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CN114436918B - 环丁-1-烯胺类化合物及其制备方法和在药物中的应用 - Google Patents

环丁-1-烯胺类化合物及其制备方法和在药物中的应用 Download PDF

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CN114436918B CN202210171146.7A CN202210171146A CN114436918B CN 114436918 B CN114436918 B CN 114436918B CN 202210171146 A CN202210171146 A CN 202210171146A CN 114436918 B CN114436918 B CN 114436918B
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Abstract

本发明属有机化学合成领域，公开了一类环丁‑1‑烯胺类化合物、其制备方法及其在抗病毒和抗肿瘤药物中的应用。其为通式（I）结构，其中，EWG选自烷基或芳基取代的磺酰基；R选自烷基，烷氧基，卤素，硝基。本发明在热驱动下将炔酰胺原料加热至熔融状态，使分子间发生[2+2]环加成反应，得到多取代的环丁‑1‑烯胺类化合物。本发明方法具有原料易得、步骤简洁、无催化剂、无溶剂和收率高等优点。该类化合物具有抗SARS‑CoV‑2、5637、Hela、SW480、Hep G2、A549和MCF‑7活性，在治疗新型冠状病毒、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、肝癌、肺癌和乳腺癌方面具有良好的应用前景。
Figure 216091DEST_PATH_IMAGE002
（I）。

Description

环丁-1-烯胺类化合物及其制备方法和在药物中的应用
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及环丁-1-烯胺类化合物、其制备方法及在抗病毒和抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
官能团化的环丁-1-烯胺是一种重要的结构单元，存在于许多药物活性化合物和天然产物中。另外，由于四元环张力赋予其很好的反应活性，环丁-1-烯胺也常常被用做反应底物来构建其它重要的有机官能团分子。因此，有关环丁-1-烯胺类化合物的合成方法研究一直是化学家们关注的热点。
传统的构建环丁-1-烯胺类化合物是通过Ficini[2+2]环加成反应实现的，即炔酰胺与环状烯酮发生[2+2]环加成反应生成环丁-1-烯胺。2010年，Hsung课题组首次报道了炔酰胺和烯酮在CuCl2和AgSbF6催化作用下发生分子间Ficini[2+2]环加成反应合成环丁-1-烯胺(Org.Lett.,2010,12,3780-3783)，后来也陆续出现了Cu(I)、Ru(II)、Rh(I)等催化炔酰胺参与的[2+2]环加成反应构建环丁-1-烯胺，但大多数方法只适合于炔基末端含有取代基的炔酰胺，因为此类炔酰胺比较稳定，而末端不含取代基的高活性炔酰胺几乎无[2+2]环加成产物环丁-1-烯胺的生成；另外，所报道的方法大部分是使用价格昂贵的重金属催化剂，对环境不友好。因此，开发高效、对环境友好及原子经济型的构建环丁-1-烯胺类化合物的方法具有重要的研究意义，尤其是通过末端不含取代基的高活性炔酰胺构建环丁-1-烯胺目前还处于空白的研究状态。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明目的在于提供一种多取代的环丁-1-烯胺类化合物、其合成方法及在抗病毒和抗肿瘤药物中的应用。
为实现本发明目的，本发明采用末端不含取代基的高活性炔酰胺1在加热条件下发生[2+2]环加成反应得到环丁-1-烯胺类化合物2。
具体技术方案如下：
本发明所述环丁-1-烯胺类化合物，其结构通式为：
Figure BDA0003515798930000011
其中，EWG选自磺酰基，烷基取代的磺酰基或芳基取代的磺酰基；R选自烷基，烷氧基，卤素，硝基。
优选：EWG选自磺酰基，C1-3烷基取代的磺酰基或苯基取代的磺酰基；R选自卤素，C1-3烷基或C1-3烷氧基，在苯环上单取代或双取代。
本发明还提供了如上所述环丁-1-烯胺类化合物的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0003515798930000021
具体合成步骤如下：
在氮气保护下，将炔酰胺原料1加入干燥的反应瓶内，将其加热至熔融状态，在该温度下维持其熔融状态至反应完全，柱层析分离得到环丁-1-烯胺类化合物2。
进一步地，在上述技术方案中，所述炔酰胺原料1的合成路线如下：
Figure BDA0003515798930000022
具体合成步骤如下：
在氮气保护下，将磺酰胺3和碳酸铯置于圆底烧瓶中，加入无水N,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌；将TMS-EBX碘代物4溶于无水二氯甲烷，在0℃且避光的条件下将其加入反应体系，升至室温，再搅拌至反应完全，抽滤，减压浓缩除去溶剂后，直接柱层析分离得炔酰胺原料1。
所述步骤中磺酰胺3、碳酸铯和TMS-EBX碘代物4的摩尔比为1:1.3:1.5；N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷溶剂体积比为1:2.5。
进一步地，在上述技术方案中，所述TMS-EBX碘代物4的合成路线如下：
Figure BDA0003515798930000023
具体合成步骤如下：
1)将邻碘苯甲酸5和高碘酸钠置于圆底烧瓶中，加入冰醋酸水溶液(体积百分比30％)，回流至反应完全，加入冰水避光冷却至室温，滤出白色固体，再用冰水、冰丙酮洗涤，得到1-羟基-1,2-苯并三唑-3-酮化合物6。
