及脊髓损伤修复，采用此种新材料所制备出的医疗器械如植骨材料、可注射骨水泥、骨组织工程支架等具有广泛的应用价值。
实验结果表明，本发明合成的氨基酸调控的半水硫酸钙晶须，产物为纯净的α半水硫酸钙晶须结构，其短径约为150nm，长径比约为15。将其与PLGA聚酯材料复合制备高无机含量的支架复合材料，相同质量百分比(60％wt)的Arg-CSH/PLGA支架的弹性模量为179.28±6.11，是CSH/PLGA支架的3.5倍，屈服强度为919.66±31.55，是CSH/PLGA支架的1.5倍。说明氨基酸改性明显增强了硫酸钙与基体材料的亲和性，进而提高了复合支架的机械性能。另外，材料植入后硫酸钙降解释放钙离子，促进骨组织修复；同时硫酸钙降解原位成孔，促进细胞、组织长入，增强骨整合性能；另一方面，聚酯材料基体延缓了硫酸钙的降解速率；重要的是，通过调整复合材料中各组分的配比可以获得力学性能适宜、降解速率与新骨生成速率匹配的骨修复植入材料。
附图说明
图1为对比例1制备的硫酸钙和本发明实施例1制备的改性硫酸钙晶须微观形貌；
图2为本发明实施例1制备的氨基酸调控的硫酸钙晶须不同倍率下的微观形貌图；
图3为本发明制备的氨基酸调控的α-半水硫酸钙晶须的表征谱图；
图4为本发明制备的复合材料支架压缩应力应变曲线；
图5为本发明制备的Arg-CSH/PLGA支架的微观形貌图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用医用纯或骨组织修复材料领域内使用的常规纯度。
本发明提供了一种半水硫酸钙材料，所述半水硫酸钙材料包括α-半水硫酸钙晶须；
所述α-半水硫酸钙晶须具有针状的晶体结构。
在本发明中，所述α-半水硫酸钙晶须的长度优选为1～50μm，更优选为11～40μm，更优选为21～30μm。
在本发明中，所述α-半水硫酸钙晶须的径向尺寸优选为0.05～0.5μm，更优选为0.15～0.4μm，更优选为0.25～0.3μm。
在本发明中，所述α-半水硫酸钙晶须的长径比优选为(2～1000)：1，更优选为(10～900)：1，更优选为(50～800)：1，更优选为(100～700)：1，更优选为(200～600)：1。
在本发明中，所述α-半水硫酸钙晶须优选交错均匀分布。
在本发明中，所述半水硫酸钙材料优选具有α-半水硫酸钙晶须针簇状堆叠的微观形貌。
在本发明中，所述半水硫酸钙材料的微观形貌优选由氨基酸进行调控后得到。
在本发明中，所述氨基酸优选包括天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、门冬酰胺、苯丙氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸和丝氨酸中的一种或多种，更优选为天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、门冬酰胺、苯丙氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸或丝氨酸。
本发明提供了一种半水硫酸钙材料的制备方法，包括以下步骤：
a)将氯化钙、氨基酸和水混合后，得到混合液；
b)将上述步骤得到的混合液、Ca盐溶液和S盐溶液再次混合后，进行反应，得到具有针状的晶体结构的半水硫酸钙材料。
本发明首先将氯化钙、氨基酸和水混合后，得到混合液。
在本发明中，所述混合液中氯化钙的含量优选为0.001～5mol/L，更优选为0.01～4mol/L，更优选为0.1～3mol/L，更优选为1～2mol/L。
在本发明中，所述混合液中氨基酸的质量含量优选为0.01～5％，更优选为0.1～4％，更优选为1～3％。
本发明再将上述步骤得到的混合液、Ca盐溶液和S盐溶液再次混合后，进行反应，得到具有针状的晶体结构的半水硫酸钙材料。
在本发明中，所述Ca盐优选包括硝酸钙、氯化钙和醋酸钙中的一种或多种，更优选为硝酸钙、氯化钙或醋酸钙。
在本发明中，所述S盐优选包括硫酸铵、硫酸钾、硫酸钠和硫酸镁中的一种或多种，更优选为硫酸铵、硫酸钾、硫酸钠或硫酸镁。
在本发明中，所述Ca盐与所述氯化钙的摩尔比优选为(0.01～5)：1，更优选为(0.1～4)：1，更优选为(1～3)：1。
