CN114432411B - 一种治疗慢性肾病蛋白尿的中药组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中药组合物技术领域，具体涉及一种治疗慢性肾病蛋白尿的中药组合物及其制备方法与应用。本发明所提供的中药组合物，包括如下重量份的组分：黄芪15～60份、黄精5～50份、玉竹5～50份、莪术5～30份、徐长卿5～30份、虎杖5～30份、积雪草15～60份。通过优化各组分的用量关系，可显著降低慢性肾病患者的尿蛋白含量，且还能保证患者的肾功能在用药期间少受损害。

Description

一种治疗慢性肾病蛋白尿的中药组合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及中药组合物技术领域，具体涉及一种治疗慢性肾病蛋白尿的中药组合物及其制备方法与应用。

背景技术

蛋白尿病因复杂，据此研发的各类治疗蛋白尿药物仅使部分患者受益，且存在临床症状改善缓慢、易复发及副作用多等缺陷，这提示现有的蛋白尿发病机制不足以解释这种多病因异质性疾病。

目前用于治疗蛋白尿的西药主要有厄贝沙坦、缬沙坦、贝那普利。这些西药的共同特点是治疗效果显著的同时副作用也较大。

为了解决西药副作用大的问题，现有研究提出了多种可降低尿蛋白的中药组合物。如市售的肾炎灵胶囊，其通过应用马齿苋等中药，达到清热凉血，滋阴养肾的功效，用于慢性肾小球肾炎。但该中药配方均是通过对某一个症的治疗来达到间接改善蛋白尿的目的，疗效不是很确切，需要较多的服用量，较长的服用时间才能起效，反而加大了肾脏的解毒压力，给治疗带来了副作用。

同时，现有专利申请文献CN107551192A、CN112972635A等公开了一种治疗慢性肾脏病的中药复方组合物，其均能够明显降低蛋白尿。但其存在用药不够精道，药味选择有可以商榷的地方。如其中药处方中用到了丹参，且其用量较大。

随着丹参在临床上的广泛应用，其不良反应报道日趋增多，甚至有些不良反应表现特别严重，引起了临床医护和广大药师的高度重视。根据临床病例报道及文献综合分析其不良反应，发现其临床表现累及人体多个系统或器官：1)皮肤及其附件：皮疹、斑丘疹、皮炎、出血性皮疹及肿胀瘙痒等；2)全身性损害：发热、寒战、过敏性休克；3)循环系统：心悸、血压下降；4)神经系统：震颤、头痛、头晕；5)胃肠系统：腹胀、腹痛、恶心；6)呼吸系统：咳血、咳嗽、呼吸困难；7)其它损害：静脉炎、注射部位疼痛。此外，现有治疗慢性肾脏病的处方中，药味较多，有多种药物都对肾脏代谢造成药源性的压力的缺陷。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

第一方面，本发明提供一种中药组合物，其具有益气升阳，活络化浊功效，用于脾肾亏虚，瘀血阻络型蛋白尿的治疗效果显著；同时本发明选用安全无毒的中药材，精炼组方，从处方源头规避了使用含有毒副作用成分的药材，保证患者用药后肝肾功能不受损害。

本发明所提供的中药组合物，包括如下重量份的组分：黄芪15～60份、黄精5～50份、玉竹5～50份、莪术5～30份、徐长卿5～30份、虎杖5～30份、积雪草15～60份。

现有中药材中具有益气升阳，活络化浊、且无毒副作用的药味种类较多，但不同于化合物之间作用关系的单一化，中药药材的提取物成分复杂、各提取物之间作用机制还未被掌握，加上慢性肾病蛋白尿成因机制也不十分明晰，因此筛选合适的药味、以合适的比例配伍，进而发挥更高的协同功效，同时减少毒副作用成为解决上述技术问题的关键难点。

蛋白尿一词是西方医学的专有名词，中医学并无蛋白尿一说。根据蛋白尿的临床表现，尿中有泡沫，归为“尿浊”、“精气下泄”或“虚劳”等中医范畴。而蛋白是人体精微物质，属中医学“精气”、“阴精”、“清气”、“精微”的一部分。