2)将1-羟基-1,2-苯并三唑-3-酮化合物6溶于二氯甲烷，进行氮气保护，0℃下缓慢加入三氟甲磺酸三甲基硅酯，升至室温搅拌；再加入双(三甲基甲硅烷基)乙炔，室温搅拌至反应完全，向反应体系加入饱和碳酸氢钠溶液至混合物呈澄清状态，加入二氯甲烷萃取水相，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除去溶剂，得到TMS-EBX碘代物4。
所述步骤中邻碘苯甲酸5和高碘酸钠的摩尔比为1:1.05，1-羟基-1,2-苯并三唑-3-酮6、三氟甲磺酸三甲基硅酯和双(三甲基甲硅烷基)乙炔的摩尔比为1:1.5:1.1。
进一步地，在上述技术方案中，所述环丁-1-烯胺类化合物在抗病毒和抗肿瘤药物中的应用，其显示出抗SARS-CoV-2、5637、Hela、SW480、Hep G2、A549和MCF-7活性，可将其应用于抗新型冠状病毒、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、肝癌、肺癌和乳腺癌药物的制备研究。
与现有技术相比，本发明提供的环丁-1-烯胺类化合物，具有如下优势：1、该类化合物具有抗SARS-CoV-2、5637、Hela、SW480、Hep G2、A549和MCF-7活性，将其应用于制备抗新型冠状病毒、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、肝癌、肺癌和乳腺癌药物中，具有很好的应用前景。2、本发明合成方法原料易得，且反应过程中无需催化剂和溶剂，后处理简单，对环境友好，底物普适性广。3、反应路径短，产物收率高，达76％–91％，能够快速实现一系列多取代的环丁-1-烯胺类化合物的高效合成。
附图说明
图1是本发明化合物2a的1H NMR谱图；
图2是本发明化合物2a的13C NMR谱图；
图3是本发明化合物2c的1H NMR谱图；
图4是本发明化合物2c的13C NMR谱图；
图5是本发明化合物2e的1H NMR谱图；
图6是本发明化合物2e的13C NMR谱图；
图7是本发明化合物2f的1H NMR谱图；
图8是本发明化合物2f的13C NMR谱图；
图9是本发明化合物2g的1H NMR谱图；
图10是本发明化合物2g的13C NMR谱图；
图11是本发明化合物2i的1H NMR谱图；
图12是本发明化合物2i的13C NMR谱图；
图13是阳性对照物瑞德西韦抗SARS-CoV-2活性柱状图；
图14是本发明化合物2a的细胞毒性柱状图；
图15是本发明化合物2a抗SARS-CoV-2活性柱状图；
图16是本发明化合物2b的细胞毒性柱状图；
图17是本发明化合物2c的细胞毒性柱状图；
图18是本发明化合物2d的细胞毒性柱状图；
图19是本发明化合物2e的细胞毒性柱状图；
图20是本发明化合物2e抗SARS-CoV-2活性柱状图；
图21是本发明化合物2f的细胞毒性柱状图；
图22是本发明化合物2f抗SARS-CoV-2活性柱状图；
图23是本发明化合物2g的细胞毒性柱状图；
图24是本发明化合物2g抗SARS-CoV-2活性柱状图；
图25是本发明化合物2h的细胞毒性柱状图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。若未特别指明，以下实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
主要仪器与化学试剂
核磁共振波谱仪：Bruker AscendTM 400；高分辨质谱仪：Bruker MicrOTOF-Q II质谱仪；红外光谱仪：知微Smart傅立叶变换红外光谱仪(天津港东科技股份有限公司)；三用紫外线分析仪：ZF-6型(上海高鹏科技有限公司)；测定用熔点仪：XT4A显微熔点测定仪(北京科仪电光仪器厂)。
本发明实施过程中所用的原料、溶剂均为商业途径购进。
实施例1：TMS-EBX碘代物4的合成
Figure BDA0003515798930000041
TMS-EBX碘代物4具体合成步骤如下：
1)将邻碘苯甲酸5(7.44g,30mmol)和高碘酸钠(6.74g,31.5mmol)溶于30％(v:v)的冰醋酸水溶液(50mL)中回流4.0h至反应完全，向反应体系中加入冰水(30mL)，避光的条件下，冷却至室温，过滤出白色固体，并用冰水(60mL)和冰丙酮(60mL)洗涤，在避光下室温干燥，得到1-羟基-1,2-苯并三唑-3-酮化合物6(7.13g,27mmol)，产率为90％。
2)在氮气保护下，将1-羟基-1,2-苯并三唑-3-酮6(5.28g,20mmol)置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)，0℃下缓慢加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(5.44mL,30mmol)，升至室温搅拌0.5h；再加入双(三甲基甲硅烷基)乙炔(4.99mL,22mmol)，室温搅拌6.0h至反应完全；向反应体系加入饱和碳酸氢钠至溶液呈澄清状态，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到TMS-EBX碘代物4(6.81g,19.8mmol)，产率为99％。
实施例2：炔酰胺原料1a-1i的合成
特别说明，化合物结构中简写：Ts代表对甲基苯磺酰基，Mbs代表对甲氧基苯磺酰基。
Figure BDA0003515798930000051
以炔酰胺1a具体合成步骤为例，向25mL圆底烧瓶中依次加入磺酰胺3a(123.7mg,0.50mmol)，碳酸铯(211.8mg,0.65mmol)，用密闭良好的翻盖橡胶塞塞紧瓶口并进行氮气保护，再加入干燥过的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，室温搅拌0.5h；将TMS-EBX碘代物4(258.2mg,0.75mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)，在避光0℃下缓慢加入反应体系，升至室温搅拌0.5h；薄层色谱法监测反应进程，待反应完成后，过硅胶抽滤，减压除去溶剂，所得粗产物以石油醚/乙酸乙酯(10:1～4:1)为洗脱剂柱层析分离得到白色固体原料1a(135.2mg,0.498mmol)，产率为99％。
