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CN114423425A - 通过使用内皮素b受体拮抗剂治疗尿路上皮癌和肾癌 - Google Patents

通过使用内皮素b受体拮抗剂治疗尿路上皮癌和肾癌 Download PDF

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CN114423425A
CN114423425A CN202080065474.8A CN202080065474A CN114423425A CN 114423425 A CN114423425 A CN 114423425A CN 202080065474 A CN202080065474 A CN 202080065474A CN 114423425 A CN114423425 A CN 114423425A
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CN
China
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etbr antagonist
antagonist
etbr
immune checkpoint
checkpoint inhibitor
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CN202080065474.8A
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S·贾马尔
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Original Assignee
Enb Therapy
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Publication date
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Abstract

本文公开了氘化的化合物、其药物组合物以及用于治疗ETBR相关癌症诸如尿路上皮癌、膀胱癌和肾癌的方法。本文还公开了用于至少一种氘化的ETBR拮抗剂(任选地与另外的抗肿瘤剂联合)的受控的全身释放的递送系统。

Description

通过使用内皮素B受体拮抗剂治疗尿路上皮癌和肾癌
交叉引用
本申请要求于2019年7月17日提交的美国临时申请第62/875,458号的权益；该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。
权利要求概述
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌的组合物和方法。在一些实施方案中，本文提供了治疗有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌的方法，该方法包括向受试者施用内皮素B受体(ETBR)拮抗剂，其中所述施用对治疗所述尿路上皮癌或肾癌有效。在一些实施方案中，尿路上皮癌是膀胱癌。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是BQ-788、A192621、A-308165、IRL-1038、IRL-2500、RO-468443、BQ-017或其结构类似物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是BQ-788或其结构类似物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000011
其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：n是0-4的整数；m是0-3的整数；X是带正电的抗衡离子；R1和R3独立地是-H、-D、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；R2a、R2b、R4、R5和R6独立地是-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；并且R1、R2a、R2b和R3中的至少一个包含氘。在一些实施方案中，在所述式1中，m是0，n是0，并且R2a和R2b是-CH2D。在一些实施方案中，式I的ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000021
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000022
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000031
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000032
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000033
Figure BDA0003552214130000041
或其药学上可接受的盐，并且其中在式6中，n是0或1。在一些实施方案中，在式6中，n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH3。在一些实施方案中，在式6中，n是0，R1是-H；R2a是-CH3并且R2b是-CH2D。在一些实施方案中，在式6中，n是0，R1是-H；R2a是-CH2D并且R2b是-CH3。
在一些实施方案中，在式6中，n是0，R1是-H；并且R2a和R2b是-CH2D。
在一些实施方案中，在式6中，n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH2D。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是
Figure BDA0003552214130000042
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂被配制成控释制剂或延迟释放制剂。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂被配制成纳米颗粒。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是氘化的BQ-788类似物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是非氘化的BQ-788类似物。
在一些实施方案中，本文所述的方法还包括向受试者施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗肿瘤剂、抗细菌剂、抗病毒剂或抗微生物剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是例如为免疫治疗剂的抗肿瘤剂。在一些实施方案中，抗肿瘤剂选自bRAF抑制剂、免疫检查点抑制剂、胱天蛋白酶-8抑制剂、内皮素A受体(ETAR)拮抗剂、烟酰胺、化疗剂或其任何组合。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体或者其变体或功能片段。在一些实施方案中，抗PD1抗体选自匹地利珠单抗(pidilizumab)、BMS-936559、纳武单抗、派姆单抗或者其变体或功能片段。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体选自阿特珠单抗、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗、MDX-1105或者其变体或功能片段。在一些实施方案中，免疫治疗剂是被工程化的细胞，例如CAR-T细胞或被工程化以表达特定αβTCR或者γδTCR的T细胞。
在一些实施方案中，与单独施用ETBR拮抗剂而不存在免疫治疗(例如免疫检查点抑制剂)或单独施用免疫疗法(例如免疫检查点抑制剂)而不存在ETBR拮抗剂后尿路上皮癌或肾癌的体积减小相比，施用免疫疗法(例如免疫检查点抑制剂)和ETBR拮抗剂后在受试者中观察到尿路上皮癌或肾癌的体积减小更大。在一些实施方案中，与单独施用ETBR拮抗剂而不存在免疫疗法(例如免疫检查点抑制剂)或单独施用免疫疗法(例如免疫检查点抑制剂)而不存在ETBR拮抗剂后尿路上皮癌或肾癌的体积减小相比，施用免疫疗法(例如免疫检查点抑制剂)和ETBR拮抗剂后在受试者中观察到尿路上皮癌或肾癌的体积减小至少1倍或2倍。在一些实施方案中，与单独施用ETBR拮抗剂而不存在免疫疗法(例如免疫检查点抑制剂)或单独施用免疫疗法(例如免疫检查点抑制剂)而不存在ETBR拮抗剂后的受试者的存活期相比，施用免疫疗法(例如免疫检查点抑制剂)和ETBR拮抗剂后观察到受试者的存活期延长。在一些实施方案中，与单独施用ETBR拮抗剂而不存在免疫检查点抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂而不存在ETBR拮抗剂后的存活期延长相比，施用免疫检查点抑制剂和ETBR拮抗剂后受试者的存活期延长至少1个月、3个月、6个月或1年。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂和另外的治疗剂顺序或同时施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂以另外的治疗剂的频率的2、3、4或5倍施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂约每2-3周施用3次并且另外的治疗剂约每2-3周施用1次。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂约每21天施用3次并且另外的治疗剂约每21天施用1次。在一些实施方案中，本文提供的ETBR拮抗剂或本文提供的另外的治疗剂的施用以口服、静脉内、膀胱内、鞘内、海绵窦内、肌内、表面、经由吸入、直肠、皮内或其任何组合进行。
在一些实施方案中，受试者具有以下至少一种：血尿、排尿期间的疼痛、排尿期间的烧灼感、尿频、尿急、无法排尿、单侧背痛或其组合。在一些实施方案中，受试者患有肾癌。在一些实施方案中，受试者患有尿路上皮癌。在一些实施方案中，尿路上皮癌是膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌或其任何组合。在一些实施方案中，尿路上皮癌是膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是尿路上皮细胞癌(urothelial carcinoma)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、肉瘤及其任何组合。在一些实施方案中，癌症是难治性癌症，或对免疫疗法有抵抗性。
在某些实施方案中，本文提供了治疗有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌的方法，该方法包括向所述受试者施用(a)内皮素B受体(ETBR)拮抗剂；和(b)免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂，其中所述施用对治疗所述受试者的所述尿路上皮癌或肾癌有效。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是BQ-788、A192621、A-308165、IRL-1038、IRL-2500、RO-468443、BQ-017或其结构类似物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是BQ-788或其结构类似物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000061
其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：n是0-4的整数；m是0-3的整数；X是带正电的抗衡离子；R1和R3独立地是-H、-D、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；R2a、R2b、R4、R5和R6独立地是-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；并且R1、R2a、R2b和R3中的至少一个包含氘。在一些实施方案中，在所述式1中，m是0，n是0，并且R2a和R2b是-CH2D。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000071
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000072
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000073
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000081
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000082
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在式6中，n是0或1。在一些实施方案中，在式6中，n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH3。在一些实施方案中，在式6中，n是0，R1是-H；R2a是-CH3并且R2b是-CH2D。在一些实施方案中，在式6中，n是0，R1是-H；R2a是-CH2D并且R2b是-CH3。在一些实施方案中，在式6中，n是0，R1是-H；并且R2a和R2b是-CH2D。在一些实施方案中，在式6中，n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH2D。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000091
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂被配制成控释制剂或延迟释放制剂。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂被配制成纳米颗粒。
在一些实施方案中，用于本文所述的方法的ETBR拮抗剂是氘化的BQ-788类似物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是非氘化的BQ-788类似物。在一些实施方案中，与单独施用ETBR拮抗剂而不存在免疫检查点抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂而不存在ETBR拮抗剂后尿路上皮癌或肾癌的体积减小相比，施用所述免疫检查点抑制剂和ETBR拮抗剂后在受试者中观察到尿路上皮癌或肾癌体积减小更大。在一些实施方案中，与单独施用ETBR拮抗剂而不存在免疫检查点抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂而不存在ETBR拮抗剂后尿路上皮癌或肾癌的体积减小相比，施用免疫检查点抑制剂和ETBR拮抗剂后在受试者中观察到尿路上皮癌或肾癌的体积减小至少1倍或2倍。在一些实施方案中，与单独施用ETBR拮抗剂而不存在免疫检查点抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂而不存在ETBR拮抗剂后受试者的存活期相比，施用免疫检查点抑制剂和ETBR拮抗剂后观察到受试者的存活期延长。在一些实施方案中，与单独施用ETBR拮抗剂而不存在免疫检查点抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂而不存在ETBR拮抗剂后的存活期延长相比，施用免疫检查点抑制剂和ETBR拮抗剂后受试者的延长的存活期延长至少1个月、3个月、6个月或1年。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗肿瘤剂、抗细菌剂、抗病毒剂或抗微生物剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗肿瘤剂。在一些实施方案中，抗肿瘤剂选自bRAF抑制剂、胱天蛋白酶-8抑制剂、内皮素A受体(ETAR)拮抗剂、烟酰胺、化疗剂或其任何组合。在一些实施方案中，a)和b)顺序施用。在一些实施方案中，a)和b)同时施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂以免疫检查点抑制剂的频率的2、3、4或5倍施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂约每2-3周施用3次并且另外的治疗剂约每2-3周施用1次。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂约每21天施用3次并且另外的治疗剂约每21天施用1次。在一些实施方案中，施用是口服、静脉内、膀胱内、鞘内、海绵窦内、肌内、表面、经由吸入、直肠、皮内或其任何组合。
在一些实施方案中，受试者具有以下至少一种：血尿、排尿期间的疼痛、排尿期间的烧灼感、尿频、尿急、无法排尿、单侧背痛或其组合。在一些实施方案中，受试者患有肾癌。在一些实施方案中，受试者患有尿路上皮癌。在一些实施方案中，尿路上皮癌是膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌或其任何组合。在一些实施方案中，尿路上皮癌是膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、肉瘤及其任何组合。在一些实施方案中，癌症是难治性癌症，或对免疫疗法有抵抗性。
在某些实施方案中，本文提供了在有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌中形成三级淋巴器官(TLO)的方法。在一些实施方案中，本文提供了在有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌中形成第三淋巴器官(TLO)的方法，该方法包括向所述受试者施用ETBR拮抗剂。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是BQ-788、A192621、A-308165、IRL-1038、IRL-2500、RO-468443、BQ-017或其结构类似物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是BQ-788或其结构类似物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000111
其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：n是0-4的整数；m是0-3的整数；X是带正电的抗衡离子；R1和R3独立地是-H、-D、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；R2a、R2b、R4、R5和R6独立地是-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；并且R1、R2a、R2b和R3中的至少一个包含氘。在一些实施方案中，在所述式1中，m是0，n是0，并且R2a和R2b是-CH2D。在一些实施方案中，式I的ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000112
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000121
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000122
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000123
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000131
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在式6中，n是0或1。在一些实施方案中，在式6中，n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH3。在一些实施方案中，在式6中，n是0，R1是-H；R2a是-CH3并且R2b是-CH2D。在一些实施方案中，在式6中，n是0，R1是-H；R2a是-CH2D并且R2b是-CH3。在一些实施方案中，在式6中，n是0，R1是-H；并且R2a和R2b是-CH2D。在一些实施方案中，在式6中，n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH2D。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是：
Figure BDA0003552214130000132
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，用于本文所述的方法的ETBR拮抗剂被配制成控释制剂或延迟释放制剂。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂被配制成纳米颗粒。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是非氘化的BQ-788类似物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是氘化的BQ-788类似物。
在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗肿瘤治疗剂或抗细菌治疗剂或抗微生物治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗肿瘤治疗剂。在一些实施方案中，抗肿瘤剂选自bRAF抑制剂、免疫检查点抑制剂、胱天蛋白酶-8抑制剂、ETAR拮抗剂、烟酰胺、化疗剂或其任何组合。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自至少一种抗PD1抗体、至少一种抗PD-L1抗体、至少一种抗CTLA4抗体或其任何组合。在一些实施方案中，至少一种抗PD1抗体选自匹地利珠单抗、BMS-936559、纳武单抗、派姆单抗或其任何组合。在一些实施方案中，至少一种抗PD-L1抗体选自阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、MDX-1105或其任何组合。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂以另外的治疗剂的频率的2、3、4或5倍施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂每2-3周施用3次并且另外的治疗剂约每2-3周施用1次。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂约每21天施用3次并且另外的治疗剂约每21天施用1次。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂被口服、静脉内、膀胱内、鞘内、海绵窦内、肌内、表面、经由吸入、直肠、皮内或其任何组合施用。