肾藏精，主封藏，《素问·上古天真论篇》谓：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之”，精气赖脾之升清以转输，肾之固摄以封藏，肺之宣发以布散；《素问·经脉别论篇》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”。

对于慢性肾病的发病机理的认识，及此病重要指标之一蛋白尿的理解，中医认为水谷精微不化，便会形成，原因如下，第一，脾虚运化失常导致升清降浊失常，脾可升清至肺，降浊至膀胱，若功能失司，则无法上归于肺、通调水道，无法下输膀胱、水精四布，精微由膀胱漏出形成蛋白尿。第二，经络瘀血也可导致蛋白尿的形成，有瘀血则气为血阻，不得上升，水津因而不能随气上。

慢性肾病为慢性病，长期患病久病必瘀，瘀则络脉不通，引发水谷精微四布失常。蛋白尿辨证分为以下五型：1、脾肾亏虚；2、肾气不足；3、湿热内蕴；4、瘀血内停；5风热内扰。治当益气升阳，活络化浊。本发明通过大量筛选后发现，直接将黄芪、黄精、积雪草、玉竹、莪术、徐长卿、虎杖配伍即可共奏益气升阳，活络化浊之功效，通过优化各组分的用量关系，可显著降低慢性肾病患者的尿蛋白含量，且还能保证患者的肾功能在用药期间少受损害。

优选地，所述中药组合物包括如下重量份的组分：黄芪15～60份、黄精5～30份、玉竹5～30份、莪术5～20份、徐长卿5～20份、虎杖5～30份、积雪草15～60份。

进一步优选地，所述中药组合物包括如下重量份的组分：黄芪15-17份、黄精10-12份、玉竹10-12份、莪术10-12份、徐长卿10-12份、虎杖10-12份、积雪草15-17份。

本发明所述中药组合物中各组分的药理如下：

本方中黄芪为君药，甘而微温，可补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌。方中可起到益气固表，行气通瘀的作用，进而能够升清降浊。

黄精、玉竹为臣药，性味甘平，可补气养阴，健脾、润肺、益肾、养阴润燥，生津止渴的作用，与君药黄芪同用，起到益气健脾，补益脾肾升清阳之气的作用。

莪术味辛、苦，温。归肝、脾经。具有行气破血，消积止痛的作用，为方中佐药，辅佐君药黄芪，臣药黄精、玉竹，在益气健脾，补肾益脾基础上，辅以活血化瘀。徐长卿味辛、温。归肝、胃经。具有祛风，化湿，止痛，止痒的作用，为方中佐药。虎杖味微苦、微寒。归肝、胆、肺经。具有利湿退黄，清热解毒，散瘀止痛，止咳化痰的作用，为方中佐药。

积雪草苦、辛，寒，归肝、脾、肾经，可清热利湿，解毒消肿。《本草求原》曰：“除热毒，治白浊，浸疳疮，理小肠气”为方中使药。全方共同作用，功能益气升阳，活络化浊。

第二方面，本发明还提供上述中药组合物的制备方法，包括：将各原料混合后加水或乙醇浸泡，再用水或乙醇提取，提取液过滤，滤液浓缩、收膏，得到半固体提取物(相当于液体提取物)；将所得半固体提取物进一步干燥，得到固体提取物。

所述水或乙醇的浸泡量优选为各原料混合物体积5～20倍量，浸泡时间优选1～4h，提取次数1～5次，每次提取0.5～3小时。

本发明紧密结合临床实际用药经验，仅用水或乙醇中的一种或两种为提取溶媒，结合物理过滤分离进行提取，保留全部天然有效成分，安全无毒害，即可避免有机溶媒污染，又无有毒有机溶媒回收处理环节，安全、节能、环保。