将对应的磺酰胺3b-3i分别按本实施例中上述方法制备化合物1，对应得到化合物1b-1i。
Figure BDA0003515798930000052
化合物1a：白色固体，99％产率，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dt,J＝8.6Hz,2.0Hz,2H),7.33-7.31(m,3H),7.30-7.27(m,3H),7.26-7.24(m,1H),2.84(s,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.3,138.4,133.0,129.7,129.3,128.6,128.4,126.4,76.7,59.1,21.9.
Figure BDA0003515798930000053
化合物1b：白色固体，90％产率，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dt,J＝8.6Hz,2.2Hz,2H),7.30-7.28(m,2H),7.11(s,4H),2.81(s,1H),2.45(s,3H),2.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.2,138.8,135.8,133.1,129.9,129.7,128.4,126.4,76.9,58.7,21.9,21.3.
Figure BDA0003515798930000054
化合物1c：白色固体，99％产率，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dt,J＝8.6Hz,2.2Hz,2H),7.29(d,J＝12.0Hz 2H),7.12(dt,J＝10.3Hz,3.5Hz,2H),6.82(dt,J＝10.3Hz,3.5Hz,2H),3.80(s,3H),2.80(s,1H),2.45(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.7,145.2,133.0,131.0,129.7,128.5,128.1,114.4,77.1,58.4,55.7,21.9.
Figure BDA0003515798930000061
化合物1d：白色固体，88％产率，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,3H),7.24-7.19(m,2H),7.04-6.99(m,2H),2.84(s,1H),2.45(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ162.4(C-F,1JC-F＝246.7Hz),145.5,134.3(C-F,4JC-F＝3.2Hz),132.7,129.8,128.5(C-F,3JC-F＝8.9Hz),128.4,116.3(C-F,2JC-F＝22.9Hz),76.6,59.2,21.9.
Figure BDA0003515798930000062
化合物1e：白色固体，93％产率，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dt,J＝8.6Hz,2.2Hz,2H),7.30-7.28(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.14-7.08(m,2H),7.02-6.99(m,1H),2.82(s,1H),2.45(s,3H),2.32(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.2,139.4,138.3,133.2,129.7,129.4,129.0,128.5,127.2,123.4,76.8,58.9,21.9,21.4.
Figure BDA0003515798930000063
化合物1f：白色固体，86％产率，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(dt,J＝8.7Hz,2.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(s,1H),6.85(s,2H),2.81(s,1H),2.45(s,3H),2.27(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.1,139.1,138.2,133.3,130.4,129.6,128.5,124.2,77.0,58.8,21.9,21.3.
Figure BDA0003515798930000064
化合物1g：白色固体，91％产率，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.19(m,1H),6.87-6.81(m,3H),3.76(s,3H),2.84(s,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.1,145.3,139.4,133.1,129.9,129.7,128.4,118.4,114.5,112.0,76.9,59.3,55.6,21.9.
Figure BDA0003515798930000065
化合物1h：白色固体，72％产率，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dt,J＝8.6,2.2Hz,2H),7.32-7.27(m,5H),7.21(dt,J＝7.6,1.9Hz,1H),2.88(s,1H),2.45(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.6,139.5,134.8,132.8,130.2,129.9,128.7,128.4,126.3,124.4,76.0,60.0,21.9.
