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CN114376569A - 用于救治低血糖的载胰高血糖素可穿戴设备 - Google Patents

用于救治低血糖的载胰高血糖素可穿戴设备 Download PDF

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CN114376569A CN202210062336.5A CN202210062336A CN114376569A CN 114376569 A CN114376569 A CN 114376569A CN 202210062336 A CN202210062336 A CN 202210062336A CN 114376569 A CN114376569 A CN 114376569A
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Abstract

本发明提供了一种用于救治低血糖的载胰高血糖素可穿戴设备，其包括：壳体，所述壳体包括上盖、底壳、以及设置在两侧的表带，用于将穿戴设备固定在人体皮肤表面；置于壳体内部的控制模块、升降模块和给药模块，其中：所述给药模块包括固定于升降模块底部的微针阵列，微针阵列包含多个微针，每个微针含有药物；所述控制模块至少包括检测探针和信号处理模块，检测探针固定于壳体底部，能够用于直接接触人体皮肤，实时检测人体生理指标，信号处理模块用于判断实时检测的人体生理指标与正常生理指标阈值的关系，若小于阈值，则发出控制信号控制所述升降模块下降，所述升降模块带动微针阵列下降用于释放药物。本发明还公开了微针及其制备方法。

Description

用于救治低血糖的载胰高血糖素可穿戴设备
技术领域
本发明涉及一种可穿戴设备，具体涉及载胰高血糖素可穿戴设备，用于实时监测体内葡萄糖浓度且可控递送胰高血糖素，及时给药，实现低血糖的快速救治。
背景技术
低血糖是糖尿病患者长期维持正常血糖水平的制约因素。低血糖风险最小化是糖尿病管理中需要解决的一个重要问题。低血糖是指成年人空腹血糖浓度低于2.8mmol/L。糖尿病患者血糖值≤3.9mmol/L即可诊断低血糖。低血糖症是一组多种病因引起的以静脉血浆葡萄糖(简称血糖)浓度过低，临床上以交感神经兴奋和脑细胞缺氧为主要特点的综合征。低血糖的症状通常表现为出汗、饥饿、心慌、颤抖、面色苍白等，严重者还可出现精神不集中、躁动、易怒甚至昏迷等。
低血糖情况严重且没有得到及时救治时会对身体造成不可逆的伤害，在日常的工作生活中，人们难以做到随时随地的携带药物，当突发严重低血糖时普通的糖物无法及时的进行救治，同时突发低血糖发生晕倒时无法有效的呼救，这就增加了后续的救治难度。若救治不及时，持续性的严重低血糖会引起意识丧失,造成永久性的神经损伤,甚至死亡。很多糖尿病患者对糖尿病以及治疗引起的低血糖难以做到有效地自我血糖监测，从而增加了严重低血糖的发生，加重患者病情和经济负担。
微针是上世纪70年代提出的新型药物递送载体。微针按照制备工艺和材料性质可以分为四类，即实体微针、涂层微针、可溶性微针和空心微针。其中可溶性微针是目前研究最广、最热的微针给药系统。理想的可溶性微针应该是针尖装载药物，而基底座无药物的微针。粉末核壳形微针是一种药物以粉末的形式填充于微针外壳组成的给药系统。该类微针无基底层，不存在药物扩散分布问题，但需要配合器械使用将纳米技术与可溶性微针相结合，可以克服药物因浓度扩散作用，致使药物无法浓集于针尖的问题。。
药械组合产品(Drug-device combination product)指由药品与医疗器械共同组成实现某一治疗功能的单一实体。随着材料、电子、数字化网络的快速发展，药械一体化技术也得到显著的进步。它可将诊断、监测、给药、治疗等多种功能整合在一起，形成智能化的可穿戴给药系统。基于药械的突出优势和目前研究状态，可穿戴给药设备发展空间很大，但至今没有关于用于救治低血糖的智能化可穿戴给药系统的报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种用于低血糖救治的可穿戴设备。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种可穿戴设备，其包括：壳体，所述壳体包括上盖、底壳、以及设置在两侧的表带，用于将穿戴设备固定在人体皮肤表面；置于壳体内部的控制模块、升降模块和给药模块，其中：所述给药模块包括固定于升降模块底部的微针阵列，微针阵列包含多个微针，每个微针含有药物；所述控制模块至少包括检测探针和信号处理模块，检测探针固定于壳体底部，能够用于直接接触人体皮肤，实时检测人体生理指标，信号处理模块用于判断实时检测的人体生理指标与正常生理指标阈值的关系，若小于阈值，则发出控制信号控制所述升降模块下降，所述升降模块带动微针阵列下降用于释放药物。