在一些实施方案中，三级淋巴器官在尿路上皮癌或肾癌内或附近形成。在一些实施方案中，三级淋巴器官在所述肾癌内或附近形成。在一些实施方案中，三级淋巴器官在尿路上皮癌内或附近形成。在一些实施方案中，尿路上皮癌是膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌或其任何组合。在一些实施方案中，尿路上皮癌是膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、肉瘤或其任何组合。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，受试者在治疗前对免疫疗法具有抵抗性。在一些实施方案中，施用使肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)恢复到所述尿路上皮癌或肾癌的微环境。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌的方法。在一些实施方案中，本文提供了治疗有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌的方法，该方法包括向所述受试者施用内皮素B受体(ETBR)拮抗剂，其中所述施用对治疗所述尿路上皮癌或肾癌有效，并且其中所述ETBR拮抗剂是
Figure BDA0003552214130000151
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂被配制成控释制剂或延迟释放制剂。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂被配制成纳米颗粒。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗肿瘤剂、抗细菌剂、抗病毒剂或抗微生物剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗肿瘤剂。在一些实施方案中，抗肿瘤剂选自bRAF抑制剂、免疫检查点抑制剂、胱天蛋白酶-8抑制剂、内皮素A受体(ETAR)拮抗剂、烟酰胺、化疗剂或其任何组合。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体或者其变体或功能片段。在一些实施方案中，抗PD1抗体选自匹地利珠单抗、BMS-936559、纳武单抗、派姆单抗或者其变体或功能片段。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体选自阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、MDX-1105或者其变体或功能片段。在一些实施方案中，与单独施用ETBR拮抗剂而不存在免疫检查点抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂而不存在ETBR拮抗剂后尿路上皮癌或肾癌的体积减小相比，施用免疫检查点抑制剂和ETBR拮抗剂后在受试者中观察到尿路上皮癌或肾癌的体积减小更大。在一些实施方案中，与单独施用ETBR拮抗剂而不存在免疫检查点抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂而不存在ETBR拮抗剂后尿路上皮癌或肾癌的体积减小相比，施用免疫检查点抑制剂和ETBR拮抗剂后在受试者中观察到尿路上皮癌或肾癌的体积减小至少1倍或2倍。在一些实施方案中，与单独施用ETBR拮抗剂而不存在免疫检查点抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂而不存在ETBR拮抗剂后受试者的存活期相比，施用免疫检查点抑制剂和ETBR拮抗剂后观察到受试者的存活期延长。在一些实施方案中，与单独施用ETBR拮抗剂而不存在免疫检查点抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂而不存在ETBR拮抗剂后的存活期延长相比，施用免疫检查点抑制剂和ETBR拮抗剂后受试者的存活期延长至少1个月、3个月、6个月或1年。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂和另外的治疗剂顺序或同时施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂以另外的治疗剂的频率的2、3、4或5倍施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂约每2-3周施用3次并且另外的治疗剂约每2-3周施用1次。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂约每21天施用3次并且另外的治疗剂约每21天施用1次。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂被口服、静脉内、膀胱内、鞘内、海绵窦内、肌内、表面、经由吸入、直肠、皮内或其任何组合施用。在一些实施方案中，受试者具有以下至少一种：血尿、排尿期间的疼痛、排尿期间的烧灼感、尿频、尿急、无法排尿、单侧背痛或其组合。在一些实施方案中，受试者患有肾癌。在一些实施方案中，受试者患有尿路上皮癌。在一些实施方案中，尿路上皮癌是膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌及其任何组合。在一些实施方案中，尿路上皮癌是膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、肉瘤及其任何组合。在一些实施方案中，受试者对免疫疗法具有抵抗性。
附图简述
并入说明书中并构成说明书一部分的附图示出了本发明的若干实施方案，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。附图仅出于说明本发明的实施方案的目的，而不应被解释为限制本发明。通过以下详细描述结合示出本发明说明性实施方案的附图，本发明的其他目的、特征和优点将变得明显，在附图中：
图1示出了内皮素B受体(ETBR)细胞信号通路。ETBR是七跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)。内皮素-1(ET-1)是ETBR的配体。ET-1与受体的结合导致许多下游激酶，包括PTK、RAF、MEK、MAPK/ERK的激活。
图2示出了由于ETBR上调导致的对bRAF抑制剂的抗药性。ETBR的上调能够使得黑素瘤细胞绕过对MAPK/ERK激活的阻断。包括如本文所述的特异性氘化的ETBR拮抗剂的ETBR拮抗剂阻断ET-1结合。
图3示出了晚期黑色素瘤的ET-1表达。ET-1是激活ETBR的配体，ETBR激活导致黑色素瘤细胞的增殖、转移和血管生成。组织切片来自用ET-1特异性标记染色的人类侵袭性黑色素瘤样本。照片表明黑色素瘤对ET-1呈阳性。侵袭性和转移性黑色素瘤产生ET-1。
图4A和图4B示出了A)BQ-788和B)特异性氘化的ETBR拮抗剂BQ-788-B(化合物1)的人类(“h”)CXCR抑制作用。将细胞激动剂作用计算为CXCR4(h)对已知参考激动剂的对照响应的％，并且将细胞拮抗剂作用计算为CXCR4对对照参考激动剂响应的抑制％。认为表现出≥50％的激动剂抑制作用的结果是显著的，而认为表现出低于25％的抑制作用的结果是不显著的。BQ-788的IC50大于约1.0E-6M。BQ-788-B(化合物1)的IC50无法计算。
图5A和图5B示出了A)BQ-788和B)特异性氘化的ETBR拮抗剂BQ-788-B(化合物1)的人类(“h”)内皮素受体A型(“ETA”)抑制作用。将细胞激动剂作用计算为ETA(h)对已知参考激动剂的对照响应的％，并且将细胞拮抗剂作用计算为ETA对对照参考激动剂响应的抑制％。认为表现出≥50％的激动剂抑制作用的结果是显著的，而认为表现出低于25％的抑制作用的结果是不显著的。BQ-788和BQ-788-B(化合物1)的IC50无法计算(即，在最高验证的测试浓度，剂量响应曲线显示小于25％的作用)。
图6示出了与特异性氘化的ETBR拮抗剂接触后黑色素瘤生长和转移的抑制以及黑色素瘤细胞中的凋亡的诱导。将细胞激动剂作用计算为人类(“h”)内皮素受体B型(“ETB”)对已知参考激动剂的对照响应的％，并且将细胞拮抗剂作用计算为ETB对对照参考激动剂响应的抑制％。认为表现出≥50％的激动剂抑制作用的结果是显著的，而认为表现出低于25％的抑制作用的结果是不显著的。BQ-788的IC50是5.1E-08M并且Kd是1.3E-08；而特异性氘化的化合物的IC50是9.6E-08M并且Kd是2.5E-08。
图7显示了相对于BQ-788，特异性氘化的ETBR拮抗剂BQ-788-B(化合物1)表现出增强的血浆ET-1浓度。BQ-788-B(化合物1)表现出至约3小时的延长的峰，相比之下，BQ-788展示出在约30分钟时的短暂的峰。BQ-788-B(化合物1)的IC50为9.6E-08M(MW＝665.37)。BQ-788的IC50为5.6E-08(MW＝663.78)。
图8示出了相对于当前标准药物组合，特异性氘化的ETBR拮抗剂和免疫治疗剂的双重组合的优越的功效。在C57BL/6小鼠中，使用同基因黑色素瘤模型V600E+(BRAF突变的)SM1肿瘤模型以评估与达拉非尼和抗PD1(“D+P”)的标准治疗相比，特异性氘化的ETBR拮抗剂与免疫治疗剂组合(“B+P”)的功效。
图9A-图9E示出了来自特异性氘化的ETBR拮抗剂BQ-788-B(化合物1)和免疫检查点抑制剂(例如抗PD1)的双重组合的肿瘤根除。图9A是对照治疗的肿瘤细胞的图像。图9B是用抗PD1和达拉非尼治疗的肿瘤细胞的图像。图9C是用抗PD1和BQ-788-B(ENB-003)治疗的肿瘤细胞的图像。图9D是用抗PD1和BQ-788-B(ENB-003)治疗的肿瘤细胞的图像。图9E是TLO形成的高放大倍数图像。BQ-788-B(化合物1)和免疫检查点抑制剂的组合在21天内根除肿瘤，促进CD8+淋巴细胞(TIL)的稳健浸润，并诱导三级淋巴器官(TLO)形成。
图10示出了由免疫检查点抑制剂抗PD1抗体和特异性氘化的ETBR拮抗剂BQ-788-B(化合物1)的组合诱导的肿瘤内的TLO形成。采用BQ-788-B(化合物1)和抗PD1组合疗法如图8所示治疗后21天，对植入C57BL/6小鼠中的V600E+黑色素瘤肿瘤细胞进行组织学检查。CD8+、CD4+和Treg(FoxP3)淋巴细胞的染色表明组合疗法促进淋巴细胞向肿瘤的强烈动员，这与肿瘤根除和积极的患者结果相关。
图11示出了与使用特异性氘化的化合物BQ-788-B(化合物1)治疗相关的肿瘤内(内部)TLO形成。这些表总结了用组合疗法(两部分和三部分)获得的结果、TLO形成和肿瘤根除功效。数据表明，(i)内部TLO形成与肿瘤减小相关；以及(ii)免疫检查点抑制剂和BQ-788-B(化合物1)的组合最常与肿瘤内TLO形成和肿瘤减小相关。
图12示出了特异性氘化的ETBR拮抗剂BQ-788-B(在图中称为“ENB”)与免疫检查点抑制剂抗PD1抗体(在图中称为“PD1”)的组合如何恢复对抗PD1抗体的敏感性。将达拉非尼添加到抗PD1/BQ-788-B组合损害功效，这可能是由于达拉非尼增加Treg和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的能力。
图13示出了由0.6μg的特异性氘化的化合物BQ-788-B(化合物1)与免疫检查点抑制剂(例如，抗CTLA抗体、抗PD-L1抗体或抗PD1抗体)和达拉非尼的组合导致的弥漫性CD8+TIL染色。采用各自的组合疗法如图8所示治疗后21天，对植入C57BL/6小鼠中的V600E+黑色素瘤肿瘤细胞进行组织学检查。与具有外周分布的TIL的那些(参见“D+P+B(4.0μg)”和“D+P+B(100μg)”)相比，CD8+TIL染色的弥漫性分布(“D+P+B(0.6μg)”中的暗点状染色)表现为与更高的功效相关。
图14描绘了制备特异性氘化的ETBR拮抗剂的示例性合成方案。
图15描绘了制备合成特异性氘化的ETBR拮抗剂的中间产物的示例性合成方案。
图16描绘了制备合成特异性氘化的ETBR拮抗剂BQ-788-A和BQ-788-C的中间产物的示例性合成方案。
图17描绘了制备特异性氘化的ETBR拮抗剂BQ-788-A的示例性合成方案。
图18描绘了制备特异性氘化的ETBR拮抗剂BQ-788-C的示例性合成方案。
图19示出了同基因膀胱癌鼠模型的肿瘤体积测量结果相对于治疗天数绘制的图。荷瘤小鼠用BQ-788-B(化合物1)和抗PD-1剂、单独的BQ-788-B(化合物1)、单独的抗PD-1剂治疗或未治疗。
图20示出了ETBR拮抗剂(氘化的BQ-788)和免疫检查点抑制剂(抗PD1抗体)组合后的肿瘤内的TLO形成。CD8+、CD4+和Treg(FoxP3)淋巴细胞的染色表明，组合疗法促进淋巴细胞向肿瘤的强烈动员，这与肿瘤根除和积极的患者结果相关。采用组合疗法治疗后21天，对植入C57BL/6小鼠中的V600E+黑色素瘤肿瘤细胞进行组织学检查。
图21示出了同基因膀胱癌鼠模型的肿瘤体积测量结果相对于治疗天数绘制的图。荷瘤小鼠用BQ-788-B(ENB003)和抗PD-1剂、单独的BQ-788-B(ENB003)、单独的抗PD-1剂治疗或未治疗(对照)。
图22示出了同基因膀胱癌鼠模型的肿瘤体积测量结果相对于治疗天数绘制的图。荷瘤小鼠用BQ-788-B(BQ788)和抗PD-1剂、单独的BQ-788-B(BQ788)、单独的抗PD-1剂治疗或未治疗(对照)。
详细描述
在某些实施方案中，本文公开了可用于治疗尿路上皮癌或肾癌的ETBR拮抗剂化合物和组合物。如本文所述，ETBR拮抗剂出人意料地有利于治疗尿路上皮癌或肾癌。同样出人意料地有利的是本文提供的ETBR拮抗剂和另外的治疗剂的用于治疗尿路上皮癌或肾癌的组合疗法。在一些实施方案中，本文所述的ETBR拮抗剂化合物是氘化的ETBR拮抗剂。在一些实施方案中，本文公开的氘化的ETBR拮抗剂相对于非氘化的母体化合物展示出显著改进的生物活性。在一些实施方案中，相对于非氘化的母体化合物，本文公开的氘化的ETBR拮抗剂的使用导致增加的稳定性、延长的血清生物利用度、延长的ETBR靶标接合中的至少一种或其任何组合。在一些实施方案中，治疗的受试者对免疫疗法有抵抗性。在一些实施方案中，本文公开的方法在肿瘤微环境中恢复肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和/或诱导肿瘤内三级淋巴器官(TLO)形成。
本文还提供了治疗有相应需要的个体的尿路上皮癌、膀胱癌或肾癌的方法，该方法包括施用ETBR拮抗剂和另外的治疗剂。受试者中TLO的形成有利于尿路上皮癌或肾癌的治疗。在本文所述的实施方案中，通过在受试者中形成TLO来治疗受试者的一种或更多种这些状况。在一些实施方案中，TLO通过施用ETBR拮抗剂来形成。在一些实施方案中，TLO通过组合施用ETBR拮抗剂与一种或更多种另外的治疗剂来形成。在一些实施方案中，本文公开的方法实现以下中的至少一种：(a)增强或刺激肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，(b)增加肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，(c.)增强或刺激三级淋巴器官(TLO)形成或(d.)其组合，从而治疗尿路上皮癌、膀胱癌或肾癌的至少一种症状。
本文还公开了治疗有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌的方法，该方法包括向受试者施用在相同时间或在不同时间施用的至少一种ETBR拮抗剂和至少一种另外的抗肿瘤治疗剂的组合。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是氘化的ETBR拮抗剂。在一些实施方案中，所述至少一种抗肿瘤剂选自bRAF抑制剂、免疫检查点抑制剂、胱天蛋白酶-8抑制剂、ETAR拮抗剂、烟酰胺、化疗剂(例如，紫杉烷、激酶抑制剂)或其他受体拮抗剂或其组合。在一些实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD1抗体或抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗PD1抗体是纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、西米普利单抗(cemiplimab)或其任何组合。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、MDX-1105、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或其任何组合。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂和抗肿瘤剂(例如，免疫检查点抑制剂诸如抗CTLA、抗PDL1或抗PD1抗体)在相同时间(例如，同时(simultaneously))施用。在一些实施方案中，特异性氘化的ETBR拮抗剂和抗肿瘤剂(例如，免疫检查点抑制剂诸如抗CTLA、抗PDL1或抗PD1抗体)在不同时间施用。在一些实施方案中，特异性氘化的ETBR拮抗剂和抗肿瘤剂(例如，免疫检查点抑制剂诸如抗CTLA抗体、抗PDL1抗体和抗PD1抗体)同时施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂每周、每两周、每月或每两个月施用一次。在一些实施方案中，抗肿瘤剂(例如，免疫检查点抑制剂诸如抗CTLA、抗PDL1和抗PD1抗体)每周、每两周、每月或每两个月施用一次。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂以另外的抗肿瘤剂的频率的2、3、4或5倍施用。在一些实施方案中，氘化的ETBR拮抗剂在2-3周(例如，21天)期间施用3次，而另外的抗肿瘤剂在2-3周(例如，21天)期间施用1次。在一些实施方案中，组合包含有效量的至少一种氘化的ETBR拮抗剂和有效量的至少一种抗肿瘤剂。在一些实施方案中，组合包含药学上可接受的载体，例如DMSO。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂与抗肿瘤剂处于单独的单位剂型中，例如，第一容器包含至少一种特异性氘化的ETBR拮抗剂并且第二容器包含至少一种抗肿瘤剂。在一些实施方案中，本文公开的ETBR拮抗剂和抗肿瘤治疗剂处于控释的递送系统中。在一些实施方案中，控释递送系统包括以下中的至少一种：(1)生物相容性聚合物、(2)脂质体制品、(3)DMSO溶液，或其组合。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。说明书中使用的术语仅用于描述特定的实施方案，而不旨在限制本发明。
在提供一定范围的值的情况下，应该理解的是，除非上下文另有明确规定(例如在含有多个碳原子的基团的情况下，在该情况下提供落入该范围内的每个碳原子数)，否则在该范围的上限和下限之间的每个中间值至下限单位的十分之一，以及在所述范围内的任何其他规定值或中间值均包含在本发明内。这些较小的范围的上限和下限也被涵盖在本发明内，受限于规定的范围内的任何特定地排除的限值。在所述范围包括一个或两个界限值的情况下，则不包括这两个包括的界限值之一的范围也被包括在本公开内容中。
除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求书中使用的冠词“一”和“一个”在本文中用于指一个或多于一个(即至少一个)物品的语法对象。举例来说，“一个要素”是指一个要素或多于一个要素。
如在本文说明书和权利要求书中使用的短语“和/或”应当理解为指如此结合的要素中的“任一个或两个”，即在一些情况下结合存在而在其他情况下单独存在的要素。用“和/或”列出的多个要素应以相同的方式解释，即如此结合的要素中的“一个或更多个”。除了通过“和/或”子句具体指出的要素之外，可以任选地存在其他要素，无论与具体指出的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当与诸如“包括”等开放式语言结合使用时，在一种实施方案中提及“A和/或B”可以仅指A(任选地包括除了B之外的要素)；在另一实施方案中仅指B(任选地包括除A之外的要素)；在又一种实施方案中指A和B二者(任选地包括其他要素)；等等。
如在本文说明书和权利要求中使用的，“或”应理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项目分开时，“或”或“和/或”应解释为包含性的，即包含多个要素或要素列表中的至少一个，但也包括多于一个，以及任选的其他未列出的项目。仅有明确相反指示的术语，例如“仅一个”或“恰好一个”，或当在权利要求书中使用时的“由……组成”，将指包含多个要素或要素列表中的恰好一个要素。一般而言，如本文使用的术语“或”仅用在排他性术语诸如“任一”、“其中之一”、“仅其中之一”或“恰好其中之一”前时应当被解释为指示排他性选项(即“一个或另一个，但不是二者”)。
在权利要求书以及以上说明书中，所有过渡性短语诸如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“包含有”等应理解为是开放式的，即意指包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节所述，只有过渡性短语“由...组成”和“基本上由...组成”应分别是封闭式或半封闭式过渡性短语。
如在本文说明书和权利要求书中使用的，提及一个或更多个要素的列表的短语“至少一个”应理解为是指从要素列表中任何一个或更多个要素中选择的至少一个要素，但不一定包括要素列表内具体列出的每个和每一个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中要素的任何组合。该定义还允许，可以任选地存在短语“至少一个”所指的要素列表内具体指出的要素之外的要素，无论与具体指出的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或者等同地，“A或B中的至少一个”，或者等同地，“A和/或B中的至少一个”)在一种实施方案中可以指至少一个A，任选地包括多于一个A，而B不存在(并且任选地包括除B以外的要素)；在另一实施方案中，可以指至少一个B，任选地包括多于一个B，而A不存在(并且任选地包括除A以外的要素)；在又一实施方案中，可以指至少一个A，任选地包括多于一个A，以及至少一个B，任选地包括多于一个B(并且任选地包括其他要素)；等等。
还应理解，除非上下文另有说明，否则在本文描述的包括多于一个步骤或动作的某些方法中，该方法的步骤或动作的顺序不必限于列举该方法的步骤或动作的顺序。
术语“组合疗法”是指同时施用(在相同的时间施用两种或更多种治疗剂)和不同时间施用(在不同于施用另外的一种或更多种治疗剂的时间施用一种或更多种治疗剂)。在一些实施方案中，治疗剂在一定程度上例如以有效量同时存在于患者中。在一些实施方案中，本文所述的一种或更多种化合物与至少一种另外的生物活性剂，特别是包括抗癌剂组合施用。在一些实施方案中，化合物的组合疗法产生协同活性，包括抗癌活性。
在上下文中，除非另有说明，否则本文所用的术语“化合物”是指本文公开的任何具体的化合物，并且包括互变异构体、位置异构体、几何异构体、在适用的情况下的立体异构体(包括其光学异构体(对映异构体)和其他立体异构体(非对映异构体))以及在适用的情况下其药学上可接受的盐和衍生物(包括前药形式)。在其使用的上下文中，术语化合物通常指单一化合物，但也可包括其他化合物，例如立体异构体、位置异构体和/或旋光异构体(包括外消旋混合物)以及所公开化合物的特定对映异构体或对映异构体富集的混合物。在上下文中，该术语还指化合物的前药形式，其已被修饰以促进化合物的施用和递送至活性部位。应注意，在描述本发明化合物时，描述了与其相关的许多取代基和变量等。本领域普通技术人员应理解，本文所述的分子是如下文一般描述的稳定化合物。当示出键时，在所示化合物的上下文中代表双键和单键二者。
如本文所用的，术语“治疗”是指对本发明化合物可施用的患者提供益处的任何动作，包括治疗通过本发明化合物结合的蛋白质调节的任何疾病状态或状况。上文阐述了可以使用根据本公开内容的化合物治疗的疾病状态或状况，包括癌症。
