CN114364405A

CN114364405A - 作为诊断剂和放射性核素治疗剂的前列腺特异性膜抗原(psma)抑制剂

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Publication number: CN114364405A
Application number: CN202080031397.4A
Authority: CN
Inventors: H·F·孔; 查智豪; K·普罗埃斯尔; S·R·崔
Original assignee: Five Eleven Pharma Inc
Current assignee: Five Eleven Pharma Inc
Priority date: 2019-04-26
Filing date: 2020-04-27
Publication date: 2022-04-15
Anticipated expiration: 2040-04-27
Also published as: MX2021013055A; CN114364405B; WO2020220023A1; JP2022529379A; US20220125959A1; AU2020262961A1; JP2024164052A; KR20220004125A; CA3137963A1; EP3958916A4; EP3958916A1

Abstract

本公开涉及根据式I的化合物。这些化合物对PSMA结合位点表现出极为良好的结合亲和力。它们包含放射性同位素或可以用放射性金属例如[⁶⁸Ga]或[¹⁷⁷Lu]标记的螯合部分。本公开还涉及包含药物可接受的载体和式I的化合物或其络合物或其药学上特定的盐的药物组合物。

Description

作为诊断剂和放射性核素治疗剂的前列腺特异性膜抗原 (PSMA)抑制剂

发明领域

本发明属于放射性核素成像和治疗剂领域。特别地，公开了基于脲的前列腺特异性膜抗原(PSMA)抑制剂的衍生物，包括具有能够螯合放射性金属的螯合部分的衍生物和具有卤化标记的苯基的衍生物。

发明背景

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是高度特异性前列腺上皮细胞膜抗原。其天然底物为N-乙酰-天冬氨酰谷氨酸和叶酰-聚-γ-谷氨酸(前列腺相关PSMA)(方案1)。

方案1

PSMA在包括前列腺癌在内的不同肿瘤中高度表达。通常，PSMA表达在较高级别的癌症和转移性疾病中增加。在实体瘤的绝大多数新血管系统中，存在PSMA高表达，但在正常血管系统中不存在。这使得PSMA成为癌症检测和疗法的适合靶标。

文献中已经报道了许多基于小分子的PSMA成像剂。已采用不同的PSMA靶向性核心结构，包括：2[(3-氨基-3-羧丙基)(羟基)(氧膦基)-甲基]戊-1,5-二酸(GPI)、2-(3-巯基丙基)戊二酸(2-PMPA)、氨基磷酸酯，且特别是脲-Glu基团(Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx))(方案2)。参见，例如US2004054190；Kozikowski AP等人，J.Med.Chem.47:1729-38(2004)。基于这些结合核心结构，据报道许多PSMA抑制剂具有高度选择性和功效。在用不同的同位素标记后，它们被公开为可用于体内成像(SPECT或PET)以及放射性核素疗法。

方案2

使用基于脲的配体系统(Glu-NH-CO-NH或Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx))的几种潜在的PSMA-靶向的成像剂，包括SPECT成像剂：[¹²³I]MIP-1072、[¹²³I]MIP-1095、[^99mTc]MIP-1404和[^99mTc]Tc-MIP-1405(方案3)已经进入临床试验。II期临床研究结果表明，这些SPECTPSMA成像剂适合于诊断前列腺和其他相关实体瘤。

方案3

还报道了靶向PSMA的¹⁸F标记的PET成像剂(方案4)。

方案4

近二十年来，存在许多关于利用⁶⁸Ga标记的小分子和多肽对各种肿瘤进行成像的报道。其中[⁶⁸Ga]DOTA-TOC、[⁶⁸Ga]DOTA-TATE和[⁶⁸Ga]DOTA-NOC被用作检测表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤(NET)的试剂。⁶⁸Ga标记的化合物[⁶⁸Ga]PSMA-11获得充分研究(方案4)。已经产生的临床数据显示了检测和监测前列腺癌的能力[4]。已经报道了靶向PSMA结合的其他⁶⁸Ga标记的化合物，包括⁶⁸Ga PSMA-093(方案4)，据报道其具有改善的肿瘤靶向特性和药物动力学[5]。参见美国专利申请公布号No.2016/0228587。