优选地，每个微针为双层，包括底端层和针尖层，其中所述底端层载有还原剂，所述针尖层载有胰高血糖素氧化还原团簇；并且所述生理指标为血糖浓度。
优选地，所述升降模块包含：由减速电机驱动的驱动齿轮；与驱动齿轮啮合的螺旋升降转盘，所述螺旋升降转盘为空腔结构，空腔内壁设有内螺纹构件；升降组件，所述升降组件包括固定连接的第一升降件和第二升降件，其中第一升降件外壁设有与所述螺旋升降转盘空腔内壁的内螺纹构件啮合的外螺纹构件，所述微针阵列固定在第二升降件的底部，其中所述升降组件升降的距离大于皮肤角质层厚度与微针针尖端至所述底壳距离之和。
优选地，所述内螺纹构件为螺旋凸筋，并且所述外螺纹构件为梯形螺旋槽。
优选地，所述第二升降件外壁设有升降组件导向筋，所述壳体内壁设有壳体导向槽，升降组件导向筋与壳体导向槽配合，使得所述升降组件在导向槽的作用下仅可以上下运动，
优选地，所述壳体内设有上凸缘和下凸缘，用于将所述螺旋升降转盘固定在所述上凸缘和所述下凸缘之间，使得所述螺旋升降转盘仅可以在所述上凸缘和所述下凸缘之间做圆周运动，竖直方向运动受到约束。
优选地，所述底壳还包括包覆在所述微针阵列上的防水膜，用于固定所述防水膜的防水膜固定板固定在所述底壳上。
优选地，所述防水膜由铝箔为材料构成，厚度范围是1μm～100μm，优选的是1μm～50μm。
优选地，所述信号处理模块能配置成获取所述减速电机的电流，当所述升降组件运行到最上端或皮肤表面时，所述减速电机堵转并且电流升高，当所述信号处理模块检测到电流增大，断开所述减速电机的供电。
优选地，所述信号处理模块还搭载有2.5GHz通讯芯片，用于将判断得到的异常信息发送至外部设备和/或发送求救信号。
优选地，所述控制模块还包括固定在壳体的上盖下方的屏幕，用于实时显示检测的人体血糖浓度。
优选地，所述微针阵列的针尖层材料是由聚合物组成，所述聚合物为选自右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯醇、丝素蛋白、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乳酸、透明质酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、葡聚糖中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
优选地，所述的胰高血糖素氧化还原团簇是以胰高血糖素为原料，加入二硫键交联剂，室温搅拌下，发生共价反应生成。
优选地，所述二硫键交联剂选自琥珀酰亚胺-双硫键-琥珀酰亚胺、二苯并环辛炔-二硫键-氨基、二苯基环辛炔-双硫键-琥珀酰亚胺、马来亚酰胺-双硫键-琥珀酰亚胺中的一种。
优选地，所述还原剂选自谷胱甘肽、维生素C、二氧化锰、氧化铈、生育酚中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
优选地，所述的微针的底端层材料选自乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯以及甲基丙烯酸化透明质酸中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
优选地，所述检测探针为半透膜包被葡萄糖氧化酶的铂电极探针，至少为2个。
优选地，所述信号处理模块包括PCB板，MCU设置在PCB板上。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种用于可穿戴设备中的微针，该微针为双层，包括底端层和针尖层，其中所述底端层载有还原剂，所述针尖层载有胰高血糖素氧化还原团簇。
优选地，所述的胰高血糖素氧化还原团簇是以胰高血糖素为原料，加入二硫键交联剂，室温搅拌下，发生共价反应生成。
优选地，所述二硫键交联剂选自琥珀酰亚胺-双硫键-琥珀酰亚胺、二苯并环辛炔-二硫键-氨基、二苯基环辛炔-双硫键-琥珀酰亚胺、马来亚酰胺-双硫键-琥珀酰亚胺中的一种。
优选地，所述还原剂选自谷胱甘肽、维生素C、二氧化锰、氧化铈、生育酚中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
优选地，所述微针的针尖层材料包括聚合物，所述聚合物为选自右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯醇、丝素蛋白、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乳酸、透明质酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、葡聚糖中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