在本发明中，所述S盐与所述氯化钙的摩尔比优选为(0.01～5)：1，更优选为(0.1～4)：1，更优选为(1～3)：1。
在本发明中，所述反应的温度优选为90～140℃，更优选为100～130℃，更优选为110～120℃。
在本发明中，所述反应的时间优选为0.5～24小时，更优选为4.5～20小时，更优选为8.5～16小时。
本发明还提供了一种聚酯复合材料，包括聚酯材料基体和复合在聚酯材料中的半水硫酸钙材料。
在本发明中，所述半水硫酸钙材料优选包括上述技术方案中任意一项所述的半水硫酸钙材料或上述技术方案中任意一项所述的制备方法所制备的半水硫酸钙材料。
在本发明中，所述聚酯材料优选包括聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚羟基丁酸酯和聚酸酐中的一种或两种以上的共聚物，更优选为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚羟基丁酸酯或聚酸酐。
在本发明中，所述半水硫酸钙材料在所述聚酯复合材料中的质量含量优选为0.01％～90％，更优选为1％～80％，更优选为10％～70％，更优选为10％～70％，更优选为20％～60％，更优选为40％～60％。在本发明中，不能仅从复合材料各组分占比来划分基体材料与添加增强相的概念。本发明的复合材料体系中添加的硫酸钙除了早期支撑增强力学性能之外，还随着植入时间的延长逐步降解，降解后原来硫酸钙占据的空间就形成空隙，供细胞和组织长入，最后形成稳定的骨整合。所以，硫酸钙在整个复合材料中还起着致孔剂的作用，而聚酯材料一直发挥着基体的作用，因此在材料设计中，认为聚酯为复合材料的基体材料。
在本发明中，所述半水硫酸钙材料优选为聚酯复合材料的增强相。
在本发明中，所述聚酯复合材料中，α-半水硫酸钙晶须优选均匀分散在聚酯材料基体中。
在本发明中，所述聚酯复合材料中优选包括亚微米级的孔洞。
在本发明中，所述孔洞的直径优选为1～100nm，更优选为20～80nm，更优选为40～60nm。
在本发明中，所述聚酯复合材料在使用中，所述半水硫酸钙材料降解后优选原位成孔，并释放钙离子。
在本发明中，所述聚酯复合材料优选由相转化法制备得到。
本发明提供了一种聚酯复合材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将半水硫酸钙材料和有机溶剂分散后，得到分散液；
2)将聚酯材料和上述步骤得到的分散液继续混合后，聚酯材料溶解，得到复合材料浆料；
3)将上述步骤得到的复合材料浆料固形后，再置于水中进行溶剂置换，得到聚酯复合材料。
本发明首先将半水硫酸钙材料和有机溶剂分散后，得到分散液。
在本发明中，所述有机溶剂优选包括N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、DMSO和DMF中的一种或多种，更优选为N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、DMSO或DMF。
本发明再将聚酯材料和上述步骤得到的分散液继续混合后，聚酯材料溶解，得到复合材料浆料。
在本发明中，所述半水硫酸钙材料在所述聚酯复合材料中的质量比优选为0.01％～90％，更优选为1％～80％，更优选为10％～70％，更优选为10％～70％，更优选为20％～60％，更优选为40％～60％。
本发明最后将上述步骤得到的复合材料浆料固形后，再置于水中进行溶剂置换，得到聚酯复合材料。
在本发明中，所述固形的时间优选为0.5～48小时，更优选为10～38小时，更优选为20～28小时。
在本发明中，所述置换的时间优选为0.5～168小时，更优选为40～128小时，更优选为80～88小时。
在本发明中，所述聚酯复合材料优选包括可修饰的聚酯复合材料。
