CN114364682A

CN114364682A - 作为magl抑制剂的化合物4,4a,5,7,8,8a-六吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮

Info

Publication number: CN114364682A
Application number: CN202080062559.0A
Authority: CN
Inventors: 尤伟·格雷瑟; 佰努瓦·霍恩斯普格; 卡斯滕·卡罗尔; 伯德·库茵; 马吕斯·丹尼尔·里纳尔多·卢茨; 菲奥·奥哈拉; 汉斯·理查德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2019-09-09
Filing date: 2020-09-07
Publication date: 2022-04-15
Also published as: CL2022000551A1; BR112022003704A2; CA3151218A1; US20210094971A1; EP4028401C0; MX2022002554A; PH12022550321A1; PE20220904A1; TW202124392A; CO2022002339A2; JP2022546853A; EP4028401A1; IL289233A; US20220275005A1; EP4028401B1; WO2021048036A1; AR119910A1; KR20220061119A; AU2020344921A1; CR20220091A

Abstract

本发明提供了一种具有通式(I)的新的杂环化合物

其中A、B、L、X、R¹、R²、R³和R⁴如本文所述；包含所述化合物的组合物；用于制备所述化合物的方法；以及将所述化合物用作单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂的方法。

Description

作为MAGL抑制剂的化合物4，4A，5，7，8，8A-六吡啶并[4，3-B] [1，4]噁嗪-3-酮

技术领域

本发明涉及可用于哺乳动物疗法或预防法的有机化合物，特别是涉及用于下列的哺乳动物疗法或预防法的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂：神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、炎症性肠病、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。

背景技术

内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)CB1和CB2相互作用发挥其生物学作用的信号转导脂质，调节多种生理过程，包括神经炎症、神经变性和组织再生(Iannotti，F.A.等人，Progress in lipid research 2016，62，107-28)。在大脑中，主要的内源性大麻素是2-花生四烯酰甘油(2-AG)，其由双酰基甘油脂肪酶(DAGL)产生，并由单酰基甘油脂肪酶MAGL水解。MAGL水解85％的2-AG；其余的15％被ABHD6和ABDH12水解(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809)。MAGL在整个大脑以及在大部分脑细胞类型，包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞中都有表达(Chanda，P.K.等人，Molecularpharmacology 2010，78，996；Viader，A.等人，Cell reports 2015，12，798)。2-AG水解会形成花生四烯酸(AA)，其为前列腺素(PG)和白三烯(LT)前体。AA的氧化代谢在炎症组织中提高。炎症过程涉及的花生四烯酸氧化存在两个主要酶途径，即产生PG的环氧化酶和产生LT的5-脂氧合酶。在炎症期间形成的各种环氧化酶产物中，PGE2是最重要的产物之一。在炎症部位处，例如在罹患神经退行性疾病患者的脑脊液中已检测到此类产物，并且认为其导致炎症反应和疾病进展。不具有MAGL(Mgll-/-)的小鼠在神经系统中表现出显著降低的2-AG水解酶活性及提高2-AG的含量，而其他含花生四烯酸的磷酸脂和中性脂类(包括花生四烯酸乙醇胺(AEA))以及其他游离脂肪酸保持不变。相反地，AA和AA衍生的前列腺素和其他类花生酸，包括前列腺素E2(PGE2)、D2(PGD2)、F2(PGF2)和血栓素B2(TXB2)的含量明显降低。磷脂酶A2(PLA2)酶类已被视为AA的主要来源，但cPLA2缺陷型小鼠在其脑部具有不变的AA含量，增强了大脑中的MAGL对AA产生和调控大脑炎症过程的关键作用。

神经炎症是脑部疾病的常见病理变化特征，这些疾病包括但不限于神经退行性疾病(例如，多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫和精神障碍，诸如焦虑和偏头痛)。在大脑中，类花生酸和前列腺素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(LPS)导致脑部类花生酸产生稳定的时间依赖性增加，该现象在Mgll-/-小鼠中明显减弱。LPS治疗还引起促炎性细胞因子的普遍升高，包括白细胞介素-1-a(IL-1-a)、IL-1b、IL-6和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)，其在Mgll-/-小鼠中被抑制。

神经炎症的特征在于中枢神经系统的先天免疫细胞、小胶质细胞以及星形胶质细胞的活化。据报道，抗炎药可抑制临床前模型中的神经胶质细胞的活化以及包括阿尔茨海默氏病和多发性硬化症的疾病的进展(Lleo A.，Cell Mol Life Sci.2007，64，1403)。重要的是，MAGL活性的基因和/或药理破坏也阻断大脑中的小胶质细胞的LPS诱导活化(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809)。

另外，MAGL活性的基因和/或药理破坏在若干神经变性动物模型(包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化症症)中显示为保护性的。例如，不可逆的MAGL抑制剂已广泛应用于神经炎症和神经变性的临床前模型(Long，J.Z.等人，Nature chemicalbiology 2009，5，37)。全身注射此类抑制剂可重现大脑中的Mgll-/-小鼠表型，包括LPS诱发神经炎症之后的2-AG含量的提高、AA含量及相关类花生酸制造的降低、以及细胞因子制造及小胶质细胞活化的预防(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809)完全确认MAGL为一种药物靶点。

随着MAGL活性的基因和/或药理破坏，大脑中MAGL天然底物2-AG的内源性水平升高。据报道，2-AG对疼痛具有有益的作用，例如对小鼠具有抗伤害作用(Ignatowska-Jankowska B.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2015，353，424)，对精神障碍，诸如慢性压力模型中的抑郁症也具有抑制作用(Zhong P.等人，Neuropsychopharmacology 2014，39，1763)。

此外，少突胶质细胞(OL)为中枢神经系统的髓鞘细胞，其前体(OPC)在其膜上表达大麻素受体2(CB2)。2-AG为CB1及CB2受体的内源性配体。据报道，大麻素及MAGL药理学抑制均减弱OL及OPC对兴奋性毒化损害的脆弱性，且因此可为神经保护性的(Bemal-Chico，A.，等人，Glia 2015，63，163)。另外，MAGL的药理抑制增加了小鼠脑部髓鞘形成OL的数量，表明MAGL抑制作用可促进体内髓鞘形成OL中的OPC分化(Alpar，A.等人，Naturecommunications 2014，5，4421.)。在进行性多发性硬化症的小鼠模型中，MAGL的抑制作用还可促进髓鞘再生和机能恢复(Feliu A.等人，Journal of Neuroscience 2017，37(35)，8385)。

此外，近年来，代谢尤其是脂质代谢在癌症研究中非常重要。研究人员相信，从头脂肪酸合成在肿瘤发展方面扮演重要作用。多个研究说明，内源性大麻素具有抗肿瘤作用，包括抗增殖、细胞凋亡诱导及抗转移性效果。MAGL作为脂质代谢及内源性大麻素系统两者的重要分解酶，另外作为基因表达特征的一部分，导致不同方面的肿瘤形成，包括胶质母细胞瘤(Qin，H.等人，Cell Biochem.Biophys.2014，70，33；Nomura DK等人，Cell 2009，140(1)，49-61；Nomura DK等人，Chem.Biol.2011，18(7)，846-856；Jinlong Yin等人，NatureCommunications 2020，11，2978)。

内源性大麻素系统也参与许多胃肠道的生理和生理病理作用(Marquez L.etal.，PLoS One 2009，4(9)，e6893)。所有这些效果主要是经由大麻素受体(CBR)CB1和CB2所驱动。CB1受体存在于整个动物和健康人的胃肠道中，特别是在肠神经系统(ENS)和上皮衬里以及结肠壁血管平滑肌细胞中(Wright K.等人，Gastroenterology 2005，129(2)，437-453；Duncan，M.等人，Aliment Pharmacol Ther 2005，22(8)，667-683)。CB1的活化产生止吐、抗运动和抗发炎效果，并有助于调节疼痛(Perisetti，A.et al.，Ann Gastroenterol2020，33(2)，134-144)。CB2受体在免疫细胞(如浆细胞和巨噬细胞)、胃肠道固有层中表达(Wright K.et al.，Gastroenterology 2005，129(2)，437-453)、以及主要在与炎症性肠病(IBD)相关的人结肠组织的上皮细胞中表现。CB2的活化通过减少促炎细胞因子发挥抗发炎效果。UC患者结肠组织中MAGL的表达升高(Marquez L.et al.，PLoS One 2009，4(9)，e6893)，且IBD患者血浆中2-AG的含量升高(Grill，M.et al.，Sci Rep 2019，9(1)，2358)。几项动物研究表明，MAGL抑制剂具有对症治疗IBD的潜力。MAGL抑制可防止TNBS诱导的小鼠结肠炎，并经由CB1/CB2 MoA降低局部和循环发炎标记(Marquez L.et al.，PLoS One2009，4(9)，e6893)。此外，MAGL抑制经由CB1驱动的MoA改善肠壁的完整性和肠通透性(Wang，J.et al.，Biochem Biophys Res Commun 2020，525(4)，962-967)。

总之，压制MAGL的作用和/或活化是用于治疗或预防神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、炎症性肠病、腹痛和与肠易激综合征相关的腹痛的有前景的新治疗策略。此外，压制MAGL的作用和/或活化是用于提供神经保护和髓鞘质再生的有前景的新治疗策略。因此，对于新的MAGL抑制剂存在高度未满足的医学需求。

发明内容

在第一方面，本发明提供式(I)化合物

或其药用盐，其中A、B、L、X和R¹至R⁴如本文所述。

在一个方面，本发明提供了一种制造如本文中所述的式(I)尿素化合物及其药用盐的程序，其包含：

(a)在碱和脲形成剂的存在下，将式1的第一胺(其中R¹和R²如本文中所述，优选地其中R¹和R²为氢)

