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CN114430679A - 用于组合治疗的化合物 - Google Patents

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CN114430679A
CN114430679A CN202080056000.7A CN202080056000A CN114430679A CN 114430679 A CN114430679 A CN 114430679A CN 202080056000 A CN202080056000 A CN 202080056000A CN 114430679 A CN114430679 A CN 114430679A
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depression
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CN202080056000.7A
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U·西蒙森
S·科默玛-斯蒂芬森
D·彼得斯
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Original Assignee
Founder Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明涉及用于治疗涉及抑郁症、勃起功能障碍、焦虑症、性功能障碍和/或射精障碍或其组合的疾病或病症的化合物。

Description

用于组合治疗的化合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗勃起功能障碍(erectile dysfunction)、抑郁症(depression)、性功能障碍(sexual dysfunction)、射精障碍(ejaculation disorder)和/或焦虑症(anxiety)；以及它们的任何组合的化合物。
背景
焦虑症和抑郁症(也被称为重度抑郁症(major depressive disorder)、临床抑郁症(clinical depression)和复发性抑郁症(recurrent depressive disorder))是在焦虑中引起恐惧和担忧或引起持续的悲伤感觉和失去兴趣的情绪障碍，并且该疾病影响感觉、思想和行为，这导致各种情绪和身体疾病。如果不治疗，则抑郁症可能导致生活质量显著降低，甚至因医学状况或自杀而过早死亡。包括遗传的基因特征、激素变化和脑部物理变化在内的多种因素都可能导致焦虑症和抑郁症。患有重度抑郁症的患者的脑部的许多区域显示出活动改变，并且脑中的这些不平衡特别影响神经递质血清素(serotonin)、去甲肾上腺素(noradrenaline)和多巴胺(dopamine)。与这些观察结果一致，现有技术中对抑郁症的主要治疗是药物，这些药物通过抑制单胺氧化酶而选择性地抑制血清素的再摄取(SSRI)、血清素和去甲肾上腺素的再摄取(SNRI)，或血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的降解。
男性性功能障碍或勃起功能障碍(有时也称为勃起困难(erectile difficulty)、阳痿(impotence)或男性勃起障碍(male erectile disorder))是持续无法达到和维持足以实现令人满意的性表现的勃起。勃起涉及不同的中枢和外周神经和/或体液机制。控制阴茎勃起的中枢神经递质和神经肽可以通过作用于几个脑部区域来促进(例如多巴胺)或抑制(例如阿片样肽)阴茎勃起。取决于所涉及的受体亚型，血清素可以发挥促进和抑制作用。增加的性功能障碍在重度抑郁症中很常见，一种解释是参与调节勃起功能的脑部区域中的单胺水平降低。功能性磁共振成像研究显示中央脑部区域(杏仁体、背侧丘脑、下丘脑、尾状核、扣带回、岛叶皮层、视觉皮层、感觉皮层和运动皮层)在抑郁症和性功能障碍中重叠，这影响达到性高潮和性欲的能力。此外，抗抑郁药(例如SSRI和SNRI)对男性性功能(欲望-唤起-兴奋-高潮)产生负面影响。尽管与SSRI相比，采用包括安非他酮(bupropion)、米氮平(mirtazapine)和沃替西汀(vortioxetine)在内的一些非典型抗抑郁药，性功能障碍发生率较低，但对治疗由抗抑郁药物引起的性功能障碍(治疗中出现的勃起功能障碍)以及由这些药物引起的性功能障碍有很大的需求。因此，一种可以治疗勃起功能障碍和抑郁症二者的药物是一种未满足的需求，并且对其具有很高的临床兴趣。
由于其高患病率和相关的损伤，重度抑郁症是全球范围内残疾的主要原因之一。在高收入国家，终生患病率为14.3％。全球疾病负担研究显示，从1990年到2010年，重度抑郁症导致的负担增加了37.5％，且重度抑郁症是2020年残疾调整生命年(DisabilityAdjusted life year)的第二大预期主要原因。以过度恐惧反应和/或干扰功能或引起痛苦的担忧为特征的焦虑症在全球的终生患病率为16.6％，且女性受到影响的可能性是男性的两倍。焦虑症和抑郁症治疗结果的评估传统上侧重于情绪症状的损伤。因此，根据国际指南，SSRI和SNRI被推荐为焦虑症和重度抑郁症的一线治疗。然而，患者报告日常生活功能恢复到正常水平比症状相关的结果更重要。在情绪症状解决后，功能损伤可能会持续存在，并且包括性功能障碍在内的功能障碍的持续存在可能增加经历重度抑郁症未来发作的风险。
射精障碍分为早泄(premature ejaculation)和延迟射精(delayedejaculation)，第一种被定义为终生性早泄(插入阴道时不到1分钟射精)和获得性早泄(插入阴道不到3分钟射精)。第二种被定义为阴道内射精潜伏期的正常平均值(大约25分钟)的两倍以上。射精障碍(Ejaculatory disorder)由一系列原因引起，如遗传、心理、医源性(盆腔手术)以及可能影响促乳素和睾酮的疾病(糖尿病、抑郁症等)。
勃起功能障碍是一种高发病率的、与年龄相关的全球疾病，估计到2025年将影响3亿男性。射精障碍的主要代表是所有年龄段的男性中5％的全球早泄率，以及1-4％患有延迟射精。在患有重度抑郁症的患者中，高达68％存在共病性功能障碍，只有5％至30％的患者通过抗抑郁药治疗来解决。使用抗抑郁药对中枢神经系统疾病进行药物治疗也对勃起功能、达到性高潮的能力和性欲产生负面影响，这倾向于影响男性多于女性。目前的指南推荐按需使用5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他达那非(tadalafil)和阿伐那非(avanafil)作为勃起功能障碍的一线治疗，但是大约30-40％的患有勃起功能障碍的男性对PDE5抑制剂治疗没有反应，并且由于与常见的心脏药物(硝酸盐类(nitrates))的相互作用，一些男性不能服用PDE5抑制剂。射精障碍缺乏治疗。用SSRI或达泊西汀(dapoxetine)治疗早泄。没有被批准的用于延迟射精的治疗。除了情绪障碍之外，抗抑郁药也用于治疗神经性疼痛，因此抗抑郁药引起的性功能障碍影响更广泛的人群。当患者的抑郁症和性功能障碍得到更好的治疗，从而变得健康时，他们通常会拥有更好的生活质量。
目前对抑郁症患者的性功能障碍的治疗是使用一种非典型抗抑郁药作为用SSRI或SNRI进行的抗抑郁治疗的附加治疗。另一种选择是从抗抑郁治疗改为使用沃替西汀单药治疗，但存在对抑郁症的作用降低的风险。对于患有轻度抑郁症和勃起功能障碍的患者，推荐的治疗包括5型磷酸二酯酶抑制剂作为抗抑郁治疗的附加治疗，在伐地那非的情况下，只有38％的患者获得了正常的勃起功能，而安慰剂组为13％。因此，仍有一大批抑郁症和勃起功能障碍的共病患者的治疗需求未得到满足。
然而，在有积极反应的患者中，勃起功能的改善与抑郁症的改善存在相关性。安非他酮是去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂和烟碱受体拮抗剂，而米氮平拮抗α2-肾上腺素受体和血清素受体(5-HT2和5-HT3)并增加前额皮层中的多巴胺。使用安非他酮和米氮平作为附加治疗以加强抗抑郁效果并抵消其他抗抑郁药物对性功能的破坏性影响。沃替西汀是一种非典型抗抑郁药，其抑制血清素(5-羟色胺)再摄取和去甲肾上腺素再摄取，并且对一些5-羟色胺(5-HT1A和5-HT1B)为激动剂而对其他5-羟色胺受体(5-HT1D、5-HT3和5-HT7)为拮抗剂。尽管与传统的SSRI(例如帕罗西汀(paroxetine)和艾司西酞普兰(escitalopram))相比，在用沃替西汀治疗抑郁症患者时性功能障碍发生率较低，但对于治疗由抗抑郁药物引起的性功能障碍(治疗中出现的性功能障碍)以及由沃替西汀引起的性功能障碍，都有显著的需求。因此，对于改善而不是进一步恶化患有抑郁症的患者的性功能的抗抑郁药物，有主要的未满足的需求和市场。