在本发明中，所述修饰的方式优选包括膦酸类化合物修饰，更优选包括磷酸盐。具体的，优选包括乙二胺四亚甲基膦酸盐、阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐、帕米膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐和依替膦酸盐中的一种或多种。其中，阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐等是临床治疗骨质疏松的常规药物，所以，本发明的磷酸钙晶须经修饰后有治疗骨质疏松的潜在应用。
本发明为完整和细化整体制备路线，更好的保证具有针状晶体结构的α-半水硫酸钙晶须的结构、形貌和参数，更好的提高聚酯复合材料的结构和性能，提升后续应用方面的技术效果，上述聚酯复合材料的制备方法具体可以包括以下步骤：
制备α-半水硫酸钙(CSH)晶须：
配制含有CaCl2和氨基酸的溶液，其中CaCl2含量为0-5Mol/L，氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸的一种或几种)含量为0-5％。称取0.1molCa(NO3)24H2O和0.1mol(NH4)2SO4分别加入上述溶液中配置Ca盐溶液和S盐溶液，再将上述Ca盐溶液和S盐溶液混合，90-140℃反应4h，抽滤，热水洗涤滤饼，乙醇终止反应，获得氨基酸调控的CSH晶须。
制备CSH增强可降解聚酯复合材料：
所述可降解聚酯材料优选为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚酸酐或聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚羟基丁酸酯和聚酸酐中两种以上的共聚物，本部分以聚乳酸羟基乙酸PLGA为例。
称取不同质量的获得的CSH加入到N-甲基吡咯烷酮(NMP)当中，超声分散均匀。称取PLGA加入到上述溶液当中，搅拌过夜至PLGA溶解均匀获得复合材料浆料，将混合液倒入培养皿中铺膜，或将混合液倒入离心管中固形，再放入水溶液中，待溶剂置换完全后得到膜复合材料或支架复合材料，用于后续实验检测和表征。
本发明上述制备的CSH增强可降解聚酯复合材料还可以进行化学修饰。
膦酸修饰
采用乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)水溶液(0～10％)置换，获得EDTMP修饰的CSH/PLGA复合材料(EDTMP@CSH/PLGA)。
最后进行性能测试
制备不同浓度的CSH/PLGA及EDTMP@CSH/PLGA复合材料，对其进行力学、体外降解和生物相容性测试。
本发明还提供了上述技术方案中任意一项所述的半水硫酸钙材料、上述技术方案中任意一项所述的制备方法所制备的半水硫酸钙材料、上述技术方案中任意一项所述的聚酯复合材料、上述技术方案中任意一项所述的制备方法所制备的聚酯复合材料或上述技术方案中任意一项所述的制备方法所制备的固形后的复合材料浆料在医疗器械中的应用。
在本发明中，所述医疗器械优选包括植骨材料、可注射骨水泥和骨组织工程支架中的一种或多种，更优选为植骨材料、可注射骨水泥或骨组织工程支架。更具体的，所述复合材料浆料优选应用于可注射骨水泥。
本发明上述步骤提供了一种半水硫酸钙材料及其制备方法、一种硫酸钙增强原位固化成孔的组织工程聚酯复合支架材料及其制备方法、应用。本发明得到了具有特定的具有针状晶体结构的α-半水硫酸钙晶须，该晶须具有适宜的尺寸和长径比。本发明特别采用氨基酸为转晶剂，以硫酸铵及硝酸钙等为原料，在CaCl2溶液体系中合成了α-半水硫酸钙晶须，通过调整氨基酸类型及含量制备了针状的α-半水硫酸钙晶须。本发明进一步以此为增强相，采用相转换法制备了α-半水硫酸钙晶须/可降解聚酯复合材料。相转换过程中α-半水硫酸钙晶须遇水固化，形成连续的增强相，从而大幅度增强复合材料的机械强度。
本发明采用氨基酸调控的α-半水硫酸钙晶须，并采用相转换法制备了α-半水硫酸钙晶须增强的可降解聚酯复合支架，硫酸钙在相转换过程中固化，提升了复合支架的力学性能；材料植入后硫酸钙降解释放钙离子，促进骨组织修复；同时硫酸钙降解原位成孔，促进细胞、组织长入，增强骨整合性能；另一方面，聚酯材料基体延缓了硫酸钙的降解速率；重要的是，通过调整复合材料中各组分的配比可以获得力学性能适宜、降解速率与新骨生成速率匹配的骨修复植入材料。