与第二胺2反应(其中A、B、L、X、R3和R4如本文中所述)

以形成式(I)化合物，并且可选地

(b)将该式(I)化合物转换成其药用盐。

在另一方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物，该化合物根据本文所述的程序进行生产。

在另一方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物，其用于作为治疗活性物质。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如本文中所述的式(I)化合物和治疗惰性载体。

在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(I)化合物或如本文中所述的药物组合物，其用于抑制哺乳动物单酰基甘油脂肪酶(MAGL)。

在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(I)化合物或如本文中所述的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。

在另一方面，本发明提供一种如本文中所述的式(I)化合物或如本文中所述的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。

具体实施方式

定义

结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所描述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书中所揭示的所有特征(包括任何随附权利要求项、摘要及图式)和/或如此揭示的任何方法或程序的所有步骤可以任何组合形式组合，惟此类特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展至本说明书(包括任何随附权利要求项、摘要及图式)中所揭示的特征的任何新的特征或任何新的组合或扩展至如此揭示的任何方法或程序的步骤的任何新的步骤或任何新的组合。

术语“烷基”是指具有1至6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个碳原子)的一价或多价，例如一价或二价直链或支链饱和烃基(“C₁-C₆-烷基”)。在一些实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性的实例是甲基。

术语“烷氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的如先前所定义的烷基基团。除非另外说明，否则烷氧基含有1至6个碳原子(“C₁-C₆-烷氧基”)。在一些优选实施例中，烷氧基含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基含有1至3个碳原子。烷氧基的一些非限性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性的实例是甲氧基。

术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性的实例是氟(F)和氯(Cl)。

术语“桥联双环杂环(bridged bicyclic heterocycle)”是指由两个如本文所定义的杂环基部分组成的化学实体，或指具有两个共同的环原子的一个杂环基和一个环烷基部分的组合，即，分隔两个环的桥是单键或一或两个环原子的链。在一些实施例中，桥联双环杂环为包含1至3个选自N、S和O的杂原子的6至14元桥联双环杂环。在一些优选实施例中，桥联双环杂环为包含1至2个选自N和O的杂原子的6至9元桥联双环杂环。在一些特别优选实施例中，桥联双环杂环为包含1个氮原子的6至8元桥联双环杂环。桥联双环杂环的一些优选、但非限制实例包括8-氮杂双环[3.2.1]辛基；3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基；3-氮杂双环[3.1.0]己基；2-氮杂双环[2.2.1]庚基；3-氮杂双环[3.2.1]辛基；2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯基；3-氧-9-氮杂双环[3.3.1]壬基；以及3-氮杂双环[3.1.1]庚基。

术语“杂环基”是指具有3至10个环原子、优选的是3至8个环原子的饱和或部分不饱和单环或双环环系统，其中该等环原子中的1、2或3个为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，该等环原子中的1至2个选自N和O，其余环原子为碳。杂环基基团的一些非限性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、N-吗啉代、吗啉-2-基和吗啉-3-基。

术语“环烷基”是指具有3至10个环碳原子的饱和或部分不饱和单环烃基(“C₃-C₁₀-环烷基”)。在一些优选实施例中，环烷基为具有3至8个环碳原子的饱和单环烃基。优选地，环烷基为具有3至6个环碳原子，例如具有3、4、5或6个碳原子的饱和单环烃基。环烷基的一些非限性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基的特别优选但非限制性的实例是环丙基。

术语“芳基”是指具有总共6至14个环成员(“C₆-C₁₄-芳基”)、优选6至12个环成员、且更优选6至10个环成员的单环、双环或三环碳环系统，且其中该系统中的至少一个环是芳族的。芳基的特别优选但非限制性的实例是苯基。

术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员、优选5至12个环成员、且更优选5至10个环成员的一价或多价、单环、双环、优选的是双环环系统，其中该系统中的至少一个环是芳族的，且该系统中的至少一个环含有一或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指包含1、2、3或4个独立地选自O、S和N的杂原子的5至10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指包含1至2个独立地选自O和N的杂原子的5至10元杂芳基。杂芳基的一些非限制实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1，2-苯并噁唑-3-基、1，2-苯并噁唑-4-基、1，2-苯并噁唑-5-基、1，2-苯并噁唑-6-基、1，2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基、5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基、5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基、5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基、5，6，7，8-四氢异喹啉-6-基、5，6，7，8-四氢异喹啉-7-基和5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基。杂芳基的特别优选但非限制性的实例是2-吡啶基、1H-吡唑-3-基和5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基。

术语“羟基”是指-OH基团。

术语“氰基”是指-CN(腈)基团。

术语“烷基磺酰基”是指经由SO₂部分连接至母体分子部分的烷基基团。烷基磺酰基的特别优选但非限制性的实例是甲基磺酰基。

术语“卤烷基”所指的烷基基团，是其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选的是被氟替代。优选地，“卤烷基”所指的烷基基团，是其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子替代、最优选的是被氟替代。卤烷基的特别优选但非限制性的实例是三氟甲基(CF₃)。

术语“卤烷氧基”所指的烷氧基，是其中烷氧基的至少一个氢原子已被卤素原子、优选的是被氟替代。优选地，“卤烷氧基”所指的烷氧基，是其中烷氧基的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选的是被氟替代。卤烷氧基的特别优选但非限制性的实例是三氟甲基(-OCF₃)。

术语“药用盐”意指保有自由碱或自由酸的生物有效性及特性，且并非在生物上或在其他方面有不利之处的盐。该盐是与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、特别是盐酸的无机酸形成，和诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱胺酸等有机酸形成。另外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加到游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐和等。衍生自有机碱的盐包括但不限于一级胺、二级胺和三级胺的盐、取代胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、离胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。式(I)化合物的特定药用盐是盐酸盐。

术语“保护基团”(PG)在合成化学中惯常与其相关的含义中表示选择性阻断多官能化合物中的反应位点以使得化学反应可在另一未保护反应位点处选择性进行的基团。保护基团可在适当时间移除。示例性保护基团为胺基保护基团、羧基保护基团或羟基保护基团。特定保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。进一步的特定保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定的保护基团是叔丁氧羰基(Boc)。示例性保护基团及其在有机合成中的应用描述于例如“Protective Groups in Organic Chemistry”中，由T.W.Greene和P.G.M.Wutts著，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.。

术语“脲形成剂”是指能够使第一胺成为将与第二胺反应从而形成脲衍生物的物质的化合物。脲形成剂的非限制性实例包括双碳酸(三氯甲基)酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯和1，1’-羰基二咪唑。在G.Sartori等人，Green Chemistry 2000，2，140中描述的脲形成剂是以引用方式并入本文中。

本文所述的式(I)化合物可包含数个非对称中心，且其形式可为纯镜像异构物、镜像异构物的混合物、例如像是外消旋物、光学纯非镜像异构物、非镜像异构物的混合物、非镜像异构外消旋物或非镜像异构外消旋物的混合物。在一个优选实施例中，如本文所述，根据本发明的式(I)化合物分别是式(Ia)或(Ib)的顺式镜像异构物。

依据Cahn-Ingold-Prelog序列法则，非对称碳原子可为「R」或「S」组态。

缩写“MAGL”是指单酰基甘油脂肪酶。术语“MAGL”和“单酰基甘油脂肪酶”在本文中可互换使用。

如本文中所使用的术语“治疗”包括：(1)抑制病状、病症或病况(例如在维持治疗的情况下，遏制、减少或推迟疾病的至少一个临床或亚临床症状的发展或其复发)；和/或(2)缓解病况(亦即使病状、病症或病况或其临床或亚临床症状中的至少一个消退)。对待治疗的患者的益处在统计学上是显著的，或者至少对于患者或医师是可察觉的。然而，应了解的是，当将药物施用于患者以治疗疾病时，结果可能未必总是有效的治疗方法。

如本文中所使用，术语“预防(法)(prophylaxis)”包括：预防或推迟哺乳动物(尤其是人)发展的病状、病症或病况的临床症状的出现，该哺乳动物(尤其是人)可能罹患或易患病状、病症或病况但又尚未经历或呈现病状、病症或病况的临床或亚临床症状。

如本文所用，术语“神经炎症”涉及神经组织(其为神经系统的两个部分的主要组织组分)；中枢神经系统(CNS)的脑部及脊髓；及周边神经系统(PNS)的分支周边神经的急性及慢性发炎。慢性神经炎症与神经退行性疾病(诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化症)有关。急性神经炎症通常紧接着在中枢神经系统损伤之后，例如由于创伤性脑损伤(TBI)。

术语“创伤性脑损伤”(“TBI”，又称“颅内损伤”)涉及由外部机械力产生的大脑损伤，诸如快速加速或减速、撞击、爆炸波或射弹的穿透。

术语“神经退行性疾病”涉及与神经元的结构或功能的进展性缺失(包括神经元死亡)相关的疾病。神经退行性疾病的实例包括但不限于多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

术语“精神障碍(mental disorder)”(亦称为精神疾病或精神病症)涉及可造成痛苦或生活机能不佳的行为或精神模式。此类特征可为持续性、复发性及缓解性的，或以单次发作形式发生。精神障碍的实例包括但不限于焦虑和抑郁。