优选地，所述的微针的底端层材料包括光固化材料，该光固化材料选自乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯以及甲基丙烯酸化透明质酸中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
优选地，所述微针的针尖层材料是由聚合物组成，所述聚合物为选自右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯醇、丝素蛋白、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乳酸、透明质酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、葡聚糖中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
优选地，所述的胰高血糖素氧化还原团簇是以胰高血糖素为原料，加入二硫键交联剂，室温搅拌下，发生共价反应生成。
优选地，所述二硫键交联剂选自琥珀酰亚胺-双硫键-琥珀酰亚胺、二苯并环辛炔-二硫键-氨基、二苯基环辛炔-双硫键-琥珀酰亚胺、马来亚酰胺-双硫键-琥珀酰亚胺中的一种。
优选地，所述还原剂选自谷胱甘肽、维生素C、二氧化锰、氧化铈、生育酚中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种微针的制备方法，其包括以下步骤：
配制含一定浓度的胰高血糖素水溶液；
加入二硫键交联剂，室温磁力搅拌，获得胰高血糖素氧化还原团簇；
称取适量聚合物与所述胰高血糖素氧化还原团簇溶液混合，配制成微针针尖溶液；
将微针针尖溶液注入微针模具中，高速离心后干燥过夜，制备出微针的针尖层；
配制还原剂溶液，将其滴加到含有所述针尖层的微针模具上，真空处理1分钟，紫外照射6分钟，形成微针的底端层，得到最终的胰高血糖素氧化还原团簇微针。
优选地，所述水溶液为pH为9的PBS水溶液。
优选地，室温磁力搅拌时间为1小时。
优选地，所述微针模具含有多个圆锥形孔。
优选地，所述圆锥形孔的孔深1500-1800μm、孔最大直径850-1000μm、并且孔间距1000-1500μm。
优选地，所述胰高血糖素、所述水溶液以及所述二硫键交联剂的浓度比为：100mg：50ml：50mg；并且所述聚合物与所述胰高血糖素氧化还原团簇溶液的浓度比为：150mg：1ml。
优选地，所述胰高血糖素氧化还原团簇溶液每1ml中含100mg胰岛素。
优选地，所述微针模具由聚二甲基硅氧烷制成。
优选地，所述二硫键交联剂选自琥珀酰亚胺-双硫键-琥珀酰亚胺、二苯并环辛炔-二硫键-氨基、二苯基环辛炔-双硫键-琥珀酰亚胺、马来亚酰胺-双硫键-琥珀酰亚胺中的一种；并且所述还原剂选自谷胱甘肽、维生素C、二氧化锰、氧化铈、生育酚中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
优选地，所述聚合物为选自右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯醇、丝素蛋白、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乳酸、透明质酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、葡聚糖中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
优选地，所述底端层包括光固化材料，该光固化材料选自乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯以及甲基丙烯酸化透明质酸中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
本发明具有以下有益效果。
1、可以实时监测人体内的生理指标，并且可控递送给药，实现快速救治的功效。
2、特别适合用于监测人体内的血糖浓度，并根据血糖水平提供胰高血糖素，实现低血糖快速救治的功能。
附图说明
图1显示了胰高血糖素氧化还原团簇的合成工艺(A)与还原释放胰高血糖素原理(B)
图2显示了胰高血糖素氧化还原团簇的透射电镜照片(A)、粒度分布(B)与Zeta电位(C)
图3显示了载胰高血糖素氧化还原团簇微针阵列的制备路线。
图4为微针自动装置的外观形貌图。
图5为微针自动装置的器件组成图。
图6为微针自动装置的升降结构示意图。
图7为螺旋升降转盘工作原理图。
图8a为升降组件与螺旋升降转盘内部衔接示意图。
图8b所示为升降组件结构简图。
图9为微针组件安装示意图。
图10为载胰高血糖素氧化还原团簇微针阵列的外观形貌。
图11为载胰高血糖素氧化还原团簇微针阵列的位移与承载力曲线。
图12为载胰高血糖素氧化还原团簇微针阵列的皮肤病理穿刺图。
图13为载胰高血糖素制剂的体内药代动力学曲线。