术语“抗肿瘤剂”用于描述抗癌剂。这些剂包括例如依维莫司(everolimus)、烟酰胺、曲贝替定(trabectedin)、abraxane、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼(pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bc1-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFRTK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点-1或2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGFtrap抗体、培美曲塞(pemetrexed)、埃罗替尼(erlotinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、地卡塔尼(decatanib)、帕尼单抗(panitumumab)、氨柔比星(amrubicin)、奥戈伏单抗(oregovomab)、Lep-etu、诺拉曲塞(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奥法木单抗(ofatumumab)、扎木单抗(zanolimumab)、伊朵堤卡林(edotecarin)、粉防己碱(tetrandrine)、鲁比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奥利默森(oblimersen)、替西木单抗(ticilimumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、棉子酚、Bio111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽(cilengitide)、吉马替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、硫蒽酮(lucanthone)、LY317615、neuradiab、vitespan、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、Xr 311、罗米地辛(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼(sunitinib)、5-氟尿嘧啶、伏立诺他(vorinostat)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、多柔比星(doxorubicin)、脂质体多柔比星、5’-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、ZK-304709、塞利西利(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨(capecitabine)、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二钠盐七水合物、喜树碱(camptothecin)、PEG标记的伊立替康(PEG-labeled irinotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、DES(二乙基己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、缀合的雌激素、贝伐单抗(bevacizumab)、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸亮丙立德(leuprolide acetate)、曲普瑞林双羟萘酸盐(triptorelin pamoate)、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬(raloxifene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、醋酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃罗替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗体、爱必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼(lonafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；氨磷汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyl anilide hydroxamic acid)、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼(sorafenib)、KRN951、氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬酰胺酶、卡介苗芽孢杆菌(BCG)疫苗、阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)、表柔比星(epirubicin)、氟达拉宾(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、格列卫(gleevec)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、6-巯嘌呤、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼鲁米特(nilutamide)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、喷司他丁(pentostatin)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、甲基苄肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、链脲菌素(streptozocin)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替哌(thiotepa)、维甲酸、长春地辛(vindesine)、13-顺-视黄酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀(estramustine)、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、骨化三醇、戊柔比星(valrubicin)、光神霉素(mithramycin)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、拓扑替康(topotecan)、雷佐生(razoxin)、马立马司他(marimastat)、COL-3、新伐司他(neovastat)、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素、vitaxin、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、螺内酯、非那雄胺(finasteride)、西咪替丁(cimitidine)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼(gefitinib)、硼替佐米(bortezomib)、紫杉醇、不含克列莫佛的紫杉醇(cremophor-free paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素B(epothilone B)、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、哌喷昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟维司群(fulvestrant)、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓扑替康(topotecan)、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素(rapamycin)、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus)、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、达贝泊汀(darbepoetin)、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸盐(zolendronate)、泼尼松(prednisone)、西妥昔单抗(cetuximab)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷(azacitidine)、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺(lenalidomide)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、氢化可的松(hydrocortisone)、白介素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿伦单抗(alemtuzumab)、全反式维甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、雄激素、地西他滨(decitabine)、六甲蜜胺、贝沙罗汀(bexarotene)、托西莫单抗(tositumomab)、三氧化二砷、可的松(cortisone)、依替膦酸钠(etidronate)、米托坦(mitotane)、环孢霉素、脂质体柔红霉素、Edwina-天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥匹坦(netupitant)、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼(palonosetron)、阿瑞匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、氟哌啶醇、氟哌利多(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松(dexamethasone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、多拉司琼(dolasetron)、托烷司琼(tropisetron)、培非格司亭(pegfilgrastim)、促红细胞生成素、阿法依伯汀(epoetin alfa)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)及其混合物。
术语“药学上可接受的盐”在整个说明书中用于在适用的情况下描述本文所述的一种或更多种化合物的盐形式，其表现为提高化合物在患者胃肠道胃液中的溶解度，从而促进化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐包括在适用的情况下衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些盐。合适的盐包括衍生自碱金属(如钾和钠)、碱土金属(如钙、镁)的盐和铵盐。在一些实施方案中，钠盐和钾盐是磷酸酯的合适中和盐。
术语“有效”用于描述当在其预期用途的上下文中使用时，实现预期结果的化合物、组合物或组分的量。术语“有效”包含在本申请中另外描述或使用的所有其他有效量或有效浓度术语。
术语“治疗有效量”是指当施用于需要这样的治疗的哺乳动物时足以实现如本文所定义的治疗的量。
术语“患者”或“受试者”在整个说明书中用于描述向其提供使用根据本公开内容的组合物的治疗(包括预防性治疗)的动物(例如，人类或家养动物)。为了治疗特定动物(如人类患者)特有的那些状况或疾病状态，术语患者是指该特定动物，包括家养动物(如狗或猫)或农场动物(如马、牛、绵羊等等)。一般而言，在本公开内容中，术语患者是指人类患者，除非从使用该术语的上下文中另有说明或暗示。诸如ET-1和ET-3的内皮素对ETBR的激活会导致多种分子事件，从而促进黑素瘤的侵袭和转移。不受任何特定理论的束缚，据推测，尽管大多数黑素瘤表达ETBR，但是这些黑素瘤的子集也表达ETBR激活物ET-1和/或ET-3。因此，该子集最可能依赖于ETBR的激活，以获得生存能力、侵袭潜力和转移潜力。因此，该子集的患者最可能响应于ETBR阻断。此外，该子集的患者最不可能响应于基于免疫的疗法。
内皮素家族拮抗剂
内皮素B受体(ETBR)通路(图1)在黑素瘤的转移性扩散中起重要作用，并且因此是治疗干预的靶标。内皮素B受体是7跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)。它在正常黑素细胞中以非常低的水平表达，但在黑素瘤发展和进展期间上调。目前的黑素瘤药物靶标RAF和MEK激酶被氘化的ETBR激活。特异性氘化ETBR化合物是有益的，因为与非氘化ETBR化合物相比，一种或更多种药学性质(例如，功效、溶解度)得到改善。
内皮素-1(ET-1)(和内皮素-3，未示出)是激活ETBR的配体(图2)。ETBR的ET-1激活导致黑素瘤细胞增殖、转移并产生它们自己的血液供应。如图3所示，观察到着色的侵袭性黑色素瘤和转移性黑色素瘤产生ET-1(图3)。
在某些实施方案中，本文提供了治疗有相应需要的个体的尿路上皮癌、膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌或其任何组合的方法，该方法包括向个体施用针对内皮素家族成员的拮抗剂。内皮素家族可以包括肽ET-1、ET-2和ET-3。内皮素家族拮抗剂包括，例如，式1、式2、式3、式4、式5、式6、化合物1、BQ-788、BQ-788-A、BQ-788-B和/或BQ-788-C。在一些实施方案中，内皮素家族拮抗剂，诸如式1、式2、式3、式4、式5、式6、化合物1、BQ-788、BQ-788-A、BQ-788-B和/或BQ-788-C用于尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、肉瘤及其任何组合的治疗。
内皮素-1(ET-1)是由血管内皮产生的21个氨基酸的肽。它是强效的血管收缩剂，可与平滑肌内皮素受体结合，平滑肌内皮素受体有两种亚型：ETA受体和ETB受体。这些受体与G蛋白偶联，并且受体激活导致IP3的形成，这引起肌浆网释放钙并增加平滑肌收缩和血管收缩。还有刺激一氧化氮的形成的位于内皮上的ETB受体，其在不存在平滑肌ETA受体和ETB受体激活的情况下产生血管舒张。这种受体分布有助于解释ET-1施用引起短暂的血管舒张(初始内皮ETB激活)和低血压、然后延长的血管收缩(平滑肌ETA和ETB激活)和高血压的现象。与ETB相比，ETA在平滑肌层中更丰富。
ET-1和ET-2与G蛋白偶联受体ETAR和ETBR结合。内皮素成员可以在各种器官诸如脑、肾、肺、肝和心脏上表达。在一些实施方案中，被拮抗的内皮素成员在脑、软膜动脉、脑内、肾、肾静脉、肾动脉、弓状动脉、阻力血管、肺、肺动脉、肝、门静脉、心脏、主动脉、冠状动脉或其任何组合中。
在一些实施方案中，内皮素家族拮抗剂是环五肽BQ-123(D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-D-Trp-)。BQ-123源自从三崎链霉菌(Streptomyces misakiensis)分离的肽，是对受体具有低纳摩尔亲和力的高度选择性竞争性ETA拮抗剂。在一些实施方案中，内皮素家族拮抗剂是FR139317(N-[(六氢-1-氮杂卓基)羰基]L-Leu[1-Me]D-Trp-3[2-吡啶基]-D-Ala)，一种线性的三肽。在一些实施方案中，BQ-123和FR 139317对某些哺乳动物(诸如人类和/或啮齿动物)ET受体是ETA选择性的(例如，对ETA比对其他内皮素受体具有更高的亲和力)。在一些实施方案中，BQ-123和FR139317也可以用于拮抗ETA以外的受体。在一些实施方案中，内皮素家族拮抗剂是TAK-044。
在一些实施方案中，内皮素家族拮抗剂是双重内皮素A和内皮素B受体拮抗剂。在一些实施方案中，双重拮抗剂是波生坦、马西替坦(macitentan)、替唑生坦中的任一种，其影响内皮素A和B受体二者。
在一些实施方案中，内皮素家族拮抗剂是选择性ETA受体拮抗剂。在一些实施方案中，ETA受体拮抗剂是影响内皮素A受体的西他生坦(sitaxentan)、安贝生坦(ambrisentan)、阿曲生坦、BQ-123、齐泊腾坦中的任何一种。在一些实施方案中，内皮素家族拮抗剂是安贝生坦，其是选择性ETA受体拮抗剂。
在一些实施方案中，内皮素家族拮抗剂是选择性ETB受体拮抗剂。在一些实施方案中，选择性ETB受体拮抗剂是以下中的任何一种：BQ-788和/或A192621。在一些实施方案中，BQ788(N-[([2R,6S]-2,6-二甲基-1-哌啶基)羰基]-4-甲基-L-亮氨酰-N-[(1R)-1-羧基戊基]-1-[甲氧基羰基]-D-色氨酰胺)及其任何衍生物用作内皮素家族拮抗剂。BQ788是通过结构-活性分析开发的修饰三肽并且是选择性竞争性的ETB拮抗剂。
在一些实施方案中，当内皮素家族拮抗剂作为肽施用时，它是动脉内施用的。因此，与不存在动脉内引入的相当的拮抗剂相比，它可以在相对较短的时间内代谢或排泄。在一些实施方案中，肽可以是可溶的并且可以不与血浆蛋白结合。
氘化的化合物(特异性)
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是特异性氘化的ETBR拮抗剂。在一些实施方案中，特异性氘化的ETBR拮抗剂是氘化形式的如本文所述的BQ-788。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂在还包含药学上可接受的载体的组合物中施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂以组合物施用，该组合物包含有效量的至少一种特异性氘化的ETBR拮抗剂(例如，如本文所述的氘化形式的BQ-788)以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物可以是单位剂型，其被配置用于一次或更多次施用，例如每天、每周或每月一次或多次。
在一些实施方案中，特异性氘化的ETBR拮抗剂是以下式(1)化合物：
Figure BDA0003552214130000311
其中
n是0-5的整数；
m是0-3的整数；
X是带正电的抗衡离子；
R1和R3独立地是-H、-D、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；
R2a、R2b、R4、R5和R6独立地是-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；并且
R1、R2或R3中的至少一个包含氘。
在一些实施方案中，式(1)的特异性氘化的ETBR拮抗剂包含1-8个氘原子。在特定的实施方案中，式(1)的特异性氘化的ETBR拮抗剂包含1、2或3个氘原子。
在一些实施方案中，式I的特异性氘化的ETBR拮抗剂是以下式(2)的化合物：
Figure BDA0003552214130000321
在一些实施方案中，式I的特异性氘化的ETBR拮抗剂是以下式(3)的化合物：
Figure BDA0003552214130000322
在一些实施方案中，式I的特异性氘化的ETBR拮抗剂是以下式(4)的化合物：
Figure BDA0003552214130000331
在一些实施方案中，式I的特异性氘化的ETBR拮抗剂是以下式(5)的化合物：
Figure BDA0003552214130000332
在一些实施方案中，式I的特异性氘化的ETBR拮抗剂是以下式(6)的化合物：
Figure BDA0003552214130000333
Figure BDA0003552214130000341
在式(6)的特异性氘化的ETBR拮抗剂的一些实施方案中，n是0或1。
在式(6)的特异性氘化的ETBR拮抗剂的一些实施方案中，n是1并且R1是-D。
在式(6)的特异性氘化的ETBR拮抗剂的一些实施方案中，n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH3。
在式(6)的特异性氘化的ETBR拮抗剂的一些实施方案中，n是0，R1是-H；R2a是-CH3并且R2b是-CH2D。
在式(6)的特异性氘化的ETBR拮抗剂的一些实施方案中，n是0，R1是-H；R2a是-CH2D并且R2b是-CH3。
在式(6)的特异性氘化的ETBR拮抗剂的一些实施方案中，n是0，R1是-H；并且R2a和R2b是-CH2D。
在式(6)的特异性氘化的ETBR拮抗剂的一些实施方案中，n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH2D。
在一些实施方案中，特异性氘化的ETBR拮抗剂是BQ-788-A、BQ-788-B(化合物1)、BQ-788-C中的至少一种或其组合，包括其类似物、衍生物、多晶型物、前药及盐，包括氟化的类似物。例如，特异性氘化的ETBR拮抗剂可以是BQ-788-A、BQ-788-B(化合物1)或BQ-788-C的氟化的类似物。
BQ-788-A是以下描绘的特异性氘化的ETBR拮抗剂：
Figure BDA0003552214130000351
其立体异构体或其药学上可接受的盐。
BQ-788-B(化合物1)是以下描绘的特异性氘化的ETBR拮抗剂：
Figure BDA0003552214130000352
其立体异构体或其药学上可接受的盐。
BQ-788-C是以下描绘的特异性氘化的ETBR拮抗剂：
Figure BDA0003552214130000353
其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是式(7)的化合物：
Figure BDA0003552214130000361
其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
R1、R2、R3、R4或R5中的每一个独立地是氢、卤素、羟基、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，任选地其中哌啶基环上的一个或更多个碳可以是选自O、N或S的杂原子，或者其中哌啶基环可以包含一个或更多个双键；
R6是任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中R6任选地包含氘；
R7是任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的多环体系、任选取代的二环、任选取代的杂二环，其中R7任选地包含氘；
R8和R9独立地是任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或-COOR’，或者R8和R9可以一起形成任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的多环体系，其中R8或R9各自任选地包含氘；
R’是氢、羟基或C1-C8烷基；并且
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个是氘。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是式(8)的化合物：
Figure BDA0003552214130000371
其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
R2、R3或R4中的每一个独立地是氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基或杂芳基；
R6是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基或杂芳基，其中R6任选地包含氘；
R7是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的多环体系，其中R7任选地包含氘；
R8和R9独立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8-环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基或-COOR’，或者R8和R9可以一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的多环体系，其中R8或R9各自任选地包含氘；
R’是氢、羟基或C1-C8烷基；并且