术语“疼痛”涉及与实际或潜在组织损伤相关的不适感官及情感体验。疼痛的实例包括但不限于感受伤害性疼痛、慢性疼痛(包括特发性疼痛)、神经病性疼痛(包括化疗诱发导的神经病变)、幻觉痛和精神性疼痛。疼痛的特定实例为神经病性疼痛，其由影响涉及身体感觉的神经系统(亦即体感觉系统)的任何部分的损伤或疾病引起。在一个实施例中，“疼痛”是由截肢或开胸手术产生的神经病性疼痛。在一个实施例中，“疼痛”是化疗诱发的神经病变。

术语“神经毒性”涉及神经系统中的毒性。在暴露于天然或人造有毒物质(神经毒素)时出现，以造成神经组织损伤的方式改变神经系统的正常活性。神经毒性的实例包括但不限于由暴露于化疗、放射治疗、药物疗法、药物滥用和器官移植中所使用的物质以及暴露于重金属、某些食品和食品添加剂、农药、工业和/或清洁溶剂、化妆品以及一些天然存在的物质而产生的神经毒性。

术语“癌症”是指一种疾病，其特征为由细胞(此等细胞为“癌细胞”)的异常不受控制生长产生的赘瘤或肿瘤的存在。如本文所用的术语癌症明确地包括但不限于肝细胞癌、结肠癌变和卵巢癌。

如本文所用的术语“哺乳动物”包括人和非人，且包括但不限于人、非人灵长类、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在一个特别优选的实施例中，“哺乳动物”是指人。

本发明的化合物

在第一方面(A1)，本发明提供式(I)化合物

或其药用盐，其中：

X为N或C-R⁵；

L选自共价键、-(CH₂)_n-O-、-O-(CH₂)_p-和-SO₂-；

n为选自0、1、2和3的整数；

p为选自1、2和3的整数；

A为：

(i)C_6-14-芳基，其被R⁶、R⁷和R⁸取代；或

(ii)5至14元杂芳基，其被R⁹、R¹⁰和R¹¹取代；或

B为桥联双环杂环；

R¹为氢或C_1-6-烷基；

R²为氢或C_1-6-烷基；

R³为氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、卤素或羟基；

R⁴为氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、卤素或羟基；

R⁵为氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、卤素或羟基；且

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹分别选自氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、卤素、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、SF₅、C_1-6-烷基磺酰基、氰基、C_3-10-环烷基、C_6-14-芳基和5至14元杂芳基，其中该C_3-10-环烷基、C_6-14-芳基和5至14元杂芳基是可选地被1至2个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、SF₅、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷基和卤代-C_1-6-烷氧基。

本发明亦提供下列本发明的第一方面(A1)的列举实施方案(E)：

E1.如如1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R¹为氢。

E2.如A1或E1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R²为氢。

E3.如A1和E1至E2中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R³为氢。

E4.如A1和E1至E3中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁴为氢。

E5.如A1和E1至E4中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁵为氢。

E6.如A1和E1至E5中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁶为选自氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基和卤素。

E7.如A1和E1至E5中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁶为选自卤代-C_1-6-烷基和卤素。

E8.如A1和E1至E5中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁶为选自CF₃、氯和氟。

E9.如Al和E1至E8中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁷为选自氢和卤素。

E10.如A1和E1至E8中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁷为卤素。

E11.如A1和E1至E8中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁷为氟或氯。

E12.如A1和E1至E8中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁷为氟。

E13.如A1和E1至E12中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁸为氢。

E14.如A1和E1至E13中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁹为选自氢、C_3-10-环烷基和C_6-14-芳基，其中该C_6-14-芳基是被1至2个选自卤素和卤代-C_1-6-烷基的取代基取代。

E15.如A1和E1至E14中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R¹⁰为选自氢和卤素。

E16.如A1和E1至E15中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R¹¹为氢。

E17.如A1和E1至E16中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中X为C-R⁵。

E18.如A1和E1至E17中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中L选自-(CH₂)_n-O-和-O-(CH₂)_p-。

E19.如A1和E1至E18中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中n为选自0和1的整数。

E20.如A1和E1至E19中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中p为1。

E21.如A1和E1至E20中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中A为C_6-14-芳基，其被R⁶、R⁷和R⁸取代。

E22.如A1和E1至E20项中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中A为苯基，其被R⁶、R⁷和R⁸取代。

E23.如A1和E1至E22中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B为包含1至3个选自N、S和O的杂原子的6至14元桥联双环杂环。

E24.如A1和E1至E22项中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B为包含1至2个选自N和O的杂原子的6至9元桥联双环杂环。

E25.如A1和E1至E22项中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B为包含1个氮原子的6至8元桥联双环杂环。

E26.如A1和E1至E22中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B选自8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基(a)；3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基(b)；3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基(c)；和2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(d)；3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基(e)；2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-吡咯[3，4-c]吡咯-5-基(f)；3-氧-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基(g)；以及3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基(h)：

其中波线表示至羰基桥(carbonyl bridge)的连接点，该羰基桥将B桥联至式(I)的六氢吡啶并噁嗪酮核。

E27.如A1和E1至E22中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B选自8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基(a)；3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基(b)；3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基(c)；以及2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(d)：

其中，波线表示至羰基桥的连接点，该羰基桥将B桥联至式(I)的六氢吡啶并噁嗪酮核。

E28.如A1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中该式(I)化合物为式(II)化合物：

其中：

X为N或CH；

L选自共价键、-(CH₂)_n-O-、-OCH₂-和-SO₂-；

n为选自0和1的整数；

A为：

(i)C_6-14-芳基，其被R⁶和R⁷取代；或

(ii)5至14元杂芳基，其被R⁹和R¹⁰取代；或

B为包含1至2个选自N和O的杂原子的6至9元桥联双环杂环；

R⁶选自氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基和卤素；

R⁷选自氢和卤素；

R⁹选自氢、C_3-10-环烷基和C_6-14-芳基，其中该C_6-14-芳基是被1至2个选自卤素和卤代-C_1-6-烷基的取代基取代；且

R¹⁰选自氢和卤素。

E29.如A1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中该式(I)化合物为式(III)化合物：

其中：

L选自-(CH₂)_n-O-和-OCH₂-；

n为选自0和1的整数；

A为C_6-14-芳基，其被R⁶和R⁷取代；

B为包含1个氮原子的6至8元桥联双环杂环；

R⁶选自卤代-C_1-6-烷基和卤素；且

R⁷为卤素。

E30.如A1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中该式(I)化合物为式(III)化合物：

其中：

L选自-(CH₂)_n-O-和-OCH₂-；

n为选自0和1的整数；

A为苯基，其被R⁶和R⁷取代；

B选自8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基(a)；3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基(b)；3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基(c)；以及2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(d)：

其中波线表示至羰基桥的连接点，该羰基桥将B桥接至式(I)的六氢吡啶并噁嗪酮核；

R⁶选自CF₃、氯和氟；且

R⁷为氟或氯。

E31.如A1和E1至E30中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中该式(I)化合物为选自表1中所揭示的化合物。

E32.如A1和E1至E30中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中该式(I)化合物为选自由以下项组成的组：

(4aR，8aS)-6-[(1R，5S，6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-[5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-[rel-(1R，4R，5S)-5-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；以及

(4aR，8aS)-6-[(1S，5R)-3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮。

E33.如A1和E1至E30中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R¹和R²均为氢。

E34.如A1和E1至E30中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X为N或CH；

R³和R⁴均为氢；且

B为包含1至2个选自N和O的杂原子的6至9元桥联双环杂环。

E35.如A1和E1至E30中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X为CH；

R³和R⁴均为氢；且

B为包含1个氮原子的6至8元桥联双环杂环。

E36.如A1和E1至E30中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X为CH；

R³和R⁴均为氢；且

E37.如A1和E1至E30中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

L选自共价键、-(CH₂)_n-O-、-OCH₂-和-SO₂-；

n为选自0和1的整数；

A为：

(i)被R⁶和R⁷取代的C_6-14-芳基；或

(ii)5至14元杂芳基，其被R⁹和R¹⁰取代；

R⁶选自氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基和卤素；

R⁷选自氢和卤素；

R⁹选自氢、C_3-10-环烷基和C_6-14-芳基，其中，该C_6-14-芳基被1至2个选自卤素和卤代-C_1-6-烷基的取代基取代；亚且

R¹⁰选自氢和卤素。

E38.如A1和E1至E30中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

L选自-(CH₂)_n-O-和-OCH₂-；

n为选自0和1的整数；

A为被R⁶和R⁷取代的C_6-14-芳基；

R⁶选自卤代-C_1-6-烷基和卤素；并且

R⁷为卤素。

E39.如A1和E1至E30中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

L选自-(CH₂)_n-O-和-OCH₂-；

n为选自0和1的整数；

A为被R⁶和R⁷取代的苯基；

R⁶选自CF₃、氯和氟；并且

R⁷为氟或氯。

在一个特定的实施例中，本发明提供根据本文所述的式(I)的化合物的药用盐，特别是盐酸盐。在另一个特定的实施例中，本发明提供如本文所述的根据式(I)的化合物作为游离碱。

在一些实施例中，式(I)化合物由其中一或多个原子经具有不同原子质量或质量数的原子置换的同位素标记。此类经同位素标记(即放射性标记)的式(I)化合物被视为在本揭露范围内。可并入至式(I)化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。某些经同位素标记的式(I)化合物(例如掺入了放射性同位素的化合物)适用于药物和/或基质组织分布研究。鉴于放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)易于掺入且使用现成的检测手段，因此对于该目的特别有用。例如，式(I)化合物可富集有1、2、5、10、25、50、75、90、95或99百分比的给定同位素。

用诸如氘(即²H)的较重同位素取代提供由于代谢稳定性更高带来的治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需求减少。