图14为载胰高血糖素可穿戴设备的血糖与时间曲线。
具体实施方式
以下详细描述本发明的具体实施方式，但是根据本发明的载胰高血糖素可穿戴设备实施例的制备过程、所用物质、所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物以及药械组合设备，均属于本发明的保护范围。
参看图4和图5，本发明为一种可穿戴设备，用于救治低血糖，包括壳体1以及设置在两侧的表带11，用于将穿戴设备固定在人体皮肤表面；壳体1内部设置有控制模块2、升降模块3和给药模块4。其中：给药模块4包括固定于升降模块3底部的微针阵列41，微针阵列包含多个微针410，每个微针含有用于救治低血糖的药物。
具体的药物和微针410的制备如图1-图3所示。
I.胰高血糖素氧化还原团簇的制备与表征
取100mg胰高血糖素溶于盛有50ml pH为9的PBS水溶液中，加入50mg的NHS-S-S-NHS，室温磁力搅拌1小时，葡聚糖凝胶柱分离纯化，获得胰高血糖素氧化还原团簇(图1A)。该团簇遇到谷胱甘肽溶液，二硫键会还原断开，发生闭环反应，降解释放胰高血糖素(图1B)。
通过采用动态光散射显示所制备团簇粒径大小约为60nm(图2A)，Zeta电位为-52.9mV(图2B)，说明团簇具有良好的热力学稳定性。透射电镜图显示该团簇呈球形状(图2C)。
II.胰高血糖素氧化还原团簇微针的制备
取150mg聚乙烯吡咯烷酮K90溶于1ml上述胰高血糖素氧化还原团簇溶液(含100mg胰岛素)中。将该溶液滴入含有100个圆锥形孔并且孔深1500-1800μm、孔最大直径850-1000μm、并且孔间距1000-1500μm的聚二甲基硅氧烷的微针模具中，高速离心后风干得到微针的针尖，即针尖层412。
配制500mg/ml的谷胱甘肽乙烯基吡咯烷酮溶液，将其滴加到含有针尖的模具上，真空处理1分钟(min)，紫外照射6分钟，在针尖层412上形成包含还原剂的底端层411，得到最终的胰高血糖素氧化还原团簇微针410(图3)。
将微针410通过双面胶贴于微针阵列自动注射器(即可穿戴设备)的升降组件32的底部，通过防水膜固定板43将防水膜42固定于微针自动注射器的底层。可穿戴设备的具体结构见下文。
以上是本发明的胰高血糖素氧化还原团簇微针的一个优选实施例，但本发明并不限于此。例如，所述微针阵列41的针尖层412材料由聚合物组成，该聚合物可以为选自右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯醇、丝素蛋白、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乳酸、透明质酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、葡聚糖中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
并且，所述的胰高血糖素氧化还原团簇是以胰高血糖素为原料，加入二硫键交联剂，室温搅拌下，发生共价反应生成。
所述二硫键交联剂可以为选自琥珀酰亚胺-双硫键-琥珀酰亚胺、二苯并环辛炔-二硫键-氨基、二苯基环辛炔-双硫键-琥珀酰亚胺、马来亚酰胺-双硫键-琥珀酰亚胺中的一种。
所述还原剂选自谷胱甘肽、维生素C、二氧化锰、氧化铈、生育酚中的一种或多种按任意比例混合的混合物。并且，微针阵列41的底端层411材料选自乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯以及甲基丙烯酸化透明质酸中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
III.微针自动注射器的设计
如图4-5所示，可穿戴设备包含壳体1，所述壳体包括上盖12、底壳13、以及设置在两侧的表带11，用于将穿戴设备固定在人体皮肤表面。
壳体内部设置有控制模块2、升降模块3和给药模块4，其中：给药模块4包括固定于升降模块3底部的微针阵列41，微针阵列包含多个微针410，每个微针含有药物。底壳13还包括包覆在所述微针阵列41上的防水膜42，以及用于固定所述防水膜42的防水膜固定板43。防水膜固定板43固定在底壳13上。防水膜42优选由铝箔为材料构成，厚度范围是1μm～100μm，优选的是1μm～50μm。
所述控制模块2包含信号处理模块22、OLED屏幕21、提供电源的软包电池25和检测探针24。
检测探针24固定于壳体1底部，能够用于直接接触人体皮肤，实时检测人体生理指标。在一个实施例中，所述检测探针24为半透膜包被葡萄糖氧化酶的铂电极探针，一般不少于2个，固定在壳体的底壳上，直接接触人体。
