CN114409674A - 一种JAK抑制剂Pacritinib的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种JAK抑制剂Pacritinib的合成方法，该方法采用中间体E和反式‑1,4‑二溴‑2‑丁烯发生醚化反应得到中间体7，中间体7与四氢吡咯反应得到Pacritinib；本发明通过条件更加温和、简单的威廉姆森醚化反应进行成环反应，室温搅拌即可，反应条件温和，不需要使用贵金属催化剂，不需要充氮气保护，且产物不存在顺式构型，分离纯化更加方便，反应路线短。

Description

一种JAK抑制剂Pacritinib的合成方法

技术领域

本发明涉及一种JAK抑制剂Pacritinib的合成方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

Pacritinib(SB1518)，分子式：C₂₈H₃₂N₄O₃,CAS登记号:937272-79-2，化学名为:(16E)-11-[(2-吡咯烷-1-基)乙氧基]-14,19-二氧杂-5,7,26-三氮四环[19.3.1.1^2,6.1^{8 ,12}]-二十七碳-1²⁵,2²⁶,3,5,8,10,12²⁷,16,21,23-十烯,其结构式如式Ⅰ所示。Pacritinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于Janus相关激酶(JAK)和fms样酪氨酸激酶(FLT),对JAK2(IC₅₀＝23nM)和FLT3(IC₅₀＝22nM)具有双重抑制活性。2013年CTI生物制药(CTIBioPharma)和Baxter国际(Baxter International)达成全球授权，合作开发和商业化Pacritinib，2014年获得美国食品药品监督管理局(FDA)快速审评通道的资格，用于治疗中高危骨髓纤维化患者，包括疾病相关性血小板减少症患者，目前处于临床Ⅲ期研究。2020年CTI生物制药公司宣布：计划将Pacritinib的新药申请(NDA)提交给FDA，加速审批，用于治疗骨髓纤维化和严重血小板减少症(血小板计数少于50×109/L)患者。在多次试验中，Pacritinib在治疗这些患者方面显示出临床效益，有潜力在成为初治和二线骨髓纤维化患者新的治疗选择。鉴于Pacritinib在临床上的优异表现，对其进行合成工艺研究，降低生产成本具有重要意义。

现有报道的Pacritinib的合成方法，其合成路线可归纳为以下两种：

合成路线一(式Ⅱ)：世界专利WO2007058627、中国医药工业杂志Chinese Journalof Pharmaceuticals 2015,46(12)和文献J Med Chem.2011 Jul 14；54(13):4638-58报道的合成路线类似，其特征步骤均是由两个末端烯烃经烯烃复分解反应偶联，生成一个关键的反式双键。不同之处只是侧链四氢吡咯引入的时机以及反应条件的优化。原始报道(参见文献J Med Chem.2011 Jul 14；54(13):4638-58)，在该路线中由原料2,4-二氯嘧啶、3-羟甲基-苯硼酸和2-羟基-5-硝基苯甲醛经一系列反应分别得到中间体A和中间体B，中间体A和中间体B发生芳香亲核取代反应，得到的产物再发生烯烃复分解反应，最后引入四氢吡咯制得Pacritinib(Ⅰ)：

该合成方法存在以下缺陷：1)生成C-C双键的反应中，使用了格拉布二代(Grubbs2nd)催化剂，该催化剂由贵金属钌和复杂的配体制备而成，价格昂贵，2)生成的产物存在顺反异构体(trans/cis 85:15)，难以分离且制备量只有毫克级，不符合工业生产要求。

合成路线二(式Ⅲ)：中国专利文献CN105017282设计一种Pacritinib的合成路线，通过中间体C和中间体D在碱促进剂作用下进行环合反应制得Pacritinib。中间体C由原料3-羟甲基-苯乙酮分别经缩合反应和醚化反应制得，中间体D由原料2-羟基-5-硝基苯甲醛经醚化反应、醛基还原、硝基还原和胍基化反应制得。

该合成方法存在以下不足：1)该反应路线中原料3-羟甲基-苯乙酮价格昂贵(1g/320USD)，作为合成路线的起始原料并不适用；2)中间体D中的胍基在碱性条件下不稳定，易分解，而在中间体C和中间体D的环合步骤中使用了碱促进剂(碳酸钾和氢氧化钾的组合或碳酸铯和氢氧化钾的组合)；3)在中间体C和中间体D的环合步骤中不仅需要胍基与中间体C反应生成2,4-二氯嘧啶片段，还需要羟甲基与中间体C发生醚化反应进行成环，存在多个反应位点难以控制反应进程。

