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CN114377030B - 一种菊苣酸与松果菊苷的药物组合物及其用途 - Google Patents

一种菊苣酸与松果菊苷的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种菊苣酸与松果菊苷的药物组合物及其在用于治疗肝纤维化的药物制备中的用途。

Description

一种菊苣酸与松果菊苷的药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言涉及一种菊苣酸与松果菊苷的药物组合物及其用途。
背景技术
菊苣酸(cichoric acid，CA)，分子式C22H18O12，分子量为474，又称二咖啡酰酒石酸，是一种主要从菊科植物(菊苣、紫锥菊、莴苣)中提取分离得到的咖啡酸类成分，其中左旋型菊苣酸一般占到80％左右。研究表明菊苣酸具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、提高机体免疫等多种药理作用，然而其药理作用机理尚不明确，在肝纤维化中的应用尚无相关研究。
松果菊苷(Echinacoside，ECH)，分子式为C35H46O20，分子量为786.72，是苯乙醇苷类小分子化合物，广泛存在于紫锥菊、肉苁蓉、地黄等天然植物中。具有抗氧化、抗炎、神经保护、改善学习记忆、抗肿瘤、肝脏保护等诸多药理作用。前期研究表明松果菊苷可抑制促肝脏纤维化的转化生长因子-β1(TGF-β1)下游的Smad2、Smad3的mRNA表达，还可以提高TGF-β1通路信号抑制性的Smad7的mRNA表达，从而抑制肝星状细胞的激活，有潜在的抗肝脏纤维化的作用，然而目前尚无临床证据。
肝纤维化是一种慢性的肝脏疾病，临床病因较为复杂，病毒性、酒精性、肝炎和脂肪肝等都能够引发肝纤维化。现代医学认为，肝纤维化的实质是肝发生慢性损伤时，机体对肝脏的修复反应，肝纤维化不及时干预，会导致病情恶化为肝硬化，甚至肝癌，因此，肝纤维化是近年来肝病领域研究的热点。尽管当前对肝纤维化的治疗有对因治疗、抗纤维化药物治疗、原位肝移植、基于细胞疗法，然而尚缺乏临床显著有效治疗药物。
因此本领域中存在对可显著有效治疗肝纤维化疾病的药物的需求。
发明内容
为了解决上述问题，在第一个方面，本发明的目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含菊苣酸和松果菊苷。
在具体的实施方案中，本发明的药物组合物中的所述菊苣酸可以为左旋型菊苣酸或左旋型菊苣酸和右旋型菊苣酸的混合物。
在具体的实施方案中，本发明的药物组合物中的所述菊苣酸和所述松果菊苷的摩尔比可以为1:1.5-1:0.8，优选地可以为1:1.2-1:1。
在具体的实施方案中，本发明的药物组合物中的所述菊苣酸可以为化学合成化合物或者天然植物提取物；所述天然植物包括但不限于菊科植物；优选地可以为菊苣、紫锥菊或莴苣。
在具体的实施方案中，本发明的药物组合物中的所述松果菊苷可以为化学合成化合物或者天然植物提取物；所述天然植物可以包括但不限于肉苁蓉类植物、地黄和紫锥菊；优选地所述肉苁蓉类植物可以为管花肉苁蓉、沙漠肉苁蓉。
在具体的实施方案中，本发明的药物组合物可以片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、分散片、速崩片、速溶片、缓释片、控释片的形式存在；其中所述胶囊剂还可以包含分散剂和辅料；所述分散剂可以是常见的药用分散剂，例如聚乙二醇；优选地为聚乙二醇6000；所述辅料可以是常见的药用辅料，例如微晶纤维素。
在第二个方面，本发明的目的在于提供如第一方面所述的药物组合物在用于治疗肝纤维化的药物的制备中的应用。
与现有技术相比，本发明的药物组合物具有以下优点：
(1)本发明的药物组合物可有效逆转小鼠中四氯化碳(CCl4)诱导的肝纤维化；
(2)本发明的药物组合物对肝纤维化的治疗效果优于松果菊苷单药的治疗效果；
(3)本发明的药物组合物的有效成分为健康食品主要成分，安全度高；
(4)本发明的药物组合物以及胶囊的原料易得，制备方法简单，成本低。
附图说明
图1为对本发明组合物胶囊成分抽样含量测定结果。
图2为对照组、松果菊苷单药治疗组与本发明组合物胶囊治疗组小鼠体重变化。
图3A-C分别为对照组、松果菊苷单药治疗组与本发明组合物胶囊治疗组ALT、AST和Tbil变化。
图4A-D为对照组、松果菊苷单药治疗组与本发明组合物胶囊治疗组肝重变化、肝重/体重比值变化、肝炎活动度和肝纤维化定量分析。
图5A-D为对照组与本发明组合物胶囊治疗组肝纤维化的病理评价。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：药品制备
25％CCl4溶液配制(四氯化碳：橄榄油)：将CCl4与橄榄油按照1：3的体积比混合。每次使用前新鲜配制，涡旋混匀成均一溶液。
松果菊苷单药：将肉苁蓉干燥后粉碎，加入75％乙醇，70℃加热回流提取2h后，离心3000r/min 10分钟，取上清浓缩，上样至HPD-100树脂层析柱，30％乙醇水溶液梯度洗脱，每0,5BV(柱体积)收集一次洗脱液，HPLC测定松果菊苷纯度。
菊苣酸单药：紫花松果菊冷冻粉碎，称取植物粉末，以40％的乙醇夹带剂，CO2以25kg/h的流量，压力30MPa，60℃下萃取2h，HPLC测定松果菊苷纯度。
实施例2：胶囊制备