所述检测探针对人体内葡萄糖敏感，当人体内葡萄糖发生变化时，其电位会发生变化，所述信号处理模块22包括PCB板，MCU设置在PCB板上，其能检测出探针电位变化，从而判断人体内葡萄糖是否位于正常水平。当葡萄糖超出正常范围时，MCU发出信号，驱动转盘旋转，带动升降模块3的升降组件32向下运动，微针410刺破防水膜42，进入皮肤释放药物。为了确保药物释放，所述升降组件32的升降距离需要大于皮肤角质层厚度与微针针尖端至所述底壳13距离之和。
所述OLED屏幕21直接置于壳体的上盖12下方，其用于显示检测探针24检测获得的患者实时葡萄糖水平。所述壳体的上盖为透明材质。
信号处理模块22还搭载有2.5GHz通讯芯片(未显示)，用于将判断得到的异常信息发送至外部设备和/或发送求救信号。
如图6-7所示，升降模块3包含由减速电机33驱动的驱动齿轮30、与驱动齿轮啮合的螺旋升降转盘31。螺旋升降转盘31的外壁设有齿圈与驱动齿轮30啮合，通过驱动齿轮30推动螺旋升降转盘31转动。所述驱动齿轮30固定于减速电机33的输出轴上，减速电机33转动时带动驱动齿轮转动。所述螺旋升降转盘31为空腔结构，空腔内壁设有内螺纹构件310，在本实施例中，具体为螺旋凸筋。
进一步地，如图7所示，壳体1的侧壁设有用于固定所述螺旋升降转盘31的上凸缘34和下凸缘35，所述螺旋升降转盘31嵌于上凸缘34和下凸缘35之间，使螺旋升降转盘31仅可以在上、下凸缘之间做圆周运动，竖直方向运动受到约束。
升降模块3还包括升降组件32，所述升降组件32包括固定连接的第一升降件321和第二升降件322，其中第一升降件321外壁设有与所述螺旋升降转盘3空腔内壁的内螺纹构件310啮合的外螺纹构件325，在本实施例中，具体为梯形螺旋槽。第二升降件322的底部固定微针阵列41，并且所述升降组件32升降的距离大于患者皮肤角质层厚度与微针410的针尖端至所述底壳13距离之和，确保微针410能刺入患者皮肤释放药物。
第二升降件322外壁还设有升降组件导向筋323，壳体1的内壁设有壳体导向槽14，升降组件导向筋323与壳体导向槽14配合，使得所述升降组件32在导向槽14的作用下仅可以上下运动。所述壳体1还设有位于螺旋升降转盘顶部的固定层，用于限制升降组件向上运动的极限位置。
图8b所示为升降组件结构简图，螺旋升降转盘31与升降组件32通过螺旋副连接。当螺旋升降转盘31转动时，在啮合的螺旋凸筋310和梯形螺旋槽325的作用下，升降组件32可以在竖直方向发生运动，从而实现下压与升起的动作。升降组件32的上升或下降的高度受螺旋升降转盘31转动角度的影响，通过控制减速电机33的转角即可控制升降高度。
另外，信号处理模块22能配置成获取所述减速电机33的电流，当所述升降组件32运行到最上端或皮肤表面时，所述减速电机33堵转并且电流升高，当所述信号处理模块22检测到电流增大，断开所述减速电机33的供电。
作为一优选方案，如图8a所示，第二升降件322为圆柱形，中部设有螺钉孔324，用于与第一升降件321固定连接。同时壳体1的底壳13设有圆形通孔，通孔内设有上述的壳体导向槽14。进一步地，升降组件32底部为方形平底，便于固定微针阵列41。
如图9所示，微针阵列41安装于升降组件32的底端，且微针针尖端由防水膜42保护。防水膜42由防水膜固定板43固定于微针阵列41下方，所述防水膜固定板43由螺钉(未显示)通过螺钉孔431固定在壳体1的底壳13上，其作用在于防水膜固定板可以方便拆卸，微针阵列41使用过后，可以方便从下端进行更换。
本发明的可穿戴设备的工作流程是：
将设备通过表带固定在人体皮肤表面，固定在可穿戴设备底壳上的检测探针24直接与人体皮肤接触并开始实时检测人体的血糖浓度，并将血糖浓度实时显示于OLED屏幕21上。同时信号检测模块22的PCB板上设置的MCU根据检测探针24反馈的血糖浓度与设定的正常血糖浓度阈值相比较。当超出正常范围时，MCU发出信号，控制减速电机33转动驱动升降组件32下降。固定于升降组件32底部的微针阵列41随之下降，穿透防水膜42后刺入人体皮肤。微针针尖溶解后，微针底端层411的还原剂与针尖层的胰高血糖素氧化还原团簇瞬时反应释放胰高血糖素。
药物释放完毕后控制减速电机33反向转动使升降组件上升，恢复原位。其中，当升降组件32运行到最上端或最下端时，减速电机33堵转，减速电机电流升高，MCU检测到电流增大，即断开减速电机供电。由于升降组件32下降和上升的距离大于皮肤角质层厚度与微针针尖端至底壳距离之和，能确保微针刺入皮肤释放药物。为了保证药物释放完毕，可通过控制升降组件32下降后维持的时间进行控制，一般需要30分钟时间。
下面结合具体的测试进一步说明本发明的效果：
实验例1.胰高血糖素氧化还原团簇微针阵列的外观形貌
用导电胶带分别将制得的胰高血糖素氧化还原团簇微针阵列贴片固定，在5kV电压下，用扫描电子显微镜(SEM，JSM-6330F，日本)观测微针的形貌，得到图10并测量针尖与针高的尺寸。
图10展示了胰高血糖素氧化还原团簇微针阵列一个实施例的形貌，具有尖锐的针尖。针尖宽度为15μm，针尖长度为1800μm，针尖距离为1500μm。
实验例2.胰高血糖素氧化还原团簇微针阵列的机械强度