发明内容
如上文所述，非常期望一种能够影响阴茎勃起同时治疗重度抑郁症但没有典型抗抑郁药的副作用的化合物。具体而言，典型SSRI的镇静作用对于希望获得和维持勃起的患者来说是不期望的。
因此，本公开提供了根据式(I)的化合物，其用于治疗重度抑郁症和/或勃起功能障碍。特别地，本公开提供了根据式(I)的化合物，其用于治疗患有重度抑郁症和勃起功能障碍二者的患者的重度抑郁症和/或勃起功能障碍。发明人惊奇地发现，该化合物对大鼠的勃起有影响。发明人发现成年大鼠的勃起反应的持续时间和频率均高于年轻大鼠，而年轻大鼠的勃起反应的幅度高于成年大鼠。发明人还惊奇地发现，勃起反应在较低剂量下较高，0.001至0.1mg/kg剂量比1.0mg/kg剂量产生频繁得多的反应。发明人还惊奇地发现，该化合物在两种不同的动物模型(即小鼠和大鼠)中具有抗抑郁作用。这些发现证明了使用本公开的化合物作为单一疗法治疗勃起功能障碍和重度抑郁症的全新方式。与现有技术相比，本公开的化合物能够治疗重度抑郁症和勃起功能障碍两者、射精障碍和焦虑症。这些发现可能潜在地导致显著改善患有重度抑郁症和勃起功能障碍、射精障碍和/或焦虑症、重度抑郁症治疗中出现的勃起功能障碍或由重度抑郁症引起的勃起功能障碍的患者的生活质量。
因此，在一个主要方面，提供了式(I)化合物：
Figure BDA0003496392600000041
或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防和/或缓解受试者的勃起功能障碍、性功能障碍、抑郁症、焦虑症和/或射精障碍；或其任何组合。
在另一方面，提供了一种用于治疗、预防或缓解以下组合的方法：勃起功能障碍和抑郁症、勃起功能障碍和性功能障碍、勃起功能障碍和焦虑症、勃起功能障碍和射精障碍、性功能障碍和抑郁症、性功能障碍和焦虑症、性功能障碍和射精障碍、抑郁症和焦虑症、抑郁症和射精障碍，和/或焦虑症和射精障碍，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，提供了用于增加有需要的受试者的勃起反应的幅度的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种增加有需要的受试者的勃起反应的持续时间的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，提供了一种增加有需要的受试者的勃起反应的频率的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，提供了一种诱导有需要的受试者的海绵体松弛的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在最后一方面，提供了一种增加有需要的受试者的阴茎血流量的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1：口服(p.o.)施用3、10和30mg/kg后90分钟，化合物(I)的血浆(黑色菱形)和脑(黑色圆圈)浓度与小鼠纹状体中体内DAT转运蛋白占有率(空心条)之间的关系。
图2：化合物(I)对体外和体内WIN结合的抑制。
图3：在小鼠中口服20mg/kg后的WIN体内结合时间进程。
图4：可卡因(黑色三角形，25mg/kg腹腔注射(i.p.)，0分钟)、安非他酮(白色三角形，10mg/kg皮下注射(s.c.)，0分钟)和化合物(I)30mg/kg和3mg/kg在0分钟(白色菱形、黑色菱形)对麻醉的N.acc中细胞外DA水平的影响。DA的细胞外浓度被表示为药物注射前收集的三个部分中单胺基线水平的百分比(平均值±S.E.M.)。
图5：强迫游泳的NMRI小鼠。化合物(I)口服，t＝60分钟。
图6：小鼠悬尾实验。C57雄性，25-28g，Taconic，16/8-06。小鼠在测试前适应底层5天。小鼠在测试日之前每天一次注射盐水，注射两次。22℃，N＝7-8。
图7：化合物(I)在尼亚拉胺诱发的5-HT综合征测试中的作用。50mg/kg尼亚拉胺皮下注射，t＝120分钟。化合物(I)口服t＝0。n＝4。
图8：化合物(I)对自发活动(locomotor activity)的影响。化合物(I)口服，在NMRI小鼠中。TSE运动性。
图9：与WAY100635(0.1mg/kg)组合的化合物(I)(亚活性剂量mFST)。化合物(I)(口服，60分钟时)+WAY 100635(皮下注射，60分钟时)。
图10：在mFST中与WAY100635(1mg/kg)组合的化合物(I)(活性剂量mFST)。化合物(I)(口服，60分钟时)+WAY 100635(皮下注射，60分钟时)。
图11：在mFST中与SCH23390组合的化合物(I)(活性剂量mFST)。化合物(I)(口服，60分钟时)+SCH23390(皮下注射，60分钟时)。
图12：与SCH23390组合的化合物(I)(活性剂量)自发活动。化合物(I)口服+SCH23390皮下注射
图13：埋珠(marble burying)。在埋珠实验中，暴露于新物体(弹珠)的小鼠将它们掩埋在锯屑地板覆盖物中。显示抗焦虑样活性的化合物在非镇静剂量下减少掩埋的弹珠的数目。将化合物(I)(IP2018)口服施用于NMRI小鼠(n＝8)，显示可见的弹珠数目呈剂量依赖性(0.1-1.0mg/kg)增加，表明具有抗焦虑作用。在60分钟的期间结束时对被锯屑覆盖的弹珠的数目进行计数。
图14：应激诱导的发热。当小鼠面对应激事件时，体温升高。将溶媒和化合物(I)(IP2018，0.1mg/kg、1mg/kg和3mg/kg)口服施用于NMRI小鼠(每组n＝8)，并且在静息条件下不改变体温(上图)。在溶媒治疗的小鼠中，小鼠暴露于应激升高体温，而在所有三种剂量下，化合物(I)治疗的小鼠的体温升高都被显著阻止(下图)。
图15：化合物I在小鼠零迷宫中的作用。用溶媒、度洛西汀(duloxetine)(10mg/kg)和化合物I(0.1mg/kg、1mg/kg和3mg/kg)对小鼠进行治疗(口服施用)7天(每组n＝8)。在小鼠零迷宫试验中，3mg/kg化合物I的作用类似于10mg/kg度洛西汀的作用。
图16：化合物(I)在麻醉的比格犬中对QT间期起搏数据(90bpm)的影响。提供的数据是平均值±均值标准误差，其中对于所有时间点n＝4，不包括n＝3的D2t7、n＝2的D3t7以及没有可用数据的D4t7和D4t26。动物以4次静脉输注的方式(分别在t0、D1t30、D2t30和D3t30时开始)接受1、3、10和30mg/kg化合物(I)。每个剂量使用输液泵以5分钟的期间施用，每次治疗的剂量体积为2ml/kg，除了第四次剂量为3ml/kg。垂直线代表每次剂量输注的开始。
图17：化合物(I)在麻醉的比格犬中对QT间期起搏数据(110bpm)的影响。提供的数据是平均值±均值标准误差，其中对于所有时间点n＝4，不包括没有可用数据的D4t7和D4t26。动物以4次静脉输注的方式(分别在t0、D1t30、D2t30和D3t30时开始)接受1、3、10和30mg/kg化合物(I)。每个剂量使用输液泵以5分钟的期间施用，每次治疗的剂量体积为2ml/kg，除了第四次剂量为3ml/kg。垂直线代表每次剂量输注的开始。
图18：化合物(I)在小鼠血浆中的血浆PK曲线。
图19：化合物(I)在大鼠血浆中的血浆PK曲线。
图20：化合物(I)在犬中的血浆PK曲线。
图21：口服给药于小鼠的化合物(I)。剂量与AUC的关系显示轻微的亚线性动力学趋势。
图22：皮下注射给药于大鼠的化合物(I)。剂量与AUC的关系显示线性动力学。
图23：口服给药于小鼠的化合物(I)。血浆浓度与剂量的关系处于稳态。
图24：口服给药于大鼠的化合物(I)。血浆浓度与剂量的关系处于稳态。
图25：在年轻(6周龄雄性Wistar大鼠)和年长(14-16周龄雄性大鼠)大鼠中输注化合物(I)(1mg/kg)后，(A)海绵体内压、这些事件的(B)持续时间和(C)频率的平均自发增加。结果是平均值±均值标准误差。
图26：在麻醉的大鼠(n＝4-6)中分别输注0.001mg/kg、0.01mg/kg、0.1mg/kg和1mg/kg化合物(I)后作为海绵体内压(ICP)测量的自发勃起次数的平均上升。