本发明提供的上述聚酯复合材料是一种硫酸钙增强原位固化成孔的聚酯复合材料，作为组织工程支架材料，在植入早期具有足够的机械强度，可以满足植入初期承载需要，随着硫酸钙组分降解材料在体内原位成孔，并释放钙离子诱导成骨，通过调整材料组分的配比可以精确调控材料成孔速率，实现降解速率与组织长入、新骨生成速率相匹配。另外，利用膦酸盐与钙离子的亲和作用，在复合材料相转换过程中，还可以实现膦酸盐对复合材料的修饰，从而提高复合材料的生物活性，促进骨修复。此类材料具有较强的可加工性，可以以支架材料、可注射材料或微粒等多种医疗器件形式应用于承重骨及脊髓损伤修复，采用此种新材料所制备出的医疗器械如植骨材料、可注射骨水泥、骨组织工程支架等具有广泛的应用价值。
实验结果表明，本发明合成的氨基酸调控的半水硫酸钙晶须，产物为纯净的α半水硫酸钙晶须结构，其短径约为150nm，长径比约为15。将其与PLGA聚酯材料复合制备高无机含量的支架复合材料，相同质量百分比(60％wt)的Arg-CSH/PLGA支架的弹性模量为179.28±6.11，是CSH/PLGA支架的3.5倍，屈服强度为919.66±31.55，是CSH/PLGA支架的1.5倍。说明氨基酸改性明显增强了硫酸钙与基体材料的亲和性，进而提高了复合支架的机械性能。另外，材料植入后硫酸钙降解释放钙离子，促进骨组织修复；同时硫酸钙降解原位成孔，促进细胞、组织长入，增强骨整合性能；另一方面，聚酯材料基体延缓了硫酸钙的降解速率；重要的是，通过调整复合材料中各组分的配比可以获得力学性能适宜、降解速率与新骨生成速率匹配的骨修复植入材料。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种半水硫酸钙材料及其制备方法、聚酯复合材料及其制备方法、应用进行了详细描述，但是应当理解，这些实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
实施例1
本实施例制备氨基酸改性硫酸钙晶须：
配制2份100mL的CaCl2溶液，其中CaCl2含量为3.5Mol/L，天冬氨酸含量为2mg/mL，分别称取0.1mol Ca(NO3)24H2O和0.1mol(NH4)2SO4各自加入上述溶液中配置Ca盐溶液和S盐溶液，再将上述Ca盐溶液和S盐溶液混合，105℃反应4h，抽滤，热水洗涤滤饼4次，再使用无水乙醇浸泡滤饼3min以终止反应，抽滤无水乙醇后，将滤饼置于80℃鼓风干燥箱中烘干，获得产物即为氨基酸调控的硫酸钙晶须(Arg2-CSH)。
比较例1
无氨基酸改性的硫酸钙晶粒：
配制2份100mL的CaCl2溶液，CaCl2浓度为3.5Mol/L，分别称取0.1mol Ca(NO3)24H2O和0.1mol(NH4)2SO4各自加入上述溶液中配置Ca盐溶液和S盐溶液，再将上述Ca盐溶液和S盐溶液混合，105℃反应4h，抽滤，热水洗涤滤饼4次，再使用无水乙醇浸泡滤饼3min以终止反应，抽滤无水乙醇后，将滤饼置于80℃鼓风干燥箱中烘干，获得产物即为硫酸钙晶粒(CSH)。
实施例2
氨基酸改性硫酸钙晶须增强聚酯基复合支架的制备：
称取2.25g的获得的Arg-CSH加入到10mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)当中，超声分散2小时至分散均匀。称取1.5g PLGA加入到上述溶液当中，搅拌过夜至PLGA溶解均匀获得复合材料浆料，将混合液倒入自制的圆柱形聚四氟乙烯模具中，置于-80℃冰箱中1小时，使浆料固形，再迅速放入去离子水中置换，每4小时换水，待溶剂置换完全后(4天)得到Arg-CSH含量为60％的支架复合材料Arg-CSH/PLGA，用于后续实验检测和表征。
比较例2
硫酸钙增强聚酯基复合支架的制备：
分别称取0g、0.375g、1g和2.25g的获得的CSH，分别加入到10mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)当中，超声分散2小时至分散均匀。分别称取4份1.5g PLGA加入到上述溶液当中，搅拌过夜至PLGA溶解均匀获得复合材料浆料，将混合液倒入自制的圆柱形聚四氟乙烯模具中，置于-80℃冰箱中1小时，使浆料固形，再迅速放入去离子水中置换，每4小时换水，待溶剂置换完全后(4天)得到CSH含量分别为0％、20％、40％和60％的支架复合材料CSH/PLGA，用于后续实验检测和表征。