基于靶向在大多数前列腺癌患者中过表达的PSMA结合位点，将¹⁷⁷Lu标记的PSMA-617和DOTAGA-(yl)-fk(sub-KuE)(PSMA-I&T)报道为PSMA靶向的放射性核素疗法(方案5)(参见综述[10-13][14][15])。[¹⁷⁷Lu]PSMA 617[16]和[¹⁷⁷Lu]PSMA I&T[17](方案5)的临床试验结果令人鼓舞。

方案5

用于疗法的另一种放射性核素为¹³¹I，它发射电子(β辐射)，其物理半衰期为8.02天，发射最大β能量为606keV(89％丰度)和364keVγ射线(81％丰度)。使用¹³¹I碘化物治疗甲状腺癌症已有很长的历史。这是甲状腺患者的标准护理。据报道，¹³¹I标记的MIP-1095(方案3)显示出高PSMA结合亲和力(Ki＝4.6nM)，并且为一种有吸引力的可替代性PSMA靶向放射性核素治疗剂[1]。此前，据报道在接头区具有结构修饰的几种放射性碘化成像剂和治疗剂具有改进的肿瘤靶向特性和药物动力学。参见美国专利申请公布号No.2016/0228587。

继续存在进一步改进用于体内成像和放射性核素疗法的作为PSMA抑制剂的Glu-NH-CO-NH-Lys衍生物的需求。

发明概述

在一个实施方案中，本公开涉及根据式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

Z为螯合部分，或

具有Z¹的结构的基团：

其中Y¹⁰为CH或N；

L和L^a的每一个独立地为价键或在链、环或其组合中包含1至6个碳原子的二价连接部分，其中至少一个碳原子任选地被O、-NR³-或-C(O)-替代；

R^*为放射性同位素；

R²²选自烷基、烷氧基、卤素基团、卤代烷基和CN；

p为0至4的整数，其中当p大于1时，R²²每个相同或不同；

W为靶向PSMA的配体；

T¹各自独立地具有T¹¹或T¹²的结构：

其中R²³为-(CH₂)_aCO₂H，且a为0至4的整数；

T²各自独立地具有T²¹或T²²的结构：

其中b为1至6的整数，且G¹为O、S或NR³；

q为0、1、2或3；

r为0、1或2；

A²为价键或在链、环或其组合中包含1至20个碳原子的二价连接部分，其中一个或多个碳原子可以任选地被O、-NR⁴⁰-或-C(O)-替代；

B²为H，

其中c为1至4的整数，

G为O、S或NR³；

X²为O、S或-NR⁴¹-；

R³、R⁴⁰和R⁴¹的每一个独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基和杂芳基。

R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶的每一个独立地为氢、烷基、烷氧基或卤素基团；

R³⁷和R³⁸的每一个独立地为氢、烷基、芳基或烷基芳基；

R³⁹各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素基团、卤代烷基和CN；

s为0或1；且

v为0至4的整数，其中当v大于1时，每个R³⁹相同或不同；

条件是，如果s为1，-X²-A²-B²为-OH，r为0，q为1，且T¹为T¹¹，

则Z不为Z¹或

在一个实施方案中，本公开涉及使受试者成像的方法，其包括向该受试者施用本申请中公开的放射性标记的化合物；并且获得该受试者或该受试者的一部分的图像。在另一个实施方案中，所述的成像方法包括使用能够检测正电子发射的装置获得图像。

另外，本公开涉及制备式I的化合物的方法。

在另一个实施方案中，本公开涉及治疗受试者的一种或多种肿瘤的方法，其包括向该受试者施用有效量的本申请中公开的化合物或络合物。在一些实施方案中，所述的肿瘤为过表达PSMA的肿瘤。在一些实施方案中，所述的肿瘤为前列腺肿瘤、神经内分泌肿瘤或内分泌肿瘤。在一些实施方案中，所述的肿瘤为前列腺肿瘤。