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个是氘。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是式(9)的化合物：
Figure BDA0003552214130000381
其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
R1、R2、R3、R4或R5中的每个独立地是氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基或杂芳基；
R6是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8-环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基或杂芳基，其中R6任选地包含氘；
R8和R9独立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基，R8和R9独立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8-环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基或-COOR’，或者R8和R9可以一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的多环体系，其中R8或R9各自任选地包含氘；
R10和R10’独立地是氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8-环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基或杂芳基；
n是0-4的整数；并且
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10或R10’中的至少一个是氘。
药物组合物
本文提供了治疗尿路上皮癌或肾癌的方法，该方法包括施用药物组合物，该药物组合物包含至少一种ETBR拮抗剂，例如本文所述的BQ-788或BQ-788的氘化形式，以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物被配制在单位剂型中，该单位剂型包含任何所需载体或赋形剂，并且被配置用于经由任何所需途径施用，例如口服、静脉内、皮下、肌内、腹膜内、肠胃外、鼻内、颅内。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可用于治疗患者的ETBR相关癌症。在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、乳腺癌、黑色素瘤、SCC、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌中的至少一种或其组合。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗膀胱癌诸如尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、肉瘤及其任何组合。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物与另外的治疗剂组合施用。在一些实施方案中，药物组合物与抗癌剂组合施用。在一些实施方案中，抗癌剂是免疫检查点抑制剂。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物使用一种或更多种药学上可接受的载体以常规方式配制。在一些实施方案中，如本文所述的组合物以控释制剂施用。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括但不限于二甲基亚砜(DMSO)；作为载体的大豆油；离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，诸如人类血清蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质的偏甘油酯混合物，诸如硫酸醇溶谷蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；硅溶胶；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇、羊毛脂或其组合。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含大豆油、二甲基亚砜(DMSO)、水凝胶中的至少一种或其组合。本文所述的任何实施方案可以是如上所述的单组分油相制剂，其中每种活性成分可以是本文所述的任何剂量或浓度。单组分油相可以是不挥发油，如大豆油。例如，制剂在1mL的单组分油中包含约0.1mg至约5.0mg的每种活性成分(即，单组分油中的每种活性成分为约0.5mg/mL、约1mg/mL或约1.5mg/mL)。可以通过将每种活性成分(例如，每种活性成分约1mg至约50mg)添加到约10mL的单组分油溶液中来制备单组分油相制剂。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含DMSO，例如，以约5％至约100％DMSO(例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约90％至约100％、约30％至约95％、约45％至约95％、约75％至约95％、约30％至约90％、约45％至约90％、约75％至约90％、约30％至约85％、约45％至约85％或约75％至约85％)的DMSO溶液。例如，本文公开的药物组合物在1mL的DMSO中包含约0.1mg至约5.0mg的每种活性成分(即，DMSO中的每种活性成分为约0.5mg/mL、约1mg/mL或约1.5mg/mL)。可以通过将每种活性成分(例如，每种活性成分约1mg至约50mg)添加到约10mL的DMSO溶液中来制备DMSO药物组合物。例如，DMSO是包含约5％至约100％DMSO、约25％至约100％DMSO、约50％至约100％DMSO、约75％至约100％DMSO、约5％至约75％DMSO、约25％至约75％DMSO、约50％至约75％DMSO、约5％至约50％DMSO、约25％至约50％DMSO或约5％至约25％DMSO的DMSO溶液。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂(例如，BQ-788、BQ-017、A192621、其氘化的或氟化的类似物，或其组合)或ETAR拮抗剂(例如，BQ123)作为控释的皮下或肌内剂量制剂被施用，该制剂包括ETBR拮抗剂或ETAR拮抗剂在生物相容性递送系统中的均匀分散体，由此在施用后氘化的ETBR和ETAR拮抗剂从制剂中缓慢并同时释放到体循环中。
在一些实施方案中，将本文所述的药物组合物配制成包含至少一种生物相容性聚合物的控释递送系统。在一些实施方案中，活性化合物与将保护化合物免于从体内快速消除的载体一起制备，所述载体诸如控释制剂，包括植入物、水凝胶、热敏性水凝胶和微胶囊化递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容性的聚合物，诸如乙烯-乙酸乙烯酯、丙烯酸酯、聚羧酸、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。在一些实施方案中，生物相容性聚合物是聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酸酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(对二氧环己酮)、聚(草酸亚烷基酯)、可生物降解的聚氨酯、其共混物或共聚物中的至少一种。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含脂质体或为脂质体。例如，药物组合物或制剂可以包含具有内部体积的脂质体，内部体积包含ETBR拮抗剂。在一些实施方案中，脂质体被配置为实现ETBR拮抗剂的控释，例如快速释放、延长释放或其组合。
在一些实施方案中，脂质体被配置为实现药物组合物的控释。在一些实施方案中，脂质体被配置为实现药物组合物的快速释放。在其他实施方案中，脂质体被配置或配制为实现药物组合物的延长释放。在一些实施方案中，脂质体被配置为导致药物组合物的快速和延长释放二者。
在一些实施方案中，脂质体被配置为实现ETBR拮抗剂或胱天蛋白酶-8抑制剂或其组合的控释。在一些实施方案中，脂质体被配置为实现ETBR拮抗剂或胱天蛋白酶-8抑制剂或其组合的快速释放。在其他实施方案中，脂质体被配置或配制为实现ETBR拮抗剂或胱天蛋白酶-8抑制剂或其组合的延长释放。在一些实施方案中，脂质体被配置为导致ETBR拮抗剂或胱天蛋白酶-8抑制剂或其组合的快速和延长释放二者。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体是脂质体悬浮液。在一些实施方案中，脂质体悬浮液通过以下制备：将适当的脂质(诸如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生酰磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解在无机溶剂中然后蒸发，在容器表面留下干燥的脂质薄膜。随后将活性化合物的水性溶液引入容器。然后手动旋转容器从而使脂质材料离开容器边缘并分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含脂质体，所述脂质体具有包含ETBR拮抗剂或胱天蛋白酶-8抑制剂或其组合，以及有效量的以下的至少一种的内部体积：ETAR拮抗剂、抗PD1抗体、bRAF抑制剂、烟酰胺或其组合。在一些实施方案中，脂质体包括中性脂质、碱性(具有净正电荷)脂质、酸性(具有净负电荷)脂质、胆固醇中的至少一种或其组合。在一些实施方案中，脂质体还包含聚合物组分。在一些实施方案中，脂质体的内部体积至少部分地含水，并且包含特异性氘化的ETBR拮抗剂。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含脂质体递送系统，例如以下中的至少一种：磷脂酰乙醇胺(PE)诸如二棕榈酰基PE(DPPE)，和部分不饱和磷脂酰胆碱(PC)诸如蛋PC(EPC)或SPC、完全不饱和PC诸如HSPC，PG，磷脂酰丝氨酸(PS)，磷脂酰肌醇(PI)或其组合。在一些实施方案中，磷脂是部分不饱和的PG、双棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、胆固醇、DSPE-PEG2000、聚山梨醇酯-80中的至少一种或其组合。在一些实施方案中，脂质体递送系统是控释系统，例如，快速释放、延长释放、快速和延长释放、延迟释放、持续释放、缓慢释放中的至少一种及其组合。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是本文所述的化合物的酸或碱加成盐。在一些实施方案中，用于制备上述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即含有药学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸盐)]盐等。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐可用于产生根据本公开内容的化合物或衍生物的药学上可接受的盐形式。在一些实施方案中，用作制备本发明化合物的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是与这样的化合物形成无毒碱盐的那些，本发明化合物在自然中是酸性的。这样的无毒碱盐包括但不限于衍生自这样的药理学上可接受的阳离子(诸如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙、锌和镁)、铵或诸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)的水溶性胺加成盐以及低级链烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其他碱盐等的那些盐。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物被配制成口服组合物。在一些实施方案中，口服组合物包含惰性稀释剂或可食用载体。在一些实施方案中，它们被封装在明胶胶囊中或压制成片剂。在一些实施方案中，为了口服治疗施用的目的，活性化合物或其前药衍生物与赋形剂掺合并且以片剂、糖锭或胶囊的形式使用。在一些实施方案中，药学相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分包括在内。在一些实施方案中，片剂、丸剂、胶囊、糖锭等含有任何的以下成分或类似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖，分散剂诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。在一些实施方案中，剂量单位形式是胶囊。在一些实施方案中，配制成胶囊的剂量单位包含液体载体诸如脂肪油。在一些实施方案中，配制成胶囊的剂量单位包含改变剂量单位的物理形式的各种其他材料，例如，糖、虫胶或肠溶剂的包衣。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂(wafer)、口香糖等。在一些实施方案中，除了活性化合物之外，糖浆包含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含用于肠胃外、皮内、皮下、静脉内、肌内或表面应用的溶液或悬浮液。在一些实施方案中，用于肠胃外、皮内、皮下、静脉内、肌内或表面应用的溶液或悬浮液包含以下组分：无菌稀释剂诸如注射用水、盐水溶液、不挥发油(例如，大豆油)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的剂诸如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。在一些实施方案中，用于静脉内施用的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
组合疗法
在某些实施方案中，本文公开了治疗有相应需要的个体的尿路上皮癌、膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、肾癌或其任何组合的方法，该方法包括向个体施用包含如本文所述的ETBR拮抗剂的组合。在某些实施方案中，本文还公开了治疗有相应需要的个体的尿路上皮癌、膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、肾癌或其任何组合的方法，该方法包括向个体施用包含如本文所述的ETBR拮抗剂和另外的治疗剂的组合。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗肿瘤剂。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是免疫检查点抑制剂，例如，抗PD1抗体或抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，组合包含一定量的免疫检查点抑制剂和协同有效量的ETBR拮抗剂或特异性氘化的ETBR拮抗剂，诸如BQ-788。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD1抗体。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂以另外的抗肿瘤剂的频率的2、3、4或5倍施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂在1-3周(例如，约2-3周或约21天)期间施用3次，而另外的抗肿瘤剂在1-3周期间(例如，约2-3周或约21天)施用1次。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是BQ-788、A192621、A-308165、IRL-1038、IRL-2500、RO-468443、BQ-017或其结构类似物，并且免疫检查点抑制剂是抗PD-1剂或抗CTLA4剂。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是BQ-788或其任何修饰形式(例如，氘化的BQ-788，诸如BQ-788A、BQ-788B和BQ-788C)并且抗肿瘤剂是抗-PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体或其任何组合。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂和抗肿瘤剂的组合导致该组合实现了以下中至少一项的协同作用：比单独施用组成成分获得的加和效果更好的治疗效果(即，更有效)；比单独施用更高剂量的组成成分获得的治疗效果更好；与单独施用组成成分所观察到的相比，具有近似或更好的治疗效果，但不良事件或副作用减少(即，改善的治疗窗)；或者在一种或两种组成成分的较小剂量下增加效果的持续时间或者具有近似或更好的治疗效果；或其组合。在一些实施方案中，协同作用是与单独的单一剂治疗相比增加的存活时间、增加的肿瘤稳定性或体积减小或增加的抗肿瘤活性。
在一些实施方案中，与单独的单一剂治疗相比，ETBR拮抗剂和抗肿瘤剂的组合产生改进的抗肿瘤结果。例如，与单独使用任一种剂相比，ETBR拮抗剂和抗肿瘤剂的组合增加抗肿瘤活性、增加存活期或增加肿瘤稳定性。在一些实施方案中，与施用单独的ETBR拮抗剂或单独的抗肿瘤剂(诸如检查点抑制剂)相比，肿瘤减小至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或多达10倍更大。在一些实施方案中，与施用单独的ETBR拮抗剂或单独的抗肿瘤药物(如检查点抑制剂)相比，存活期为至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或多达10倍更大。在一些实施方案中，与施用单独的ETBR拮抗剂或单独的抗肿瘤药物(如检查点抑制剂)相比，存活期增加约1周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年或高达约30年更多。
在一些实施方案中，个体已经经历过先前的癌症治疗。在一些实施方案中，个体在被施用ETBR拮抗剂之前对免疫疗法有抵抗性。例如，受试者可能对免疫疗法有抵抗性并接受化合物，诸如ETBR拮抗剂，作为与任何数量的另外的治疗剂一起的组合疗法的一部分。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂与抗肿瘤剂、抗细菌剂、抗微生物剂或其任何组合组合施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂与抗肿瘤剂一起施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂与抗细菌剂一起施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂与抗微生物剂一起施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂与免疫检查点抑制剂一起施用。在一些实施方案中，该方法还包括：手术、化学疗法或放射疗法。
在一些实施方案中，抗肿瘤剂是免疫抑制剂或免疫刺激剂。在一些实施方案中，免疫刺激剂是疫苗、集落刺激剂、干扰素、白细胞介素、病毒、抗原、共刺激剂、免疫原性剂、免疫调节剂或免疫治疗剂。在一些实施方案中，免疫刺激剂是细胞因子，诸如白细胞介素。
在一些实施方案中，抗生素作为组合疗法的一部分施用。抗生素可以以治疗有效剂量施用。抗生素可以杀死或抑制细菌的生长。抗生素可以是可以针对宽范围的细菌的广谱抗生素。广谱抗生素，无论是第3代或第4代，可以是头孢菌素或喹诺酮。仅列一些，示例性抗生素有多柔比星、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、光神霉素、丝裂霉素、丝裂霉素C和道诺霉素。
在一些实施方案中，抗真菌剂作为组合疗法的一部分施用。抗真菌剂可以是可以杀死或阻止真菌生长的药物。在一些实施方案中，抗真菌剂的靶标是固醇生物合成、DNA生物合成或β-葡聚糖生物合成。在一些实施方案中，抗真菌剂是叶酸合成抑制剂或核酸交联剂。在一些实施方案中，叶酸合成抑制剂是基于磺胺的药物。在一些实施方案中，叶酸合成抑制剂是抑制真菌的叶酸合成的剂或竞争性抑制剂。在一些实施方案中，基于磺胺药物或叶酸合成抑制剂是甲氨蝶呤或磺胺甲恶唑。在一些实施方案中，抗真菌剂是核酸交联剂。在一些实施方案中，交联剂抑制真菌中的DNA或RNA过程。在一些实施方案中，抗真菌剂来自多烯类、唑类、烯丙胺类或棘白菌素类。在一些实施方案中，多烯类抗真菌剂是两性霉素B、杀念珠菌素、菲律宾菌素、哈霉素、那他霉素(natamycin)、制霉菌素或龟裂杀菌素(rimocidin)。在一些实施方案中，抗真菌剂来自唑类家族。在一些实施方案中，唑类抗真菌剂抑制羊毛固醇14α-去甲基化酶。在一些实施方案中，唑类抗真菌剂是咪唑，诸如联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、卢立康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑或噻康唑。在一些实施方案中，唑类抗真菌剂是三唑，诸如阿巴康唑、艾氟康唑、氟环唑(epoxiconazole)、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、丙环唑、雷夫康唑、特康唑或伏立康唑。在一些实施方案中，唑是噻唑，诸如阿巴芬净(abafungin)。在一些实施方案中，抗真菌剂是烯丙胺，诸如阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬或特比萘芬。在一些实施方案中，抗真菌剂是棘白菌素，诸如阿尼芬净、卡泊芬净或米卡芬净。在一些实施方案中，抗真菌剂是噢哢(aurone)、苯甲酸、环吡酮、氟胞嘧啶、灰黄霉素、卤苯炔醚(haloprogin)、托萘酯、十一碳烯酸、结晶紫或秘鲁香脂(balsam ofPeru)。本领域技术人员可以基于感染个体的真菌适当地确定应用哪种已知的抗真菌药物。
在一些实施方案中，抗病毒剂可以作为治疗方案的一部分施用。在一些实施方案中，将疱疹病毒预防作为治疗方案的一部分施用于有相应需要的受试者。在一些实施方案中，疱疹病毒预防是伐昔洛韦(Valtrex)。Valtrex可以口服使用以防止HSV血清学阳性的受试者发生疱疹病毒感染。
在一些实施方案中，抗肿瘤剂是bRaf抑制剂、免疫检查点抑制剂、胱天蛋白酶-8抑制剂、ETAR拮抗剂、烟酰胺、化疗剂(例如，紫杉烷)、激酶抑制剂或其他受体拮抗剂或其组合。
在一些实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD1抗体或抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗PD1抗体是纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗中的至少一种或其任何组合。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、MDX-1105、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点靶标是PD-1、CTLA-4、ADORA2A、CD276、VTCN1、BTLA、IDO1、KIR3DL1、LAG3、HAVCR2、VISTA、CD244、AAVS1、CCR5、LAIR1、TIGIT或其任何组合。
在一些实施方案中，bRAF抑制剂是达拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼(sorafenib)、维莫非尼(vemurafenib)或者本领域技术人员已知或可知的任何其他bRAF抑制剂中的至少一种。