图27：(A)溶媒(n＝5)和化合物(I)在麻醉的(B)6周龄雄性Wistar大鼠(n＝6)和(C)14-16周龄雄性大鼠(n＝6)中对平均动脉压(MAP)和作为峰值海绵体内压(PICP)相对于MAP(PICP/MAP)测量的勃起反应的平均影响。在建立对海绵体神经刺激30s的最大(10Hz，1ms，6V)和次最大(submax)响应(10Hz，1ms，0.6-1.55V)之后施用溶媒和化合物(I)。在药物或溶媒施用后3、13、23和33分钟重复次最大刺激。上部迹线显示平均动脉压(MAP)，条形表示勃起反应((PICP/MAP)·100)，其中PICP是峰值海绵体内压。
图28：在人体I期试验中口服施用化合物(I)后化合物(I)的血浆浓度随时间的变化。该图显示了在健康志愿者中施用0.25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg和1mg/kg后的血浆浓度。
图29：显示化合物(I)对大鼠海绵体肌条中静息张力的影响的原始迹线。添加增加浓度(10-9-3×10-5M)的化合物(I)。化合物(I)诱导小的松弛，而在最高浓度(3×10-5M)下偶尔观察到收缩(下方迹线)。迹线显示了在溶媒、西地那非(10-7M)、胍乙啶(guanethidine)(10-5M)和L-NOARG(10-4M)存在下化合物(I)的反应。
图30：显示化合物(I)对大鼠海绵体肌条中静息张力的影响的平均结果。添加增加浓度(10-9-3×10-5M)的化合物(I)。化合物(I)诱导小的松弛，而在最高浓度(3×10-5M)下偶尔观察到收缩(下方迹线)。在溶媒、西地那非(10-7M)、胍乙啶(10-5M)和L-NOARG(10-4M)的存在下获得化合物(I)反应。结果是来自5只大鼠的制剂的平均值±均值标准误差。
图31：显示在用去氧肾上腺素(phenylephrine，Phe)收缩的大鼠海绵体肌条中响应于化合物(I)的松弛的原始迹线。代表性迹线显示在去氧肾上腺素收缩的制剂中在溶媒、胍乙啶(10-5M)、L-NOARG(10-4M)、西地那非(10-7M)的存在下化合物(I)的松弛。
图32：化合物(I)在大鼠海绵体肌条中诱导的平均松弛。在去氧肾上腺素收缩的制剂中，增加浓度(10-9-3×10-5M)的化合物(I)。在溶媒、胍乙啶(10-5M)、西地那非(10-7M)和L-NOARG(10-4M)的存在下获得化合物(I)的松弛。结果是来自5只大鼠的制剂的平均值±均值标准误差。*P<0.05，与化合物(I)的对照曲线相比。
图33：来自小鼠勃起功能(顶部)和小鼠勃起组织的平均流量变化(EF)(底部)的流量激光多普勒原始数据。由化合物(I)(1mg/kg)诱导的阴茎流量增加非常显著，增加了4.99倍，n＝2。
详细说明
本公开涉及用于治疗涉及勃起功能障碍和/或抑郁症、射精障碍和/或焦虑症的疾病或病症或者一组疾病或病症的式(I)化合物(化合物(I))。本文证明了通过施用所述化合物治疗此类疾病或病症。更具体地，证明了化合物(I)在小鼠和大鼠中充当抗抑郁剂。还证明了化合物(I)诱导大鼠勃起，并且具有抗焦虑作用。
定义
“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物的物质，其通常是安全、无毒且在生物学上或其他方面均不是不期望的，包括对于兽医和人类药物用途是可接受的物质。
术语化合物的“药学上可接受的盐”是指如本文所定义的药学上可接受的并且具有母体化合物的期望的药理学活性的盐。药学上可接受的盐包括与无机酸或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；所述有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代或与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括例如二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、吗啉和氨丁三醇。可接受的无机碱包括例如氨、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
“治疗有效量”是指当向受试者施用以治疗疾病状态时足以实现对该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据所治疗的疾病或病症状态、所治疗病症的严重程度、受试者的年龄和相对健康、施用途径和形式、主治医师或兽医的判断等而变化。
本文所用的术语“治疗(treatment或treating)”是获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于一种或多种症状或状况的缓解或改善、疾病或病症程度的减轻、疾病或病症状态的稳定(即，不恶化)、疾病或病症的预防、疾病或病症进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或缓和，以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。
除非另有说明，否则只要化学结构中存在手性碳，则旨在将所有与该手性碳相关的立体异构体都涵盖在该结构中。使用Cahn-Ingold-Prelog RS标记系统，任何不对称碳原子都可以以(R)-或(S)-构型存在，并且化合物可以以其立体异构体的混合物形式存在，例如外消旋混合物，或仅以一种立体异构体形式存在。对于本文公开的双环部分，取代基可以以内构型、外构型或这两种构型连接。除非另有说明，否则旨在将所有与该双环部分相关的立体异构体都涵盖在该结构中。
本发明的化合物可以互变异构形式存在。任何这样的互变异构体都被认为在本发明的范围内。
此外，在如本文所定义的式(I)化合物中，任何氢原子都可以被氘(2H)替代，并且包含代替相应数目的氢原子的一个或多个氘原子的任何此类氘化式(I)化合物都被认为在本发明的范围内。
本领域中已知可以生产前药。本领域技术人员将知道可以在药物上引入哪些类型的分子部分以产生前药。与式(I)化合物相关的前药被认为在本发明的范围内。
术语“IP2018”、“化合物(I)”和“式(I)化合物”在本文中同义地使用。
化合物的用途
在本公开的一个实施方案中，提供了式(I)化合物(化合物(I))，
Figure BDA0003496392600000101
或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防或缓解勃起功能障碍、抑郁症、性功能障碍、焦虑症和/或射精障碍；或其任何组合。实施例部分中概述的研究揭示了该化合物对大鼠勃起功能的积极作用，而该化合物用于治疗抑郁症的用途已经确立。
在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或缓解由抑郁症引起的性功能障碍。
在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或缓解由抑郁症引起的勃起功能障碍。
在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或缓解勃起功能障碍和/或抑郁症，其中勃起功能障碍是治疗中出现的勃起功能障碍。治疗中出现的勃起功能障碍是指其中勃起功能障碍是由另一种疾病、病症或状况的治疗引起的勃起功能障碍。
在本公开的一个实施方案中，治疗中出现的勃起功能障碍是药物诱发的勃起功能障碍，其中用于治疗受试者的另一种疾病、病症或状况的药物引起勃起功能障碍，作为不良作用。药物的不良作用是例如心理性质的，例如性欲降低，这会导致难以实现或维持勃起。或者，药物的不良作用是生理性质的，例如激素，这会导致难以实现或维持勃起。还认为，精神障碍的心理方面，例如悲伤、焦虑或冷漠的感觉，会降低患有抑郁症的人的性欲，从而影响该人达到和维持勃起的能力。
在一个实施方案中，本发明涉及通过向有需要的受试者施用式(I)化合物来治疗抑郁症和勃起功能障碍、抑郁症治疗中出现的勃起功能障碍，或者由抑郁症引起的勃起功能障碍、与重度抑郁症相关的焦虑症、重度抑郁症伴随射精障碍、焦虑症伴随射精障碍、性功能障碍引起的焦虑症、重度抑郁合并性功能障碍引起的焦虑症、重度抑郁伴随性功能障碍与射精障碍的组合、和/或与性功能障碍伴随射精障碍相关的焦虑症。
在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或缓解勃起功能障碍，其中勃起功能障碍是由以下药物引起的治疗中出现的勃起功能障碍：抗抑郁药、NSAID、非那雄胺(finasteride)、抗癫痫药或精神安定药。