Figure BDA0003515798930000071
化合物1i：白色固体，95％产率，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dt,J＝9.9Hz,3.0Hz,2H),7.35-7.31(m,3H),7.28-7.25(m,2H),6.94(dt,J＝9.9Hz,3.1Hz,2H),3.88(s,3H),2.84(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.1,138.5,130.7,129.3,128.6,127.6,126.5,114.2,76.9,59.1,55.9.
实施例3：化合物2a-2i的合成
Figure BDA0003515798930000072
以化合物2a具体合成步骤为例，在氮气保护下，将炔酰胺1a(81.4mg,0.3mmol)加入干燥的反应瓶中，将反应体系升温至其呈熔融状态(100℃)，在该温度下维持其熔融状态，通过薄层色谱法监测反应进程，2.0h后反应完成。所得粗产物以石油醚/乙酸乙酯(3.5:1)为洗脱剂柱层析分离得到白色固体产物2a(70.8mg，0.131mmol)，产率为87％。
将实施例2中制备得到的炔酰胺中间体1b-1i分别按本实施例中上述方法制备化合物2，对应得到化合物2b-2i(Ts代表对甲基苯磺酰基，Mbs代表对甲氧基苯磺酰基)。
Figure BDA0003515798930000073
化合物2a：白色固体，87％产率，Rf＝0.25[石油醚/乙酸乙酯(2:1)]；mp＝86–89℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(dt,J＝8.4Hz,2.0Hz,2H),7.50-7.38(m,5H),7.33-7.26(m,5H),7.24(s,1H),7.18-7.08(m,3H),6.76-6.73(m,2H),5.94(s,1H),4.91(s,1H),2.45(s,3H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.1,152.0,148.9,146.0,145.5,135.7,133.1,132.9,130.2,130.1,130.02,129.97,129.5,129.4,129.1,128.4,124.8,121.7,118.6,76.0,21.94,21.89；IR(neat)(cm-1)1769w,1695w,1552s,1486m,1320m,1173s,694s；HRMS(ESI):m/z calcd for C30H27N2O4S2[M+H]+543.1407,found 543.1411.
Figure BDA0003515798930000081
化合物2b：白色固体，81％产率，Rf＝0.37[石油醚/乙酸乙酯(2:1)]；mp＝100–101℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(dt,J＝8.6Hz,2.1Hz,2H),7.48(dt,J＝8.7Hz,2.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(s,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),7.11-7.06(m,3H),7.02-6.99(m,2H),6.64(dt,J＝8.8Hz,2.4Hz,2H),5.93(s,1H),4.87(s,1H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.40(s,3H),2.32(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.6,151.9,146.4,145.9,145.4,140.4,134.5,133.1,133.0,132.7,130.1,130.0,129.9,129.8,129.7,129.4,128.4,121.7,118.6,76.0,21.94,21.88,21.5,21.1；IR(neat)(cm-1)1695w,1554s,1450w,1320m,1172s,1137s,667s；HRMS(ESI):m/z calcd for C32H31N2O4S2[M+H]+571.1720,found571.1716.
Figure BDA0003515798930000082
化合物2c：白色固体，76％产率，Rf＝0.13[石油醚/乙酸乙酯(2:1)]；mp＝95–97℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.32-7.27(m,3H),7.24(s,1H),7.05(s,2H),6.90-6.86(m,2H),6.82(dt,J＝9.9Hz,3.3Hz,2H),6.71(dt,J＝9.6Hz,2.9Hz,2H),5.96(s,1H),4.86(s,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.45(s,3H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.6,157.1,151.99,151.95,145.9,145.4,142.1,133.1,132.8,131.4,130.0,129.9,129.4,128.4,127.9,123.0,118.5,114.4,114.3,76.0,55.63,55.58,21.93,21.87；IR(neat)(cm-1)1768w,1555s,1501s,1242s,1170s,1082m,668s；HRMS(ESI):m/z calcd for C32H31N2O6S2[M+H]+603.1618,found 603.1614.
Figure BDA0003515798930000083
化合物2d：白色固体，87％产率，Rf＝0.37[石油醚/乙酸乙酯(2:1)]；mp＝90–91℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33-7.27(m,4H),7.16-7.05(m,4H),7.00-6.94(m,2H),6.73-6.68(m,2H),5.95(s,1H),4.89-4.87(m,1H),2.45(s,3H),2.43(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3(C-F,1JC-F＝250.1Hz),160.3(C-F,1JC-F＝242.2Hz),153.0,151.9,146.3,145.6,144.9(C-F,4JC-F＝2.9Hz),132.9,132.8,132.1(C-F,3JC-F＝9.1Hz),131.5(C-F,4JC-F＝3.2Hz),130.1,129.9,129.5,128.3,123.0(C-F,3JC-F＝8.0Hz),118.2,116.5(C-F,2JC-F＝23.0Hz),115.8(C-F,2JC-F＝22.3Hz),75.9,21.91,21.87；IR(neat)(cm-1)1695w,1558s,1498s,1219m,1082m,1017w,668s；HRMS(ESI):m/z calcd for C30H25F2N2O4S2[M+H]+579.1218,found 579.1221.