使用双面胶贴于胰高血糖素氧化还原团簇微针阵列贴片的背衬层面，将其固定于压力-拉力测试仪(SGL-8000，苏州尚高检测设备有限公司)的金属台上，微针针尖面向仪器的探针，探头向微针下压，仪器施加的力和位移会被记录。
如图11所示，所得微针的承载力为0.19N，说明该微针有足够的机械强度刺破皮肤角质层。
实验例3.胰高血糖素氧化还原团簇微针阵列的皮肤插入性能
以BALB/C小鼠为动物模型，使用剃须刀剃除小鼠的毛发，用乙醇清洗暴露的皮肤表面。分别将胰高血糖素氧化还原团簇微针阵列贴片垂直插入小鼠的背部皮肤，保持5分钟后剥离。脱颈处死小鼠，剥离皮肤，将微针插入部位切包埋，并冷冻在液氮中。切片至5μm厚度，置于硅烷涂层玻片上。在倒置显微镜下观察皮肤切片(IX-71，奥林巴斯，东京，日本)。
如图12所示，胰高血糖素氧化还原团簇微针阵列的插入深度为231μm，远远深于皮肤角质层的厚度(约100μm)，而皮肤角质层是药物最主要的经皮递送最主要的屏障。因此，该微针阵列有利于药物经皮吸收。
实验例4.胰高血糖素可穿戴设备的药代动力学研究
将微针阵列置于微针自动注射装置中，组装胰高血糖素可穿戴设备。选用SD大鼠(200±10g)为模型动物，共12只。使用剃须刀剃除大鼠的背部毛发，将大鼠分为皮下注射组和可穿戴组。可穿戴组：将可穿戴设备固定于大鼠背部，将血糖触发阈值设定为0mmol/l。皮下注射组：皮下注射0.1ml的1mg/ml胰高血糖素溶液。在固定时间点尾静脉取两组大鼠的血浆100μl，通过酶联免疫法测定血浆中胰高血糖素的浓度。
如图13所示可穿戴系统立即启动组的体内药物吸收量(AUC0～∞，239±23.5h·ng/ml)、最大血药浓度(Cmax，18.9±1.9μg/ml)以及平均滞留时间(MRT，9.1±0.5h)与皮下注入组的AUC0～∞(226±34.1ng/ml)、Cmax(19.8±0.7μg/ml)以及MRT(7.9±0.8h)均无显著性差异。胰高血糖素可穿戴系统可以快速释药到机体，有利于低血糖的救治。
实验例5.胰高血糖素可穿戴设备的药效学研究
选用SD大鼠(200±10g)为模型动物，共12只，分为模型组和可穿戴设备给药组(每组各6只)。使用剃须刀剃除大鼠的背部毛发，两组大鼠测定初始血糖后均给与2IU胰岛素，模型组不加治疗，可穿戴组大鼠均背部安装胰高血糖素可穿戴设备，给药阈值设置为2.8mmol。在一定时间点测量血糖变化。如图14显示模型组在给与胰岛素60分钟后血糖值降到2.3±0.9mmol，机体达到低血糖水平。可穿戴组60分钟之前血糖呈下降趋势，但65分钟后血糖回升到3.45±0.3mmol。此后，血糖一直回升，180分钟后血糖值为5.45±1.1mmol，而模型组血糖值为1.85±0.4mmol。该结果说明当血糖值降低到低血糖阈值，可穿戴设备可以立即抢救给药。
虽然本发明的可穿戴设备是针对救治低血糖，但是本领域技术人员很容易就能更改控制模块中所监控的人体生理指标，以及相应的救治药物，即可适用救治其他病症，因此，本发明的可穿戴设备能广泛适用救治各种病症。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (35)

1.一种可穿戴设备，其特征在于，所述可穿戴设备包括：
壳体(1)，所述壳体包括上盖(12)、底壳(13)、以及设置在两侧的表带(11)，用于将穿戴设备固定在人体皮肤表面；
置于壳体内部的控制模块(2)、升降模块(3)和给药模块(4)，其中：
所述给药模块包括固定于升降模块(3)底部的微针阵列(41)，微针阵列包含多个微针(410)，每个微针含有药物；
所述控制模块至少包括检测探针(24)和信号处理模块(22)，检测探针(24)固定于壳体(1)底部，能够用于直接接触人体皮肤，实时检测人体生理指标，信号处理模块(22)用于判断实时检测的人体生理指标与正常生理指标阈值的关系，若小于阈值，则发出控制信号控制所述升降模块(3)下降，所述升降模块(3)带动微针阵列(41)下降用于释放药物。
2.根据权利要求1所述的可穿戴设备，其特征在于，每个微针(410)为双层，包括底端层(411)和针尖层(412)，其中所述底端层(411)载有还原剂，所述针尖层(412)载有胰高血糖素氧化还原团簇；并且所述生理指标为血糖浓度。
3.根据权利要求1或2所述的可穿戴设备，其特征在于，所述升降模块(3)包含：
由减速电机(33)驱动的驱动齿轮(30)；
与驱动齿轮啮合的螺旋升降转盘(31)，所述螺旋升降转盘(31)为空腔结构，空腔内壁设有内螺纹构件(310)；
升降组件(32)，所述升降组件(32)包括固定连接的第一升降件(321)和第二升降件(322)，其中第一升降件(321)外壁设有与所述螺旋升降转盘(31)空腔内壁的内螺纹构件(310)啮合的外螺纹构件(325)，所述微针阵列(41)固定在第二升降件(322)的底部，其中所述升降组件(32)升降的距离大于皮肤角质层厚度与微针针尖端至所述底壳(13)距离之和。