在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或缓解勃起功能障碍，其中勃起功能障碍是由药物引起的治疗中出现的勃起功能障碍，所述药物为抗抑郁药。
在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或缓解勃起功能障碍，其中勃起功能障碍是由于用抗抑郁药治疗抑郁症而引起的治疗中出现的勃起功能障碍。在一个实施方案中，抗抑郁药是例如SSRI或SNRI。因为式(I)的化合物是双重血清素/多巴胺再摄取抑制剂，所以该化合物可用于治疗勃起功能障碍和抑郁症二者。因此，在一个实施方案中，停止用所述抗抑郁药进行治疗，代之以施用式(I)化合物来治疗勃起功能障碍和抑郁症二者。在又一个实施方案中，不停止用抗抑郁药进行治疗，但施用本公开的化合物以缓解由抗抑郁药引起的治疗中出现的勃起功能障碍的症状。
在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或缓解性功能障碍和/或由所述性功能障碍引起的抑郁症。
在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或缓解勃起功能障碍和/或由所述勃起功能障碍引起的抑郁症。该化合物被认为尤其可用于治疗由勃起功能障碍引起的抑郁症，因为它是双重血清素/多巴胺再摄取抑制剂。
在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或缓解性功能障碍和/或勃起功能障碍和/或抑郁症和/或焦虑症的组合。
在本公开的一个实施方案中，考虑包含式(I)化合物的组合物。该组合物另外包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在本公开的一个实施方案中，将本公开的化合物施用至有需要的受试者以治疗性功能障碍、勃起功能障碍和/或抑郁症或射精障碍。在一个优选的实施方案中，受试者是哺乳动物。在进一步优选的实施方案中，哺乳动物是人。在一个甚至更优选的实施方案中，人是男性。
式(I)化合物是双重血清素/多巴胺再摄取抑制剂。因此，在本公开的一个实施方案中，式(I)化合物用于治疗、预防或缓解勃起功能障碍、抑郁症、性功能障碍和/或射精障碍；或其任何组合；或者勃起功能障碍和焦虑症、性功能障碍和焦虑症、抑郁症和焦虑症、或者焦虑症和射精障碍的组合。在进一步的实施方案中，式(I)化合物用于治疗、预防或缓解勃起功能障碍和抑郁症、勃起功能障碍和性功能障碍、勃起功能障碍和焦虑症、勃起功能障碍和射精障碍、性功能障碍和抑郁症、性功能障碍和焦虑症、性功能障碍和射精障碍、抑郁症和焦虑症、抑郁症和射精障碍、和/或焦虑症和射精障碍的组合。式(I)化合物尤其可用于治疗、预防或缓解任何上述疾病或病症及其组合，因为它是双重血清素/多巴胺再摄取抑制剂。
本公开的化合物可以包含在药物组合物中。该组合物可以通过任何适合期望疗法的方便途径施用。优选的施用途径包括口服施用，特别是以片剂、胶囊剂、糖衣丸、粉剂或液体形式；外用(topically)，例如通过吸入、贴剂；和肠胃外施用，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内注射。
对于向表皮的外用，可以将本发明的化合物配制成软膏、乳膏或洗剂、凝胶或透皮贴剂。软膏和乳膏可以例如用水性或油性基质并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
治疗方法
如下文的实施例所示，式(I)化合物可用于治疗疾病或病症，例如勃起功能障碍、抑郁症、性功能障碍、焦虑症和/或射精障碍。因此，本公开的一个实施方案提供了一种治疗、预防或缓解勃起功能障碍、抑郁症、性功能障碍和/或射精障碍；或其任何组合，或者勃起功能障碍和焦虑症、性功能障碍和焦虑症、抑郁症和焦虑症、或焦虑症和射精障碍的组合的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。
如实施例25所示，化合物(I)诱导年轻和成年大鼠均勃起。如图25所示，化合物(I)能够增加勃起反应的幅度，增加勃起反应的持续时间，和/或增加勃起反应的频率。因此，本公开的一个实施方案提供了一种用于增加有需要的受试者的勃起反应的幅度的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。勃起反应的幅度增加在年轻的试验动物中尤为明显。因此，在本公开的进一步实施方案中，受试者是年轻男性。在本公开的一个具体实施方案中，男性年龄在40岁以下，例如在35岁以下，例如在30岁以下，例如在25岁以下，例如在20岁以下。本公开的另一个实施方案提供了一种用于增加有需要的受试者的勃起反应的持续时间的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。勃起反应的持续时间增加在成年试验动物中尤为明显。因此，在本公开的进一步实施方案中，受试者是成年男性。在一个具体的实施方案中，受试者是20岁以上的成年男性，例如25岁以上的成年男性，例如30岁以上的成年男性，例如35岁以上的成年男性，例如40岁以上的成年男性，例如45岁以上的成年男性，例如50岁以上的成年男性，例如55岁以上的成年男性，例如60岁以上的成年男性，例如65岁以上的成年男性，例如70岁以上的成年男性，例如75岁以上的成年男性。本公开的另一个实施方案提供了一种增加有需要的受试者的勃起反应的频率的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。勃起反应的频率增加对于成年试验动物尤为明显。因此，在本公开的进一步实施方案中，受试者是成年男性。在一个具体的实施方案中，受试者是20岁以上的成年男性，例如25岁以上的成年男性，例如30岁以上的成年男性，例如35岁以上的成年男性，例如40岁以上的成年男性，例如45岁以上的成年男性，例如50岁以上的成年男性，例如55岁以上的成年男性，例如60岁以上的成年男性，例如65岁以上的成年男性，例如70岁以上的成年男性，例如75岁以上的成年男性。
如实施例27所示，化合物(I)可以诱导海绵体松弛。因此，在本公开的一个实施方案中，提供了一种诱导有需要的受试者的海绵体松弛的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。
如实施例28所示，向小鼠施用化合物(I)增加了试验动物的阴茎血流量。因此，本公开的一个实施方案提供了一种用于增加有需要的受试者的阴茎血流量的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。
用于治疗勃起功能障碍和/或相关副作用如勃起反应的幅度降低、勃起反应的持续时间缩短、勃起反应的频率降低、海绵体的松弛受损或阴茎血流量减少的任何上述方法都可以进一步用于治疗患有勃起功能障碍和/或上述相关副作用与抑郁症、焦虑症和/或射精障碍的组合的受试者。因此，本公开的一个实施方案提供了一种在有需要的受试者中用于治疗、预防或缓解勃起功能障碍、用于增加勃起反应的幅度、用于增加勃起反应的持续时间、用于增加勃起反应的频率、用于诱导海绵体松弛和/或用于增加阴茎血流量的方法，其中受试者还患有抑郁症、焦虑症或射精障碍。
实施例
实施例1：化合物稳定性
对外-7-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮(化合物(I))盐酸盐无水物进行了纯度和稳定性研究，显示了该化合物作为固体和在溶液中都是化学上和热力学上稳定的，但在溶液中对光敏感。结果总结在表1中。
表1.外-7-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮的稳定性结果。m/z值通过API-ES(正)测得，h＝小时，d＝天，m＝月，ND＝未检测。
Figure BDA0003496392600000151
结论
化合物(I)在溶液中在一定pH值范围内显示良好的稳定性，但对氧化和光敏感。在固态下，化合物(I)稳定超过26天。
实施例2：体外效力
基于在一系列功能测定中的特征，化合物(I)已被表征为单胺再摄取抑制剂(表2)。对于5-HT在结合测定中观察到人和大鼠系统之间的良好相关性，但对于NA转运蛋白，相关性较小(表3)。
表2.化合物(I)的单胺再摄取抑制。
Figure BDA0003496392600000161
表3.对西酞普兰(citalopram)和尼索西汀(nisoxetine)的结合测定。