将菊苣酸单药与松果菊苷单药以摩尔比1:1混合，随后将混合物和PEG6000按1:3的比例置于蒸发皿中，混合均匀，至40℃水浴上使完全溶解，立即置于－20℃冷冻干燥，研磨成细粉，过80目筛网制得(CA-ECH)-PEG固体分散体,(CA-ECH)-PEG固体分散体:微晶纤维素3:4，过30目筛网，干燥，填充0#药用胶囊。每粒胶囊内容物0.47g，其中菊苣酸含量不低于18mg，松果菊苷含量不低于31mg。对制备的100粒胶囊产品中随机抽取7粒胶囊测定菊苣酸与松果菊苷的含量，测量结果见图1。
实施例3：动物实验
动物处理过程
从北京维通利华实验动物技术有限公司购入30只BALB/c小鼠(6-7周龄，6只备用)。动物到后，动物房人员将动物从运输包装中转移至鼠笼并对每只动物进行检查。检查范围包括外观、四肢和孔腔等，以及动物静止或运动时是否有异常表现。适应期7天。
随后，小鼠被安置于动物房的透明树脂塑料鼠笼(265mm×160mm×127mm)中，每笼2-5只。鼠笼垫料为经高压灭菌的玉米芯垫料(山东德州谷美农业科技有限公司，中国)，每7–10天更换一次。整个实验期间安置动物的房间号记录在实验记录里。动物房间配备高效空气过滤器，通风换气次数为每小时15-25次。温度保持在20-26℃(68-79°F)之间，相对湿度为40-70％。持续观测并记录温度和湿度。照明条件为每天12小时(08:00-20:00)日光灯照射和12小时无照明。
动物实验开始时，根据动物体重，在第0天通过BioBook随机分配功能将BALB/c(7-8周龄)小鼠随机分为G1-G3组，以达到近似的各组均重，减少组间偏差。从第0天开始，G1-G3组的动物均被给予为期4周的CCl4治疗(腹腔注射25％的CCl4 4mL/kg，每周两次，连续4周)，以建立肝纤维化模型。
同时G1组小鼠作为对照组不进行任何给药治疗，G2小鼠给予松果菊苷单药，G3组小鼠给予实施例2中制备的菊苣酸与松果菊苷的胶囊，具体给药方案详见下文表1。
表1–给药组及给药方案
Figure BDA0003518580560000051
Figure BDA0003518580560000061
a:按照最近一次称量得到的体重给药。
每天观察动物的健康状态及对药物的综合反应，未发现任何外观或行为异常表现。
小鼠病理分析及评价
(1)体重水平
每周两次给G1-G3组小鼠称重，称重结果参见图2以及下文表2。
表2–不同给药组小鼠体重变化
Figure BDA0003518580560000062
可以看到与对照相比，松果菊苷单药(LCH)和组合物胶囊对小鼠体重均无显著影响。
(2)血清中ALT、AST、TBIL水平
分别在建模前、第11天、第27天收集动物血样(1-4％异氟烷吸入3-5min麻醉后，通过眼眶采集全血)，EDTA-K2抗凝，室温静置2小时后于4℃2000x g离心10min，分离血浆，采用全自动血生化分析仪进行分析肝功能指标ALT，AST和TBIL，测量结果参见图3A-C。
可以看到松果菊苷单药组G2和组合物胶囊组G3与对照组相比，均可降低ALT和AST，其中松果菊苷单药对ALT和AST的影响与对照相比无显著差异，组合物胶囊可显著降低小鼠ALT(p<0.01)和AST(p<0.01)。同时总胆红素水平(Tbil)检测表明，松果菊苷单药和组合物胶囊均可降低小鼠总胆红素，其中组合物胶囊对总胆红素的调控与对照组有显著差异(p<0.05)。
(3)肝重、肝炎症活动度评分分析、肝组织纤维化定量分析(Sirius red染色)(参见图4A-D)；
第4周末取血后(一般在最后一次给予CCl4 48小时后)，动物经CO2窒息后脱颈椎安乐死。取出整个肝组织，用预冷的PBS快速冲洗，吸干水分后称重。可以看到组合物胶囊组肝重显著减小，松果菊苷单药治疗组肝重与对照组无显著差异(图4A)。肝重与体重比值分析，可以看到组合物胶囊组肝重/体重比值显著小于对照组，松果菊苷单药治疗组肝重肝重/体重比值与对照组无显著差异(图4B)。
将肝中叶冻存保留备用，肝左叶浸入10％福尔马林固定至少48小时，进行病理组织学分析，观察肝脏的病理组织学改变。步骤如下：
a.使用组织脱水机脱水处理组织，过程：梯度酒精脱水，二甲苯透明，石蜡浸润，包埋；
b.用徕卡自动切片机将包埋好的蜡块制成5μm的切片；
c.根据分析需要将切片染色。
肝炎症活动度评分分析(结果参见图4C)：取H&E染色切片，200倍镜下单盲依序观察左上、右上、左下、右下、中间5个肝组织视野(参见图5A和B)，按照炎症活动度半计量系统进行评分，评分标准如下(见表3)：
表3炎症活动度半定量计分系统
Figure BDA0003518580560000081
松果菊苷单药和组合物胶囊均可显著降低肝脏炎症，与对照相比有显著差异(p<0.05)，且组合物胶囊疗效优于松果菊苷单药。
肝脏纤维化组织的定量分析(天狼猩红染色定量)(结果参见图4D)：取肝4μm薄切片脱蜡，在室温下用天狼猩红染色15分钟。切片依次在95％和100％乙醇和二甲苯中脱水，然后封片。用天狼猩红染色切片测定肝纤维化组织和总肝组织。使用Aperio ImageScope分析软件程序(Aperio ImageScope v 12.4.3.5008)进行组织形态测定。在进行测量时，组织形态计量师对标本信息是不知情的。Aperio ImageScope软件程序将每张切片的总测量面积(mm2)设置为100％，并将测量到的天狼猩红阳性染色面积(mm2)设置为占总面积的百分比。通过在相关的平板电脑上移动触控笔鼠标，在计算机显示器上的投影图像上手动描摹完成总面积的测量。总面积定义为肝叶的总面积减去血管管腔面积(无效)，天狼猩红阳性染色面积的测量是通过调整Aperio分析来检测组织样本中的色原，通过操作者调整强度标记组织分类，包括强(红色)、中(橙色)、弱(黄色)，或阴性(蓝色)染色(参见图5C和D)。每个样本的测量都是数字化的，可以导出到EXCEL电子表格进行统计分析。