在一些实施方案中，胱天蛋白酶-8是ETBR的下游效应物，并且胱天蛋白酶-8抑制剂阻断这样的分子事件，所述分子事件促进由于ETBR激活而触发的侵袭和转移。因此，胱天蛋白酶-8抑制剂可以分类为胱天蛋白酶-8拮抗剂或ETBR信号传导的拮抗剂/抑制剂。在一些实施方案中，胱天蛋白酶-8抑制剂肽具有Ac-AAVALLPAVLLAALAPIETD-CHO的序列，其可从EMD Millipore(Billerica，MA 01821，USA)商购获得。
在一些实施方案中，抗肿瘤剂是烷化剂。烷化剂可以烷化肿瘤细胞中的遗传物质，烷化剂例如，顺铂、环磷酰胺、氮芥、三亚甲基硫代磷酰胺、卡莫司汀、白消安、苯丁酸氮芥、贝鲁司汀(belustine)、尿嘧啶氮芥、氯苯匹嗪(chlomaphazin)和达卡巴嗪。在一些实施方案中，其他细胞毒性剂/抗赘生物剂被利用。在一些实施方案中，细胞毒性剂/抗赘生物剂是肿瘤细胞的抗代谢物，例如，阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯基嘌呤、硫唑嘌呤和丙卡巴肼。在一些实施方案中，剂是有丝分裂抑制剂(例如，长春花生物碱)。在一些实施方案中，剂是长春新碱、长春花碱或依托泊苷。在一些实施方案中，抗肿瘤剂包括紫杉醇及其衍生物、L-天冬酰胺酶、抗肿瘤抗体、达卡巴嗪、氮杂胞苷、安吖啶、美法仑、VM-26、异环磷酰胺、米托蒽醌或长春地辛。
在一些实施方案中，组合被包含在一种或更多种单位剂型内。在另外的实施方案中，组合以单独的单位剂型施用，例如，第一容器包含至少一种ETBR拮抗剂，并且第二容器包含至少一种抗肿瘤剂诸如免疫检查点抑制剂。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂和另外的治疗剂的组合作为单个药物组合物施用。在一些实施方案中，药物组合物包含有效量(例如，协同有效量)的以下中的至少两种：ETBR拮抗剂、bRaf抑制剂、免疫检查点抑制剂、胱天蛋白酶-8抑制剂、ETAR拮抗剂、烟酰胺、化疗剂诸如紫杉烷、激酶抑制剂或其他受体拮抗剂或其组合。
在一些实施方案中，药物组合物被静脉内、肌内、皮下、口服、鼻内、舌下、经皮、表面、腹膜内、肠胃外、鼻内或颅内递送。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物被口服、静脉内、膀胱内、鞘内、海绵窦内、肌内、表面、经由吸入、直肠、皮内或其任何组合施用。
在一些实施方案中，另外的抗肿瘤剂是以下中的至少一种或它们的组合：apx005m、伊匹单抗(ipilimumab)、维罗非尼(vemurafenib)、达卡巴嗪(dacarbazine)、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、烟酰胺、白介素-2、DEDN6526、Talimogenelaherparepvec、肿瘤浸润淋巴细胞、抗血管生成剂、阿霉素(adriamycin)、喜树碱(camptothecin)、卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、α、β或γ干扰素、伊立替康(irinotecan)、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇、拓扑替康(topotecan)、阿曲生坦(atrasentan)、替唑生坦(tezosentan)、波生坦(bosentan)、西他生坦(sitaxsentan)、恩拉生坦(enrasentan)、齐泊腾坦(zibotentan)、Ro468443、TBC10950、TBC10894、A192621、A308165、SB209670、SB17242、A182086、(s)-Lu302872、J-104132、TAK-044、角蝰毒素56c、IRL2500、RES7011、Aselacins A、B和C、Ro470203、Ro462005、磺胺甲恶唑、考尺霉素I、II和III、L749329、L571281、L754142、J104132、CGS27830、PD142893、PD143296、PD145065、PD156252、PD159020、PD160672、PD160874、TM-ET-1、IRL3630、Ro485695、L75037、LU224332、PD142893、LU302872、PD145065、Ro610612、SB217242。在一些实施方案中，另外的抗肿瘤剂是RAF激酶拮抗剂、MEK拮抗剂或其组合。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是IDO抑制剂、HDAC抑制剂、DNMT抑制剂、腺苷受体抑制剂、CXCR4/CXCL12轴抑制剂中的至少一种或其组合。在一些实施方案中，DNMT抑制剂是维达扎(vidaza)。在一些实施方案中，HDAC抑制剂是恩替诺特(entinostat)、莫西司他(mocetinostat)、inostat、罗米地辛(romidepsin)、ACY-241、farydak中的至少一种或其组合。在一些实施方案中，腺苷受体抑制剂是CPI-444(V81444)、PBF-509、MEDI9447、MK-3814、AZD4635、BMS-986179中的至少一种或其组合。在一些实施方案中，CXCR4/CXCL12轴抑制剂是乌洛鲁单抗(ulocuplumab)、BL-8040、PF-06747143、POL6326、普乐沙福(plerixafor)、ALX-0651、LY2510924、AMD11070、X4P-001、Q122、USL311、布利沙福(burixafor)氢溴酸盐(hyrobromid)、CX-01、CTCE 9908、GMI-1359中的至少一种或其组合。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是选自沙利度胺(thalidomide)、马立马司他(marimastat)、COL-3、BMS275291、角鲨多胺(squalamine)、2-ME、SU6668、新伐司他(neovastat)、Medi522、EMD121974、CAI、塞来昔布(celecoxib)、白介素-12、IM862、TNP470、阿瓦斯丁(avastin)、格列卫(gleevac)、赫赛汀(herceptin)或其组合的抗血管生成剂。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是细胞CDK4/6周期抑制剂，例如瑞博西利(ribociclib)、哌柏西利(palbociclib)、嘧西利(milciclib)、伏罗西利(voruciclib)、阿贝西利(abemaciclib)、夫拉平度(flavopiridol)或其组合。
在一些实施方案中，抗肿瘤剂包括免疫治疗剂或基于免疫的疗法。在一些实施方案中，基于免疫的疗法包括免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体)、癌症疫苗、嵌合抗原受体细胞(CAR)疗法、工程化T细胞受体(TCR)疗法中的至少一种或其组合。在一些实施方案中，免疫治疗剂包括嵌合抗原受体细胞(CAR)疗法。在一些实施方案中，CAR疗法包括施用被工程化以表达与肿瘤抗原结合的CAR的免疫效应细胞(例如，T细胞、NK细胞)以治疗与所述肿瘤抗原的表达相关的癌症。在一些实施方案中，CAR包含与肿瘤抗原结合的抗原结合结构域(例如，抗体、抗体片段或细胞外单链可变片段(scFv))、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域(例如，包含共刺激结构域和/或初级信号传导结构域的细胞内信号传导结构域)。在一些实施方案中，肿瘤抗原与尿路上皮癌或肾癌相关。在一些实施方案中，肿瘤抗原是碳酸酐酶IX(CAIX)或前列腺干细胞抗原(PSCA)。在一些实施方案中，基于免疫的疗法包括施用T细胞或NK细胞，例如，表达敲入的感兴趣的基因(例如，编码靶向新抗原的TCR的基因)。在一些实施方案中，基于免疫的疗法包括施用T细胞或NK细胞，例如，针对特定抗原基因(例如，PD-1)敲除。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂和另外的治疗剂的组合以单独的药物组合物施用。
在一些实施方案中，该方法包括施用：(a)包含有效量的ETBR拮抗剂和药学上可接受的载体或赋形剂的第一组合物；(b)包含有效量的至少一种另外的抗肿瘤剂和药学上可接受的载体或赋形剂的第二组合物，其中所述施用表现出协同的抗癌活性。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是如本文所述的氘化的BQ-788。
在一些实施方案中，ETBR的生理作用是从循环中清除过量水平的内皮素-1(ET-1)。不受任何特定理论的限制，假设施用ETBR拮抗剂防止ET-1清除并提高血清ET-1水平。由于其激活内皮素A受体(ETAR)，ET-1血清水平升高与多种不良反应相关，包括高血压、肺动脉高压和肾血管收缩。在一些实施方案中，为了最小化ETAR激活的不良影响，本说明书提供了用于ETBR拮抗剂与ETAR拮抗剂的组合疗法(以单一剂型或大致同期施用的单独的剂型)的药物组合物和方法。ETAR拮抗剂协同地作用以增强ETBR拮抗剂的有益效果同时最小化不良事件或副作用。同样令人惊讶的是，有效量(例如，协同有效量)的烟酰胺在协同最小化来自特异性氘化的ETBR拮抗剂的不良事件或副作用(诸如体重减轻)方面是有效的。如本文所述的制剂可用于治疗患者的癌症，例如乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾盂癌、肾癌、黑色素瘤、SCC、成胶质细胞瘤；实体瘤或其组合。
在一些实施方案中，ETAR拮抗剂是BQ123。BQ123(2-[(3R,6R,9S,12R,15S)-6-(1H-吲哚-3-基甲基)-9-(2-甲基丙基)-2,5,8,11,14-戊氧基-12-丙烷-2-基-1,4,7,10,13-五氮杂双环[13.3.0]十八烷-3-基]乙酸或环(D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu))是选择性ETAR拮抗剂。(Ishikawa等人,(1992),“Cyclic pentapeptide endothelin antagonists withhigh ETA selectivity.Potency-and solubility-enhancing modifications.”Journalof Medicinal Chemistry 35(11)：1239-42，其通过引用并入本文)。BQ123可商购自，例如ABI Chem(AC1L9EDH)。
在一些实施方案中，该方法包括组合施用有效量的ETBR拮抗剂与有效量的ETAR拮抗剂以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，ETAR拮抗剂的有效量是协同有效量。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是BQ-788的氘化的形式、A192621中的至少一种或其组合，包括其类似物、衍生物、多晶型物、前药和盐。在一些实施方案中，ETAR拮抗剂是BQ123，包括其类似物、衍生物、多晶型物、前药和盐。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂的剂量是约0.1μg至约500mg(例如，约100μg至约4000μg)和/或ETBR拮抗剂的浓度是约0.01μg/mL组合物至约1000mg/mL组合物(例如，约0.1mg/mL至约5mg/mL)。
在一些实施方案中，ETAR拮抗剂的剂量是约0.1μg至约500mg(例如，约100μg至约4000μg)和/或ETAR拮抗剂的浓度是约0.01μg/mL组合物至约1000mg/mL组合物(例如，约0.1mg/mL至约5mg/mL)。
在一些实施方案中，抗PD1抗体的剂量是约0.1μg至约500mg(例如，约100μg至约4000μg)和/或抗PD1抗体的浓度是约0.01μg/mL组合物至约1000mg/mL组合物(例如，约0.1mg/mL至约5mg/mL)。
在一些实施方案中，bRAF抑制剂的剂量是约0.1μg至约500mg(例如，约100μg至约4000μg)和/或bRAF抑制剂的浓度是约0.01μg/mL组合物至约1000mg/mL组合物(例如，约0.1mg/mL至约5mg/mL)。
在一些实施方案中，烟酰胺的剂量是约0.1μg至约500mg(例如，约100μg至约4000μg)和/或烟酰胺的浓度是约0.01μg/mL组合物至约1000mg/mL组合物(例如，约0.1mg/mL至约5mg/mL)。
在一些实施方案中，胱天蛋白酶-8抑制剂的剂量是约0.1μg至约500mg(例如，约100μg至约4000μg或者约1μg至约4000μg)和/或胱天蛋白酶-8抑制剂的浓度是约0.01μg/mL组合物至约1000mg/mL组合物(例如，约0.1mg/mL至约5mg/mL)。
在一些实施方案中，至少一种特异性氘化的ETBR拮抗剂和/或至少一种抗肿瘤剂的浓度可以独立地为约0.01μg/mL至约1000mg/mL、约0.01μg/mL至约750mg/mL、约0.01μg/mL至约500mg/mL、约0.01μg/mL至约300mg/mL、约0.01μg/mL至约150mg/mL、约0.01μg/mL至约100mg/mL、约0.01μg/mL至约50mg/mL、约0.01μg/mL至约25mg/mL、约0.01μg/mL至约10mg/mL、约0.01μg/mL至约1.0mg/mL、约0.01μg/mL至约0.1μg/mL、约0.1μg/mL至约750mg/mL、约0.1μg/mL至约500mg/mL、约0.1μg/mL至约300mg/mL、约0.1μg/mL至约150mg/mL、约0.1μg/mL至约100mg/mL、约0.1μg/mL至约50mg/mL、约0.1μg/mL至约25mg/mL、约0.1μg/mL至约10mg/mL、约0.1μg/mL至约1.0mg/mL、约1.0μg/mL至约750mg/mL、约1.0μg/mL至约500mg/mL、约1.0μg/mL至约300mg/mL、约1.0μg/mL至约150mg/mL、约1.0μg/mL至约100mg/mL、约1.0μg/mL至约50mg/mL、约1.0μg/mL至约25mg/mL、约1.0μg/mL至约10mg/mL、约10μg/mL至约750mg/mL、约10μg/mL至约500mg/mL、约10μg/mL至约300mg/mL、约10μg/mL至约150mg/mL、约10μg/mL至约100mg/mL、约10μg/mL至约50mg/mL、约10μg/mL至约25mg/mL、约25μg/mL至约750mg/mL、约25μg/mL至约500mg/mL、约25μg/mL至约300mg/mL、约25μg/mL至约150mg/mL、约25μg/mL至约100mg/mL、约25μg/mL至约50mg/mL、约50μg/mL至约750mg/mL、约50μg/mL至约500mg/mL、约50μg/mL至约300mg/mL、约50μg/mL至约150mg/mL、约50μg/mL至约100mg/mL、约100μg/mL至约750mg/mL、约100μg/mL至约500mg/mL、约100μg/mL至约300mg/mL、约100μg/mL至约150mg/mL、约150μg/mL至约750mg/mL、约150μg/mL至约500mg/mL、约150μg/mL至约300mg/mL、约300μg/mL至约750mg/mL、约300μg/mL至约500mg/mL或约500μg/mL至约750mg/mL。
在一些实施方案中，至少一种特异性氘化的ETBR拮抗剂和或至少一种抗肿瘤剂的剂量可以独立地为约0.1μg至约5000μg、约0.1μg至约4500μg、约0.1μg至约4000μg、约0.1μg至约3500μg、约0.1μg至约3000μg、约0.1μg至约2500μg、约0.1μg至约2000μg、约0.1μg至约1500μg、约0.1μg至约1000μg、约0.1μg至约500μg、约1.0μg至约5000μg、约1.0μg至约4500μg、约1.0μg至约4000μg、约1.0μg至约3500μg、约1.0μg至约3000μg、约1.0μg至约2500μg、约1.0μg至约2000μg、约1.0μg至约1500μg、约1.0g至约1000μg、约1.0μg至约500μg、约100μg至约5000μg、约100μg至约4500μg、约100μg至约4000μg、约100μg至约3500μg、约100μg至约3000μg、约100μg至约2500μg、约100μg至约2000μg、约100μg至约1500μg、约100μg至约1000μg、约100μg至约500μg、约250μg至约5000μg、约250μg至约4500μg、约250μg至约4000μg、约250μg至约3500μg、约250μg至约3000μg、约250μg至约2500μg、约250μg至约2000μg、约250μg至约1500μg、约250μg至约1000μg、约250μg至约500μg、约500μg至约5000μg、约500μg至约4500μg、约500μg至约4000μg、约500μg至约3500μg、约500μg至约3000μg、约500μg至约2500μg、约500μg至约2000μg、约500μg至约1500μg、约500μg至约1000μg、约750μg至约5000μg、约750μg至约4500μg、约750μg至约4000μg、约750μg至约3500μg、约750μg至约3000μg、约750μg至约2500μg、约750μg至约2000μg、约75μg至约1500μg、约750μg至约1000μg、约1500μg至约5000μg、约1500μg至约4500μg、约1500μg至约4000μg、约1500μg至约3500μg、约1500μg至约3000μg、约1500μg至约2500μg、约1500μg至约2000μg、约2000μg至约5000μg、约2000μg至约4500μg、约2000μg至约4000μg、约2000μg至约3500μg、约2000μg至约3000μg、约2000μg至约2500μg、约2500μg至约5000μg、约2500μg至约4500μg、约2500μg至约4000μg、约2500μg至约3500μg、约2500μg至约3000μg、约3000μg至约5000μg、约3000μg至约4500μg、约3500μg至约4000μg、约3500μg至约5000μg、约3500μg至约4500μg、约3500μg至约4000μg、约4000μg至约5000μg、约4000μg至约4500μg或约4500μg至约5000μg。
在一些实施方案中，抗PD1抗体的剂量是约0.1mg/kg至约9.0mg/kg。例如，抗PD1抗体的剂量是约0.1mg/kg至约9.0mg/kg、约0.1mg/kg至约8.0mg/kg、约0.1mg/kg至约7.0mg/kg、约0.1mg/kg至约6.0mg/kg、约0.1mg/kg至约5.0mg/kg、约0.1mg/kg至约4.0mg/kg、约0.1mg/kg至约3.0mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.0mg/kg、约1.0mg/kg至约9.0mg/kg、约1.0mg/kg至约8.0mg/kg、约1.0mg/kg至约7.0mg/kg、约1.0mg/kg至约6.0mg/kg、约1.0mg/kg至约5.0mg/kg、约1.0mg/kg至约4.0mg/kg、约1.0mg/kg至约3.0mg/kg、约1.0mg/kg至约2.0mg/kg、约2.0mg/kg至约9.0mg/kg、约2.0mg/kg至约8.0mg/kg、约2.0mg/kg至约7.0mg/kg、约2.0mg/kg至约6.0mg/kg、约2.0mg/kg至约5.0mg/kg、约2.0mg/kg至约4.0mg/kg、约2.0mg/kg至约3.0mg/kg、约3.0mg/kg至约9.0mg/kg、约3.0mg/kg至约8.0mg/kg、约3.0mg/kg至约7.0mg/kg、约3.0mg/kg至约6.0mg/kg、约3.0mg/kg至约5.0mg/kg、约3.0mg/kg至约4.0mg/kg、约4.0mg/kg至约9.0mg/kg、约4.0mg/kg至约8.0mg/kg、约4.0mg/kg至约7.0mg/kg、约4.0mg/kg至约6.0mg/kg、约4.0mg/kg至约5.0mg/kg、约5.0mg/kg至约9.0mg/kg、约5.0mg/kg至约8.0mg/kg、约5.0mg/kg至约7.0mg/kg、约5.0mg/kg至约6.0mg/kg、约6.0mg/kg至约9.0mg/kg、约6.0mg/kg至约8.0mg/kg、约6.0mg/kg至约7.0mg/kg、约7.0mg/kg至约9.0mg/kg、约7.0mg/kg至约8.0mg/kg或约8.0mg/kg至约9.0mg/kg。
在一些实施方案中，bRAF抑制剂的剂量是约1mg至约1500mg。例如，bRAF抑制剂的剂量是约1mg至约1500mg、约1mg至约1250mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约750mg、约1mg至约500mg、约1mg至约250mg、约250mg至约1500mg、约250mg至约1250mg、约250mg至约1000mg、约250mg至约750mg、约250mg至约500mg、约500mg至约1500mg、约500mg至约1250mg、约500mg至约1000mg、约500mg至约750mg、约750mg至约1500mg、约750mg至约1250mg、约750mg至约1000mg、约1000mg至约1500mg、约1000mg至约1250mg或约1250mg至约1500mg。
在一些实施方案中，烟酰胺的剂量是约1mg至约3000mg。例如，烟酰胺的剂量是约1mg至约3000mg、约1mg至约2750mg、约1mg至约2500mg、约1mg至约2250mg、约1mg至约2000mg、约1mg至约1750mg、约1mg至约1500mg、约1mg至约1250mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约750mg、约1mg至约500mg、约1mg至约250mg、约250mg至约3000mg、约250mg至约2750mg、约250mg至约2500mg、约250mg至约2250mg、约250mg至约2000mg、约250mg至约1750mg、约250mg至约1500mg、约250mg至约1250mg、约250mg至约1000mg、约250mg至约750mg、约250mg至约500mg、约500mg至约3000mg、约500mg至约2750mg、约500mg至约2500mg、约500mg至约2250mg、约500mg至约2000mg、约500mg至约1750mg、约500mg至约1500mg、约500mg至约1250mg、约500mg至约1000mg、约500mg至约750mg、约750mg至约3000mg、约750mg至约2750mg、约750mg至约2500mg、约750mg至约2250mg、约750mg至约2000mg、约750mg至约1750mg、约750mg至约1500mg、约750mg至约1250mg、约750mg至约1000mg、约1000mg至约3000mg、约1000mg至约2750mg、约1000mg至约2500mg、约1000mg至约2250mg、约1000mg至约2000mg、约1000mg至约1750mg、约1000mg至约1500mg、约1000mg至约1250mg、约1250mg至约3000mg、约1250mg至约2750mg、约1250mg至约2500mg、约1250mg至约2250mg、约1250mg至约2000mg、约1250mg至约1750mg、约1250mg至约1500mg、约1500mg至约3000mg、约1500mg至约2750mg、约1500mg至约2500mg、约1500mg至约2250mg、约1500mg至约2000mg、约1500mg至约1750mg、约1750mg至约3000mg、约1750mg至约2750mg、约1750mg至约2500mg、约1750mg至约2250mg、约1750mg至约2000mg、约2000mg至约3000mg、约2000mg至约2750mg、约2000mg至约2500mg、约2000mg至约2250mg、约2250mg至约3000mg、约2250mg至约2750mg、约2250mg至约2500mg、约2500mg至约3000mg、约2500mg至约2750mg或约2750mg至约3000mg。