Figure BDA0003515798930000091
化合物2e：白色固体，91％产率，Rf＝0.40[石油醚/乙酸乙酯(2:1)]；mp＝77–78℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(dt,J＝8.6Hz,2.1Hz,2H),7.50(dt,J＝8.7Hz,2.1Hz,2H),7.33-7.30(m,2H),7.27-7.26(m,2H),7.25-7.24(m,2H),7.18-7.14(m,1H),6.98-6.89(m,3H),6.54-6.51(m,2H),5.90(s,1H),4.90(s,1H),2.46(s,3H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),2.31(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.9,151.9,148.9,145.9,145.4,139.5,138.9,135.5,133.2,133.0,130.9,130.7,130.1,129.9,129.4,129.0,128.9,128.5,127.0,125.6,122.4,118.7,118.6,76.1,21.93,21.88,21.6,21.5；IR(neat)(cm-1)1769w,1595w,1551s,1370m,1172s,1136s,670s；HRMS(ESI):m/z calcd for C32H31N2O4S2[M+H]+571.1720,found 571.1718.
Figure BDA0003515798930000092
化合物2f：白色固体，87％产率，Rf＝0.50[石油醚/乙酸乙酯(2:1)]；mp＝132–134℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(dt,J＝8.3,1.9Hz,2H),7.51(dt,J＝8.3,1.9Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),7.06(s,1H),6.78-6.72(m,3H),6.30(s,2H),5.88(s,1H),4.89(s,1H),2.46(s,3H),2.43(s,3H),2.29(s,6H),2.26(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.8,151.9,148.9,145.8,145.2,139.1,138.7,135.3,133.3,133.0,131.8,130.1,129.8,129.4,128.6,127.6,126.4,119.4,118.8,76.1,21.92,21.88,21.5,21.4；IR(neat)(cm-1)2920w,1594w,1553s,1318m,1147s,1082m,683s；HRMS(ESI):m/zcalcd for C34H35N2O4S2[M+H]+599.2033,found599.2031.
Figure BDA0003515798930000093
化合物2g：白色固体，90％产率，Rf＝0.19[石油醚/乙酸乙酯(2:1)]；mp＝76–77℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.27(m,2H),7.25-7.24(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.99(dd,J＝8.0Hz,2.1Hz,1H),6.74(s,1H),6.68-6.65(m,2H),6.31-6.29(m,2H),5.92(s,1H),4.94(s,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),2.45(s,3H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.3,160.1,153.3,152.0,150.3,146.0,145.4,136.5,133.2,133.1,130.0,129.9,129.81,129.76,129.5,128.5,122.0,118.7,116.0,113.8,110.5,107.6,76.1,55.7,55.4,21.92,21.88,其中，在129.9ppm处有一个碳信号重叠；IR(neat)(cm-1)1700w,1551s,1449w,1370m,1135s,1040m,673s；HRMS(ESI):m/z calcd for C32H31N2O6S2[M+H]+603.1618,found 603.1622.
Figure BDA0003515798930000101
化合物2h：白色固体，91％产率，Rf＝0.35[石油醚/乙酸乙酯(2:1)]；mp＝82–83℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.46-7.43(m,1H),7.37-7.29(m,5H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.07(m,3H),6.66-6.63(m,1H),6.60(t,J＝2.0Hz,1H),5.91(s,1H),4.91(s,1H),2.47(s,3H),2.44(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.8,151.9,150.1,146.5,145.8,136.6,134.9,134.6,132.9,132.8,130.5,130.3,130.17,130.16,130.13,129.9,129.6,128.4,124.8,121.6,120.0,118.4,75.9,21.95,21.92,其中，在130.16ppm处有一个碳信号重叠；IR(neat)(cm-1)1696w,1550s,1288m,1175m,1081m,1021w,667s；HRMS(ESI):m/z calcd for C30H25Cl2N2O4S2[M+H]+611.0627,found 611.0628.