同时，料液经密闭管路物理分离滤过后，趁热(>80℃)直接进行减压浓缩，仅需补充极少量能源，即可使药液在负压条件下进行低温浓缩(≦70℃)，可以避免有效成分在高温条件下受热分解，更能够缩短浓缩时间，节约能耗。

本发明所述的提取工艺中，介质乙醇或水与被提取原料的比例采用本领域的习惯做法，即乙醇或水的用量单位为体积单位，被提原料的用量单位为重量单位。

此外，本发明联合应用大型精密检测仪器进行多系统、多谱图、多维度研究，建立中药多组分的含量测定方法，可对产品质量进行全方位的质量控制，充分保证产品质量。

第三方面，本发明还提供一种中药制剂，包括上述中药组合物及药学上可接受的辅料。

所述中药制剂的剂型可为现有常见的用于治疗慢性肾病药物的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、煎膏剂、合剂、口服液等口服制剂。

作为本发明的具体实施方式之一，所述颗粒剂通过下述方法获得：将中药组合物固体提取物制粒、过筛、总混。

所述片剂通过下述方法获得：将中药组合物固体提取物制粒、干燥、压片。

所述胶囊剂通过下述方法获得：将中药组合物固体提取物制粒、干燥、填充。

所述散剂通过下述方法获得：将中药组合物固体提取物粉碎、过筛、混合、灭菌。

所述丸剂通过下述方法获得：将中药组合物固体提取物粉碎、过筛、混合、灭菌、制丸。

所述合剂和口服液通过下述方法获得：向中药组合物半固体提取物加入辅料配制，过滤。

所述煎膏剂通过下述方法获得：将中药组合物半固体提取物灭菌即可。

第四方面，本发明还提供上述中药组合物或中药制剂在制备辅助治疗慢性肾病蛋白尿的保健品或治疗慢性肾病蛋白尿的药物中的应用。

本发明的有益效果如下：

1、本发明采用无毒副作用的中药材，精炼组方，从处方源头规避了使用含有毒副作用成分的药材，保证慢性肾病患者在用药期间肾功能少受损害。同时通过对各味药材用量的调整，以共奏益气升阳，活络化浊之功效。

2、本发明所述的中药组合物对降低慢性肾病尿蛋白指标(尿白蛋白排泄率UAE)具有显著的改善作用，因而可在制备辅助治疗慢性肾病蛋白尿的保健品或药物中的应用。

3、本项目紧密结合临床实际用药经验，仅用水或乙醇中的一种或两种为提取溶媒，结合物理过滤分离进行提取，保留全部天然有效成分，安全无毒害，即可避免有机溶媒污染，又无有毒有机溶媒回收处理环节，安全、节能、环保。

4、本发明的料液经密闭管路物理分离滤过后，趁热(>80℃)直接进行减压浓缩，仅需补充极少量能源，即可使药液在负压条件下进行低温浓缩(≦70℃)，可以避免有效成分在高温条件下受热分解，更能够缩短浓缩时间，节约能耗。

5、本发明采用先进的喷雾干燥技术，使药液在雾化状态下瞬时受热，即可完成干燥。干燥时程极短，能耗小，还可最大程度保留中药的天然有效成分。

6、本发明采用高效快捷的干法直压制剂成型工艺，不需要加入液体粘合剂，无二次加热干燥过程，节省能耗和工时；全自动密闭物料传递系统，全部生产过程可实现产业化、连续、密闭生产，设备占地面积小，无环境污染；全过程微电脑控制，仅需一人即可完成全部生产操作，节省人力资源。