用正电子发射同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可适用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以用于检查基质受体占有率。经同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于下文实例中所述的那些方法的方法，使用适当的经同位素标记的试剂代替先前采用的非标记的试剂来制备。

制造程序

本发明的式(I)化合物的制备可依序或收敛式合成途径进行。以下通用方案中展示本发明的合成。对所得产物进行反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。

若起始物质、中间体或式(I)化合物中的一者含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具反应性官能团，则可在应用本领域中众所周知的方法的关键步骤之前引入适当的保护基团(如T.W.Greene及P.G.M.Wutts的“Protective Groups inOrganic Chemistry”第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.中所描述)。可使用文献中所描述的标准方法在合成的后期移除此类保护基团。

若起始物质或中间体含有立构中心，则式(I)化合物可以非镜像异构物或镜像异构物的混合物的形式获得，其可通过本领域中众所周知的方法，例如手性HPLC、手性SFC或手性结晶来分离。外消旋化合物可例如经由非镜像异构物盐通过用光学纯酸结晶或通过镜像异构体分离，通过特定层析方法，使用手性吸附剂或手性洗脱液而分离成其镜像异构体。同样，有可能分离含有立构中心的起始物质及中间体，以获得非镜像异构物/镜像异构物富集起始物质及中间体。在式(I)化合物的合成中使用此类非镜像异构性/镜像异构物富集起始物质及中间体将通常产生相应的式(I)的非镜像异构物/镜像异构物富集化合物。

本领域技术人员将认识到，在合成式(I)化合物中-如果不希望如此-将采用“正交保护基团策略(orthogonal protection group strategy)”，其允许一次裂解几个保护基团而不影响分子中的其他保护基团。正交保护原则为本领域中众所周知的，并且也已见诸于文献(例如Barany及R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc.1977，99，7363；H.Waldmann等人，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.1996，35，2056)。

本领域技术人员将认识到，反应顺序可视中间体的反应性及性质而变化。

更详细地，式(I)化合物可通过下文所给出的方法、通过实例中所给出的方法或通过类似方法来制造。各个反应步骤的适当的反应条件为本领域技术人员已知的。此外，对于文献中所描述的影响所描述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations.2nd Edition，RichardC.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。发现在存在或不存在溶剂的情况下适宜进行反应。对于待采用的溶剂的性质无特定限制，只要溶剂对所涉及的反应或试剂无不良影响且其至少在一定程度上可溶解试剂即可。所描述的反应可在广泛范围的温度内进行且精确的反应温度对于本发明并非关键。便利的是在-78℃至回流之间的温度范围内进行所描述的反应。反应所需的时间亦可取决于许多因素(尤其反应温度和试剂的性质)而有很大变化。然而，0.5小时至若干天的时间段通常将足以得到所描述的中间体及化合物。反应顺序不限于方案中所呈现的顺序，然而，视起始物质及其相应反应性而定，反应步骤的顺序可自由改变。

若起始物质或中间体非商业上可获得或其合成未见诸于文献中，则其可以类似于用于相近类似物的现有程序的方式或如实验部分中所概述来制备。

本文中使用以下缩写：

AcOH＝乙酸，ACN＝乙腈，Bn＝苄基，Boc＝叔丁氧基羰基，CAS RN＝化学文摘注册号，Cbz＝苄氧基羰基，Cs₂CO₃＝碳酸铯，CO＝一氧化碳，CuCl＝氯化铜(I)，CuCN＝氰化铜(I)，CuI＝碘化铜(I)，DAST＝三氟化(二乙基胺基)硫，DBU＝1，8-二氮双环[5，4，0]十一-7-烯，DCM＝二氯甲烷，DEA＝二乙胺，DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯，DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，DMAP＝4-二甲基胺基吡啶，DME＝二甲氧基乙烷，DMEDA＝N，N′-二甲基乙基二胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DIPEA＝N，N-二异丙基乙基胺，dppf＝1，1双(二苯基膦基)二茂铁，EDC.HCl＝N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐，EI＝电子撞击，ESI＝电洒离子化，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，h＝小時，FA＝甲酸，H₂O＝水，H₂SO₄＝硫酸，HATU＝1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，HBTU＝O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐，HCl＝氯化氢，HOBt＝1-羟基-1H-苯并三唑；HPLC＝高效液相层析，iPrMgCl＝氯化异丙基镁，I₂＝碘，IPA＝2-丙醇，ISP＝离子喷雾阳性(模式)，ISN＝离子喷雾阴性(模式)，K₂CO₃＝碳酸钾，KHCO₃＝碳酸氢钾，KI＝碘化钾，KOH＝氢氧化钾，K₃PO₄＝磷酸三钾，LiAlH₄或LAH＝铝氢化锂，LiHMDS＝双(三甲基矽基)酰胺锂，LiOH＝氢氧化锂，MgSO₄＝硫酸镁，min＝分种，mL＝毫升，MPLC＝中压液相层析，MS＝质谱，nBuLi＝正丁基锂，NaBH₃CN＝氰基硼氢化钠，NaH＝氢化钠，NaHCO₃＝碳酸氢钠，NaNO₂＝亚硝酸钠，NaBH(OAc)₃＝三乙酰氧基硼氢化钠，NaOH＝氢氧化钠，Na₂CO₃＝碳酸钠，Na₂SO₄＝硫酸钠，Na₂S₂O₃＝硫代硫酸钠，NBS＝N-溴琥珀酰亚胺，nBuLi＝正丁基锂，NEt₃＝三乙基胺(TEA)，NH₄Cl＝氯化铵，NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮，OAc＝乙酰氧基，T₃P＝丙基膦酸酐，PE＝石油醚，PG＝保护基团，Pd-C＝钯/活性碳，PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂＝1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二-氯化钯(II)二氯甲烷错合物，Pd2(dba)₃＝参(二亚苄丙酮)二钯(0)，Pd(OAc)₂＝乙酸钯(II)，Pd(OH)₂＝氢氧化钯，Pd(PPh₃)₄＝四(三苯基膦)钯(0)，PTSA＝对甲苯磺酸，R＝任何基团，RT＝室温，SFC＝超临界流体层析法，S-PHOS＝2-二环己基膦基-2′，6′--二甲氧基二苯基，TBAI＝碘化四丁基铵，TEA＝三乙基胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，TMEDA＝N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，ZnCl₂＝氯化锌，Hal＝卤素。

式I化合物(其中A、L、X、R¹、R²、R³和R⁴为如本文中所述)可以类似文献程序和/或如例如方案1中所描绘的来合成。

方案1

因此，在脲形成剂(诸如碳酸双(三氯甲基)酯)存在下，使用适合的碱和溶剂(例如碳酸氢钠/DCM)使4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮1与中间体2反应以得到式I化合物(步骤a)。其他脲形成剂包括但不限于光气、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯和1，1’-羰基二咪唑或1，1’-羰基-二-(1，2，4-三唑)。此类型的反应和此类试剂的用途广泛见诸于文献(例如G.Sartori等人，Green Chemistry 2000，2，140)中。本领域技术人员将认识到，由于中间形成的胺甲酰氯的反应性和稳定性以及为了避免形成非所需对称脲副产物，试剂添加次序在此类型反应中可为重要的。

中间体1可如例如方案2中所描绘和/或以类似于文献中所描述的方法合成。

方案2

由此，3-胺基哌啶-4-醇衍生物3(其中“PG”表示诸如Cbz或Boc保护基团的适合保护基团，且其中R2如本文所定义)可例如用酰基氯化物4(其中R1如本文所定义，且“LG”表示适合的脱离基团(例如Cl或Br))酰化，其于合适溶剂(诸如THF、水、丙酮或其混合物)中、使用适合的碱(诸如碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠或乙酸钠)以得到中间体5(步骤a)。中间体4为商业上可获得或可根据文献方法以非手性(R¹＝H)、外消旋(R¹非H)或镜像异构纯形式(R¹非H)制备。

可使用本领域中众所周知的方法将中间体5环化成中间体6，例如通过用氢化钠/THF或叔丁醇钾/IPA和水处理5(步骤b)。该类型的反应在文献中有所描述(例如Z.Rafinski等人，J.Org.Chem.2015，80，7468；S.Dugar等人，Synthesis 2015，47(5)，712；WO2005/066187)。

应用本领域中众所周知的方法移除中间体6中的保护基团(例如在0℃与室温之间的温度下使用TFA/DCM移除Boc基团，在于适合的溶剂(诸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中的适合催化剂(诸如Pd或Pd(OH)₂/炭)存在下使用氢移除Cbz基团，及如例如下列中所描述：“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第4版，2006，Wiley N.Y.)，提供中间体1(步骤c)。

中间体1可分别以非镜像异构物和镜像异构物的混合物形式或以单一立体异构物形式获得，这取决于其合成中是否采用顺式或反式3-胺基哌啶-4-醇衍生物3和酰氯4(当R¹不是H)的外消旋混合物或镜像异构纯形式。如果在3到5(步骤a)和/或5到6(步骤b)的转化期间中，在带有R¹的立体中心发生消旋，可通过层析法(例如HPLC、手性HPLC)或其他本领域中已知的方法分离得到非镜像异构物。中间体3是商业上可获得，并且其合成也已经在文献中进行了描述(例如，WO2005/066187；WO2011/0059118；WO2016/185279)。光学纯顺式组态中间体1B和1C可例如根据方案3通过商业上可获得的外消旋-(4aR，8aS)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(1A)(可选地呈例如像是氢氯酸盐的盐形式)的手性分离、使用本领域中已知的方法(例如通过非镜像异构盐结晶或通过手性层析)获得(步骤a)。