Figure BDA0003515798930000102
化合物2i：白色固体，82％产率，Rf＝0.12[石油醚/乙酸乙酯(2:1)]；mp＝94–97℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dt,J＝9.9Hz,2.8Hz,2H),7.52(dt,J＝10.0Hz,2.8Hz,2H),7.46-7.38(m,3H),7.30-7.26(m,2H),7.17-7.09(m,3H),6.98(dt,J＝9.4Hz,2.6Hz,2H),6.90(dt,J＝9.7Hz,2.8Hz,2H),6.79-6.77(m,2H),5.93(s,1H),4.91(s,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.5,164.3,153.3,152.2,148.9,135.7,132.2,130.6,130.11,130.07,129.3,129.1,127.3,124.8,121.8,118.2,114.5,114.0,76.1,55.9,55.8,其中在129.1ppm处有一个碳信号重叠；IR(neat)(cm-1)1697w,1592m,1551s,1260s,1136s,1083s,832s；HRMS(ESI):m/z calcd for C30H27N2O6S2[M+H]+575.1305,found 575.1303.
实施例4：本发明实施例3所合成的代表性化合物的抗病毒活性研究
化合物储存液配置及保存：DMSO稀释至10mM或20mM，-20℃保存；储存液解冻后，用细胞培养基DMEM/10％FBS/1％Pen/Strep稀释。
4.1化合物2a-2i抗病毒活性检测
表1化合物2a,2d-2h病毒基因组Envelope基因mRNA相对量
Figure BDA0003515798930000111
病毒含有GFP，利用荧光显微镜观察GFP的产生代表病毒复制，本发明化合物中除了2i之外，化合物2a-2h在5μM浓度均显示出对病毒GFP产生抑制，即具有抗病毒活性。接着以瑞德西韦作为抗SARS-CoV-2阳性对照药，利用qRT-PCR半定量检测病毒Envelope gene的表达，对化合物2a-2h进行抗病毒活性的确证，实验步骤如下：
1)-1天，细胞Caco-2-N(每孔6x104个)铺于24孔板，加入300μL培养基：DMEM/10％FBS/1％Pen/Strep；
2)第0天，换液加入200μL，5μM化合物溶液；孵育1h后，加入30μL病毒；感染(SARS-CoV-2GFP/△N trVLP)；化合物终浓度为5μM；
3)细胞培养24h后，换液洗去游离病毒；细胞继续培养24h后，消化细胞提取RNA，反转录为cDNA；qRT-PCR半定量检测病毒Envelope gene的表达；
4)计算病毒相对复制能力见表1和表2。
表2化合物2c作用下病毒基因组Envelope基因mRNA相对量
Figure BDA0003515798930000121
由于化合物2b细胞毒性较大，细胞死亡，无荧光，因此表中没有化合物2b病毒相对复制能力数据。由表1和表2化合物2a-2h作用下提取的病毒基因组Envelope基因mRNA相对量数据得出化合物抗病毒活性次序为2e,2f>2a>2g>2d>2c>2h，即环丁-1-烯胺2苯环上不含取代基或者苯环间位含有给电子取代基的化合物2a、2e、2f和2g抗病毒效果较好，可进行下一步抗病毒剂量依赖效应检测。
4.2化合物2a-2h的细胞毒性检测
使用MTT比色法检测化合物2a-2h的细胞毒性，实验步骤如下：
1)-1天，细胞CaCo-2-N(每孔8x103个)铺于96孔板，加入100μL培养基：DMEM/10％FBS/1％Pen/Strep；
2)第0天，加入100μL化合物溶液；化合物终浓度为25μM，5μM，1μM，0.2μM，同时设置不含化合物的对照；
3)细胞培养48h后，弃100μL上清，加20μL MTT(5mg/mL)，37℃培养4h；
4)弃100μL上清，加入100μL DMSO，摇床震荡至formazen溶解；
5)酶标仪检测595nm吸光度，参考波长630nm；
6)计算细胞的存活率见表3。
由表3化合物2a-2h作用下细胞CaCo-2-N的存活率可知：化合物2a、2e、2f、2g和2h细胞毒性相对较小，即环丁-1-烯胺2中苯环上不含取代基的化合物2a和苯环间位含有取代基的化合物2e、2f、2g、2h毒性小于苯环对位含有取代基的化合物2b、2c、2d，而且化合物2a、2g和2h浓度为25μM时细胞存活率高达90％以上。但是由表1知化合物2h抗病毒活性差，化合物2a和2g抗病毒效果较好，为了计算化合物2a和2g的半数毒性浓度CC50，依据上述实验步骤继续检测化合物2a和2g终浓度为450μM、150μM、50μM时的细胞毒性，并计算细胞的存活率见表4。
表3化合物2a-2h不同浓度下的细胞存活率
Figure BDA0003515798930000131
表4化合物2a和2g高浓度下的细胞存活率
Figure BDA0003515798930000132