针对现有的工艺缺陷，开发一种路线合理、反应高效、条件温和、经济环保、合成路线简洁且适合工艺生产的Pacritinib的制备方法，在未来上市后能够专门解决未被满足的患有严重血小板减少症的骨髓纤维化患者的需求具有现实意义。

发明内容

针对现有工艺的不足，本发明提供一种路线合理、反应高效、条件温和、经济环保、合成路线简洁且适合工艺生产的JAK抑制剂Pacritinib的合成方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种JAK抑制剂Pacritinib的合成方法，包括步骤如下：

(1)中间体F的合成：原料2,4-二氯嘧啶和3-甲酰基苯硼酸在醋酸钯催化下经Suzuki偶联反应得到中间体F，

(2)中间体G的合成：原料2-羟基-5-硝基苯甲醛经醚化反应得到中间体4，再通过硝基的还原得到中间体G。

(3)中间体F和中间体G通过芳香亲核取代得到中间体5，然后对中间体5嘧啶环的2位氨基上(Boc)₂O保护得到中间体6，再通过醛基还原得到中间体E；

(4)中间体E和原料反式-1,4-二溴-2-丁烯发生醚化反应得到中间体7，

(5)中间体7与四氢吡咯反应得到Pacritinib。

Pacritinib的合成反应路线见下式Ⅳ所示:

相比于现有的合成工艺，本发明使用中间体E和反式-1,4-二溴-2-丁烯通过成醚反应成环，优点包括原料低廉易得，反应温和，产物不存在顺式构型等。

根据本发明优选的，步骤(1)中，中间体F的合成具体如下：

将2,4-二氯嘧啶和3-甲酰基苯硼酸以摩尔比1：1.0～1.2的比例加入芳香烃类溶剂中，再加入碱、三苯基磷和醋酸钯，在70～100℃温度下，发生Suzuki偶联反应得到中间体F。

进一步优选的，所述芳香烃类溶剂为1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯和无水乙醇的混合溶剂，进一步优选的，所述芳香烃类溶剂为甲苯与无水乙醇按体积比1:1混合的混合溶剂。

进一步优选的，所述碱为碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钾，优选的，所述碱为碳酸钠。

进一步优选的，反应温度为70-90℃，反应时间为20-26h。

进一步优选的，2,4-二氯嘧啶与碱的摩尔比为1:1.5～2.5，2,4-二氯嘧啶与三苯基磷的摩尔比为1:0.15～0.3，2,4-二氯嘧啶与醋酸钯的摩尔比为1:0.02～0.06；2,4-二氯嘧啶与芳香烃类溶剂的摩尔体积比为：(30～40):(80～120)，单位mmol/mL。

根据本发明优选的，步骤(2)中，所述的醚化反应为将2-羟基-5-硝基苯甲醛溶于N,N-二甲基甲酰胺中，向体系中加入1,2-二氯乙烷和碱，回流醚化反应，得到中间体4。

进一步优选的，2-羟基-5-硝基苯甲醛与1,2-二氯乙烷的摩尔比1：2.0～15.0，2-羟基-5-硝基苯甲醛与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为：(25～40):(20～60)，单位mmol/mL。

最为优选的，2-羟基-5-硝基苯甲醛与1,2-二氯乙烷的摩尔比1：10.0。

进一步优选的，所述的碱为碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾。

进一步优选的，2-羟基-5-硝基苯甲醛与碱的摩尔比1：1.0～5.0。

进一步优选的，回流醚化反应温度为80～130℃，优选120℃，反应时间为20-26h。

根据本发明优选的，步骤(2)中，硝基的还原反应为中间体4与水合肼以摩尔比1：1.0～5.0的比例加入四氢呋喃中，再加入Pd/C催化剂，在25～65℃下发生硝基还原得到中间体G。