附图简述

图1显示放射性标记的[⁶⁸Ga]4的HPLC色谱图。固定相：Eclipse XDB-C18柱5μ,4.6x150mm；流动相：A：0.1％TFA/水；B：0.1％TFA/ACN；梯度：0-8min A/B 100/0-0/100；2mL/min。

图2显示放射性标记的[¹⁷⁷Lu]4的HPLC色谱图。固定相：Eclipse XDB-C18柱5μ,4.6x150mm；流动相：A：0.1％TFA/水；B：0.1％TFA/ACN；梯度：0-4min A/B 85/15-0/100,4-11min A/B 85/15至30/70,11-14min A/B 30/70-85/15；1mL/min。

图3显示放射性标记的被保护的中间体[¹²⁵I]24、冷标准26和最终化合物[¹²⁵I]26的放射性踪迹的HPLC色谱图。固定相：Agilent Porocell 120EC-C18柱2.7μ,4.6x50mm；流动相：A：0.1％TFA/水；B：0.1％TFA/ACN；梯度：0-1min A/B 80/20,1-16min A/B 80/20至0/100,16-16.5min A/B 0/100-80/20,16.5-20min A/B 80/20；2mL/min。

发明详述

已经报道了许多不同的放射性核素和许多不同的精确靶标[8]。治疗诊断方法提供了精准医学的个性化手段。适合的同位素之一为Lu-177[8,18,19]。具有6.65天的物理半衰期的镥-177(Lu-177)为适合的治疗放射性核素，其发射β射线(490keV)、γ射线和X射线(113keV(3％),210keV(11％))。

基于靶向PSMA的试剂，PSMA在大部分前列腺癌患者中过表达，已经制备了用于诊断成像和放射性核素疗法的放射性标记的试剂。将¹⁷⁷Lu标记的PSMA-617和DOTAGA-(yl)-fk(sub-KuE)(PSMA-I&T)报道为PSMA靶向的放射性核素疗法(参见综述[10-13][14][15]。PSMA-617[16]和PSMA-I&T[17]作为放射性核素治疗剂的临床试验结果是富有希望的。

在过去的二十年中，存在许多有关使用放射性金属标记的小分子和肽用于成像各种肿瘤的报道，其中，[⁶⁸Ga]DOTA-TOC、[⁶⁸Ga]DOTA-TATE和[⁶⁸Ga]DOTA-NOC为通常使用的检测表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤(NET)的试剂。近来，已经将[⁶⁸Ga]PSMA-11报道为靶向前列腺癌患者中PSMA过表达的有效PET成像剂。

已经报道了制备用镥(Lu-177)标记的放射性核素治疗剂的另外的螯合物。螯合基团包括许多环状和无环聚氮杂羧酸(方案6)，其分别具有15-30的稳定常数(logK_d)。这些改进的螯合物1,4,7,10-四氮杂环十二烷、1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸(DOTAGA)和1,4,7,10-四氮杂环十二烷,1,7-(二戊二酸)-4,10-二乙酸(DOTA(GA)2)具有在室温下形成稳定¹⁷⁷Lu标记的络合物的优势(即在体外和体内稳定)，这简化了制备并且使其更适合于临床环境。

所公开的许多化合物包括DOTAGA和DOTA(GA)2，这二者均可以与不同放射性金属(M)，包括⁶⁸Ga(用于诊断)[6]和¹⁷⁷Lu(用于放射性核素疗法)[7]形成稳定的螯合络合物。(方案6)。

方案6

在本申请中公开的化合物或络合物中，通过对这些化合物的化学结构进行特定修饰(例如改变连接基)，例如，碘化和镥标记的PSMA抑制剂，改善了体内生物分布特性。结构调整已经在荷载PSMA肿瘤的小鼠中产生了更高的肿瘤摄取和更快的肾脏排泄(降低非靶标辐射剂量)。