可以看到松果菊苷单药和组合物胶囊均可显著降低肝纤维化评分(p<0.05)，其中组合物胶囊效果优于松果菊苷单药。
上述实验数据用均数±标准误差表示(mean±S.E.M.)。数据由Graphpad Prism 6或SPSS采用相应的统计方法分析，具体分析方案在图例中注明。p<0.05认为有显著性差异。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应当了解，在本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中的描述只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (26)

1.一种药物组合物在制备用于治疗肝纤维化的药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物包含菊苣酸和松果菊苷，所述菊苣酸和所述松果菊苷的摩尔比为1:1.2-1:1。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述菊苣酸为化学合成化合物或者天然植物提取物。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述天然植物包括但不限于菊科植物。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述菊科植物为菊苣、紫锥菊或莴苣。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述松果菊苷为化学合成化合物或者天然植物提取物。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述天然植物包括但不限于肉苁蓉类植物、地黄和紫锥菊。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述肉苁蓉类植物为管花肉苁蓉、沙漠肉苁蓉。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物以片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂或口服液的形式存在。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述片剂为分散片、速崩片、速溶片、缓释片或控释片。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述胶囊剂还包含分散剂和辅料。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述分散剂为聚乙二醇。
12.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述分散剂为聚乙二醇6000。
13.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述辅料为微晶纤维素或PEG。
14.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含菊苣酸和松果菊苷，并且所述菊苣酸和所述松果菊苷的摩尔比为1:1.2。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述菊苣酸为化学合成化合物或者天然植物提取物。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述天然植物包括但不限于菊科植物。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述菊科植物为菊苣、紫锥菊或莴苣。
18.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述松果菊苷为化学合成化合物或者天然植物提取物。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述天然植物包括但不限于肉苁蓉类植物、地黄和紫锥菊。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述肉苁蓉类植物为管花肉苁蓉、沙漠肉苁蓉。
21.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物以片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂或口服液的形式存在。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述片剂为分散片、速崩片、速溶片、缓释片或控释片。
23.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述胶囊剂还包含分散剂和辅料。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述分散剂为聚乙二醇。
25.如权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述分散剂为聚乙二醇6000。
26.如权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料为微晶纤维素或PEG。
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