Figure BDA0003496392600000162
结论
在体外，化合物(I)是5-HT转运蛋白的有效抑制剂，对人NA和DA转运蛋白的亲和力分别低26和56倍。然而，5-HT:NA:DA比例取决于所使用的测定体系(另见表4)。
实施例3：体外选择性
在补充有一系列内部烟碱结合测定的MDS LeadProfilingScreen(由67种不同的受体、转运蛋白和离子通道组成)中，发现化合物(I)对相关分子靶标具有相当的选择性，但有少数例外情况显示在10μM下有超过50％的抑制(表4)。随后对于在初始筛选中观察到>60％抑制的靶标测定IC50或KI值。
表4：化合物(I)的体外选择性。
Figure BDA0003496392600000171
化合物(I)对烟碱乙酰胆碱受体和5-HT3受体显示微摩尔范围的亲和力(表5)。
表5.化合物(I)对所选的脱靶的亲和力
Figure BDA0003496392600000172
结论
化合物(I)对预期的受体SERT、NET和DAT具有非常高的选择性，而仅以显著更低的抑制与少数其他受体结合。
实施例4.体内神经化学作用机制-微透析
本研究的目的是通过体内微透析技术检查施用化合物(I)后在麻醉大鼠和小鼠的腹侧海马区(Hipp)、前额皮层(PFC)、纹状体(STR)和伏隔核(N.Acc)内对血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的脑水平的影响。化合物(I)代表双重作用的血清素/多巴胺再摄取抑制剂，并与选择性血清素摄取抑制剂西酞普兰相比进行了测试。在以0.25-30mg/kg之间的剂量水平皮下注射后测试了化合物(I)。化合物(I)在PFC中产生血清素(5-HT)的剂量依赖性增加，如下表6中曲线下面积(AUC0-160min)所示：0.25mg/kg剂量诱导190±15％增加，在1mg/kg下几乎最大增加至(AUC0-160min)252±48％，因为10mg/kg剂量未诱导进一步增加，即263±47％。用5-HT1A自身受体拮抗剂WAY-100635预处理诱导了化合物(I)(0.25mg/kg)诱导的5-HT的PFC水平增加的进一步轻微增加。
化合物(I)在1mg/kg下在PFC中诱导了多巴胺(DA)水平的132±9％的轻微增加并且在10mg/kg下诱导了211±40％的进一步增加。
化合物(I)在10mg/kg下在PFC中仅产生了去甲肾上腺素(NA)的中等的135±4％增加(AUC0-160min)。化合物(I)在10-30mg/kg下在N.Acc.中产生了剂量依赖性且明显的DA增加，分别达到192±42和604±88％的水平。以3和10mg/kg皮下注射测试的化合物(I)在纹状体中仅对DA产生了轻微影响，(AUC0-160min)分别为137±21和134±43％。
当在Hipp中测试时，以3mg/kg皮下注射的化合物(I)明显增加5-HT水平(AUC0-160min)433±53％，但不太有效地增加去甲肾上腺素水平(AUC0-160min)138±13％和多巴胺水平(AUC0-160min)142±36％。
使用西酞普兰5mg/kg腹腔注射获得来自类似测试的比较数据。结果表明，在大鼠Hipp中测量5-HT水平，以5mg/kg施用的西酞普兰诱导了与以3mg/kg施用的化合物(I)几乎相同的作用。在PFC中，化合物(I)和西酞普兰都增加了5-HT水平，但只有化合物(I)诱导了对DA的作用，以及对NA水平的较小作用。
表6.化合物(I)的微透析曲线。ND＝不可检测
Figure BDA0003496392600000191
结论
总的结果表明，化合物(I)是一种有效的体内血清素和多巴胺再摄取抑制剂，在PFC中5-HT和DA水平的增加很均衡，而对NA水平的影响较小。
实施例5：体内神经化学作用机制–DAT抑制的MPTP模型
此外，MPTP耗竭模型强烈强调，化合物(I)在体内在C57小鼠纹状体组织中具有作为多巴胺转运蛋白(DAT)抑制剂的效力，在15mg/kg的剂量下产生大约90％的保护作用，并且在30mg/kg产生略微的进一步作用(表7)。在该模型中，化合物(I)诱导了针对由MPTP代谢物MPP+进入小鼠C57纹状体组织的多巴胺末端引起的多巴胺耗竭的保护作用。
表7.在MPTP之前以7.5、15和30mg/kg口服给药的化合物(I)
Figure BDA0003496392600000192
Figure BDA0003496392600000201
结论
化合物(I)在C57小鼠纹状体组织中具有作为多巴胺转运蛋白(DAT)抑制剂的效力。
实施例6：小鼠和大鼠中的PD/PK研究
在小鼠中的体内3H-WIN 35.428结合中研究了化合物(I)的脑浓度与转运蛋白占有率之间的关系。血浆和脑浓度随剂量水平每次增加的增加与施用后90分钟CNS体内DA转运蛋白占有率的相应增加之间的关系。在这两种情况下，血浆和脑浓度与脑中体内转运蛋白占有率之间存在密切相关性，在3、10和30mg/kg下，脑与血浆的比率约为4(图1)。化合物(I)浓度依赖性地抑制纹状体中的体外和体内WIN结合(图2)。口服施用化合物后90分钟测量体内WIN结合的抑制作用。
实施例7：体内转运蛋白占有率
使用公式RO％(估计值)＝剂量·100/(ED50+剂量)在mFST和小鼠运动性测试中在MED值(剂量)下计算化合物(I)的体内受体占有率(RO％)。计算是基于5-HT和NA的离体摄取和WIN体内结合中的ED50值。结果在表8中显示。
表8.估计的受体占有率水平。1：ED50＝在小鼠中离体5-HT摄取的ED50＝1.9mg/kg口服2)ED50＝在小鼠中离体NA摄取的ED50＝>50mg/kg口服3)ED50＝在小鼠中WIN体内结合的ED50＝9.9mg/kg口服
Figure BDA0003496392600000211
实施例8：滥用倾向
在20mg/kg口服给药的小鼠中进行的体内结合时间进程研究中，对WIN结合的抑制随时间增加，表明体内DA转运蛋白阻断的起效很缓慢(图3)。与安非他酮10mg/kg皮下注射和可卡因25mg/kg腹腔注射相比，大鼠中化合物(I)30mg/kg皮下注射在微透析(伏隔核)中显示较慢的动力学模式。体内结合数据如图4所示。已知的是，多巴胺能药物的拟精神病副作用的关键因素是DA转运蛋白的抑制速度，而不是DA释放本身的增加。这种较慢的动力学模式可能表明滥用可能性的风险较低。
实施例9：体内药理学活性-对抑郁症的体内功效及其机制
在临床中用于预测抗抑郁作用的两种最广泛使用的行为筛选中测试化合物(I)：小鼠强迫游泳实验(mFST)和小鼠悬尾实验(mTST)。这些范例显示出高度的药理学有效性，这通过它们对主要类别的抗抑郁药治疗的敏感性得到证明：三环化合物、单胺氧化酶抑制剂、非典型抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和电痉挛休克。如表9以及图5和图6中所述，与溶媒治疗的小鼠相比，化合物(I)分别显著增加了mFST和mTST中的游泳距离并减少了不动时间。这些作用表明潜在的抗抑郁样活性。在mFST中，化合物(I)的作用比用参考化合物治疗后获得的作用更有效(mFST：化合物(I)>西酞普兰>度洛西汀)。在mTST中，化合物(I)的作用与用参考化合物治疗后获得的作用同等有效或更有效(化合物(I)＝西酞普兰>氟西汀(fluoxetine))。
表9.抑郁症的动物模型的总结
Figure BDA0003496392600000221
在通常用于测量化合物在体内阻断5-HT再摄取的能力的经典实验中测试化合物(I)：尼亚拉胺诱发的5-HT综合征(m5-HT)。此外，在自发活动范式(mLA)中测试了化合物(I)，以衡量其阻断DA再摄取并因此诱导运动性的能力。普遍接受的是，在该测试中需要>60％DA转运蛋白阻断来诱导增加的运动性。如表10以及图7和图8中概述的，化合物(I)有效增强了尼亚拉胺预治疗的小鼠中的5-HT综合征样行为，该活性表明体内5-HT再摄取抑制。化合物(I)的作用比用测试参考化合物获得的作用强100倍。此外，化合物(I)在10mg/kg(2小时实验)和30mg/kg(6小时实验)下增加了自发活动，表明DA再摄取抑制剂性质，而度洛西汀和西酞普兰没有效果。化合物(I)对运动性的作用是起效缓慢且持续时间长。
表10.机械模型中的总结
Figure BDA0003496392600000222