方案3

在一些实施例中，中间体2为A型中间体。A型中间体(其中A、B、R³和R⁴如本文所述，且R⁵为氢、C_1-6-烷基或卤代-C_1-6-烷基)可通过本领域技术人员已知的方法及如方案4中概述的通用合成程序所示例的来制备。

方案4

可使双环化合物7(其中“PG”表示诸如Boc、Cbz或Bn保护基团的适合保护基团(商业上可获得或例如下列文献中所述来制备：Eur.J.Org.Chem.2017，36，5316；Topics inHet.Chem.2014，35，189；World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences2014，3(12)，536；Chem.Rev.2014，114(16)，8257-8322))可使用适当的膦(诸如三苯基膦)和偶氮二羧酸二烷基酯(诸如DEAD或DIAD)、在适合溶剂(诸如THF)中与醇衍生物8来进行光延反应(Mitsunobu reaction)以给出中间体9(步骤a)。这类光延反应在文献中有广泛描述(例如Org.Chem.Front.2015，2，739；Chem.Rev.2009，109(6)，2551)。

应用本领域中已知的方法自中间体9移除保护基团(例如在0℃与室温之间的温度下，在DCM中使用TFA或在二噁烷中使用4M HCl移除Boc基团，在适合的溶剂(诸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中，在适合催化剂(诸如Pd或Pd(OH)₂/炭)存在下使用氢移除Bn或Cbz基团，例如下列中所描述：“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，4th Ed.，2006，Wiley N.Y.)，提供中间体A(步骤b)。

中间体9可替代地通过化合物8与螺环衍生物10(商业上可获得或通过本领域中已知的方法制备)烷基化而制备，其中LG表示适合的脱离基团，诸如氯、溴、碘、OSO₂烷基(例如甲磺酸酯(mesylate(methanesulfonate))、OSO₂氟烷基(例如三氟甲磺酯(triflate(trifluoromethanesulfonate))或OSO₂芳基(例如甲苯磺酸酯(tosylate)(对甲苯磺酸酯(p-toluenesulfonate))，在0℃至溶剂沸点温度之间的温度下使用合适的碱和合适的溶剂(例如氢化钠/DMF或叔丁醇钾/THF)(步骤c)。

在一些实施例中，中间体2为B型中间体。B型中间体(其中A、B、R³和R⁴如本文所述，且R⁵为氢、C_1-6-烷基或卤代-C_1-6-烷基)可通过本领域中已知的方法及如方案5中概述的通用合成程序所示例的来制备。

方案5

双环化合物7(其中PG为合适的保护基团)可用化合物13(其中LG为合适的脱离基团，诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)(通过文献方法来制备，例如从化合物11来制备)烷基化，在0℃与溶剂的沸点温度之间的温度下使用合适的碱和合适的溶剂(例如氢化钠/DMF或叔丁醇钾/THF)(步骤c)，以提供中间体12(步骤a)。

应用本领域中已知的方法中或方案4步骤b所述的方法，从中间体12上移除保护基团，得到中间体B(步骤b)。

或者，中间体12可经由光延反应(应用例如方案4步骤a下所述的条件)自中间体7和化合物11制备(步骤c)。

又，中间体12亦可通过以化合物10将化合物7烷基化并使用例如方案4步骤c下所述的条件来制备(步骤d)。

又，中间体10可自化合物7合成，将羟基官能团转化为合适的脱离基团，诸如烷基卤化物(例如，溴(通过使用PBr₃)、氯)、氯(透过SOCl₂)或烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，诸如甲磺酸酯(使用甲磺酰氯)或对甲苯磺酸酯(使用甲苯磺酰氯)。该类型的反应在文献中被广泛地描述并且为本技术领域中众所周知的。

在一些实施例中，中间体2为C型中间体。C型中间体(其中A为芳基，B、R³和R⁴、R¹²、R¹³如本文所述，且R⁵为氢、C_1-6-烷基或卤代-C_1-6-烷基)可通过本技术领域中众所周知的方法及如方案6中概述的通用合成程序所示例的来制备，且在J.Med.Chem.2018，61，3008-3026中有详细描述。

方案6

与第二胺2反应(其中A、B、L、X、R³和R⁴如本文中所述)，

在碱和脲形成剂存在的情况下，反应形成该式(I)化合物；以及可选地

(b)将该式(I)化合物转换成其药用盐。

在一个实施例中，所提供者是根据本发明的方法，其中该碱为碳酸氢钠。

在一个实施例中，所提供者是根据本发明的方法，其中该脲形成剂选自碳酸双(三氯甲基)酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯和1，1’-羰基二咪唑，优选的是其中该脲形成剂为碳酸双(三氯甲基)酯。

在一个方面，本发明提供当根据本文所述的任一程序制造时的如本文中所述的式(I)化合物。

MAGL抑制活性

本发明的化合物是MAGL抑制剂。因此，在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于在哺乳动物中抑制MAGL。

在另一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物，其用于抑制哺乳动物MAGL的方法。

在另一个方面，本发明提供如本文中所述的式(I)化合物的用途，其用于制备用于抑制哺乳动物MAGL的药物。

在另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物中抑制MAGL的方法，该方法包含将有效量的如本文所述的式(I)化合物施用于哺乳动物。

通过在天然基质2-花生四烯酰基甘油水解产生花生四烯酸之后测定酶活性，接着可进行质谱，来描绘化合物的MAGL抑制活性。此分析在下文简称为“2-AG分析法”。

在384孔分析盘(PP，Greiner Cat#784201)中以20μL的总体积进行2-AG分析。在100％DMSO(VWR Chemicals 23500.297)中在聚丙烯盘中以3倍稀释步骤制得化合物稀释液，得到12.5μM至0.8pM的分析中的最终浓度范围。将0.25μL化合物稀释液(100％DMSO)添加至9μL于分析缓冲液(50mM TRIS(GIBCO，15567-027)、1mM EDTA(Fluka，03690-100ml)、0.01％(v/v)Tween)中的MAGL中。震荡后，将培养盘在RT下培育15min。为了开始反应，添加含10μL于分析缓冲液中的2-花生四烯酰基甘油。分析中的最终浓度为50pM MAGL和8μM 2-花生四烯酰甘油。在震荡且在RT下培育30min之后，通过添加40μL含有4μM d8-花生四烯酸的乙腈来淬灭反应物。通过耦接至三重四极质谱仪(Agilent 6460)的联机SPE系统(Agilent Rapidfire)追踪花生四烯酸的含量。在乙腈/水液体设定中使用C18SPE管匣(G9205A)。以负电喷雾模式操作质谱仪，遵循以下质量转移：花生四烯酸303.1→259.1，且d8-花生四烯酸311.1→267.0。基于强度比[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]计算化合物的活性。

表1

在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯，其中该等式(I)化合物及其药用盐或酯具有低于25μM，优选低于10μM，更优选低于5μM的MAGL抑制的IC50，其如本文所述的MAGL分析中所测量。

在一个实施例中，如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯具有0.000001μM与25μM之间的IC50(MAGL抑制)值，特定化合物具有0.000005μM与10μM之间的IC50值，其他特定化合物具有0.00005μM与5μM之间的IC50值，如本文所述的MAGL分析中所测量。

使用本发明的化合物

在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物，其用以作为治疗活性物质。

在另一个方面，本发明提供如本文中所述的式(I)化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防哺乳动物神经炎症和/或神经退行性疾病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防哺乳动物的癌症。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病。

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防哺乳动物的疼痛。

在一个方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于制备供治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的药物。

在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症。

在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(I)化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物，其用于治疗或预防哺乳动物神经炎症和/或神经退行性疾病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的癌症。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的疼痛。

在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物，其用于制备供治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的药物。

在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症。

在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(I)化合物的用途，其用于制备供治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的药物。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于制备供治疗或预防哺乳动物神经炎症和/或神经退行性疾病的药物。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于制备供治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的药物。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于制备供治疗或预防哺乳动物的癌症的药物。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于制备供治疗或预防哺乳动物炎症性肠病的药物。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于制备供治疗或预防哺乳动物的疼痛的药物。

在另一个方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于制备供治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的药物。

在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于制备供治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病的药物。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于制备供治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的药物。

在一个方面，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的方法，该方法包含将有效量的如本文所述的式(I)化合物施用于该哺乳动物。

在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物神经炎症和/或神经退行性疾病的方法，该方法包含将有效量的如本文所述的式(I)化合物施用于该哺乳动物。

在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物神经退行性疾病的方法，该方法包含将有效量的如本文所述的式(I)化合物施用于该哺乳动物。

在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防癌症的方法，该方法包含将有效量的如本文所述的式(I)化合物施用于该哺乳动物。

在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物炎症性肠病的方法，该方法包含将有效量的如本文所述的式(I)化合物施用于该哺乳动物。

在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物疼痛的方法，该方法包含将有效量的如本文所述的式(I)化合物施用于该哺乳动物。

在另一个方面，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的方法，该方法包含将有效量的如本文所述的式(I)化合物施用于该哺乳动物。

在一个优选的实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病的方法，该方法包含将有效量的如本文所述的式(I)化合物施用于该哺乳动物。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物多发性硬化症的方法，该方法包含将有效量的如本文所述的式(I)化合物施用于该哺乳动物。

药物组合物及施用

在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文中所述的式(I)化合物和治疗惰性载体。

实施例29和30中说明了包含式(I)化合物的可能药物组合物的示例性但非限制性的实例。

式(I)化合物及其药用盐和酯可用以作为药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮液的形式)、鼻内(例如以鼻喷雾剂的形式)或直肠(例如以栓剂的形式)。但是，施用亦可以肠胃外进行，诸如肌肉内或静脉内(例如以注射溶液的形式)。