进一步优选的，中间体4与四氢呋喃的摩尔体积比为：(2～6):(20～60)，单位mmol/mL。

进一步优选的，Pd/C催化剂与中间体4的质量比为(0.1-0.5)：(1-3)。

进一步优选的，步骤(2)中，硝基的还原反应温度为40-60℃，反应时间为1-5h。

根据本发明优选的，步骤(3)中，芳香亲核取代反应为中间体F与中间体G以摩尔比1.0～1.5:1的比例溶于正丁醇中，再加入酸，发生芳香亲核取代得到中间体5。

进一步优选的，所述酸为盐酸或三氟乙酸或对甲苯磺酸，优选三氟乙酸。

进一步优选的，中间体F与正丁醇的摩尔体积比为：(2～8):(20～60)，单位mmol/mL。

进一步优选的，中间体F与酸的摩尔体积比为：(2～8):(1～5)，单位mmol/mL。

进一步优选的，芳香亲核取代反应温度100～130℃，反应时间为4～8h。

根据本发明优选的，步骤(3)中，上(Boc)₂O保护具体为：中间体5与(Boc)₂O以摩尔比1：1.0～2.0的比例溶于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶、碱，发生亲核取代反应得到中间体6。

进一步优选的，中间体5与二氯甲烷的摩尔体积比为：(0.4～1.0):(40～60)，单位mmol/mL。

进一步优选的，中间体5与4-二甲氨基吡啶的摩尔比8.0～12.0:1。

进一步优选的，所述碱为碳酸钠或三乙胺或氢氧化钠，优选碱为碳酸钠。

进一步优选的，中间体5与碱的摩尔比1:1～5。

进一步优选的，亲核取代反应温度40～70℃，反应时间为4～10h。

根据本发明优选的，步骤(3)中，醛基的还原具体为：中间体6与硼氢化钠以摩尔比1：2.0～3.0的比例溶于醇类有机溶剂中，发生醛基的还原得到中间体E。

进一步优选的，醇类有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷或四氢呋喃与甲醇的混合溶剂；

最为优选的，醇类有机溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂，四氢呋喃与甲醇的体积比为1:1。

进一步优选的，中间体6与醇类有机溶剂的摩尔体积比为：(0.3～0.8):(40～60)，单位mmol/mL。

进一步优选的，醛基还原反应温度为室温，反应时间为1-5h。

根据本发明优选的，步骤(4)中，醚化反应为：将中间体E与反式-1,4-二溴-2-丁烯以摩尔比1：1.0～1.5的比例加入极性有机溶剂中，加入碱，发生威廉姆森醚化反应得到中间体7。

进一步优选的，极性有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，优选的极性有机溶剂为四氢呋喃。

进一步优选的，中间体E与极性有机溶剂的的摩尔体积比为：(0.1～0.5):(10～40)，单位mmol/mL。

进一步优选的，碱为氢氧化钠或氢化钠或氢氧化钾，优选碱为氢化钠；

进一步优选的，中间体E与碱的摩尔比1：2.0～3.0。

进一步优选的，威廉姆森醚化反应温度为室温，反应时间为4-10h。

根据本发明优选的，步骤(5)中，中间体7与四氢吡咯反应为将中间体7与四氢吡咯以摩尔比1：4.0～6.0的比例加入极性有机溶剂中，在60～90℃温度下，反应4～10h，得到目标物Pacritinib。

进一步优选的，极性有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，优选的极性有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。

进一步优选的，中间体7与与极性有机溶剂的的摩尔体积比为：(0.3～0.6):(30～50)，单位mmol/mL。

进一步优选的，反应温度为80℃，反应时间为6h。

本发明的技术特点及优点：

1、相比于合成路线一的合成方法，合成路线一通过烯烃复分解反应使两个末端烯烃交叉偶联生成一个反式烯烃。该方法使用烯烃复分解反应成环，反应需在氮气氛围下进行，反应条件苛刻，而本发明通过条件更加温和、简单的威廉姆森醚化反应进行成环反应，室温搅拌即可，反应条件温和，不需要使用贵金属催化剂，不需要充氮气保护，且产物不存在顺式构型，分离纯化更加方便，总的反应路线由9步缩短为8步，另外合成路线一反应过程中会生成顺式构型，与目标物(反式构型)极性相似分离困难，需要进行分离纯化，制备效率低。