4.3化合物2a、2e、2f和2g抗病毒剂量依赖效应检测
表5化合物2a、2e、2f和2g抗病毒剂量依赖效应
Figure BDA0003515798930000141
通过前面化合物2a-2h抗病毒活性检测得出化合物2a、2e、2f和2g抗病毒效果较好，接着进行化合物2a、2e、2f和2g的抗病毒剂量依赖效应检测。以瑞德西韦作为抗SARS-CoV-2阳性对照药，倍比稀释化合物浓度(5μM，1μM，0.2μM，0.04μM)，利用qRT-PCR半定量检测病毒Envelope gene的表达，进行化合物2a、2e、2f和2g抗病毒剂量依赖效应检测，实验步骤如下：
1)-1天，细胞Caco-2-N(每孔6x104个)铺于24孔板，300μL培养基：DMEM/10％FBS/1％Pen/Strep；
2)第0天，换液加入200μL化合物溶液；孵育1h后，加入30μL病毒；感染(SARS-CoV-2GFP/△N trVLP)；化合物终浓度为5μM，1μM，0.2μM，0.04μM；
3)细胞培养24h后，换液洗去游离病毒；
4)细胞继续培养24h后，消化细胞提取RNA，反转录为cDNA；
5)qRT-PCR半定量检测病毒Envelope gene的表达；
6)计算病毒相对复制能力见表5和表6。
表6瑞德西韦抗病毒剂量依赖效应
Figure BDA0003515798930000151
最后，根据MTT比色法检测并计算出的不同浓度化合物2a-2h作用下细胞Caco-2-N的存活率(表3和表4)，计算半数毒性浓度CC50(分别为图14、图16、图17、图18、图19、图21、图23和图25)；根据化合物2a、2e、2f、2g和瑞德西韦抗病毒剂量依赖效应检测(表5和表6)，计算不同浓度的化合物2a、2e、2f、2g和瑞德西韦对SARS-CoV-2病毒的抑制率(分别为图15、图20、图22、图24和图13)，计算半数有效浓度EC50值。结果如下表7。
表7化合物2a-2h及药瑞德西韦细胞毒性(CC50)及抗SARS-CoV-2活性(EC50)
化合物 CC50(μM) EC50(μM)
2a 417.18 0.05
2b 4.21 -
2c 13.14 -
2d 16.43 -
2e >25 0.10
2f 19.21 0.14
2g >450 0.14
2h >25 -
瑞德西韦 >125 0.04
表中，*CC50代表抑制半数细胞生长所需要的药物浓度，*EC50代表抑制半数SARS-CoV-2病毒所需要的药物浓度。
本试验采用本领域技术人员熟知的方法进行，利用Caco-2-N细胞来评价本发明所合成的化合物2a-2h对SARS-CoV-2的抑制活性。实验结果表明环丁-1-烯胺2苯环上不含取代基的化合物2a和苯环间位含有强给电子取代基(甲氧基)的化合物2g均具有较好的抗SARS-CoV-2活性及很低的细胞毒性，化合物2e和2f虽具有较好的抗SARS-CoV-2活性但细胞毒性稍强。图15、图20、图22和图24表明化合物2a、2e、2f、2g呈剂量依赖性地抑制了SARS-CoV-2病毒株的复制。本发明在抗SARS-CoV-2药物的制备与研究中有很好的应用前景。
实施例5：本发明实施例3所合成的代表性化合物的抗肿瘤活性研究
化合物2a-2i抗肿瘤活性研究所用的细胞株、细胞培养试剂、实验仪器及来源见表8、表9和表10。
表8细胞株种类及来源
Figure BDA0003515798930000161
表9细胞培养试剂及生产厂家
Figure BDA0003515798930000171
表10实验仪器及生产厂家
Figure BDA0003515798930000172
化合物2a-2i的抗癌细胞活性及细胞毒性检测
取对数生长期的癌细胞计数，配制成浓度为5×104个/mL细胞悬液，震荡混匀后接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL，37℃、5％CO2培养条件下培养4-8h；用新鲜的培养基配置含不同浓度化合物的培养液培养48h；48h后，甩掉96孔板孔内培养液，每孔加入10％CCK8溶液100μL，继续培养1-4h，然后在450nm波长下检测吸光度。抑制率＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％；As:实验孔吸光度(含细胞、培养基、CCK-8溶液，化合物培养液处理组)；Ac：对照孔吸光度(含细胞、培养基、CCK-8溶液，不含化合物培养液处理组)；Ab：空白孔吸光度(含培养基和CCK-8溶液，不含细胞和化合物)。使用GraphPad Prism 9.0计算化合物的IC50。
表11化合物2a-2i对Hep G2、A549及MCF-7的抑制活性
Figure BDA0003515798930000181