式(I)化合物及其药用盐和酯可与药学上惰性、无机或有机助剂加工以制造片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。可例如使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。

软明胶胶囊的适合助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

用于产生溶液和糖浆的适合助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

注射溶液的适合助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

栓剂的适合助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、增黏物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其亦可还含有其他治疗上有价值的物质。

剂量可在宽范围内变化，当然，在各个特定情况下均将适应个体要求。一般而言，在口服施用的情况下，分成优选1至3个独立剂量(其可由例如相同量组成)的约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/个体)的每日剂量应为适当的。然而，应清楚，当显示有所指示时，可超出本文中给出的上限。

实例

通过参照以下实例将更充分地理解本发明。然而，申请专利范围不应被解释为限于实例的范围。

如果制备例为对映异构体的混合物，则纯对映异构体可通过本文所述方法或本技术领域中已知的方法分离，诸如手性层析法(例如，手性SFC)或结晶。

如果没有另外说明，所有反应实例和中间体均在氩气气氛下制备。

通用方法：

A1(实例3所示)

向在DCM(1.83ml)中的双(三氯甲基)碳酸酯(28.8mg，97.1μmol)的冰冷溶液加入碳酸氢钠(46.6mg，555μmol)和(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮乙酸盐(BB1，30mg，139μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向悬浮液加入(3aR，6aS)-2-(苯基磺酰基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯盐酸盐(BB5，40.1mg，139μmol)和DIPEA(71.7mg，96.9μl，555μmol)。将悬浮液在RT搅拌1.5小时。将反应混合物倒在水和DCM上，并分离各层。将水层用DCM萃取三次。有机层用水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，并蒸发。通过制备型HPLC(方法B3)纯化该化合物，得到期望的化合物，为白色固体(44mg；73％)。LC-MS(ESI)：[M+H+]+＝435.2m/z

A2(实例1所示)

将5-(2-氯苯氧基)八氢环戊[c]吡咯盐酸盐(CAS 1889054-91-4，45mg，164μmol)溶于乙腈(0.5ml)。(4-硝基苯基)(4aR，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-甲酸酯(BB2，52.7mg，164μmol)和DIPEA(63.6mg，86μl，492μmol)在室温下加入，然后在80℃下搅拌20h。将反应混合物真空浓缩并通过反相HPLC纯化(方法B1)。将纯化的产物真空浓缩，得到(4aR，8aS)-6-(5-(2-氯苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5mg，7.26％产率)，为无色固体。LC-MS(ESI)：[M+H+]+＝420.2m/z

A3(实例12所示)

将微波小瓶加热枪干燥，并装入双(三氯甲基)碳酸酯(26.6mg，89.6μmol)和碳酸氢钠(32.3mg，384μmol)。将烧瓶置于氩气下，并添加DCM(1ml)以得到悬浮液。将悬浮液通过冰浴冷却且将(1R，5S，6r)-6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(BB13，35.6mg，128μmol)加入到反应。将混合物在0℃下搅拌15min，并在室温下搅拌过夜。悬浮液过夜变成澄清溶液。然后将反应混合物冰浴冷却并将DCM(500μl)和DIPEA(49.7mg，67.1μl，384μmol)然后(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(BB1，20mg，128μmol)加入。将得到的灰白色悬浮液在室温下搅拌6小时。

将反应混合物倒在水和DCM上，并分离各层。将水层用DCM萃取两次。有机层经MgSO4干燥、过滤、并蒸发，得到橙色油状物(60mg)。粗产物通过反相HPLC纯化(方法B7)，得到24mg(44.2％)的(4aR，8aS)-6-[(1R，5S，6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮，冻干后为白色固体。LC-MS(ESI)：[M+H+]+＝424.2m/z

HPLC方法B1

YMC-Triart C18，12nm，5μm，100x30mm，15min运行时间，梯度15-35-50-100％ACN水溶液+0.1％HCOOH

HPLC方法B2

YMC-Triart C18，12nm，5μm，100x30mm，15min运行时间，梯度30-50-65-100％ACN水溶液+0.1％HCOOH

HPLC方法B3

Gemini NX，12nm，5μm，100x30mm，15min梯度，ACN/水+0.1％TEA

HPLC方法B4

YMC-Triart C18，12nm，5um，100x30mm，11min运行时间，梯度15-35-50-100％ACN水溶液+0.1％TEA

HPLC方法B5

YMC-Triart C18，12nm，5μm，100x30mm，9min运行时间，梯度40-60-80-100％ACN水溶液+0.1％HCOOH

HPLC方法B6

YMC-Triart C18，12nm，5μm，100x30mm，11min运行时间，梯度20-40-55-100％ACN水溶液+0.1％HCOOH

HPLC方法B7

Gemini NX，12nm，5um，100x30mm，15min梯度，ACN/水+0.1％HCOOH

HPLC方法B8(手性)

Chiralpak AD，正相(等位)：65％庚烷；35％乙醇+NH4Oac

HPLC方法B9

Gemini NX，12nm，5μm，100x30mm，15min运行时间，梯度30-50-65-100％ACN水溶液+0.1％HCOOH

手性SFC方法C1

OD-H，12nm，5μm，250x4.6mm，30％iPrOH

手性SFC方法C2

AD-H，12nm，5μm，250x4.6mm，40％MeOH

手性SFC方法C3

OZ-H，12nm，5μm，250x4.6mm，35％iPrOH+0.2％DEA

手性SFC方法C4

IB，12nm，5um，250x4.6mm，9％MeOH，100ml/min

手性SFC方法C5

IC，12nm，5μm，250x4.6mm，30％MeOH

合成结构单元

BB1a&BB1b

(+)-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

和

(-)-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

外消旋-(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(BB1，CAS 1909295-00-6，500mg，2.18mmol)的镜像异构物通过制备性手性HPLC(ReprosilChiralNR管柱)分离(使用的是EtOH(含有0.05％的NH₄OAc)∶正庚烷(30∶70))。

第一洗脱镜像异构物：(+)-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(BB1a)。黄色固体(0.150g；44.0％)。MS(ESI)：m/z＝157.1[M+H]⁺。

第二洗脱镜像异构物：(-)-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮。(BBlb)。黄色固体(0.152g；44.6％)。MS(ESI)：m/z＝157.1[M+H]⁺。

BB2a&BB2b

(4-硝基苯基)(4aR，8aS)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-甲酸酯

和

(4-硝基苯基)(4aS，8aR)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-甲酸酯

在无水DCM(125ml)中的外消旋-(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(BB1，4.5g，19.6mmol)悬浮液冷却至0℃并加入DIPEA(6.35g，8.58ml，49.1mmol)，然后加入氯甲酸4-硝基苯酯(4.35g，21.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，并在室温下搅拌2小时。将粗反应物用二氯甲烷稀释，转移至分液漏斗中，用饱和水性Na₂Co₃萃取。收集有机相，且水相用二氯甲烷反萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到6.62g黄色固体的外消旋粗产物。将粗物质直接予以手性SFC分离(方法C4)，得到两种对映异构体：

第一种洗脱镜像异构物，浅米色固体(3.25g)，被第二种洗脱异构物污染。将该级分予以另一SFC手性分离(方法C5)，得到2.71g所期望的镜像异构物(BB2a)。

第二种洗脱镜像异构物，黄色固体(BB2b，2.72g)

BB9

(1R，5S，6r)-6-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷2，2，2-三氟乙酸酯

在20ml管中于氩气下，叔丁基(1R，5S，6r)-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(120mg，349μmol)溶于DCM(2ml)中，加入TFA(239mg，162μl，2.1mmol)，将反应在室温下搅拌16hr，然后真空浓缩(与甲苯共沸)得到所期望的产物(122mg，98％)。直接用于下一步。LC-MS(ESI)：m/z＝244.2[M+H⁺]⁺

a)叔丁基(1R，5S，6r)-6-((E)-3-(二甲基胺基)丙烯酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯

叔丁基(1R，5S，6r)-6-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(CAS 2075712-96-6，990mg，4.39mmol)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(3.24g，3.64ml，26.4mmol)结合，并在100℃下加热过夜15hr。将混合物冷却至室温，并直接真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/水、盐水萃取，合并有机部分，经MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到期望产物(1.21g，98％)，为黄色油状物，LC-MS(ESI)：m/z＝281.3[M+H⁺]⁺

b)叔丁基(1R，5S，6r)-6-(1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯

在20ml试管中，将叔丁基(1R，5S，6r)-6-((E)-3-(二甲基胺基)丙烯酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(1.21g，4.32mmol)溶解于乙醇(6ml)中，并加入水合肼(302mg，293μl，6.04mmol)。将反应在80℃下搅拌1hr。减压移除溶剂，通过制备型SFC(Princeton 2-乙基吡啶管柱，30x250mm，5％EtOH+0.2％DEA)纯化，得到期望的产物，为黄色黏稠油状物(890mg，83％)。LC-MS(ESI)：m/z＝250.1[M+H⁺]⁺

c)叔丁基(1R，5S，6r)-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯

在100ml烧瓶中于氩气下，将叔丁基(1R，5S，6r)-6-(1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(300mg，1.2mmol)悬浮于DMF(8ml)中，加入吡啶(381mg，389μl，4.81mmol)、(4-氟苯基)硼酸(219mg，1.56mmol)和乙酸铜(II)(328mg，1.8mmol)。将绿色溶液在室温搅拌60hr。真空移除溶剂，将粗产物用乙酸乙酯/水/饱和NaCl萃取，有机部分经MgSO₄干燥，过滤并移除溶剂。通过急速层析法纯化(SiO₂，庚烷/乙酸乙酯，在40min内为0至40％)，得到期望的产物，为无色固体(317mg，77％)。LC-MS(ESI)：m/z＝288.1[M-56+H⁺]⁺