施用途径
在某些实施方案中，本文公开了本文公开的药物组合物的施用途径。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物通过口服、肠胃外或表面途径以单剂量或分剂量施用。在一些实施方案中，药物组合物的施用范围从连续(例如，静脉内滴注)到每天几次口服施用(例如，Q.O.D.或Q.I.D.)。在一些实施方案中，药物组合物的施用包括口服、表面、肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可包括渗透增强剂)、含服、舌下或栓剂施用。在一些实施方案中，施用肠溶包衣口服片剂以增强口服施用途径的药物组合物的生物利用度。最有效的剂型将取决于所选择的特定剂的药代动力学以及患者疾病的严重程度。在一些实施方案中，本文公开的化合物以喷雾剂、薄雾剂或气雾剂施用，用于鼻内、气管内或肺部施用。在一些实施方案中，药物组合物以立即释放、中间释放(intermediate release)或者持续释放或控释形式施用。在一些实施方案中，持续释放或控释形式口服施用。在一些实施方案中，持续释放或控释形式以栓剂和透皮或其他表面形式施用。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物局部施用。在一些实施方案中，局部施用包括血管内施用。在其他实施方案中，局部施用包括在疾病部位直接注射。在一些实施方案中，局部施用包括使用插到膀胱区域中的导管或管道。在一些实施方案中，脂质体形式的肌内注射用于控制或持续化合物在注射部位的释放。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被口服、肠胃外、通过吸入喷雾、表面、直肠、鼻、含服、阴道或经由植入的贮器施用。在一些实施方案中，药物组合物的施用是口服、静脉内、膀胱内、鞘内、海绵窦内、肌内、表面、经由吸入、直肠、皮内或其任何组合。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，药物组合物口服、腹膜内或静脉内施用。
在一些实施方案中，本文所述的组合物呈无菌可注射形式。在一些实施方案中，无菌可注射形式包含水性或油性悬浮液。在一些实施方案中，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制悬浮液。在一些实施方案中，无菌可注射制剂包含在无毒的肠胃外可接受的稀释剂、溶剂或悬浮介质中的无菌可注射溶液或悬浮液(如在1,3-丁二醇中的溶液)。在一些实施方案中，稀释剂或溶剂是水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液。在一些实施方案中，稀释剂或溶剂是无菌的不挥发油。在一些实施方案中，悬浮介质是温和的不挥发油，例如，合成的甘油单酯或甘油二酯。在一些实施方案中，可注射溶液包含脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物，或天然药学上可接受的油，诸如橄榄油、蓖麻油或大豆油。在一些实施方案中，橄榄油、蓖麻油或大豆油呈其聚氧乙基化形式。在一些实施方案中，可注射溶液包含长链醇稀释剂或分散剂，例如Ph.Helv或类似的醇。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物以任何口服可接受的剂型(例如，胶囊、片剂、水性悬浮液和溶液)口服施用。在一些实施方案中，口服可接受的剂型包含载体(例如，乳糖和玉米淀粉)。在一些实施方案中，口服可接受的剂型包含润滑剂(例如，硬脂酸镁)。在一些实施方案中，口服可接受的剂型包含稀释剂(例如，乳糖和干燥的玉米淀粉)。在一些实施方案中，口服可接受的剂型包含水性悬浮液，其中活性成分与乳化剂和助悬剂组合。在一些实施方案中，将甜味剂、调味剂或着色剂添加到口服可接受的剂型中。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物以用于直肠施用的栓剂形式施用。在一些实施方案中，通过将活性剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备栓剂，赋形剂在室温为固体但在直肠温度为液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。在一些实施方案中，赋形剂是可可脂、蜂蜡或聚乙二醇。
在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物表面施用。合适的表面制剂针对这些区域或器官中的每一个容易地制备。在一些实施方案中，在直肠栓剂制剂中实现用于下部肠道的表面应用(参见上文)。在一些实施方案中，在合适的灌肠剂制剂中实现用于下部肠道的表面应用。在一些实施方案中，使用表面可接受的透皮贴剂。
在一些实施方案中，对于表面应用，将药物组合物配制在含有悬浮或溶解在一种或更多种载体中的活性成分的合适的软膏剂中。在一些实施方案中，载体是矿物油、液体矿脂、DMSO、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡或水。在一些实施方案中，将化合物涂覆到要通过外科手术植入患者体内的支架上，以抑制或减少患者支架中发生闭塞的可能性。
在一些实施方案中，将药物组合物配制在含有悬浮或溶解在一种或更多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适的洗剂或乳膏剂中。在一些实施方案中，载体是矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇或水。
在一些实施方案中，对于眼科使用，药物组合物在等渗的、调整pH的无菌盐水中配制成微粒化悬浮液，或者在等渗的、调整pH的无菌盐水中配制成溶液，用或不用防腐剂诸如苯扎氯铵。在一些实施方案中，对于眼科使用，药物组合物配制在软膏剂诸如矿脂中。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物通过鼻气雾剂或吸入施用。在一些实施方案中，鼻气雾剂或吸入制剂被制备为盐水溶液(采用苄醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以增强生物利用度)、氟碳化合物溶液和/或其他常规增溶剂或分散剂溶液。在一些实施方案中，药物组合物包含脂质体，该脂质体包含有效量(例如，协同有效量)的ETBR拮抗剂或胱天蛋白酶-8抑制剂或其组合，和/或有效量(例如，协同有效量)的ETAR拮抗剂、抗PD1抗体、bRAF抑制剂、烟酰胺或其组合，其中脂质体制剂被配置或适用于鼻内递送或舌下递送。在一些实施方案中，脂质体还包含如上所述的另外的抗癌剂。
在一些实施方案中，组合物被配制成含有单独或与根据本公开内容的至少一种其他化合物组合的约0.05毫克至约750毫克或更多，例如约1毫克至约600毫克，或约10毫克至约500毫克的活性成分。还应理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、和治疗医师的判断以及正在治疗的特定疾病或状况的严重程度。
在一些实施方案中，需要使用根据本文所述的方法的化合物进行治疗的患者或受试者通过向患者(受试者)施用单独或与如本文另外确定的其他已知红细胞生成刺激剂组合的有效量的根据本公开内容的化合物来治疗；根据本公开内容的化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中。
在一些实施方案中，本文的化合物或组合物以液体、乳膏、凝胶或固体形式或通过气雾剂形式口服、肠胃外、皮内、通过注射(静脉内、皮下或肌内)、表面(包括经皮)施用。
在一些实施方案中，活性成分以足以向患者递送所需适应症的治疗有效量而不会在所治疗的患者中引起严重的毒性作用的量被包含在药学上可接受的载体或稀释剂中。对于所有本文提及的状况，活性化合物的示例性剂量在以下范围内：每天约10ng/kg至300ng/kg、约10ng/kg至1μg/kg、约1μg/kg至10μg/kg、约10μg/kg至100μg/kg、约100μg/kg至1000μg/kg、约1mg/kg至30mg/kg、约1mg/kg至300mg/kg或0.1mg/kg至100mg/kg，更一般地每天每千克接受者/患者体重0.5mg至约25mg。典型的表面剂量在合适的载体中将在0.01％-5％wt/wt的范围内。
在一些实施方案中，本文的活性成分以任何合适的单位剂型方便地施用。在一些实施方案中，单位剂型包含每单位剂型小于1mg、1mg至3000mg、例如5mg至500mg的活性成分。在一些实施方案中，单位剂型被配制用于口服剂量并且包含约25mg-250mg的活性成分。
在一些实施方案中，施用活性成分以实现约0.00001mM-30mM(例如约0.1μM-30μM)的活性化合物的峰值血浆浓度。在一些实施方案中，峰值血浆浓度通过静脉内注射活性成分的溶液或制剂(任选在盐水或水性介质中)或作为活性成分的推注施用实现。在一些实施方案中，峰值血浆浓度通过口服施用实现。
三级淋巴器官(TLO)：
本文公开了在有相应需要的受试者中形成三级淋巴器官(TLO)的方法。在一些实施方案中，本文公开了在有相应需要的受试者中形成三级淋巴器官(TLO)的方法，该方法包括向受试者施用形成TLO的化合物。三级淋巴器官是在二级淋巴器官(SLO)之外出现的呈组织化结构的淋巴细胞和基质细胞的积累。本文公开的三级淋巴器官形成于肿瘤或癌症内(肿瘤内)或附近(瘤周)，或者形成于炎症(诸如慢性炎症)、慢性感染、动脉粥样硬化、慢性肾病、同种异体移植物排斥(诸如正在经历移植物排斥的移植器官)、自身免疫性疾病、病理、自身免疫性疾病(诸如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)或自身免疫相关疾病处或附近部位。在一些实施方案中，TLO是肿瘤内的。在一些实施方案中，TLO是瘤周的。在一些实施方案中，三级淋巴器官形成加速或改进癌症治疗的功效，例如，减小肿瘤体积或根除肿瘤，以及缩短治疗时间。
本文还公开了在有相应需要的受试者中形成三级淋巴器官(TLO)的方法，包括向受试者施用本文公开的形成TLO的化合物。在一些实施方案中，形成TLO的化合物是ETBR拮抗剂。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是BQ-788、A192621、A-308165、IRL-1038、IRL-2500、RO-468443、BQ-017或其类似物或者其组合。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂呈纳米颗粒的形式。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是非氘化的BQ-788类似物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂不是BQ-788。在一些实施方案中，化合物例如在不同时间与至少一种另外的抗肿瘤治疗剂诸如免疫检查点抑制剂，例如抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-1剂或其任何组合一起施用。在一些实施方案中，化合物处于药学上可接受的赋形剂中，该赋形剂可以包含二甲亚砜(DMSO)、LYOCELL(反相立方液晶分散体)、大豆油、INTRAVAIL(穿透粘膜吸收增强剂)、PROTEK(蛋白稳定赋形剂)或水凝胶或其任何组合。在一些实施方案中，本文公开的三级淋巴器官形成于外周组织、肿瘤或癌症内或附近，或者形成于炎症(诸如慢性炎症)、慢性感染、动脉粥样硬化、慢性肾病、同种异体移植物排斥(诸如正在经历移植物排斥的移植器官)、自身免疫性疾病、病理、自身免疫性疾病(诸如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)或自身免疫相关疾病处或附近部位。在一些实施方案中，形成TLO的化合物是内皮素A受体(ETAR)拮抗剂，例如BQ123、BQ-610、A-127722、BSF-208075、BMS-182874、CI 1020、FR139317、PD 151242、西他生坦、ZD4054及其任何组合。在一些实施方案中，在肿瘤或癌症治疗之中或之后可能未发现三级淋巴器官形成。在一些实施方案中，癌症治疗之中或之后的肿瘤残余物可能不形成三级淋巴器官。在一些实施方案中，三级淋巴器官独立于癌症治疗形成。在一些实施方案中，三级淋巴器官形成加速或改进癌症治疗的功效，例如，减小肿瘤体积或根除肿瘤，以及缩短治疗时间。
本文提供了在有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌中形成三级淋巴器官(TLO)的方法。在一些实施方案中，在有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌中形成三级淋巴器官(TLO)的方法包括向有相应需要的受试者施用ETBR拮抗剂。ETBR拮抗剂可以选自式1-式6。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂具有以下结构：
Figure BDA0003552214130000611
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，形成TLO的化合物是ETBR拮抗剂。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是BQ-788、A192621、A-308165、IRL-1038、IRL-2500、RO-468443、BQ-017或其类似物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是式(1)、式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)或式(9)的化合物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是非氘化的BQ-788类似物。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂不是BQ-788。
在一些实施方案中，形成TLO的化合物是内皮素A受体(ETAR)拮抗剂。在一些实施方案中，该化合物是BQ123、BQ-610、A-127722、BSF-208075、BMS-182874、CI 1020、FR139317、PD 151242、西他生坦和/或ZD4054。
在一些实施方案中，形成TLO的化合物呈纳米颗粒的形式。在一些实施方案中，形成TLO的化合物处于药学上可接受的赋形剂中，该赋形剂包含二甲亚砜(DMSO)、LYOCELL(反相立方液晶分散体)、大豆油、INTRAVAIL(穿透粘膜吸收增强剂)、PROTEK(蛋白稳定赋形剂)或水凝胶或其任何组合。在一些实施方案中，形成TLO的化合物是BQ-788并且呈纳米颗粒的形式。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂通过IV施用。在一些实施方案中，包含BQ-788的组合物通过IV施用。
在一些实施方案中，ETBR拮抗剂以低剂量施用。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂以以下剂量施用：约50ug/天至约500ug/天、约50ug/天至约400ug/天、约50ug/天至约300ug/天、约50ug/天至约200ug/天、约100ug/天至约150ug/天。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂每周施用3天(即，1个周期)。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂施用6个周期。
在一些实施方案中，形成TLO的化合物与至少一种另外的抗肿瘤治疗剂一起施用。在一些实施方案中，另外的抗肿瘤剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD1抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。
在一些实施方案中，治疗完成后在受试者中未发现三级淋巴器官形成。
在一些实施方案中，该方法包括施用BQ-788和抗PD-1抗体。在一些实施方案中，BQ-788作为纳米颗粒施用。在一些实施方案中，BQ-788不是氘化的。在一些实施方案中，BQ-788作为IV制剂施用。在一些实施方案中，BQ-788以50ug/天和200ug/天之间的剂量每周3天(即，1个周期)施用。在一些实施方案中，BQ-788的周期施用重复1次、2次、3次、4次或5次。
剂量方案和剂型
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗有相应需要的个体的尿路上皮癌、膀胱癌或肾癌的治疗方案。在一些实施方案中，本文提供的治疗方案包括施用包含本文公开的活性成分(例如，ETBR拮抗剂、ETAR拮抗剂、抗PD1抗体、bRAF抑制剂、烟酰胺或胱天蛋白酶-8抑制剂)的剂量药物组合物。在一些实施方案中，剂量药物组合物包含约100μg至约4000μg的活性成分。在一些实施方案中，将剂量药物组合物配制成持续释放的剂量，其中初始突释约50μg至约3000μg的活性成分，并且其中经2小时持续释放约50μg至约3000μg的活性成分。
在一些实施方案中，治疗方案包括施用包含约0.1mg至约500mg(例如，约10mg至约100mg)的剂量的ETBR拮抗剂和/或约0.01g/mL至约1000mg/mL(例如，约0.1mg/mL至约5mg/mL)的浓度的ETBR拮抗剂的剂量药物组合物。
在一些实施方案中，至少一种活性成分以以下存在于本文所述的任何的剂量制剂(例如，初始突释、持续释放剂量等)中：约100μg至约4000μg、约100μg至约3750μg、约100μg至约3500μg、约100μg至约3250μg、约100μg至约3000μg、约100μg至约2750μg、约100μg至约2500μg、约100μg至约2250μg、约100μg至约2000μg、约100μg至约1750μg、约100μg至约1500μg、约100μg至约1250μg、约100μg至约1000μg、约100μg至约750μg、约100μg至约500μg、约250μg至约4000μg、约250μg至约3750μg、约250μg至约3500μg、约250μg至约3250μg、约250μg至约3000μg、约250μg至约2750μg、约250μg至约2500μg、约250μg至约2250μg、约250μg至约2000μg、约250μg至约1750μg、约250μg至约1500μg、约250μg至约1250μg、约250μg至约1000μg、约250μg至约750μg、约250μg至约500μg、约500μg至约4000μg、约500μg至约3750μg、约500μg至约3500μg、约500μg至约3250μg、约500μg至约3000μg、约500μg至约2750μg、约500μg至约2500μg、约500μg至约2250μg、约500μg至约2000μg、约500μg至约1750μg、约500μg至约1500μg、约500μg至约1250μg、约500μg至约1000μg、约500μg至约750μg、约750μg至约4000μg、约750μg至约3750μg、约750μg至约3500μg、约750μg至约3250μg、约750μg至约3000μg、约750μg至约2750μg、约750μg至约2500μg、约750μg至约2250μg、约750μg至约2000μg、约750μg至约1750μg、约750μg至约1500μg、约750μg至约1250μg、约750μg至约1000μg、约1000μg至约4000μg、约1000μg至约3750μg、约1000μg至约3500μg、约1000μg至约3250μg、约1000μg至约3000μg、约1000μg至约2750μg、约1000μg至约2500μg、约1000μg至约2250μg、约1000μg至约2000μg、约1000μg至约1750μg、约1000μg至约1500μg、约1000μg至约1250μg、约1250μg至约4000μg、约1250μg至约3750μg、约1250μg至约3500μg、约1250μg至约3250μg、约1250μg至约3000μg、约1250μg至约2750μg、约1250μg至约2500μg、约1250μg至约2250μg、约1250μg至约2000μg、约1250μg至约1750μg、约1250μg至约1500μg、约1500μg至约4000μg、约1500μg至约3750μg、约1500μg至约3500μg、约1500μg至约3250μg、约1500μg至约3000μg、约1500μg至约2750μg、约1500μg至约2500μg、约1500μg至约2250μg、约1500μg至约2000μg、约1500μg至约1750μg、约1750μg至约4000μg、约1750μg至约3750μg、约1750μg至约3500μg、约1750μg至约3250μg、约1750μg至约3000μg、约1750μg至约2750μg、约1750μg至约2500μg、约1750μg至约2250μg、约1750μg至约2000μg、约2000μg至约4000μg、约2000μg至约3750μg、约2000μg至约3500μg、约2000μg至约3250μg、约2000μg至约3000μg、约2000μg至约2750μg、约2000μg至约2500μg、约2000μg至约2250μg、约2250μg至约4000μg、约2250μg至约3750μg、约2250μg至约3500μg、约2250μg至约3250μg、约2250μg至约3000μg、约2250μg至约2750μg、约2250μg至约2500μg、约2500μg至约4000μg、约2500μg至约3750μg、约2500μg至约3500μg、约2500μg至约3250μg、约2500μg至约3000μg、约2500μg至约2750μg、约2750μg至约4000μg、约2750μg至约3750μg、约2750μg至约3500μg、约2750μg至约3250μg、约2750μg至约3000μg、约3000μg至约4000μg、约3000μg至约3750μg、约3000μg至约3500μg、约3000μg至约3250μg、约3250μg至约4000μg、约3250μg至约3750μg、约3250μg至约3500μg、约3500μg至约4000μg、约3500μg至约3750μg或约3750μg至约4000μg。
在一些实施方案中，至少一种活性成分以以下存在：约0.1mg/mL至约50mg/mL、约0.1mg/mL至约25mg/mL、约0.1mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约50mg/mL、约1mg/mL至约25mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约0.1mg/mL至约5.0mg/mL(例如相对于药物组合物约0.1mg/mL至约4.5mg/mL、约0.1mg/mL至约4.0mg/mL、约0.1mg/mL至约3.5mg/mL、约0.1mg/mL至约3.0mg/mL、约0.1mg/mL至约2.5mg/mL、约0.1mg/mL至约2.0mg/mL、约0.1mg/mL至约1.5mg/mL、约0.1mg/mL至约1.0mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约0.5mg/mL至约4.5mg/mL、约0.5mg/mL至约4.0mg/mL、约0.5mg/mL至约3.5mg/mL、约0.5mg/mL至约3.0mg/mL、约0.5mg/mL至约2.5mg/mL、约0.5mg/mL至约2.0mg/mL、约0.5mg/mL至约1.5mg/mL、约0.5mg/mL至约1.0mg/mL、约1.0mg/mL至约4.5mg/mL、约1.0mg/mL至约4.0mg/mL、约1.0mg/mL至约3.5mg/mL、约1.0mg/mL至约3.0mg/mL、约1.0mg/mL至约2.5mg/mL、约1.0mg/mL至约2.0mg/mL、约1.0mg/mL至约1.5mg/mL、约1.5mg/mL至约4.5mg/mL、约1.5mg/mL至约4.0mg/mL、约1.5mg/mL至约3.5mg/mL、约1.5mg/mL至约3.0mg/mL、约1.5mg/mL至约2.5mg/mL、约1.5mg/mL至约2.0mg/mL、约2.0mg/mL至约4.5mg/mL、约2.0mg/mL至约4.0mg/mL、约2.0mg/mL至约3.5mg/mL、约2.0mg/mL至约3.0mg/mL、约2.0mg/mL至约2.5mg/mL、约2.5mg/mL至约4.5mg/mL、约2.5mg/mL至约4.0mg/mL、约2.5mg/mL至约3.5mg/mL、约2.5mg/mL至约3.0mg/mL、约3.0mg/mL至约4.5mg/mL、约3.0mg/mL至约4.0mg/mL、约3.0mg/mL至约3.5mg/mL、约3.5mg/mL至约4.5mg/mL、约3.5mg/mL至约4.0mg/mL或约3.5mg/mL至约4.5mg/mL)。