当用发射β或α的同位素标记时，这些新的试剂对于放射性核素疗法是有价值的；但当用发射γ的同位素标记时，这些试剂还可以用作诊断剂。

报道了具有新的苯氧基连接基的化合物。参见美国专利申请公布号No.2017/0189568，通过引用将其全文并入本说明书。该系列的PSMA抑制剂，包括基于脲的PSMA靶向部分和新的与不同螯合基团的连接基的亚结构，产生了稳定的金属络合物(包括Lu-177)。通过体外结合、肿瘤细胞摄取和体内生物分布研究测试了它们。这些PSMA抑制剂显示出良好的结合亲和力和对荷载前列腺肿瘤的裸小鼠的体内靶向能力。例如，新的PSMA抑制剂可以具有螯合部分，例如络合物或化合物A；或它们可以具有a：放射性金属DOTAGA络合物，b：放射性金属DOTA(GA)2络合物，或c：放射性卤素(方案7)。

方案7

在一个实施方案中，本公开涉及根据式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

Z为螯合部分，或

具有Z¹的结构的基团：

其中Y¹⁰为CH或N；

R^*为放射性同位素；

R²²选自烷基、烷氧基、卤素基团、卤代烷基和CN；

p为0至4的整数，其中当p大于1时，R²²每个相同或不同；

W为靶向PSMA的配体；

T¹各自独立地具有T¹¹或T¹²的结构：

其中R²³为-(CH₂)_aCO₂H，且a为0至4的整数；

T²各自独立地具有T²¹或T²²的结构：

其中b为1至6的整数，且G¹为O、S或NR³；

q为0、1、2或3；

r为0、1或2；

B²为H、

其中c为1至4的整数，

G为O、S或NR³；

X²为O、S或-NR⁴¹-；

R³⁷和R³⁸的每一个独立或地为氢、烷基、芳基或烷基芳基；

s为0或1；且

v为0至4的整数，其中当v大于1时，R³⁹每个相同或不同；

条件是，如果s为1，-X²-A²-B²为-OH，r为0，q为1，其T¹为T¹¹，

则Z不为Z¹或

在一些实施方案中，Z为螯合部分。螯合部分为本领域中已知的且它们是指结合金属的基团。在一些实施方案中，Z为螯合部分，其选自DOTA、NOTA、NODAGA、DOTAGA、DOTA(GA)2、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、CHX-DTPA、AAZTA、DEDPA和氧代-DO3A。这些螯合部分衍生自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三偶氮壬-1-基)戊二酸(NODAGA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷,1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸(DOTAGA)和1,4,7,10-四氮杂环十二烷,1,7-(二戊二酸)-4,10-二乙酸(DOTA(GA)2)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟基甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1.]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(PCTA)、N'-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-N-羟基琥珀酰亚胺(DFO)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、反式-环己基-二亚乙基三胺五乙酸(CHX-DTPA)、1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸(氧代-Do3A)、对-异硫氰酸苄基-DTPA(SCN-Bz-DTPA)、1-(对-异硫氰酸苄基)-3-甲基-DTPA(1B3M)、2-(对-异硫氰酸苄基)-4-甲基-DTPA(1M3B)、1-(2)-甲基-4-异氰酸-DTPA(MX-DTPA)。有用的螯合部分公开在US 2016/0228587中，通过引用将其全文并入本说明书。