首先测试化合物2a-2i对3种癌细胞Hep G2、A549及MCF-7的抑制活性并计算出IC50(表11)。由表11知，结构中含有对甲氧基苯基的化合物2c和2i对癌细胞的抑制活性最强。在此初筛结果的基础上，扩大了细胞株的种类(含11种癌细胞和1种正常细胞)，以VCR(长春新碱)为阳性对照药，对化合物2c和2i抗人膀胱癌细胞5637、人胶质母细胞瘤细胞A172、人恶性黑色素瘤细胞A375、人子宫颈癌细胞C33A、人结肠癌细胞HCT 116和SW480、人宫颈癌细胞Hela、人胰腺癌细胞CFPAC-1、人肝癌细胞Hep G2、人肺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MCF-7的活性，以及对正常细胞293T(肾上皮细胞)细胞毒性进行了检测，结果如下表12.1和表12.2。
表12.1化合物2c和2i对5637、A172、A375、C33A、HCT 116及Hela的抑制活性
Figure BDA0003515798930000182
表12.2化合物2c和2i对CFPAC-1、SW480、Hep G2、A549、MCF-7及293T的抑制活性
Figure BDA0003515798930000183
本试验采用本领域技术人员熟知的方法进行，利用12种细胞株(含11种癌细胞和1种正常细胞)来评价本发明所合成的化合物2a-2i的抗肿瘤活性和安全性。实验结果表明环丁-1-烯胺结构中含有对甲氧基苯基的化合物2c和2i对癌细胞的抑制活性最强。与阳性对照药VCR相比，化合物2c对人膀胱癌细胞5637、人宫颈癌细胞Hela、人结肠癌细胞SW480、人肝癌细胞Hep G2、人肺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MCF-7均具有很好的抑制活性，但对正常细胞293T(肾上皮细胞)细胞毒性稍强；化合物2i对人膀胱癌细胞5637、人肝癌细胞Hep G2和人乳腺癌细胞MCF-7具有很好的抑制活性，及对正常细胞293T(肾上皮细胞)低的细胞毒性。本发明在抗肿瘤药物的制备与研究中具有很好的应用前景。

Claims (8)

1.一种环丁-1-烯胺类化合物，其特征在于，其结构通式为：
Figure FDA0004168334700000011
其中，EWG选自C1-3烷基取代的磺酰基或苯基取代的磺酰基；R选自C1-3烷基，C1-3烷氧基或卤素，在苯环上单取代或双取代。
2.环丁-1-烯胺类化合物，其特征在于，选自如下化合物，
Figure FDA0004168334700000012
2i中Mbs代表对甲氧基苯磺酰基。
3.制备如权利要求1所述环丁-1-烯胺类化合物的制备方法，其特征在于，通过如下方法实现：
Figure FDA0004168334700000013
氮气保护下，将炔酰胺原料1均匀分散在干燥的反应器内，加热至熔融状态，维持熔融状态至反应完全，柱层析分离得到环丁-1-烯胺类化合物2。
4.根据权利要求3所述环丁-1-烯胺类化合物的制备方法，其特征在于，炔酰胺原料1通过如下方法实现：
Figure FDA0004168334700000021
在氮气保护下，将磺酰胺3和碳酸铯置于反应器中，加入无水N,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌；将TMS-EBX碘代物4溶于无水二氯甲烷，在0℃且避光的条件下将其加入反应体系，升至室温，再搅拌至反应完全，过硅胶抽滤，减压除去溶剂后直接柱层析分离得炔酰胺原料1。
5.根据权利要求4所述环丁-1-烯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤中磺酰胺3、碳酸铯和TMS-EBX碘代物4的摩尔比为1:1.3:1.5；N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷溶剂体积比为1:2.5。
6.根据权利要求4所述环丁-1-烯胺类化合物的制备方法，其特征在于，原料TMS-EBX碘代物4通过如下方法实现：
Figure FDA0004168334700000022
1)将邻碘苯甲酸5和高碘酸钠置于反应器中，加入冰醋酸水溶液，回流至反应完全，加入冰水避光冷却至室温，滤出固体，经洗涤，得到1-羟基-1,2-苯并三唑-3-酮化合物6；
2)将1-羟基-1,2-苯并三唑-3-酮化合物6溶于二氯甲烷，进行氮气保护，0℃下缓慢加入三氟甲磺酸三甲基硅酯，升至室温搅拌；再加入双(三甲基甲硅烷基)乙炔，室温搅拌至反应完全；向反应体系加入饱和碳酸氢钠至溶液呈澄清状态，经萃取，干燥，减压除去溶剂，得到TMS-EBX碘代物4。
7.根据权利要求6所述环丁-1-烯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤中邻碘苯甲酸5和高碘酸钠的摩尔比为1:1.05；1-羟基-1,2-苯并三唑-3-酮化合物6、三氟甲磺酸三甲基硅酯和双(三甲基甲硅烷基)乙炔的摩尔比为1:1.5:1.1。
8.根据权利要求1或2所述环丁-1-烯胺类化合物在制备抗病毒和抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，以其为活性成分，将其应用于制备治疗新型冠状病毒、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、肝癌、肺癌或乳腺癌的药物中。
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