2、相比于合成路线二所述的合成方法，本发明使用的原料2,4-二氯嘧啶(25g/35.25￥)和3-甲酰基苯硼酸(25g/120￥)比合成路线二中使用的原料3-羟甲基-苯乙酮(1g/320＄)价格便宜，成本更低，更适合扩大化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施实例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施实例仅用于说明本发明而并不用于限制本发明的范围。凡根据本发明所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

2,4-二氯嘧啶、3-甲酰基苯硼酸、2-羟基-5-硝基苯甲醛等购自上海毕得医药科技有限公司；N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯等购自国药集团化学试剂有限公司；

实施例1

3-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲醛中间体F的制备

将2,4-二氯嘧啶(5.00g,33.6mmol)、3-甲酰基苯硼酸(5.53g,36.92mmol)溶于甲苯和无水乙醇(40/40mL)的混合溶剂中，加入碳酸钠(7.11g,67.12mmol)、三苯基磷(1.76g,6.71mmol)和醋酸钯(0.30g,1.34mmol)，氮气氛围下，80℃搅拌24h，反应毕，过滤除去固体残渣，减压蒸去甲苯和无水乙醇，有大量固体析出，减压过滤，用乙酸乙酯洗去杂质(20mL)，收集滤饼，得到淡黄色固体6.53g,收率89.0％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.15(s,1H),8.91(d,J＝5.3Hz,1H),8.72(t,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝8.1Hz,1H),8.27(d,J＝5.3Hz,1H),8.16–8.11(m,1H),7.83(q,J＝7.7,7.3Hz,1H).

实施例2

5-氨基-2-(2-氯乙氧基)苯甲醛中间体4的制备

将2-羟基-5-硝基苯甲醛(5.00g,29.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入1,2-二氯乙烷(25.22mL,299.19mmol)和碳酸钾(8.27g,59.84)，120℃搅拌回流24h，反应毕，过滤除去固体残渣，减压蒸去1,2-二氯乙烷，加水，用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗(50mL)，干燥，浓缩。柱色谱(PE:EA＝15％)得到5.15g淡黄色固体，收率：74.9％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.39(s,1H),8.51(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),8.43(dd,J＝2.9,1.0Hz,1H),7.52(d,J＝9.3Hz,1H),4.77–4.57(m,2H),4.08(dd,J＝5.8,4.3Hz,2H).

实施例3

5-氨基-2-(2-氯乙氧基)苯甲醛中间体G的制备

将中间体4(1.00g,4.36mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入Pd/C(0.20g)，40℃下逐滴加入水合肼(0.22g,4.36mmol)，滴毕，升温至55℃，搅拌回流3h，反应毕，过滤除去固体残渣，加水，用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗，干燥，浓缩。柱色谱(PE:EA＝35％)得到0.59g黄绿色固体，收率：68.2％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(d,J＝1.1Hz,1H),7.27(d,J＝2.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.93(s,2H),4.22(t,J＝5.0Hz,2H),3.99–3.91(m,2H).

实施例4

2-(2-氯乙氧基)-5-[(4-(3-甲酰苯基)嘧啶-2-基)氨基]苯甲醛中间体5的制备

将中间体F(0.85g,3.91mmol)和中间体G(0.65g,3.26mmol)溶于正丁醇(50mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，110℃搅拌回流6h，反应毕，减压蒸去正丁醇，加水，用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗(50mL)，干燥，浓缩。柱色谱(PE:EA＝45％)得到0.90g黄色固体，收率：72.3％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.47(s,1H),10.18(s,1H),9.86(s,1H),8.77(t,J＝1.8Hz,1H),8.63(d,J＝5.3Hz,1H),8.52(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.46(d,J＝3.2Hz,1H),8.08(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.96(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.79(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝5.1Hz,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),4.51–4.39(m,2H),4.03(dd,J＝5.9,4.3Hz,2H).

实施例5

中间体6的制备

将中间体5(0.30g,0.79mmol)、(Boc)₂O(0.34g,1.57mmol)和4-二甲氨基吡啶(17mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷中(50mL)，加入碳酸钠(0.16g,1.57mmol)，60℃搅拌6h，反应毕，加水淬灭，用二氯甲烷萃取3次(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗(50mL)，干燥，浓缩，柱色谱(PE:EA＝7％)得到0.31g黄色固体，为中间体6叔丁基[4-(2-氯乙氧基)-3-甲酰苯基][4-(3-甲酰苯基)嘧啶-2-基]氨基甲酸酯，收率：81.4％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.40(s,1H),10.12(s,1H),8.84(d,J＝5.3Hz,1H),8.70(t,J＝1.8Hz,1H),8.48(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.11(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),8.03(d,J＝5.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.7Hz,1H),7.64–7.49(m,2H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),4.60–4.41(m,2H),4.11–4.00(m,2H),1.45(s,9H).