为了进一步表征5-HT和DA-能神经传递在化合物(I)的抗抑郁样作用中所起的作用，在mFST中研究了5-HT1A和D1受体的潜在参与。分别与WAY1006351(5-HT1A受体拮抗剂)和SCH23390(D1受体拮抗剂)联合测试了该化合物的亚活性/活性剂量。如表11以及图9和图10所示，低剂量的WAY100635(最有可能阻断突触前5-HT1A受体)与正常亚活性剂量的化合物(I)的组合在mFST中导致显著的抗抑郁样活性(MED：0.1mg/kg，在剂量响应中左移10倍)，表明在化合物(I)的作用机制中5-HT功能增加。这些数据也与微透析研究非常一致，微透析研究显示当化合物(I)与WAY100635组合时，在PFC中5-HT增加。相比之下，较高剂量的WAY100635(最有可能阻断突触前和突触后5-HT1A受体)与活性剂量的化合物(I)的组合不影响化合物的活性(MED：1mg/kg)。该结果表明在低至1mg/kg的剂量下DA可能已经参与。如图11和图12所示，当在mFST中活性剂量与非镇静剂量的SCH23390组合时，化合物(I)的抗抑郁样活性减弱(MED：10mg/kg，在剂量响应中右移10倍)，表明在活性剂量下DA功能增加(D1受体介导的)。这一假设与微透析研究非常一致，微透析研究显示在相似剂量下在PFC中DA释放增加，并且这可以解释使用更高剂量的WAY100635获得的数据。有趣的是，化合物(I)与SCH23390的组合不影响化合物(I)的整体自发活动曲线，表明该化合物的抗抑郁样活性最有可能是通过PFC以及可能是通过N.acc 5-HT/DA相互作用介导的，而不是通过纹状体。
表11.与WAY100635和SCH23390的组合研究的总结
Figure BDA0003496392600000231
结论
化合物(I)在5-HT综合征测定中表现出与作为5-HT再摄取抑制剂相称的显著活性(MED：0.1mg/kg)。该化合物还在较高剂量(10和30mg/kg，口服)下诱导自发活动的显著增加(对应于>60％DA转运蛋白抑制)，表明有效的DA再摄取抑制剂性质。此外，当在简单的功效测定(mFST、mTST)中测试时，化合物(I)显示出稳健的抗抑郁性质。在这些测定中的功效似乎涉及在相同剂量范围内5-HT和DA机制二者，如使用选择性拮抗剂的组合研究所证明的那样。总之，化合物(I)似乎代表了一种新型5-HT/DA再摄取抑制剂，具有潜在的抗抑郁样性质。
实施例10：对焦虑症的体内功效
在临床中广泛使用的三种用于预测抗焦虑作用的行为筛选中测试了化合物(I)：小鼠埋珠实验(mMB)、小鼠零迷宫(mZM)和小鼠应激诱导的发热实验(mSIH)。
表12.焦虑症的动物模型的总结
Figure BDA0003496392600000241
如表12以及图13、14和15中所概述的，在重复治疗后，化合物I像度洛西汀那样显著减少了mMB实验中的埋藏行为并增加了mZM实验中在开放区域中花费的时间。化合物I的抗焦虑样作用在mMB实验中比度洛西汀更有效，在mZM实验中同等有效。最有趣的是，化合物I在mSIH实验中减弱了应激诱导的发热，这是在度洛西汀治疗后无法获得的效果。一般而言，第二代和第三代抗抑郁药在该实验中是无活性的，因此突出了化合物I在预期焦虑的动物模型中的独特性质。
实施例11：临床前安全药理学-HERG通道测试
建立了稳定表达hERG和KCNE1(minK)的Kv11.3的HEK293细胞系。在全细胞膜片钳实验中评估了化合物(I)对hERG通道携带的电流量的影响。这些通道由被设计用于模拟人心脏动作电位的电压方案激活。在10μM时，化合物(I)阻断电流，估计Ki>10μM。
实施例12：临床前安全药理学-麻醉犬中的心血管安全性
在向α-chlorulose麻醉的犬静脉注射施用1、3、10和30mg/kg的化合物(I)后，除了在10和30mg/kg化合物(I)后明显的剂量依赖性降低之外，未观察到动脉血压(平均、收缩压和舒张压)的一致变化。在施用1、3、10和30mg/kg化合物(I)后观察到心率的剂量依赖性增加，这与RR间期的并发剂量依赖性降低相关。
PR间期和QRS持续时间相对不受施用1、3、10和30mg/kg化合物(I)的影响，除了PR间期，在施用30mg/kg化合物(I)后可能缩短该间期。在施用1、3、10和30mg/kg化合物(I)后没有观察到QT间期的一致变化。当校正心率/RR间期的变化以产生QTcF和QTcV间期时，观察到明显的剂量依赖性增加。在心脏以90或110bpm起搏的时间段后也显示了这一点(图16和图17)，但如表13所示，这发生在6500-15,000ng/ml之间的血浆浓度下。
表13：化合物(I)的总血浆浓度
Figure BDA0003496392600000251
实施例13：在小鼠和大鼠中的生物利用度
在雌性NMRI小鼠和雄性Wistar大鼠(N＝4)中进行生物利用度研究。抽取血浆样品直到24小时。这些研究表明，在小鼠中的生物利用度最好(74％)。在大鼠中的生物利用度为3％，这是为什么使用皮下注射给药在大鼠中进行以下研究的原因。化合物(I)被迅速吸收。小鼠中的血浆PK曲线显示一级消除动力学(参见图18和图19)。静脉注射给药后T1/2相对较快；在小鼠和大鼠中分别为0.6和0.8小时。表14显示了在啮齿类动物中的生物利用度研究的PK参数的总结。
表14.来自在小鼠和大鼠中的生物利用度研究的PK参数。*：由于过度的多巴胺能作用，大鼠不能耐受10mg/kg静脉注射。NA：不适用，血浆浓度接近定量限。
Figure BDA0003496392600000261
实施例14：犬中的生物利用度
还在犬中进行了生物利用度研究。对一只雌性和一只雄性犬进行2.5mg/kg口服和0.5mg/kg静脉注射给药。在给药2.5mg/kg后，在雄性和雌性犬中都观察到了一些CNS影响。为了防止可观察到的CNS影响，在7天后给予静脉注射剂量，其被选择为0.5mg/kg。口服和静脉注射剂量之间的区别可能在一定程度上高估了生物利用度。生物利用度在雄性犬中被估计为84％，而在雌性犬中被估计为114％。静脉注射给药后，血浆消除动力学显示一级动力学，图20。T1/2在两只犬中和在口服和静脉注射施用后都在相同的范围内(1.4-1.7小时)。
表15：来自在犬中的生物利用度研究的PK参数
Figure BDA0003496392600000271
实施例15：在小鼠和大鼠中单剂量给药后的线性研究
当被描述为AUC与剂量的关系时，来自以相对低剂量对大鼠皮下注射给药的PK数据显示非常好的线性动力学。然而，来自以相对高剂量对小鼠口服给药的PK数据显示亚线性动力学的趋势。
将化合物(I)以30和60mg/kg口服给药于小鼠。抽取血浆样品直到24小时。结果总结在表16和图21中。
表16.将化合物(I)以10、30和60mg/kg口服(作为单剂量)给药于小鼠。*：与10mg/kg静脉注射相比
Figure BDA0003496392600000281
将化合物(I)以1、5和10mg/kg皮下注射给药于大鼠。抽取血浆样品直到24小时并进行分析。结果总结在表17和图22中。
表17.化合物(I)以1、5和10mg/kg皮下注射(作为单剂量)给药于大鼠。*：与在相同溶媒中以10mg/kg静脉注射给药相比。
Figure BDA0003496392600000282
实施例16：在小鼠和大鼠中重复给药后的线性
可以从在对两种性别都给药的小鼠和大鼠中进行的两项14天重复给药研究中获得单时间点数据。三个低剂量一起作为一项研究进行，而最高剂量作为卫星研究在另一个场合进行。
小鼠似乎表现出亚线性动力学的趋势，而大鼠表现出轻微的超线性动力学的趋势。这种差异可能是由于施用方式的内在差异造成的。应当注意的是，这些研究中的化合物在5％葡萄糖(澄清溶液)中给药，而不是像在单剂量研究中那样在Tween 80中给药。
将化合物(I)以15、30、60和90mg/kg口服给药14天。在最后一次给药后2小时取样。小鼠在重复给药后似乎表现出亚线性动力学的趋势。尤其是雄性小鼠显示在最后一次90mg/kg口服给药中血浆浓度显著升高。在15至60mg/kg的剂量下，雌性小鼠显示比雄性更高的血浆浓度，但在90mg/kg下，曲线交叉且雄性小鼠显示更高的血浆浓度(图23)。
将化合物(I)以5、10、15和25mg/kg皮下注射给药14天。在最后一次给药后2小时取样。雄性和雌性大鼠在重复给药后都表现出轻微的超线性动力学的趋势。与雌性相比，雄性大鼠表现出更高的血浆浓度。该现象从5至25mg/kg持续存在(图24)。
实施例17：单剂量给药后的组织分布
将化合物(I)以10mg/kg口服给药于雌性NMRI小鼠。在给药后0.5、1、2、4、6和24取血浆。在给药后1、4和24小时取脑、肝脏和肺。
血浆曲线与生物利用度研究基本相同(表20)，显示1.1小时的相同T1/2。计算血浆和器官的AUC和T1/2，尽管器官的数据非常稀少。化合物(I)在小鼠中显示对肝脏和肺的明显偏好，而脑的比率是最佳的。