在一些实施方案中，至少一种活性成分以以下存在：相对于药物组合物约0.1μg/mL至约50μg/mL、约0.1μg/mL至约25μg/mL、约0.1μg/mL至约10μg/mL、约1μg/mL至约50μg/mL、约1μg/mL至约25μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约0.1μg/mL至约5.0μg/mL、例如约1μg/mL至约5μg/mL、约0.1μg/mL至约4.0μg/mL、约0.1μg/mL至约3.5μg/mL、约0.1μg/mL至约3.0μg/mL、约0.1μg/mL至约2.5μg/mL、约0.1μg/mL至约2.0μg/mL、约0.1μg/mL至约1.5μg/mL、约0.1μg/mL至约1.0μg/mL、约0.1μg/mL至约0.5μg/mL、约0.5μg/mL至约4.5μg/mL、约0.5μg/mL至约4.0μg/mL、约0.5μg/mL至约3.5μg/mL、约0.5μg/mL至约3.0μg/mL、约0.5μg/mL至约2.5μg/mL、约0.5μg/mL至约2.0μg/mL、约0.5μg/mL至约1.5μg/mL、约0.5μg/mL至约1.0μg/mL、约1.0μg/mL至约4.5μg/mL、约1.0μg/mL至约4.0μg/mL、约1.0μg/mL至约3.5μg/mL、约1.0μg/mL至约3.0μg/mL、约1.0μg/mL至约2.5μg/mL、约1.0μg/mL至约2.0μg/mL、约1.0μg/mL至约1.5μg/mL、约1.5μg/mL至约4.5μg/mL、约1.5μg/mL至约4.0μg/mL、约1.5μg/mL至约3.5μg/mL、约1.5μg/mL至约3.0μg/mL、约1.5μg/mL至约2.5μg/mL、约1.5μg/mL至约2.0μg/mL、约2.0μg/mL至约4.5μg/mL、约2.0μg/mL至约4.0μg/mL、约2.0μg/mL至约3.5μg/mL、约2.0μg/mL至约3.0μg/mL、约2.0μg/mL至约2.5μg/mL、约2.5μg/mL至约4.5μg/mL、约2.5μg/mL至约4.0μg/mL、约2.5μg/mL至约3.5μg/mL、约2.5μg/mL至约3.0μg/mL、约3.0μg/mL至约4.5μg/mL、约3.0μg/mL至约4.0μg/mL、约3.0μg/mL至约3.5μg/mL、约3.5μg/mL至约4.5μg/mL、约3.5μg/mL至约4.0μg/mL或约3.5μg/mL至约4.5μg/mL。
试剂盒
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗有相应需要的个体的尿路上皮癌、膀胱癌或肾癌的试剂盒。在某些实施方案中，本文公开的试剂盒包含用于组合疗法的有效量的ETBR拮抗剂、免疫检查点抑制剂和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂是特异性氘化的ETBR拮抗剂，例如氘化的BQ-788。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂，例如氘化的BQ-788，与免疫检查点抑制剂一起放置在单个容器中。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂，例如氘化的BQ-788被放置在第一容器中，并且免疫检查点抑制剂被放置在第二容器中。在一些实施方案中，ETBR拮抗剂和免疫检查点抑制剂将大致同期施用。
在某些实施方案中，本文公开的试剂盒包含免疫检查点抑制剂、协同有效量的BQ-788和药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，BQ-788是氘化的BQ-788。在一些实施方案中，所述至少一种检查点抑制剂是抗PD1抗体或抗PD-L1抗体。
实施例
实施例1.氘化的ETBR拮抗剂的合成
可以通过按照标准方法和程序对已知的和市售的ETBR拮抗剂进行氘化来制备氘化的ETBR拮抗剂。
可以通过下文示出的方案制备特异性氘化的ETBR拮抗剂。可以通过图14所示的方法制备BQ-788-B(化合物1)。
可以通过下文图15所示的方案2制备图14的中间体13(中间体13)：
可以在步骤4中用LiAlH4替换LiAlD4来制备中间体13的非氘化类似物。
可以通过在方案1的步骤3中对中间体5的氘化类似物进行取代来制备BQ-788-A和BQ-788-C。可以通过下文图16(中间体5d)所示的方法制备这种类似物：
然后使用方案3的化合物10替换方案1中的化合物5。对于BQ-788-C，随后按照方案1直到完成。对于BQ-788-A，使用方案1的中间体13的非氘化类似物。可以通过使溴化的吲哚与NaBD4在存在钯催化剂的情况下反应来制备方案3的中间体4。
在示例性的实施方案中，通过图17所示的方法制备BQ-788-A。
此外，可以根据图18中所示的方法制备BQ-788-C。
氘原子的数目和位置不受本文所示的具体方案或实施例的限制。具有更多氘取代的化合物的制备可以容易地从本文提供的方案使用通常已知的起始材料推测出来或使用标准合成方法制备。
实施例2.氘化的ETBR拮抗剂的生物活性
CXCR4抑制作用的确定。确定BQ-788(图4A)和BQ-788-B(化合物1)(图4B)对CXCR4(h)的抑制作用。将细胞激动剂作用计算为CXCR4(h)对已知参考激动剂的对照响应的％，并且将细胞拮抗剂作用计算为CXCR4对对照参考激动剂响应的抑制％。将重组人类CXCR4在CHO细胞中表达，并用1nM SDF-1α刺激并在28℃孵育。介电光谱用于测量细胞的阻抗。认为表现出≥50％的激动剂抑制作用的结果是显著的，而认为表现出低于25％的抑制作用的结果是不显著的。BQ-788的IC50大于约1.0E-6M。BQ-788-B(化合物1)的IC50无法计算。
确定BQ-788和BQ-788-B(化合物1)的ETA(h)抑制作用。图5A和图5B展示了A)BQ-788和B)BQ-788-B(即“化合物1”)的ETA(h)抑制作用的确定。将细胞激动剂作用计算为ETA(h)对已知参考激动剂的对照响应的％，并且将细胞拮抗剂作用计算为ETA对对照参考激动剂响应的抑制％。认为表现出≥50％的激动剂抑制作用的结果是显著的，而认为表现出低于25％的抑制作用的结果是不显著的。BQ-788和BQ-788-B(化合物1)的IC50无法计算(即，在最高验证的测试浓度，剂量响应曲线显示小于25％的作用)。
确定特异性氘化的ETBR拮抗剂的ETBR抑制作用。图6展示了，特异性氘化的ETBR拮抗剂抑制黑色素瘤生长和转移并诱导黑色素瘤肿瘤细胞中的凋亡。将细胞激动剂作用计算为ETB(h)对已知参考激动剂的对照响应的％，并且将细胞拮抗剂作用计算为ETB对对照参考激动剂响应的抑制％。认为表现出≥50％的激动剂抑制作用的结果是显著的，而认为表现出低于25％的抑制作用的结果是不显著的。非氘化的ETBR拮抗剂的IC50为5.1E08 M，并且Kd为1.3E-08；而特异性氘化的ETBR拮抗剂的IC50为9.6E-08M，并且Kd为2.5E-08。令人惊讶的是，在体内PK研究中，相对于非氘化的对应物，特异性氘化的ETBR拮抗剂表现出增强的生物活性。
BQ-788对比BQ-788-B(化合物1)的血浆浓度。图7说明相对于BQ-788，BQ-788的氘化的类似物BQ-788-B(化合物1)(曲线“B”)表现出增强的血浆浓度。简而言之，对大鼠(每个时间点N＝4只动物)经由IV输注施用250μg/kg的剂量的BQ-788或氘化的形式的BQ-788-B(化合物1)。在不同时间点收集血浆样品并进行ET-1ELISA。BQ788和BQ788-B是在血浆中快速降解的肽类药物，并且因此难以直接检测药物浓度。然而，当BQ788结合ETBR时，这导致ETBR的配体ET-1的血浆浓度增加。因此，ET-1的血浆水平通常用作BQ-788生物活性的间接量度。显著的是，相对于未氘化的形式，氘化的化合物BQ-788-B(化合物1)表现出增强的持续时间和响应幅度，如通过至约3小时的延长的峰例示的，相比之下BQ-788表现出在约30分钟的短暂的峰。BQ-788-B(化合物1)的IC50为9.6E-08M(MW＝665.37)。BQ-788的IC50为5.6E-08(MW＝663.78)。
BQ-788-B(化合物1)与抗PD1组合表现出协同结果。特异性氘化的化合物和免疫治疗剂的双重组合(图8)，导致相比于已批准的抗癌药物的组合更优越的功效。同基因黑色素瘤模型V600E+(BRAF突变)SM1肿瘤模型用于C57BL/6小鼠中，以评估氘化的ETBR拮抗剂和免疫治疗剂组合(“B+P”)与标准治疗达拉非尼和抗PD1组合(“D+P”)相比的功效。先前的研究已表明V600E+模型显示抗PD1作为单一剂没有功效(并且几乎没有肿瘤浸润淋巴细胞(TIL))。在本研究中，6-8周龄雌性C57BL/6小鼠接种SM1肿瘤碎片(TME*组分表示)。当肿瘤为150mm3时开始给药。一般给药方案如下：达拉非尼(每天口饲30mg/kg)，免疫治疗剂(Q4DIP 10mg/kg，在达拉非尼后2天开始)，氘化的ETBR拮抗剂(QOD IV施用4μg，在达拉非尼后2天开始)。每周测量肿瘤3次，并且给药21天后终止研究并对肿瘤进行IHC分析。免疫治疗剂和氘化的ETBR拮抗剂的双重组合诱导肿瘤缩小到基线以下。形成鲜明对比的是，达拉非尼和免疫治疗剂的标准组合未能缩小肿瘤，但表现出中等的肿瘤生长抑制。用免疫治疗剂和氘化的ETBR拮抗剂治疗的肿瘤的IHC分析揭示，肿瘤已被根除，仅留下残留的脂肪组织。总之，相对于现有的治疗范例，免疫治疗化合物与如本文所述的特异性氘化的ETBR拮抗剂的组合提供了阻止肿瘤生长的显著改进。
BQ-788-B(化合物1)和免疫检查点抑制剂双重组合根除肿瘤。图9A-图9E展示了如图8所示治疗后21天，对植入C57BL/6小鼠中的V600E+黑色素瘤肿瘤细胞的组织学检查结果。特异性氘化的化合物BQ-788-B(化合物1)和免疫检查点抑制剂(例如抗PD1、抗PD1、抗CTLA)组合疗法在21天内根除肿瘤，促进CD8+淋巴细胞(TIL)的稳健浸润以及三级淋巴器官(TLO)形成。图9A显示了对照治疗的肿瘤细胞的图像。图9B显示了用抗PD1和达拉非尼治疗的肿瘤细胞的图像。图9C显示了用抗PD1和BQ-788-B(ENB-003)治疗的肿瘤细胞的图像。图9D显示了用抗PD1和BQ-788-B(ENB-003)治疗的肿瘤细胞的图像。图9E显示了图9D的TLO形成的高放大倍数图像。TIL浸润通过暗点状染色例示。TLO在功能上等同于淋巴结，产生肿瘤特异性T细胞和B细胞，并诱导持久的抗肿瘤免疫。
由包含抗PD1和BQ-788-B(化合物1)的组合疗法诱导的肿瘤内TLO形成。图10展示了采用BQ-788-B(化合物1)和抗PD1组合疗法如图8所示治疗后21天，对植入C57BL/6小鼠中的V600E+黑色素瘤肿瘤细胞的组织学检查。CD8+、CD4+和Treg(FoxP3)淋巴细胞的染色(暗点状染色)表明组合疗法促进淋巴细胞向肿瘤的强烈动员，这与肿瘤根除和积极的患者结果相关。
与用BQ-788-B(ENB)治疗相关的肿瘤内(内部)TLO形成。图11提供了组合疗法(两部分和三部分)获得的结果、TLO形成和肿瘤根除功效的表格概况。测试的模型系统如图8所述。组合包括达拉非尼+抗PD1(“D+P”)；达拉非尼+抗PD1+0.6μg BQ-788-B(化合物1)(“D+P+B(0.6μg)”)；达拉非尼+抗PD1+4.0μg BQ-788-B(化合物1)(“D+P+B(4.0μg)”)；达拉非尼+抗PD1+100μg BQ-788-B(化合物1)(“D+P+B(100μg)”)；和抗PD1+(4.0μg)BQ-788-B(化合物1)(“P+B(4.0μg)”)。数据表明，(i)内部TLO形成与肿瘤根除相关；以及(ii)抗PD1抗体和BQ-788-B(化合物1)的组合最常与肿瘤内TLO形成和肿瘤减小相关。图12将功效结果呈现为随着肿瘤体积(mm3)而变化。BQ-788-B(ENB)与抗PD1的包含是协同的，并且表现为有助于恢复对抗PD1的敏感性。将达拉非尼添加到抗PD1/BQ-788-B(ENB)组合中则损害功效，这可能是由于达拉非尼增加Treg和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的能力。
0.6μg BQ-788-B(化合物1)与免疫检查点抑制剂和达拉非尼组合促进弥漫性CD8+TIL染色。图13显示展示了采用各自的组合疗法如图8所示治疗后21天，对植入C57BL/6小鼠中的V600E+黑色素瘤肿瘤细胞的组织学检查。与具有外周分布的TIL的那些相比，CD8+TIL染色(暗点状染色)的弥漫分布表现为与更高的功效相关。
因此，如本文所述的特异性氘化形式的BQ-788，例如，BQ-788-A、BQ-788-B(化合物1)、BQ-788-C和本文所述的其他，在临床前黑色素瘤模型(其中抗PD1作为单一剂缺乏任何功效)中表现出与抗肿瘤剂的协同活性。肿瘤减小或根除与肿瘤内TLO形成或新生以及TIL的弥漫性浸润模式而非肿瘤外周TIL分布密切相关。TLO新生具有预后意义，并且与增加的患者存活期密切相关。特异性氘化的ETBR拮抗剂和抗肿瘤剂的双重组合在以下方面优于其他双重和三重组合：(i)抗肿瘤功效；(ii)低预期毒性(基于已建立的人体中的母体化合物安全性谱)；(iii)总体治疗费用(相对于三重疗法)。此外，相对于IP或PO施用，IV施用允许2-3个数量级的剂量减小(例如，200-600μg的典型剂量的BQ788对比0.6-4.0μg氘化的BQ-788)。
实施例3：同基因膀胱癌模型显示抗PD1和BQ-788-B(化合物1)之间的协同作用
6周龄雌性C57BL/6小鼠，每组n＝5，在右肋被植入膀胱癌肿瘤细胞MB49-PD1RA-220。当肿瘤达到约50mm3-75mm3的体积时，将小鼠分为4个治疗组：(1)在第1、3、5、8、10、12和15天静脉内给药4μg的BQ-788-B(化合物1)，在第1、4、9和13天腹膜内给药100μg的抗PD-1剂；(2)在第1、3、5、8、10、12和15天静脉内给药4μg的BQ-788-B(化合物1)；(3)在第1、4、9和13天腹膜内给药100μg的抗PD-1剂；或(4)未治疗对照。治疗后每两天进行肿瘤体积测量。
治疗后每两天进行肿瘤体积测量，并且结果表明，与对照和单独的BQ-788-B(化合物1)或单独的抗PD-1相比，抗PD-1和BQ-788-B(化合物1)的组合疗法产生最大的抗膀胱癌治疗功效，图19。同基因膀胱癌鼠模型显示抗PD1和BQ-788-B(“ENB-003”)治疗之间的协同作用。
实施例4：由包含ETBR拮抗剂和免疫检查点抑制剂的组合疗法诱导的肿瘤内TLO形成
6周龄雌性C57BL/6小鼠，每组n＝5，被植入V600E+黑色素瘤癌细胞。一旦肿瘤建立，向小鼠给药ETBR拮抗剂和免疫检查点抑制剂组合疗法。治疗后21天，进行组织学检查，图20。CD8+、CD4+和Treg(FoxP3)淋巴细胞的染色(暗点状染色)表明组合疗法促进淋巴细胞向肿瘤的强烈动员，这与肿瘤根除和积极的患者结果相关。结果显示T细胞浸润到肿瘤(TIL)中。
数据表明，(i)内部TLO形成与肿瘤根除相关；以及(ii)免疫检查点抑制剂和ETBR拮抗剂的组合与肿瘤内TLO形成和肿瘤减小相关。ETBR拮抗剂与免疫检查点抑制剂的包含是协同的，并且表现为有助于恢复对免疫检查点抑制剂的敏感性。将达拉非尼添加到抗PD1/ETBR拮抗剂组合中会损害功效，这可能是由于达拉非尼增加Treg和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的能力。肿瘤内TLO形成与用ETBR拮抗剂治疗相关。
实施例5：同基因膀胱癌模型显示免疫疗法和BQ-788-B(化合物1)之间的协同作用
6周龄雌性C57BL/6小鼠，每组n＝5，在右肋被植入膀胱癌肿瘤细胞MB49-PD1RA-220。当肿瘤达到约100mm3的体积时，将小鼠分为4个治疗组：(1)在第1、3、5和8天静脉内给药BQ-788-B(化合物1)和在第1、4、9和13天腹膜内给药100μg的免疫治疗剂即抗PD-1抗体；(2)在第1、3、5和8天静脉内给药4μg的BQ-788-B(化合物1)；(3)在第1、4、9和13天腹膜内给药100μg的抗PD-1剂；或(4)未治疗对照。每周进行3次肿瘤体积测量。由于对照组发病，研究在第8天终止。
肿瘤体积测量显示，与对照和单独的BQ-788-B(“ENB003”)或单独的抗PD-1相比，抗PD-1和BQ-788-B(“ENB003”)的组合疗法产生最大的抗膀胱癌治疗功效，图21。同基因膀胱癌鼠模型显示抗PD1和BQ-788-B(“ENB003”)治疗之间的协同作用。
实施例6：同基因膀胱癌模型显示抗PD1和BQ-788-B(化合物1)之间的协同作用
6周龄雌性C57BL/6小鼠，每组n＝5，在右肋被植入膀胱癌肿瘤细胞MB49-PD1RA-220。当肿瘤达到约25mm3-50mm3的体积时，将小鼠分为4个治疗组：(1)在第1、3、5和8天静脉内给药4μg的BQ-788-B(BQ788)和在第1、4和9天腹膜内给药100μg的抗PD-1剂；(2)在第1、3、5和8天静脉内给药4μg的BQ-788-B(BQ788)；(3)在第1、4和9天腹膜内给药100μg的抗PD-1剂；或(4)未治疗对照。每周进行3次肿瘤体积测量。由于对照组发病，研究在第12天终止。
肿瘤体积测量显示，与对照和单独的BQ-788-B(“BQ788”)或单独的抗PD-1相比，抗PD-1和BQ-788-B(“BQ788”)的组合疗法产生最大的抗膀胱癌治疗功效，图22。同基因膀胱癌鼠模型显示抗PD1和BQ-788-B(“BQ788”)治疗之间的协同作用。
尽管已经在本文中示出和描述了本发明的一些实施方案，但是对于本领域技术人员而言明显的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应该理解，本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在由以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (146)

1.一种治疗有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用内皮素B受体(ETBR)拮抗剂，其中所述施用对治疗所述尿路上皮癌或肾癌有效。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是BQ-788、A192621、A-308165、IRL-1038、IRL-2500、RO-468443、BQ-017或其结构类似物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是BQ-788或其结构类似物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000011
其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
n是0-4的整数；
m是0-3的整数；
X是带正电的抗衡离子；
R1和R3独立地是-H、-D、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；
R2a、R2b、R4、R5和R6独立地是-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；并且
R1、R2a、R2b和R3中的至少一个包含氘。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在所述式1中，m是0，n是0，并且R2a和R2b是-CH2D。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000021
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000022
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000031
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000032
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000041
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中在所述式6中，n是0或1。
12.根据权利要求11所述的方法，其中n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH3。
13.根据权利要求12所述的方法，其中n是0，R1是-H；R2a是-CH3并且R2b是-CH2D。
14.根据权利要求12所述的方法，其中n是0，R1是-H；R2a是-CH2D并且R2b是-CH3。
15.根据权利要求12所述的方法，其中n为0，R1是-H；并且R2a和R2b是-CH2D。
16.根据权利要求12所述的方法，其中n为1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH2D。
17.根据权利要求3所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000051
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂被配制成控释制剂或延迟释放制剂。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂被配制成纳米颗粒。
20.根据权利要求3所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是氘化的BQ-788类似物。
21.根据权利要求3所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是非氘化的BQ-788类似物。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用另外的治疗剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗肿瘤剂、抗细菌剂、抗病毒剂或抗微生物剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗肿瘤剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗肿瘤剂选自bRAF抑制剂、免疫检查点抑制剂、胱天蛋白酶-8抑制剂、内皮素A受体(ETAR)拮抗剂、烟酰胺、化疗剂或其任何组合。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗肿瘤剂是免疫检查点抑制剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体或其变体或功能片段。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗PD1抗体选自匹地利珠单抗、BMS-936559、纳武单抗、派姆单抗或者其变体或功能片段。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体选自阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、MDX-1105或者其变体或功能片段。
30.根据权利要求25-29中任一项所述的方法，其中与单独施用所述ETBR拮抗剂而不存在所述免疫检查点抑制剂或单独施用所述免疫检查点抑制剂而不存在所述ETBR拮抗剂后所述尿路上皮癌或肾癌的体积减小相比，施用所述免疫检查点抑制剂和所述ETBR拮抗剂后在所述受试者中观察到所述尿路上皮癌或肾癌的体积减小更大。