实施例6

中间体E的制备

将中间体6(0.31g,0.64mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(20/20mL)的混合溶剂中，加入硼氢化钠(54mg,1.42mmol)，室温搅拌3h，反应毕，减压蒸去溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗(50mL)，干燥，浓缩。得到0.24g透明固体，为中间体E叔丁基[4-(2-氯乙氧基)-3-(羟甲基)苯基][4-(3-(羟甲基)苯基)嘧啶-2-基]氨基甲酸酯，收率：77.2％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.74(d,J＝5.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J＝6.7Hz,1H),7.85(d,J＝5.4Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.99–6.90(m,1H),5.36(t,J＝5.7Hz,1H),5.14(t,J＝5.7Hz,1H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H),4.55(d,J＝5.7Hz,2H),4.25(t,J＝5.1Hz,2H),3.93(t,J＝5.1Hz,2H),1.43(d,J＝3.5Hz,9H).

实施例7

中间体7的制备

将中间体E(0.18g,0.37mmol)和反式-1,4-二溴-2-丁烯(79mg,0.37mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氢化钠(18mg,0.74mmol)，室温搅拌6h，反应毕，减压蒸去溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗(50mL)，干燥，浓缩。柱色谱(PE:EA＝10％)得到64mg黄色固体，为中间体7(E)-4⁴-(2-氯乙氧基)-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(4,2)-嘧啶-1,4(1,3)-二苯并环癸烷-8-烯，收率：39.4％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.56(s,1H),8.56–8.51(m,2H),8.18(s,1H),8.02(d,J＝5.9Hz,1H),7.56(dd,J＝4.8,1.8Hz,2H),7.40(d,J＝5.3Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),5.88–5.82(m,1H),5.73–5.66(m,1H),4.56(s,2H),4.53(s,2H),4.25(dd,J＝6.0,4.4Hz,2H),4.07(d,J＝5.6Hz,2H),4.00(d,J＝5.4Hz,2H),3.94(dd,J＝5.9,4.4Hz,2H).

实施例8

Pacritinib的制备

将中间体7(0.18g,0.41mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(40mL)中，滴入四氢吡咯(2mL)，80℃搅拌6h，反应毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗(50mL)，干燥，浓缩。柱色谱(DCM:EA＝7％)得到0.18g淡黄色固体Pacritinib，收率：93.6％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.54(s,1H),8.53(t,J＝4.3Hz,2H),8.18(s,1H),8.06–7.98(m,1H),7.59–7.50(m,2H),7.39(d,J＝5.3Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),5.85(dt,J＝15.6,5.5Hz,1H),5.70(dt,J＝15.8,6.0Hz,1H),4.56(s,2H),4.49(s,2H),4.11–4.03(m,4H),4.00(d,J＝5.5Hz,2H),2.86(s,2H),2.63(s,4H),1.72(p,J＝3.1Hz,4H).

Claims (10)

1.一种JAK抑制剂Pacritinib的合成方法，包括步骤如下：

(1)中间体F的合成：原料2,4-二氯嘧啶和3-甲酰基苯硼酸在醋酸钯催化下经Suzuki偶联反应得到中间体F，

(2)中间体G的合成：原料2-羟基-5-硝基苯甲醛经醚化反应得到中间体4，再通过硝基的还原得到中间体G。

(3)中间体F和中间体G通过芳香亲核取代得到中间体5，然后对中间体5嘧啶环的2位氨基上(Boc)₂O保护得到中间体6，再通过醛基还原得到中间体E；

(4)中间体E和原料反式-1,4-二溴-2-丁烯发生醚化反应得到中间体7，

(5)中间体7与四氢吡咯反应得到Pacritinib。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，中间体F的合成具体如下：