4.根据权利要求3所述的可穿戴设备，其特征在于，所述内螺纹构件(310)为螺旋凸筋，并且所述外螺纹构件(325)为梯形螺旋槽。
5.根据权利要求3所述的可穿戴设备，其特征在于，所述第二升降件(322)外壁设有升降组件导向筋(323)，所述壳体内壁设有壳体导向槽(14)，升降组件导向筋(323)与壳体导向槽(14)配合，使得所述升降组件(32)在导向槽(14)的作用下仅可以上下运动。
6.根据权利要求3所述的可穿戴设备，其特征在于，所述壳体内设有上凸缘(34)和下凸缘(35)，用于将所述螺旋升降转盘(31)固定在所述上凸缘(34)和所述下凸缘(35)之间，使得所述螺旋升降转盘(31)仅可以在所述上凸缘(34)和所述下凸缘(35)之间做圆周运动，竖直方向运动受到约束。
7.根据权利要求1或2所述的可穿戴设备，其特征在于，所述底壳(13)还包括包覆在所述微针阵列(41)上的防水膜(42)，用于固定所述防水膜(42)的防水膜固定板(43)固定在所述底壳(13)上。
8.根据权利要求1或2所述的可穿戴设备，其特征在于，所述防水膜(42)由铝箔为材料构成，厚度范围是1μm～100μm，优选的是1μm～50μm。
9.根据权利要求3所述的可穿戴设备，其特征在于，所述信号处理模块(22)能配置成获取所述减速电机(33)的电流，当所述升降组件(32)运行到最上端或皮肤表面时，所述减速电机(33)堵转并且电流升高，当所述信号处理模块(22)检测到电流增大，断开所述减速电机(33)的供电。
10.根据权利要求1所述的可穿戴设备，其特征在于，所述信号处理模块(22)还搭载有2.5GHz通讯芯片，用于将判断得到的异常信息发送至外部设备和/或发送求救信号。
11.根据权利要求1所述的可穿戴设备，其特征在于，所述控制模块(2)还包括固定在壳体(1)的上盖(12)下方的屏幕(21)，用于实时显示检测的人体血糖浓度。
12.根据权利要求2所述的可穿戴设备，其特征在于，所述的胰高血糖素氧化还原团簇是以胰高血糖素为原料，加入二硫键交联剂，室温搅拌下，发生共价反应生成。
13.根据权利要求12所述的可穿戴设备，其特征在于，所述二硫键交联剂选自琥珀酰亚胺-双硫键-琥珀酰亚胺、二苯并环辛炔-二硫键-氨基、二苯基环辛炔-双硫键-琥珀酰亚胺、马来亚酰胺-双硫键-琥珀酰亚胺中的一种。
14.根据权利要求2所述的可穿戴设备，其特征在于，所述还原剂选自谷胱甘肽、维生素C、二氧化锰、氧化铈、生育酚中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
15.根据权利要求2所述的可穿戴设备，其特征在于，所述微针(410)的针尖层(412)材料是由聚合物组成，所述聚合物为选自右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯醇、丝素蛋白、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乳酸、透明质酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、葡聚糖中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
16.根据权利要求2所述的可穿戴设备，其特征在于，所述的微针(410)的底端层(411)材料选自乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯以及甲基丙烯酸化透明质酸中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
17.根据权利要求1所述的可穿戴设备，其特征在于，所述检测探针(24)为由半透膜包被葡萄糖氧化酶的铂电极探针，至少为2个。
18.根据权利要求1所述的可穿戴设备，其特征在于，所述信号处理模块(22)包括PCB板，MCU设置在PCB板上。
19.一种用于可穿戴设备中的微针，其特征在于，微针(410)为双层，包括底端层(411)和针尖层(412)，其中所述底端层(411)载有还原剂，所述针尖层(412)载有胰高血糖素氧化还原团簇。
20.根据权利要求19所述的微针，其特征在于，所述的胰高血糖素氧化还原团簇是以胰高血糖素为原料，加入二硫键交联剂，室温搅拌下，发生共价反应生成。
21.根据权利要求20所述的微针，其特征在于，所述二硫键交联剂选自琥珀酰亚胺-双硫键-琥珀酰亚胺、二苯并环辛炔-二硫键-氨基、二苯基环辛炔-双硫键-琥珀酰亚胺、马来亚酰胺-双硫键-琥珀酰亚胺中的一种。
22.根据权利要求19所述的微针，其特征在于，所述还原剂选自谷胱甘肽、维生素C、二氧化锰、氧化铈、生育酚中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