BB10

(1R，5S，6r)-6-[1-[2-氯-4-氟-苯基]吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷2，2，2-三氟乙酸酯

BB10是类似如针对BB9描述来制备，步骤c中使用叔丁基(1R，5S，6r)-6-(1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯和(2-氯-4-氟苯基)硼酸。

BB10的LC-MS(ESI)：m/z＝278.2[M+H⁺]⁺

BB11

外消旋-3-((((1R，4R，5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)氧基)甲基)-5，6，7，8-四氢异喹啉双(2，2，2-三氟乙酸酯)

在20ml管中，于氩气下，将外消旋-叔丁基(1R，4R，5S)-5-((5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(40mg，112μmol)溶于DCM(1ml)中，加入TFA(69μl，0.89mmol)，并将反应在室温下搅拌24hr，且接着真空浓缩(与甲苯共沸)得到所期望的产物(60mg，90％纯度，99.5％)，为浅黄色油状物。直接用于下一步。LC-MS(ESI)：m/z＝259.3[M+H⁺]⁺

a)3-(溴甲基)-5，6，7，8-四氢异喹啉

Appel反应：向在无水DCM(2.91ml)中的(5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)甲醇(169mg，1.04mmol)的溶液添加CBr₄(412mg，1.24mmol)，将混合物冷却至0至3℃，且在10min内加入在1ml无水DCM中的三苯膦(353mg，1.35mmol)。在2至4℃下继续搅拌1hr，接着加入20ml DCM和硅胶，真空移除溶剂，并将粗产物通过急速层析法纯化(SiO₂，庚烷/乙酸乙酯0至50％，在40min内)。获得期望产物，为190mg(81％)的浅红色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝226.1[M+H⁺]⁺

b)外消旋-叔丁基(1R，4R，5S)-5-((5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯

向在无水THF(2.79ml)中的外消旋-叔丁基(1S，4S，5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(CAS 198835-03-9，197mg，924μmol)的溶液加入在THF中的1M叔丁醇钾(924μl，924μmol)，并将混浊的反应混合物在室温搅拌30min，然后在0至2℃下加入3-(溴甲基)-5，6，7，8-四氢异喹啉(190mg，840μmol)。将反应混合物在3至6℃下搅拌3hr，然后用乙酸乙酯稀释并用水萃取，收集有机相，并将水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干。粗物质通过制备型HPLC(Gemini NX，12nm，5μm，100x30mm，ACN/水+0.1％TEA)纯化，得到期望产物(40mg，13.3％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝359.3[M+H⁺]⁺

BB12

外消旋-(1R，4R，5S)-5-[(5-氯-4-环丙基-2-吡啶基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷双(2，2，2-三氟乙酸酯)

在20ml管中于氩气下，叔丁基(1R，4R，5S)-5-((5-氯-4-环丙基吡啶-2-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]己烷-2-甲酸酯(272mg，718μmol)溶于DCM(2ml)中，加入TFA(332μl，4.3mmol)，将反应在室温下搅拌24hr，然后真空浓缩(与甲苯共沸)得到所期望的产物(381mg，90％纯度，94％)，为浅黄色油状物。直接用于下一步。LC-MS(ESI)：m/z＝279.2[M+H⁺]⁺

a)2-(溴甲基)-5-氯-4-环丙基吡啶

Appel反应：向在无水DCM(5ml)中的(5-氯-4-环丙基吡啶-2-基)甲醇(290mg，1.58mmol)的溶液添加CBr₄(628mg，1.9mmol)，将混合物冷却至0至3℃，且在10min内加入在1ml无水DCM中的三苯膦(538mg，2.05mmol)。在2至4℃下继续搅拌1hr，接着加入20ml DCM和硅胶，真空移除溶剂，并将粗产物通过急速层析法纯化(SiO₂，庚烷/乙酸乙酯0至40％，在40min内)。获得期望产物，其为345mg(90％纯度，80％)的浅红色半固体。LC-MS(ESI)：m/z＝248.0[M+H⁺]⁺

b)外消旋-叔丁基(1R，4R，5S)-5-((5-氯-4-环丙基吡啶-2-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯

向在无水THF(5ml)中的叔丁基5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(CAS198835-03-9，324mg，1.52mmol)的溶液加入在THF中的1M叔丁醇钾(1.52ml，1.52mmol)，并将混浊的反应混合物在室温搅拌30min，然后在0至2℃下加入2-(溴甲基)-5-氯-4-环丙基吡啶(340mg，1.38mmol)。将反应混合物在3至6℃下搅拌3hr，然后用乙酸乙酯稀释并用水萃取，收集有机相，并将水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干。粗物质通过急速层析法(硅胶，在40min中0％至50％庚烷中的EtOAc)纯化，得到期望的产物(272mg，95％纯度，49.4％)，为浅棕色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝379.2[M+H⁺]⁺

BB13

(1R，5S，6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；盐酸盐

在0℃下向在EtOAc(2mL)中的叔丁基(1R，5S，6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(150.0mg，0.440mmol)的溶液加入在EtOAc(0.4mL，3.6mmol)中的9M HCl。将溶液在15℃搅拌2.5hr。将溶液浓缩，接着通过真空冷冻干燥以获得期望产物(1R，5S，6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(56.2mg，0.200mmol，44.94％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝242.0[M+H⁺]⁺

a)叔丁基(1R，5S，6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯

在15℃下向在DMF(3mL)中的叔丁基(1R，5S，6r)-6-(甲基磺酰基氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(CAS 958633-11-9，294mg，1.01mmol)的溶液加入碳酸铯(493.16mg，1.51mmol)、2-氯-4-氟苯酚(0.11mL，1.11mmol)。将混合物加热至85℃并搅拌16hr。将混合物在0℃用水(5mL)淬灭，然后用EtOAc(5mL)萃取三次，并用Na₂SO₄干燥。合并有机层并真空浓缩，得到粗产物，为黄色油状物。粗产物通过制备型HPLC纯化，并通过冷冻干燥以获得期望产物叔丁基(1R，5S，6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(150mg，0.440mmol，43.4％产率)，为浅黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝286.0[M-56+H⁺]⁺

BB14

8-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷2，2，2-三氟乙酸酯

Boc-脱保护是如例如针对BB12的描述来进行。获得粗产物，为浅黄色油状物，且直接用于下一步(产率99％，纯度80％)。LC-MS(ESI)：m/z＝270.2[M+H⁺]⁺

a)叔丁基8-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯

向在DCM(2.24ml)中的2-氯-4-氟苯酚(65.6mg，48.8μl，448μmol)、叔丁基8-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(108mg，448μmol)和三苯膦(117mg，448μmol)的溶液逐滴加入DIAD(99.5mg，95.7μl，492μmol)，并将反应在室温下搅拌19h。通过添加饱和水性NaHCO₃来淬灭反应混合物。分离各相，并用DCM萃取水相三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩至干，得到褐色油状物。将该粗产物固定在Isolute上，并通过管柱层析法(SiO₂，0-30％在庚烷中的EtOAc)纯化，得到叔丁基8-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(45.9mg，26.3％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝314.2[M-56+H⁺]⁺

BB15

5-(2-氯-4-氟苯氧基)八氢环戊[c]吡咯2，2，2-三氟乙酸酯

如针对BB14所述来进行合成，从2-氯-4-氟苯酚(64.5mg，440umol)和叔丁基5-羟基六氢环戊五[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(100mg，440umol)开始。获得的产物为浅棕色油状物，Boc-脱保护后的产量为149.8mg(纯度82％)。LC-MS(ESI)：m/z＝256.2[M+H⁺]⁺

BB16

5-((2-氯-4-氟苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯2，2，2-三氟乙酸酯

BB16是类似如针对BB11描述来制备(步骤b和Boc脱保护)，使用叔丁基5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和1-(溴甲基)-2.氯-4-氟苯。

BB16的LC-MS(ESI)：m/z＝270.2[M+H⁺]⁺

BB17

5-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯2，2，2-三氟乙酸酯

BB17是类似如针对BB11描述来制备(步骤b和Boc脱保护)，使用叔丁基5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲苯)苯。

BB17的LC-MS(ESI)：m/z＝304.2[M+H⁺]⁺

BB18

5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯2，2，2-三氟乙酸酯

在20ml管中于氩气下，叔丁基5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(0.290g，745μmol)溶于DCM(4ml)中，加入TFA(574μl，7.45mmol)，并将反应在室温下搅拌1hr，且接着真空浓缩(与甲苯共沸)得到所期望的产物(321mg，90％纯度，96％)，为无色油状物。直接用于下一步。LC-MS(ESI)：m/z＝290.2[M+H⁺]⁺

a)叔丁基5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

在25ml四颈烧瓶中于氩气下，将叔丁基5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(0.250g，1.1mmol)溶于THF(5ml)，并加入2-氟-4-(三氟甲基)苯酚(198mg，138μl，1.1mmol)和三苯膦(317mg，1.21mmol)。将澄清的溶液在RT下搅拌5min，然后冷却至0至2℃，并在10min内缓慢加入DEAD(211mg，192μl，1.21mmol)，在2至4℃下继续搅拌1hr，并在RT下过夜。将50ml乙醚加入到反应混合物中，用2×25ml水、2×20ml饱和NaOH和1×20ml盐水萃取。有机部分经Mg₂SO₄干燥，，真空移除溶剂。粗物质通过由急速层析法纯化(硅胶，在庚烷中的0％至30％EtOAc)，得到产物，为无色油状物(290mg，67.7％)。LC-MS(ESI)：m/z＝334.2[M-56+H⁺]⁺