将2,4-二氯嘧啶和3-甲酰基苯硼酸以摩尔比1：1.0～1.2的比例加入芳香烃类溶剂中，再加入碱、三苯基磷和醋酸钯，在70～100℃温度下，发生Suzuki偶联反应得到中间体F。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述芳香烃类溶剂为1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯和无水乙醇的混合溶剂，进一步优选的，所述芳香烃类溶剂为甲苯与无水乙醇按体积比1:1混合的混合溶剂；

所述碱为碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钾；

反应温度为70-90℃，反应时间为20-26h；

2,4-二氯嘧啶与碱的摩尔比为1:1.5～2.5，2,4-二氯嘧啶与三苯基磷的摩尔比为1:0.15～0.3，2,4-二氯嘧啶与醋酸钯的摩尔比为1:0.02～0.06；2,4-二氯嘧啶与芳香烃类溶剂的摩尔体积比为：(30～40):(80～120)，单位mmol/mL。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的醚化反应为将2-羟基-5-硝基苯甲醛溶于N,N-二甲基甲酰胺中，向体系中加入1,2-二氯乙烷和碱，回流醚化反应，得到中间体4。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，2-羟基-5-硝基苯甲醛与1,2-二氯乙烷的摩尔比1：2.0～15.0，2-羟基-5-硝基苯甲醛与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为：(25～40):(20～60)，单位mmol/mL，

所述的碱为碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾，

2-羟基-5-硝基苯甲醛与碱的摩尔比1：1.0～5.0；

回流醚化反应温度为80～130℃，反应时间为20-26h。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，硝基的还原反应为中间体4与水合肼以摩尔比1：1.0～5.0的比例加入四氢呋喃中，再加入Pd/C催化剂，在25～65℃下发生硝基还原得到中间体G；

中间体4与四氢呋喃的摩尔体积比为：(2～6):(20～60)，单位mmol/mL；

Pd/C催化剂与中间体4的质量比为(0.1-0.5)：(1-3)；

硝基的还原反应温度为40-60℃，反应时间为1-5h。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，芳香亲核取代反应为中间体F与中间体G以摩尔比1.0～1.5:1的比例溶于正丁醇中，再加入酸，发生芳香亲核取代得到中间体5，上(Boc)₂O保护具体为：中间体5与(Boc)₂O以摩尔比1：1.0～2.0的比例溶于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶、碱，发生亲核取代反应得到中间体6，醛基的还原具体为：中间体6与硼氢化钠以摩尔比1：2.0～3.0的比例溶于醇类有机溶剂中，发生醛基的还原得到中间体E。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述酸为盐酸或三氟乙酸或对甲苯磺酸，

中间体F与正丁醇的摩尔体积比为：(2～8):(20～60)，单位mmol/mL，

中间体F与酸的摩尔体积比为：(2～8):(1～5)，单位mmol/mL，

芳香亲核取代反应温度100～130℃，反应时间为4～8h，

中间体5与二氯甲烷的摩尔体积比为：(0.4～1.0):(40～60)，单位mmol/mL，

中间体5与4-二甲氨基吡啶的摩尔比8.0～12.0:1，

所述碱为碳酸钠或三乙胺或氢氧化钠，

中间体5与碱的摩尔比1:1～5，

亲核取代反应温度为40～70℃，反应时间为4～10h，

醇类有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷或四氢呋喃与甲醇的混合溶剂；

中间体6与醇类有机溶剂的摩尔体积比为：(0.3～0.8):(40～60)，单位mmol/mL，

醛基还原反应温度为室温，反应时间为1-5h。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，醚化反应为：将中间体E与反式-1,4-二溴-2-丁烯以摩尔比1：1.0～1.5的比例加入极性有机溶剂中，加入碱，发生威廉姆森醚化反应得到中间体7；

极性有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，

中间体E与极性有机溶剂的的摩尔体积比为：(0.1～0.5):(10～40)，单位mmol/mL，

碱为氢氧化钠或氢化钠或氢氧化钾，优选碱为氢化钠；

中间体E与碱的摩尔比1：2.0～3.0，

威廉姆森醚化反应温度为室温，反应时间为4-10h。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，中间体7与四氢吡咯反应为将中间体7与四氢吡咯以摩尔比1：4.0～6.0的比例加入极性有机溶剂中，在60～90℃温度下，反应4～10h，得到目标物Pacritinib。