23.根据权利要求19所述的微针，其特征在于，所述微针的针尖层(412)材料包括聚合物，所述聚合物为选自右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯醇、丝素蛋白、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乳酸、透明质酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、葡聚糖中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
24.根据权利要求19所述的微针，其特征在于，所述的微针(410)的底端层(411)材料包括光固化材料，该光固化材料选自乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯以及甲基丙烯酸化透明质酸中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
25.一种根据权利要求19-24中任意一项的微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
配制含一定浓度的胰高血糖素水溶液；
加入二硫键交联剂，室温磁力搅拌，获得胰高血糖素氧化还原团簇；
称取适量聚合物与所述胰高血糖素氧化还原团簇溶液混合，配制成微针针尖溶液；
将微针针尖溶液注入微针模具中，高速离心后干燥过夜，制备出微针的针尖层；
配制还原剂溶液，将其滴加到含有所述针尖层的微针模具上，真空处理1分钟，紫外照射6分钟，形成微针的底端层，得到最终的胰高血糖素氧化还原团簇微针。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述水溶液为pH为9的PBS水溶液。
27.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，室温磁力搅拌时间为1小时。
28.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述微针模具含有多个圆锥形孔。
29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于：所述圆锥形孔的孔深1500-1800μm、孔最大直径850-1000μm、并且孔间距1000-1500μm。
30.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：所述胰高血糖素、所述水溶液以及所述二硫键交联剂的浓度比为：100mg：50ml：50mg；并且所述聚合物与所述胰高血糖素氧化还原团簇溶液的浓度比为：150mg：1ml。
31.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于：所述胰高血糖素氧化还原团簇溶液每1ml中含100mg胰岛素。
32.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于：所述微针模具由聚二甲基硅氧烷制成。
33.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于：所述二硫键交联剂选自琥珀酰亚胺-双硫键-琥珀酰亚胺、二苯并环辛炔-二硫键-氨基、二苯基环辛炔-双硫键-琥珀酰亚胺、马来亚酰胺-双硫键-琥珀酰亚胺中的一种；并且
所述还原剂选自谷胱甘肽、维生素C、二氧化锰、氧化铈、生育酚中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
34.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述聚合物为选自右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯醇、丝素蛋白、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乳酸、透明质酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、葡聚糖中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
35.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述底端层包括光固化材料，该光固化材料选自乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯以及甲基丙烯酸化透明质酸中的一种或多种按任意比例混合的混合物。
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