BB19

外消旋-(1S，4R，6R)-6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷2，2，2-三氟乙酸酯

Boc-脱保护是如例如针对BB18的描述来进行。得到浅黄色油状的粗产物，直接用于下一步(产率87％)。LC-MS(ESI)：m/z＝290.3[M+H⁺]⁺

a)外消旋-叔丁基(1R，4S，6S)-6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯

向在THF(5ml)中的外消旋-叔丁基(1R，4S，6S)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯的溶液(Synthonix，CAS 198835-05-1；0.300g，1.41mmol)的溶液中加入在THF(1.48ml，1.48mmol)中的1M叔丁醇钾，并将混浊的反应混合物在r.t下搅拌15min，然后加入1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(362mg，1.41mmol)。然后将反应混合物在r.t下搅拌60hr。将粗反应用乙酸乙酯稀释并用水萃取，收集有机相，并将水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干。粗物质通过急速层析法纯化(硅胶，在庚烷中的0％至80％EtOAc)，得到期望的产物，为无色油状物(237mg，43％)。LC-MS(ESI)：m/z＝334.2[M-56+H⁺]⁺

BB20

外消旋-(1S，4R，6S)-6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷2，2，2-三氟乙酸酯

BB20是类似如针对BB19描述来制备，使用外消旋-叔丁基(1R，4S，6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(Combi-Blocks QE-8592，CAS：207405-59-2)和1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯。

BB20的LC-MS(ESI)：m/z＝290.3[M+H⁺]⁺

BB21

外消旋-(1R，4R，5S)-5-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷2，2，2-三氟乙酸酯

BB21是类似如针对BB19描述来制备，使用外消旋-叔丁基(1R，4R，5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(AbovChem，CAS：

BB21的LC-MS(ESI)：m/z＝290.3[M+H⁺]⁺

BB22

6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷2，2，2-三氟乙酸酯

BB22是类似如针对BB19描述来制备，使用叔丁基6-羟基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸酯(Spirochem，CAS：1357353-36-6)和1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯。

BB21的LC-MS(ESI)：m/z＝290.2[M+H⁺]⁺

BB23

(1R，5S，7s)-7-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3-氧-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷2，2，2-三氟乙酸酯

BB23是类似如针对BB19描述来制备，使用叔丁基(1R，5S，7s)-7-羟基-3-氧-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(内，Spirochem，CAS：1148006-31-8)和1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯。

BB21的LC-MS(ESI)：m/z＝320.2[M+H⁺]⁺

BB24

(1R，3R，5S)-3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷2，2，2-三氟乙酸酯

BB24是类似如针对BB19描述来制备，使用叔丁基(1R，3r，5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(内，Spirochem，CAS：143557-91-9)和1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯。

BB21的LC-MS(ESI)：m/z＝304.2[M+H⁺]⁺

BB25

(1R，5S，6r)-6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷2，2，2-三氟乙酸酯

BB25是类似如针对BB18描述来制备，使用叔丁基(1R，5S，6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯和2-氯-4-氟苯酚。

BB25的LC-MS(ESI)：m/z＝276.2[M+H⁺]⁺

BB26

3-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐

BB26是类似如针对BB13描述来制备，使用叔丁基8-(甲基磺酰基氧基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯和2-氯-4-氟苯酚。

BB26的LC-MS(ESI)：m/z＝270.0[M+H⁺]⁺

实例29

式(I)化合物本身可用已知方式作为制造下列组成物的片剂的活性成分：

实例30

式(I)化合物本身可用已知方式作为制造下列组成物的胶囊的活性成分：

Claims

1.一种式(I)化合物

或其药用盐，其中：

X为N或C-R⁵；

L选自共价键、-(CH₂)_n-O-、-O-(CH₂)_p-和-SO₂-；

n为选自0、1、2和3的整数；

p为选自1、2和3的整数；

A为：

(i)被R⁶、R⁷和R⁸取代的C_6-14-芳基；或

(ii)被R⁹、R¹⁰和R¹¹取代的5至14元杂芳基；或

B为桥联双环杂环；

R¹为氢或C_1-6-烷基；

R²为氢或C_1-6-烷基；

R³为氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、卤素或羟基；

R⁴为氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、卤素或羟基；

R⁵为氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、卤素或羟基；并且

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立地选自氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、卤素、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、SF₅、C_1-6-烷基磺酰基、氰基、C_3-10-环烷基、C_6-14-芳基和5至14元杂芳基，其中所述C_3-10-环烷基、C_6-14-芳基和5至14元杂芳基任选地被1至2个选自卤素、氰基、SF₅ C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷基和卤代-C_1-6-烷氧基的取代基取代。

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R¹为氢。

3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R²为氢。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R³为氢。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁴为氢。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁵为氢。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁶选自氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基和卤素。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁶选自卤代-C_1-6-烷基和卤素。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁶选自CF₃、氯和氟。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁷选自氢和卤素。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁷为卤素。

12.根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁷为氟或氯。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁸为氢。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R⁹选自氢、C_3-10-环烷基和C_6-14-芳基，其中所述C_6-14-芳基被1至2个选自卤素和卤代-C_1-6-烷基的取代基取代。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R¹⁰选自氢和卤素。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R¹¹为氢。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中X为C-R⁵。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中L选自-(CH₂)_n-O-和-O-(CH₂)_p-。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中n为选自0和1的整数。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中p为1。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中A为被R⁶、R⁷和R⁸取代的C_6-14-芳基。

22.根据权利要求1至20中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中A为被R⁶、R⁷和R⁸取代的苯基。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B为包含1至3个选自N、S、和O的杂原子的6至14元桥联双环杂环。

24.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B为包含1至2个选自N和O的杂原子的6至9元桥联双环杂环。

25.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B为包含1个氮原子的6至8元桥联双环杂环。

26.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B选自8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基(a)；3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基(b)；3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基(c)；以及2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基(d)：

其中波浪线表示至羰基桥的连接点，所述羰基桥将B桥联至式(I)的六氢吡啶并噁嗪酮核。

27.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物：

其中：

X为N或CH；

L选自共价键、-(CH₂)_n-O-、-OCH₂-和-SO₂-；

n为选自0和1的整数；

A为：

(i)被R⁶和R⁷取代的C_6-14-芳基；或

(ii)被R⁹和R¹⁰取代的5至14元杂芳基；或

B为包含1至2个选自N和O的杂原子的6至9元桥联双环杂环；

R⁶选自氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基和卤素；

R⁷选自氢和卤素；

R⁹选自氢、C_3-10-环烷基和C_6-14-芳基，其中所述C_6-14-芳基被1至2个选自卤素和卤代-C₁-₆-烷基的取代基取代；并且

R¹⁰选自氢和卤素。

28.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IH)化合物：

其中：

L选自-(CH₂)_n-O-和-OCH₂-；

n为选自0和1的整数；

A为被R⁶和R⁷取代的C_6-14-芳基；

B为包含1个氮原子的6至8元桥联双环杂环；

R⁶选自卤代-C_1-6-烷基和卤素；并且

R⁷为卤素。

29.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(III)化合物：

其中：

L选自-(CH₂)_n-O-和-OCH₂-；

n为选自0和1的整数；

A为被R⁶和R⁷取代的苯基；

B选自8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基(a)；3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基(b)；3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基(c)；以及2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基(d)：

其中波浪线表示至羰基桥的连接点，所述羰基桥将B桥联至式(I)的六氢吡啶并噁嗪酮核；

R⁶选自CF₃、氯和氟；并且

R⁷为氟或氯。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自公开于表1的化合物。

31.根据权利要求1至29中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自由以下项组成的组：

(4aR，8aS)-6-[(1R，5S，6r)-6-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-[5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-[rel-(1R，4R，5S)-5-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；和

(4aR，8aS)-6-[(1S，5R)-3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮。

32.一种制备根据权利要求1至31中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐的方法，所述方法包括：

(a)使式1的第一胺，其中R¹和R²如权利要求1至31中任一项所述，

与第二胺2，其中A、B、L、X、R³和R⁴如权利要求1至31中任一项所述

在碱和脲形成剂的存在下反应，以形成所述式(I)化合物；并且任选地

(b)将所述式(I)化合物转化为其药用盐。

33.根据权利要求1至31中任一项所述的式(I)化合物，其根据权利要求32所述的方法制备。

34.根据权利要求1至31和权利要求33中任一项所述的式(I)化合物，其用作治疗活性物质。

35.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至31和权利要求33中任一项所述的式(I)化合物和治疗惰性载体。

36.根据权利要求1至31和权利要求33中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐或根据权利要求35所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的用途。

37.根据权利要求1至31和权利要求33中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐或根据权利要求35所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的用途。

38.根据权利要求1至31和权利要求33中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐或根据权利要求35所述的药物组合物，所述化合物或其药用盐或所述药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。

39.根据权利要求1至31和权利要求33中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐或根据权利要求35所述的药物组合物，所述化合物或其药用盐或所述药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。

40.根据权利要求1至31和权利要求33中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。

41.根据权利要求1至31和权利要求33中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。

42.一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至31和权利要求33中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐或根据权利要求35所述的药物组合物。

43.一种用于治疗或预防多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、哺乳动物的与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至31和权利要求33中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐或根据权利要求35所述的药物组合物。

44.如前所述的本发明。