实施例3
性能检测：
将本发明实施例1制备的Arg2-CSH颗粒和比较例1制备的CSH分散在无水乙醇中进行超声，取适量悬浮液滴在单晶硅片上并室温干燥，然后采用扫描电子显微镜(SEM)对样品的形貌和尺寸进行检测，并用NIH Image J软件随机测量100个颗粒的直径对其粒径分布及长径比进行评估。检测结果如图1和图2所示，从图1中可看出，利用天冬氨酸制备的硫酸钙具有典型的晶须形貌，长径比约15。
图1为对比例1制备的硫酸钙和本发明实施例1制备的改性硫酸钙晶须微观形貌。其中，a为硫酸钙(CSH)，b为氨基酸改性硫酸钙(Arg2-CSH)
图2为本发明实施例1制备的氨基酸调控的硫酸钙晶须不同倍率下的微观形貌图。
图3为本发明制备的氨基酸调控的α-半水硫酸钙晶须的表征谱图。其中，a为Arg2-CSH的红外谱图；b为Arg-CSH的XRD图谱；c为热失重图；d为差热分析图。
将本发明实施例1制备的Arg-CSH颗粒和比较例1制备的CSH使用傅立叶变换红外光谱测量化学结构，其结果如图3a所示。从图中可知Arg-CSH产物及CSH产物为典型硫酸钙红外特征峰，无明显的天冬氨酸特征峰。
将本发明实施例1制备的Arg-CSH颗粒和比较例1制备的CSH使用X射线衍射测量其物相结构，其结果如图3b所示。从图中可知Arg-CSH产物及CSH产物的XRD图谱与合成半水硫酸钙的标准图谱(PDF No.41-0024)吻合良好，说明产物为半水硫酸钙。同时，Arg-CSH样品组中代表(024)、(424)及(-424)晶面的特征峰强度明显减弱，推测Arg在CSH晶粒生长过程中发生了(024)、(424)及(-424)晶面上集中吸附，阻碍了其生长。
将本发明实施例1制备的Arg-CSH颗粒和比较例1制备的CSH使用热失重及差热分析其热稳定性，其结果如图3c和3d所示。从图中可知CSH样品组在只有一处位置发生热失重，即在115.43℃处发生了6.78％的质量损失，与半水硫酸钙的理论含水量一致，这一结果证实本发明制备的CSH为α相半水硫酸钙。Arg-CSH样品组在117.56℃处发生，总质量损失为8.14％，说明Arg-CSH产物为α相半水硫酸钙，同时有微量(1.36％)的天冬氨酸吸附。
将本发明实施例2制备的Arg-CSH/PLGA支架和比较例2制备的CSH/PLGA采用电子万能试验机测试压缩机械性能。压缩速率0.5mm/min。
图4为本发明制备的复合材料支架压缩应力应变曲线。其中，图4(a)为CSH含量分别为0％、20％、40％和60％的支架复合材料CSH/PLGA对应的应变曲线；图4(b)为Arg-CSH含量为60％的支架复合材料Arg-CSH/PLGA和CSH含量为60％的支架复合材料CSH/PLGA对应的应变曲线。
实验结果显示随着支架中CSH的含量增加，支架的弹性模量分别为37.90±4.81、43.21±3.84、44.68±3.87及50.50±5.03，其屈服强度分别为253.53±15.60、268.80±16.98、364.31±12.94及638.85±26.11。说明CSH的添加明显提高了复合材料的机械性能。另外，相同质量百分比的Arg-CSH/PLGA支架的弹性模量为179.28±6.11，是CSH/PLGA支架的3.5倍，屈服强度为919.66±31.55，CSH/PLGA支架的1.5倍。说明氨基酸改性明显增强了硫酸钙与基体材料的亲和性，进而提高了复合支架的机械性能。
将本发明实施例3制备的Arg-CSH/PLGA支架在液氮中浸泡，取出后掰断，采用扫描电子显微镜观察断面，如图5所示，可以看出支架内部存在微纳米尺度的空隙，空隙高度贯通。
图5为本发明制备的Arg-CSH/PLGA支架的微观形貌图。
以上对本发明提供的一种半水硫酸钙材料及其制备方法、一种硫酸钙增强原位固化成孔的组织工程聚酯复合支架材料及其制备方法、应用进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (10)