附图说明

图1为固体提取物的提取工艺流程示意图。

图2为液体和半固体提取物的提取工艺流程示意图。

图3为颗粒剂的制备工艺流程图。

图4为片剂的制备工艺流程图。

图5为胶囊剂的制备工艺流程图。

图6为散剂的制备工艺流程图。

图7为丸剂的制备工艺流程图。

图8为合剂和口服液制剂的制备工艺流程图。

图9为煎膏剂的制备工艺流程图。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

本实施例提供一种中药组合物，其配方如下：黄芪15份、黄精10份、玉竹10份、莪术10份、徐长卿10份、虎杖10份、积雪草15份。

实施例2

本实施例提供一种中药组合物，其配方如下：黄芪50份、黄精30份、玉竹20份、莪术20份、徐长卿30份、虎杖20份、积雪草50份。

实施例3

本实施例提供一种中药组合物，其配方如下：黄芪30份、黄精20份、玉竹10份、莪术10份、徐长卿20份、虎杖20份、积雪草30份。

实施例1-3所得中药组合物可通过本领域常规的提取工艺得到固体提取物或半固体提取物，具体制备工艺流程如图1、图2所示。

对比例1

现有用于治疗同病症的中药肾炎康复片。

对比例2

本对比例提供一种中药组合物，其与实施例1的区别在于：部分组分不同；具体为：将积雪草30份替换为丹参30份。

对比例3

本对比例提供一种中药组合物，其与实施例1的区别在于：组分相同，但用量不同；具体为：将黄芪原用量15份替换为5份。

药效试验：

雄性BALB/c清洁级小鼠，6-8周龄，体质量20-25g，其中10只为空白对照组，其余动物造成阿霉素肾病小鼠蛋白尿模型。

阿霉素用灭菌生理盐水配置成浓度为1mg/ml的溶液，现配现用。

BALB/c小鼠适应性喂养一周，造模动物给予阿霉素，经尾静脉注射10mg/kg，空白对照组给予等体积生理盐水尾静脉注射，正常进食及水。

1周后，用SDS-PAGE分离随机尿的尿蛋白，考马斯亮蓝染色，用图像分析软件分析，尿白蛋白显著增多者纳入试验否则剔除。

成功造模的小鼠随机分为模型组、实施例组、对比例组，每组10只。

实施例及对比例组灌胃给予相应的药物8.8g/kg；模型组、对照组灌胃给予等体积生理盐水。每天给药1次，连续给药6周。

实验过程中，每周测量一次动物体重，测量时间为清晨排尿前。

实验结束前用代谢笼收集24小时尿液。取原尿，高效液相色谱法测定尿白蛋白浓度，标准品为50mg/L牛血清白蛋白。

尿蛋白浓度＝峰面积/标准品的峰面积*50mg/L。

并计算尿蛋白排泄率UAE＝尿白蛋白浓度(mg/L*尿量(ml)/24h尿量(ml)。摘眼球取血，采用自动生化分析仪检测血清白蛋白。

4周后，用25％戊巴比妥按250μg/kg腹腔注射麻醉，用针头固定四肢在铺有锡箱纸的泡沫平板上，用镊子夹起皮肤，从下腹沿腹中线剪至胸部，暴露一侧肾脏，沿周围组织剪下，冰上剥离脂肪组织及外层筋膜，于电子天平称其质量。

表1各处理对模型小鼠体质量、右肾质量、UAE(尿白蛋白排泄率)的影响

组别	体质量(g)	右肾质量(g)	UAE(mg/24h)
				空白组	31.27±0.85	0.198±0.001	10.99±0.79
模型组	24.73±0.64<sup>*</sup>	0.173±0.017	72.76±0.59<sup>*</sup>
				实施例1组	29.07±0.84<sup>△</sup>	0.191±0.013	36.63±0.60<sup>△</sup>
实施例2组	27.89±0.39<sup>△</sup>	0.186±0.012	33.51±0.73<sup>△</sup>
				实施例3组	28.63±0.68<sup>△</sup>	0.188±0.010	35.32±0.58<sup>△</sup>
对比例1组	25.87±0.37	0.179±0.006	65.13±0.23
				对比例2组	25.13±0.48	0.181±0.013	68.86±0.51
对比例3组	25.69±0.62	0.176±0.009	66.37±0.28