31.根据权利要求30所述的方法，其中与单独施用所述ETBR拮抗剂而不存在所述免疫检查点抑制剂或单独施用所述免疫检查点抑制剂而不存在所述ETBR拮抗剂后所述尿路上皮癌或肾癌的体积减小相比，施用所述免疫检查点抑制剂和所述ETBR拮抗剂后在所述受试者中观察到所述尿路上皮癌或肾癌的体积减小至少1倍或2倍。
32.根据权利要求25-31中任一项所述的方法，其中与单独施用所述ETBR拮抗剂而不存在所述免疫检查点抑制剂或单独施用所述免疫检查点抑制剂而不存在所述ETBR拮抗剂后所述受试者的存活期相比，施用所述免疫检查点抑制剂和所述ETBR拮抗剂后观察到所述受试者的存活期延长。
33.根据权利要求28所述的方法，其中与单独施用所述ETBR拮抗剂而不存在所述免疫检查点抑制剂或单独施用所述免疫检查点抑制剂而不存在所述ETBR拮抗剂后存活期延长相比，施用所述免疫检查点抑制剂和所述ETBR拮抗剂后所述受试者的所述延长的存活期延长至少1个月、3个月、6个月或1年。
34.根据权利要求22-33中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂和所述另外的治疗剂顺序或同时施用。
35.根据权利要求25-34中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂以所述另外的治疗剂的频率的2、3、4或5倍施用。
36.根据权利要求25-34中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂约每2-3周施用3次并且所述另外的治疗剂约每2-3周施用1次。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂约每21天施用3次并且所述另外的治疗剂约每21天施用1次。
38.根据权利要求22至37中任一项所述的方法，其中所述施用是口服、静脉内、膀胱内、鞘内、海绵窦内、肌内、表面、经由吸入、直肠、皮内或其任何组合。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述受试者具有以下中的至少一种：血尿、排尿期间的疼痛、排尿期间的灼烧感、尿频、尿急、无法排尿、单侧背痛或其组合。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肾癌。
41.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述受试者患有尿路上皮癌。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述尿路上皮癌是膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌及其任何组合。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述尿路上皮癌是膀胱癌。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述膀胱癌是尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、肉瘤及其任何组合。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述受试者对免疫疗法有抵抗性。
46.一种治疗有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
(a)内皮素B受体(ETBR)拮抗剂；和
(b)免疫检查点抑制剂，其中所述施用对治疗所述受试者的所述尿路上皮癌或肾癌有效。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是BQ-788、A192621、A-308165、IRL-1038、IRL-2500、RO-468443、BQ-017或其结构类似物。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是BQ-788或其结构类似物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000081
其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
n是0-4的整数；
m是0-3的整数；
X是带正电的抗衡离子；
R1和R3独立地是-H、-D、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；
R2a、R2b、R4、R5和R6独立地是-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；并且
R1、R2a、R2b和R3中的至少一个包含氘。
50.根据权利要求49所述的方法，其中在所述式1中，m是0，n是0，并且R2a和R2b是-CH2D。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000091
或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求49所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000092
或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求49所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000101
或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求49所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000102
或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求49所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000111
或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求55所述的方法，其中在所述式6中，n是0或1。
57.根据权利要求56所述的方法，其中n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH3。
58.根据权利要求57所述的方法，其中n是0，R1是-H；R2a是-CH3并且R2b是-CH2D。
59.根据权利要求57所述的方法，其中n是0，R1是-H；R2a是-CH2D并且R2b是-CH3。
60.根据权利要求57所述的方法，其中n是0，R1是-H；并且R2a和R2b是-CH2D。
61.根据权利要求57所述的方法，其中n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH2D。
62.根据权利要求48所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000121
或其药学上可接受的盐。
63.根据权利要求46至62中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂被配制成控释制剂或延迟释放制剂。
64.根据权利要求46至63中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂被配制成纳米颗粒。
65.根据权利要求48所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是氘化的BQ-788类似物。
66.根据权利要求48所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是非氘化的BQ-788类似物。
67.根据权利要求46至66中任一项所述的方法，其中与单独施用所述ETBR拮抗剂而不存在所述免疫检查点抑制剂或单独施用所述免疫检查点抑制剂而不存在所述ETBR拮抗剂后所述尿路上皮癌或肾癌的体积减小相比，施用所述免疫检查点抑制剂和所述ETBR拮抗剂后在所述受试者中观察到所述尿路上皮癌或肾癌的体积减小更大。
68.根据权利要求46至66所述的方法，其中与单独施用所述ETBR拮抗剂而不存在所述免疫检查点抑制剂或单独施用所述免疫检查点抑制剂而不存在所述ETBR拮抗剂后所述尿路上皮癌或肾癌的体积减小相比，施用所述免疫检查点抑制剂和所述ETBR拮抗剂后在所述受试者中观察到所述尿路上皮癌或肾癌的体积减小至少1倍或2倍。
69.根据权利要求46至68中任一项所述的方法，其中与单独施用所述ETBR拮抗剂而不存在所述免疫检查点抑制剂或单独施用所述免疫检查点抑制剂而不存在所述ETBR拮抗剂后所述受试者的存活期相比，施用所述免疫检查点抑制剂和所述ETBR拮抗剂后观察到所述受试者的存活期延长。
70.根据权利要求69所述的方法，其中与单独施用所述ETBR拮抗剂而不存在所述免疫检查点抑制剂或单独施用所述免疫检查点抑制剂而不存在所述ETBR拮抗剂后存活期延长相比，施用所述免疫检查点抑制剂和所述ETBR拮抗剂后所述受试者的所述延长的存活期延长至少1个月、3个月、6个月或1年。
71.根据权利要求46至70中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用另外的治疗剂。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗肿瘤剂、抗细菌剂、抗病毒剂或抗微生物剂。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗肿瘤剂。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述抗肿瘤剂是bRAF抑制剂、胱天蛋白酶-8抑制剂、内皮素A受体(ETAR)拮抗剂、烟酰胺、化疗剂或其任何组合。
75.根据权利要求46至74中任一项所述的方法，其中a)和b)顺序施用。
76.根据权利要求46至74中任一项所述的方法，其中a)和b)同时施用。
77.根据权利要求46-76中任一项所述的方法，其中所述受试者患有尿路上皮癌。
78.根据权利要求46至77中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂以所述免疫检查点抑制剂的频率的2、3、4或5倍施用。
79.根据权利要求71至78中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂约每2-3周施用3次并且所述另外的治疗剂约每2-3周施用1次。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂约每21天施用3次并且所述另外的治疗剂约每21天施用1次。
81.根据权利要求46至80中任一项所述的方法，其中所述施用是口服、静脉内、膀胱内、鞘内、海绵窦内、肌内、表面、经由吸入、直肠、皮内或其任何组合。
82.根据权利要求46至81中任一项所述的方法，其中所述尿路上皮癌是膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌及其任何组合。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述尿路上皮癌是膀胱癌。
84.一种在有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌中形成三级淋巴器官(TLO)的方法，包括向所述受试者施用ETBR拮抗剂，其中所述施用对治疗所述受试者的所述尿路上皮癌或肾癌有效。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是BQ-788、A192621、A-308165、IRL-1038、IRL-2500、RO-468443、BQ-017或其结构类似物。
86.根据权利要求84所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是BQ-788或其结构类似物。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000141
其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
n是0-4的整数；
m是0-3的整数；
X是带正电的抗衡离子；
R1和R3独立地是-H、-D、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；
R2a、R2b、R4、R5和R6独立地是-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；并且
R1、R2a、R2b和R3中的至少一个包含氘。
88.根据权利要求87所述的方法，其中在所述式1中，m是0，n是0，并且R2a和R2b是-CH2D。
89.根据权利要求87所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000151
或其药学上可接受的盐。
90.根据权利要求87所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000161
或其药学上可接受的盐。
91.根据权利要求87所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000162
或其药学上可接受的盐。
92.根据权利要求87所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000171
或其药学上可接受的盐。
93.根据权利要求87所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000172
或其药学上可接受的盐。
94.根据权利要求93所述的方法，其中在所述式6中，n是0或1。
95.根据权利要求94所述的方法，其中n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH3。
96.根据权利要求95所述的方法，其中n是0，R1是-H；R2a是-CH3并且R2b是-CH2D。
97.根据权利要求95所述的方法，其中n是0，R1是-H；R2a是-CH2D并且R2b是-CH3。
98.根据权利要求95所述的方法，其中n是0，R1是-H；并且R2a和R2b是-CH2D。
99.根据权利要求95所述的方法，其中n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH2D。
100.根据权利要求86所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂是：
Figure FDA0003552214120000181
或其药学上可接受的盐。
101.根据权利要求84-100中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用另外的治疗剂。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗肿瘤剂、抗细菌剂、抗病毒剂或抗微生物剂。
103.根据权利要求102所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗肿瘤剂。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述抗肿瘤剂是bRAF抑制剂、胱天蛋白酶-8抑制剂、内皮素A受体(ETAR)拮抗剂、烟酰胺、化疗剂、免疫检查点抑制剂或其任何组合。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体或者其变体或功能片段。
106.根据权利要求101至105中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂和所述ETBR拮抗剂同时施用。
107.根据权利要求101至106中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂以所述免疫检查点抑制剂的频率的2、3、4或5倍施用。
108.根据权利要求101至107中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂约每2-3周施用3次并且所述另外的治疗剂约每2-3周施用1次。
109.根据权利要求101至108中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂约每21天施用3次并且所述另外的治疗剂约每21天施用1次。
110.根据权利要求84至109中任一项所述的方法，其中所述施用是口服、静脉内、膀胱内、鞘内、海绵窦内、肌内、表面、经由吸入、直肠、皮内或其任何组合。
111.根据权利要求84-110中任一项所述的方法，其中所述三级淋巴器官在所述尿路上皮癌或肾癌内或附近形成。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述三级淋巴器官在所述肾癌内或附近形成。
113.根据权利要求111所述的方法，其中所述三级淋巴器官在所述尿路上皮癌内或附近形成。
114.根据权利要求111所述的方法，其中所述尿路上皮癌是膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌及其任何组合。
115.根据权利要求111所述的方法，其中所述尿路上皮癌是膀胱癌。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述膀胱癌是尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、肉瘤及其任何组合。
117.根据权利要求84至116中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。
118.根据权利要求84-117中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述治疗之前对免疫疗法具有抵抗性。
119.根据权利要求84-118中任一项所述的方法，其中所述施用使肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)恢复到所述尿路上皮癌或肾癌的微环境。
120.一种治疗有相应需要的受试者的尿路上皮癌或肾癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用内皮素B受体(ETBR)拮抗剂，其中所述施用对治疗所述尿路上皮癌或肾癌有效，并且其中所述ETBR拮抗剂是
Figure FDA0003552214120000201
或其药学上可接受的盐。
121.根据权利要求120所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂被配制成控释制剂或延迟释放制剂。
122.根据权利要求120-121中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂被配制成纳米颗粒。
123.根据权利要求120-122中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用另外的治疗剂。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗肿瘤剂、抗细菌剂、抗病毒剂或抗微生物剂。
125.根据权利要求123所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗肿瘤剂。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述抗肿瘤剂是bRAF抑制剂、免疫检查点抑制剂、胱天蛋白酶-8抑制剂、内皮素A受体(ETAR)拮抗剂、烟酰胺、化疗剂或其任何组合。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述抗肿瘤剂是免疫检查点抑制剂。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体或者其变体或功能片段。
129.根据权利要求128所述的方法，其中所述抗PD1抗体是匹地利珠单抗、BMS-936559、纳武单抗、派姆单抗或者其变体或功能片段。
130.根据权利要求128所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、MDX-1105或者其变体或功能片段。
131.根据权利要求120-130中任一项所述的方法，其中与单独施用所述ETBR拮抗剂而不存在所述免疫检查点抑制剂或单独施用所述免疫检查点抑制剂而不存在所述ETBR拮抗剂后所述尿路上皮癌或肾癌的体积减小相比，施用所述免疫检查点抑制剂和所述ETBR拮抗剂后在所述受试者中观察到所述尿路上皮癌或肾癌的体积减小更大。
132.根据权利要求131所述的方法，其中与单独施用所述ETBR拮抗剂而不存在所述免疫检查点抑制剂或单独施用所述免疫检查点抑制剂而不存在所述ETBR拮抗剂后所述尿路上皮癌或肾癌的体积减小相比，施用所述免疫检查点抑制剂和所述ETBR拮抗剂后在所述受试者中观察到所述尿路上皮癌或肾癌的体积减小至少1倍或2倍。
133.根据权利要求120-132中任一项所述的方法，其中与单独施用所述ETBR拮抗剂而不存在所述免疫检查点抑制剂或单独施用所述免疫检查点抑制剂而不存在所述ETBR拮抗剂后的所述受试者的存活期相比，施用所述免疫检查点抑制剂和所述ETBR拮抗剂后观察到所述受试者的存活期延长。
134.根据权利要求133所述的方法，其中与单独施用所述ETBR拮抗剂而不存在所述免疫检查点抑制剂或单独施用所述免疫检查点抑制剂而不存在所述ETBR拮抗剂后存活期延长相比，施用所述免疫检查点抑制剂和所述ETBR拮抗剂后所述受试者的所述延长的存活期延长至少1个月、3个月、6个月或1年。
135.根据权利要求120-134中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂和所述另外的治疗剂被顺序或同时施用。
136.根据权利要求120-135中任一项所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂以所述另外的治疗剂的频率的2、3、4或5倍施用。
137.根据权利要求120-136所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂约每2-3周施用3次并且所述另外的治疗剂约每2-3周施用1次。
138.根据权利要求120-137所述的方法，其中所述ETBR拮抗剂约每21天施用3次并且所述另外的治疗剂约每21天施用1次。
139.根据权利要求120-138中任一项所述的方法，其中所述施用是口服、静脉内、膀胱内、鞘内、海绵窦内、肌内、表面、经由吸入、直肠、皮内或其任何组合。
140.根据权利要求120-139中任一项所述的方法，其中所述受试者具有以下至少一种：血尿、排尿期间的疼痛、排尿期间的灼烧感、尿频、尿急、无法排尿、单侧背痛或其组合。
141.根据权利要求120-140中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肾癌。
142.根据权利要求120-140中任一项所述的方法，其中所述受试者患有尿路上皮癌。
143.根据权利要求142所述的方法，其中所述尿路上皮癌是膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌及其任何组合。
144.根据权利要求143所述的方法，其中所述尿路上皮癌是膀胱癌。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述膀胱癌是尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、肉瘤及其任何组合。
146.根据权利要求120-145中任一项所述的方法，其中所述受试者对免疫疗法有抵抗性。
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