1.一种半水硫酸钙材料，其特征在于，所述半水硫酸钙材料包括α-半水硫酸钙晶须；
所述α-半水硫酸钙晶须具有针状的晶体结构；
所述α-半水硫酸钙晶须的径向尺寸为50～500nm；
所述半水硫酸钙材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)将氯化钙、氨基酸和水混合后，得到混合液；
所述混合液中氯化钙的含量为0.001～5mol/L；
所述混合液中氨基酸的质量含量为0.01～5％；
b)将上述步骤得到的混合液、Ca盐溶液和S盐溶液再次混合后，进行反应，得到具有针状的晶体结构的半水硫酸钙材料；
所述Ca盐包括硝酸钙、氯化钙和醋酸钙中的一种或多种；
所述S盐包括硫酸铵、硫酸钾、硫酸钠和硫酸镁中的一种或多种；
所述Ca盐与所述氯化钙的摩尔比为(0.01～5)：1；
所述S盐与所述氯化钙的摩尔比为(0.01～5)：1；
所述反应的温度为90～140℃；
所述反应的时间为0.5～24小时。
2.根据权利要求1所述的半水硫酸钙材料，其特征在于，所述α-半水硫酸钙晶须的长度为1～50μm；
所述α-半水硫酸钙晶须的长径比为(2～1000)：1。
3.根据权利要求1所述的半水硫酸钙材料，其特征在于，所述α-半水硫酸钙晶须交错均匀分布。
4.根据权利要求1所述的半水硫酸钙材料，其特征在于，所述半水硫酸钙材料具有α-半水硫酸钙晶须针簇状堆叠的微观形貌；
所述半水硫酸钙材料的微观形貌由氨基酸进行调控后得到。
5.根据权利要求4所述的半水硫酸钙材料，其特征在于，所述氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、门冬酰胺、苯丙氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸和丝氨酸中的一种或多种。
6.一种聚酯复合材料，其特征在于，包括聚酯材料基体和复合在聚酯材料中的半水硫酸钙材料；
所述半水硫酸钙材料包括权利要求1～5任意一项所述的半水硫酸钙材料。
7.根据权利要求6所述的聚酯复合材料，其特征在于，所述聚酯材料包括可降解聚酯材料；
所述聚酯材料包括聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚羟基丁酸酯和聚酸酐中的一种或两种以上的共聚物；
所述半水硫酸钙材料在所述聚酯复合材料中的质量含量为0.01％～90％；
所述半水硫酸钙材料为聚酯复合材料的增强相；
所述聚酯复合材料中，α-半水硫酸钙晶须均匀分散在聚酯材料基体中；
所述聚酯复合材料中还包括亚微米级的孔洞；
所述孔洞的直径为1～100nm；
所述聚酯复合材料在使用中，所述半水硫酸钙材料降解后原位成孔，并释放钙离子；
所述聚酯复合材料由相转化法制备得到。
8.一种如权利要求6～7任意一项所述的聚酯复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将半水硫酸钙材料和有机溶剂分散后，得到分散液；
2)将聚酯材料和上述步骤得到的分散液继续混合后，聚酯材料溶解，得到复合材料浆料；
3)将上述步骤得到的复合材料浆料固形后，再置于水中进行溶剂置换，得到聚酯复合材料。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、DMSO和DMF中的一种或多种；
所述半水硫酸钙材料在所述聚酯复合材料中的质量比为0.01％～90％；
所述固形的时间为0.5～48小时；
所述置换的时间为0.5～168小时；
所述聚酯复合材料还包括可修饰的聚酯复合材料；
所述修饰的方式包括膦酸类化合物修饰。
10.权利要求1～5任意一项所述的半水硫酸钙材料、权利要求6～7任意一项所述的聚酯复合材料、权利要求8～9任意一项所述的制备方法所制备的聚酯复合材料或权利要求8～9任意一项所述的制备方法所制备的固形后的复合材料浆料在医疗器械中的应用；
所述医疗器械包括植骨材料、可注射骨水泥和骨组织工程支架中的一种或多种。
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