注：^*与空白组比较P＜0.05，^△与模型组比较P＜0.05。

研究结果显示，各实施例组可使阿霉素肾病蛋白尿模型小鼠的体质量升高，并降低尿白蛋白排泄率UAE，具有减轻蛋白尿的作用。

毒性试验

采用本领域常规的毒性试验进行测试，结果表明，急性毒性实验和长期毒性实验未见任何病理学改变，验证了本发明所述中药组合物用于治疗慢性肾病蛋白尿的过程中可使肝肾功能在用药期间少受损害的效果。

实施例4

本实施例提供一种含有上述中药组合物的中药制剂，剂型为颗粒剂。

所述颗粒剂的制备步骤如图3所示，具体如下：

将实施例1所得中药组合物固体提取物干法压成颗粒，即得。

实施例5

本实施例提供一种含有上述中药组合物的中药制剂，剂型为片剂。所述颗粒剂的制备步骤如图4所示，具体如下：将实施例1所得中药组合物固体提取物制粒、干燥、压片。

实施例6

本实施例提供一种含有上述中药组合物的中药制剂，剂型为胶囊剂，其制备步骤如图5所示，具体如下：将实施例1所得中药组合物固体提取物制粒、干燥、填充。

实施例7

本实施例提供一种含有上述中药组合物的中药制剂，剂型为散剂，其制备步骤如图6所示，具体如下：将实施例1所得中药组合物固体提取物粉碎、过筛、混合、灭菌。

实施例8

本实施例提供一种含有上述中药组合物的中药制剂，剂型为丸剂，其制备步骤如图7所示，具体如下：将实施例1所得中药组合物固体提取物粉碎、过筛、混合、灭菌、制丸。

实施例9

本实施例提供一种含有上述中药组合物的中药制剂，剂型为合剂，其制备步骤如图8所示，具体如下：将实施例1所得中药组合物半固体提取物加入辅料配制，过滤。

实施例10

本实施例提供一种含有上述中药组合物的中药制剂，剂型为煎膏剂，其制备步骤如图9所示，具体如下：将实施例1所得中药组合物半固体提取物灭菌即可。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种中药组合物，其特征在于，由如下重量份的组分制成：黄芪15～60份、黄精5～50份、玉竹5～50份、莪术5～30份、徐长卿5～30份、虎杖5～30份、积雪草15～60份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，由如下重量份的组分制成：黄芪15～60份、黄精5～30份、玉竹5～30份、莪术5～20份、徐长卿5～20份、虎杖5～30份、积雪草15～60份。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，由如下重量份的组分制成：黄芪15-17份、黄精10-12份、玉竹10-12份、莪术10-12份、徐长卿10-12份、虎杖10-12份、积雪草15-17份。

4.权利要求1-3任一项所述中药组合物的制备方法，其特征在于，包括：将各原料混合后加水或乙醇浸泡，再用水或乙醇提取，提取液过滤，滤液浓缩、收膏，得到半固体提取物或液体提取物；将所得半固体提取物或液体提取物进一步干燥，得到固体提取物。

5.一种中药制剂，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述中药组合物及药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求5所述的中药制剂，其特征在于，剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、煎膏剂、合剂、口服液。

7.根据权利要求6所述的中药制剂，其特征在于，所述颗粒剂通过下述方法获得：将中药组合物固体提取物制粒、过筛、总混；

所述片剂通过下述方法获得：将中药组合物固体提取物制粒、干燥、压片；

所述胶囊剂通过下述方法获得：将中药组合物固体提取物制粒、干燥、填充；

所述散剂通过下述方法获得：将中药组合物固体提取物粉碎、过筛、混合、灭菌；

所述丸剂通过下述方法获得：将中药组合物固体提取物粉碎、过筛、混合、灭菌、制丸；

所述合剂和口服液通过下述方法获得：向中药组合物半固体提取物加入辅料配制，过滤；

所述煎膏剂通过下述方法获得：将中药组合物半固体提取物灭菌即可。

8.权利要求1-3任一项所述中药组合物在制备治疗慢性肾病蛋白尿的药物中的应用。

9.权利要求5-7任一项所述中药制剂在制备治疗慢性肾病蛋白尿的药物中的应用。

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