表18.单剂量给药后在小鼠中的组织分布
Figure BDA0003496392600000291
将化合物(I)以5mg/kg皮下给药于雄性Wistar大鼠。在给药后0.5、1、2、4、6和24取血浆。在给药后1、4和24小时取脑、肝脏和肺。
血浆曲线再次与单剂量研究基本相同，显示0.8小时的相同T1/2。计算血浆和器官的AUC和T1/2，尽管器官的数据非常稀少。
与小鼠相反，在肝脏中未发现高浓度的化合物(I)(表19)。这可能是由于皮下注射给药绕过肝脏和/或大鼠代谢化合物的能力高得多。脑中的分布与小鼠中相同。与小鼠相比，肺中的分布略高。
表19.在大鼠中单剂量给药后的组织分布
Figure BDA0003496392600000301
实施例18：重复给药后的组织分布
将化合物(I)以15、30和60mg/kg口服给药于雄性和雌性NMRI小鼠14天。在最后一次给药后2小时取血浆、脑和肝脏。
在比较单次给药和重复给药时，脑的比率保持在相同的大致数字中。除了对雄性小鼠的低剂量外，肝脏的比率也与单剂量相同。没有来自雄性小鼠的单剂量数据。
表20.重复给药后在小鼠中的组织分布
Figure BDA0003496392600000302
将化合物(I)以5、10和15mg/kg皮下给药于雄性和雌性Wistar大鼠持续14天。在最后一次给药后2小时取血浆、脑和肝脏。
对于大鼠，与单剂量相比，重复给药后脑的比率更高。对于肝脏也是如此。与小鼠相比，肝脏的比率仍然低得多。同样，这可能是由于大鼠肝脏的代谢能力较高。与小鼠相比，雄性大鼠显示比雌性更高的浓度，且肝脏的比率始终较低。
表21.重复给药后在大鼠中的组织分布
Figure BDA0003496392600000311
实施例19：代谢-肝微粒体中的代谢稳定性
在来自所有内部可用物种的肝微粒体中以1和5μM测试化合物(I)的代谢稳定性。在除了人肝微粒体外的所有孵育中都发现了一种比母体高16质量单位的代谢物。该代谢物在所有物种中都显示相同的保留时间，这表明其很可能是相同的代谢物。化合物(I)在除大鼠之外的所有测试物种中都相对稳定。
表22.化合物(I)在肝微粒体中的代谢稳定性
Figure BDA0003496392600000312
Figure BDA0003496392600000321
实施例20：代谢-在人肝细胞中的代谢稳定性
在以10μM孵育120分钟的人肝细胞中测试化合物(I)的稳定性。该化合物在人肝细胞中稳定。
实施例21：代谢-CYP抑制
使用选择性底物的混合物测试化合物(I)的CYP450抑制。IC50被确定为抑制50％的代谢物形成的化合物(I)的浓度(表23)。CYP1A2是唯一一种被化合物(I)显著抑制的。这可能稍后在临床研究中得到解决。
表23.化合物(I)的CYP450抑制
Figure BDA0003496392600000322
实施例22：代谢–体内代谢物
通过对大鼠尿液中的化合物(I)进行量化，估计尿液中母体化合物的回收率为剂量的6-10％(0-24小时)。
实施例23：蛋白质结合
通过平衡透析在大鼠、小鼠、犬和人血浆中测试血浆蛋白结合。该化合物的血浆蛋白结合非常低(表24)。
表24.化合物(I)的蛋白质结合
Figure BDA0003496392600000331
实施例24：毒理学：最大耐受剂量和重复给药
以以下剂量水平在雌性小鼠中口服(非-GLP)施用化合物(I)5天：研究1：3、5、15；研究2：30、60mg/kg，导致活动(镇静和刻板行为)增加，但体重没有显著变化。
以以下剂量水平在雌性大鼠中口服(非-GLP)施用化合物(I)5天：30、60、90mg/kg，导致活动增加，但未观察到体重增加的变化。由于在大鼠中的生物利用度低，因此在大鼠中使用皮下注射给药进行了以下研究(～100％生物利用度)。
在14天重复给药研究中，4组8只雄性和8只雌性NMRI小鼠每天用剂量为15、30和60mg/kg口服的化合物(I)(第2、3和4组)或皮下注射的溶媒5％葡萄糖(第1组)治疗。相应地进行卫星组90mg/kg口服(第5组)以增加暴露和功效。
以60mg/kg给药的化合物(I)(第4组)在雄性和雌性中均导致活动增加，雌性组的体重显著降低，并且两种性别的相对肝脏重量均显著降低。90mg/kg(第5组)导致雄性和雌性的活动均增加，在两种性别中体重和相对肝脏重量均显著降低。在终止时，在雄性或雌性中均未观察到与治疗相关的宏观发现。
结论
在15直至90mg/kg/天的剂量水平下口服治疗14天的雄性和雌性小鼠显示体重和相对肝脏重量的治疗相关的显著变化，但在雄性或雌性中未观察到与治疗相关的宏观发现。
在14天的重复给药研究中，4组4只雄性和4只雌性Wistar大鼠每天用剂量为5、10和15mg/kg皮下注射的化合物(I)(第2、3和4组)或皮下注射的溶媒5％葡萄糖(第1组)治疗。相应地进行卫星组25mg/kg皮下注射(第5组)以增加暴露和功效。
以15mg/kg给药的化合物(I)(第4组)在雄性和雌性中均导致活动增加。在雌性大鼠中没有观察到体重增加的变化，但在第4组雄性中观察到体重增加的趋势。在终止时没有观察到与治疗相关的宏观发现，但相对肝脏重量在第4组雌性中减少，而在第4组雄性中增加。第5组(25mg/kg)在雄性和雌性中都导致活动增加，并且体重的下降幅度很小。在第5组中未观察到肝脏重量的变化。
结论
以5至25mg/kg/天的剂量水平对雄性和雌性Wistar大鼠进行皮下注射治疗14天。高剂量组(25mg/kg皮下注射)在雄性和雌性大鼠中显示出最小的体重下降但增加了活动。
使用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)菌株TA 100和TA 98在Ames筛选试验中测试了化合物(I)的基因毒性。在存在或不存在S-9混合物的情况下，以1.6至5000μg/板的剂量水平测试化合物(I)。结论是化合物(I)在该试验中没有显示出任何诱变活性的证据。
实施例25：在大鼠中诱导勃起
如图25所概述的，将化合物(I)以1mg/kg施用于大鼠，导致勃起功能改善。在建立对海绵体神经刺激30秒的最大(10Hz，1ms，6V)和次最大(submax)响应(10Hz，1ms，0.6-1.55V)后施用溶媒和化合物(I)。在药物或溶媒施用后3、13、23和33分钟重复次最大刺激(图27)。发现化合物(I)在年轻和成年大鼠中都诱导勃起。
实施例26：大鼠中勃起事件的剂量依赖性频率
以0.001、0.01、0.1和1.0mg/kg的剂量向大鼠静脉内施用化合物(I)，并测量自发勃起的次数。事件数随着剂量从0.001增加到0.1mg/kg而增加，但在1.0mg/kg的剂量下急剧减少(图26)。因此，化合物(I)在低浓度下更有效地诱导大鼠勃起。
实施例27：化合物(I)对海绵体收缩力的影响
在静息的海绵体肌条中，添加增加浓度的化合物(I)(10-9-3×10-5M)，仅产生小的松弛(图29)。仅偶尔在化合物(I)的最高浓度(3×10-5M)下观察到收缩。在存在一氧化氮合酶抑制剂L-NOARG(10-4M)和5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非的情况下，松弛没有改变，而用导致去甲肾上腺素消耗的胍乙啶治疗抑制了收缩，但没有改变松弛(图29、30)。
在用去氧肾上腺素(10-6M)收缩的肌条中，低浓度的化合物(I)诱导快速松弛，然后收缩，而在较高浓度下观察到浓度依赖性松弛(图31)。西地那非明显增强了这些松弛，而一氧化氮合酶抑制剂L-NOARG(3×10-5M)倾向于抑制这些松弛(图32)。这些发现表明，低浓度的化合物(I)通过释放一氧化氮导致大鼠海绵体组织的松弛，并且这种作用可能有助于该化合物的勃起作用。这些结果强烈表明，化合物(I)可以局部施用至阴茎或阴茎附近，例如经皮施用或海绵体内施用。
实施例28：化合物(I)对小鼠阴茎血流量的影响
将激光多普勒流量探头原位放置在小鼠勃起组织中，用于在化合物(I)存在和不存在的情况下测量阴茎基础流量。化合物(I)(1mg/kg)的输注使阴茎流量明显增加(图33)。这些结果强烈表明，化合物(I)可以局部施用至阴茎或阴茎附近，例如经皮施用或海绵体内施用。

Claims (42)

1.式(I)化合物，
Figure FDA0003496392590000011
或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防和/或缓解受试者的以下疾病的组合：
勃起功能障碍和抑郁症，
勃起功能障碍和性功能障碍，
勃起功能障碍和焦虑症，
勃起功能障碍和射精障碍，
性功能障碍和抑郁症，
性功能障碍和焦虑症，
性功能障碍和射精障碍，
抑郁症和焦虑症，
抑郁症和射精障碍，和/或
焦虑症和射精障碍。
2.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述治疗、预防和/或缓解是治疗、预防和/或缓解勃起功能障碍和抑郁症的组合。
3.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述治疗、预防和/或缓解是治疗、预防和/或缓解性功能障碍和焦虑症的组合。
4.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述射精障碍是早泄或射精障碍。
5.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中缓解与射精障碍相关的焦虑症。
6.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述勃起功能障碍是治疗中出现的勃起功能障碍。
7.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述性功能障碍是由抑郁症和/或焦虑症引起的。
8.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述勃起功能障碍是由抑郁症引起的。
9.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述勃起功能障碍是治疗中出现的勃起功能障碍。
10.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述治疗中出现的勃起功能障碍是源自药物治疗的不良作用。
11.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述药物选自抗抑郁药、NSAID、非那雄胺、抗癫痫药和精神安定药。
12.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述勃起功能障碍是由抗抑郁药物治疗引起的治疗中出现的勃起功能障碍。
13.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述勃起功能障碍是由抗抑郁药物治疗抑郁症引起的治疗中出现的勃起功能障碍。
14.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述抑郁症是由性功能障碍引起的。
15.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述抑郁症是由勃起功能障碍引起的。
16.一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述受试者是哺乳动物。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述哺乳动物是人。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述人是男性。
20.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述受试者是男性。
21.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述受试者是年轻男性。
22.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述受试者是40岁以下、例如35岁以下、例如30岁以下、例如25岁以下、例如20岁以下的男性。
23.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述受试者是成年男性，例如20岁以上的成年男性，例如25岁以上的成年男性，例如30岁以上的成年男性，例如35岁以上的成年男性，例如40岁以上的成年男性，例如45岁以上的成年男性，例如50岁以上的成年男性，例如55岁以上的成年男性，例如60岁以上的成年男性，例如65岁以上的成年男性，例如70岁以上的成年男性，例如75岁以上的成年男性。
24.根据权利要求1至18中任一项所述用途的化合物，其中所述治疗、预防和/或缓解是治疗、预防和/或缓解女性受试者的性功能障碍、抑郁症和/或焦虑症；或其任何组合。
25.根据权利要求1至18中任一项所述用途的化合物，其中所述治疗、预防和/或缓解是治疗、预防和/或缓解女性受试者的性功能障碍和抑郁症的组合。
26.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述受试者不同时使用其他抗焦虑药和/或抗抑郁药治疗。
27.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物为全身施用。
28.根据权利要求27所述用途的化合物，其中所述化合物为口服施用。
29.根据权利要求1至26中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物为局部施用。
30.根据权利要求29所述用途的化合物，其中所述化合物为外用。
31.根据权利要求30所述用途的化合物，其中所述外用是以洗剂、乳膏、软膏、凝胶或透皮贴剂的形式。
32.一种用于治疗、预防或缓解以下组合的方法：
勃起功能障碍和抑郁症，
勃起功能障碍和性功能障碍，
勃起功能障碍和焦虑症，
勃起功能障碍和射精障碍，
性功能障碍和抑郁症，
性功能障碍和焦虑症，
性功能障碍和射精障碍，
抑郁症和焦虑症，
抑郁症和射精障碍，和/或
焦虑症和射精障碍，
所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，
Figure FDA0003496392590000051
或其药学上可接受的盐。
33.一种用于增加有需要的受试者的勃起反应的幅度的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，
Figure FDA0003496392590000052
或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者是年轻男性。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述年轻男性为40岁以下，例如35岁以下，例如30岁以下，例如25岁以下，例如20岁以下。
36.一种用于增加有需要的受试者的勃起反应的持续时间的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，
Figure FDA0003496392590000053
或其药学上可接受的盐。
37.一种用于增加有需要的受试者的勃起反应的频率的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，
Figure FDA0003496392590000061
或其药学上可接受的盐。
38.一种用于诱导有需要的受试者的海绵体松弛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，
Figure FDA0003496392590000062
或其药学上可接受的盐。
39.一种用于增加有需要的受试者的阴茎血流量的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，
Figure FDA0003496392590000063
或其药学上可接受的盐。
40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是成年男性，例如20岁以上的成年男性，例如25岁以上的成年男性，例如30岁以上的成年男性，例如35岁以上的成年男性，例如40岁以上的成年男性，例如45岁以上的成年男性，例如50岁以上的成年男性，例如50岁以上的成年男性，例如55岁以上的成年男性，例如60岁以上的成年男性，例如65岁以上的成年男性，例如70岁以上的成年男性，例如75岁以上的成年男性。
41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有抑郁症和/或焦虑症。
42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有射精障碍。
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