在一些实施方案中，Z为

A¹为价键或在链、环或其组合中包含1至20个碳原子的二价连接部分，其中一个或多个碳原子可以任选地被O、-NR⁴⁰-或-C(O)-替代；

B¹为H、

其中c为1至4的整数；

X¹为O、S或-NR⁴¹-；且

D为衍生自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的二价螯合基团。

在一些实施方案中，D选自：和

在这些二价螯合基团中，上部右侧的连接位点连接至T¹基团，且下部连接位点连接至X¹基团。

在一些实施方案中，D选自：

在一些实施方案中，D选自：

在一些实施方案中，A¹为价键或在链、环或其组合中包含1至16个碳原子的二价连接部分，其中一个或多个碳原子可以任选地被O、-NR⁴⁰-或-C(O)或替代。在一些实施方案中，A¹为价键或-(CH²)_n-、-(CH₂)_nC(O)NH-,-(CH₂CH₂O)_n-或-(CH₂CH₂O)_n(CH₂CH₂NH)_n-；且n各自独立地为1、2、3或4。在一些实施方案中，A¹为价键、-(CH₂)_nC(O)NH-或-(CH₂CH₂O)_n(CH₂CH₂NH)_n-；且n为1、2或3。在一些实施方案中，A¹为价键、-(CH₂)C(O)NH-或-(CH₂CH₂O)₂(CH₂CH₂NH)-。

在一些实施方案中，B²为H、

其中c为1至3的整数。在一些实施方案中，c为3。

在一些实施方案中，X¹为O或-NH-。在一些实施方案中，X¹为O，A¹为价键，且B¹为H。在一些实施方案中，X¹为-NH-，A¹为-(CH₂)C(O)NH-或-(CH₂CH₂O)₂(CH₂CH₂NH)-，且B¹为

在一些实施方案中，Z选自：

在一些实施方案中，Z选自：

在一些实施方案中，Z为具有Z¹的结构的基团：

其中Y¹⁰是CH或N；和

R^*为放射性同位素；

R²²选自烷基、烷氧基、卤素基团、卤代烷基和CN；

p为0至4的整数，其中当p大于1时，R²²每个相同或不同。

有用的放射性同位素(即放射性同位素)包括正电子发射和光子发射性同位素。放射性同位素为本领域中已知的，且它们可以为，例如，¹¹C、¹⁸F、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I和²¹¹As。¹²⁴I用用于PET成像。²¹¹As可以用于放射性核素疗法。在一些实施方案中，放射性同位素为放射性卤素。在一些实施方案中，放射性同位素发射光子且可以用于SPECT中，例如¹²³I和¹³¹I。

在一些实施方案中，L为价键或在链、环或其组合中包含1至6个碳原子的二价连接部分，其中至少一个碳原子任选地被O、-NR³-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，L为价键。在另一个实施方案中，L为包含C₁-C₆亚烷基的二价连接部分，其中至少一个碳原子任选地被O、-NR³-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，L为(CH₂)_n、-(OCH₂CH₂)_n-、-(NHCH₂CH₂)_n-或-C(O)(CH₂)_n-，其中n为1、2或3。在另一个实施方案中，L为-OCH₂CH₂-。二价连接部分的其他有用的实例包括-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-OCH₂CH₂CH₂-、-NHCH₂CH₂-、-NHCH₂CH₂CH₂-、-COCH₂-、-COCH₂CH₂-和-COCH₂CH₂CH₂-。

在一些实施方案中，L^a为价键或在链、环或其组合中包含1至6个碳原子的二价连接部分，其中至少一个碳原子任选地被O、-NR³-或-C(O)-替代。在另一个实施方案中，L^a为包含C₁-C₆亚烷基的二价连接部分，其中至少一个碳原子任选地被O、-NR³-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，L^a为-C(O)-。

在一些实施方案中，R²²选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素基团、卤代C₁-C₄烷基和CN。在一些实施方案中，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0。

在一些实施方案中，Y¹⁰为CH。在一些实施方案中，Y¹⁰为N。

在一些实施方案中，Z具有如下结构：

其中I(碘)为放射性的。在一些实施方案中，放射性碘为¹²⁵I。在一些实施方案中，放射性碘为¹³¹I。

靶向PSMA的配体为本领域中已知的并且它们是指可以结合至PSMA的基团。靶向PSMA的配体可以为本说明书中所讨论的基于脲的配体系统。

在一些实施方案中，靶向PSMA的配体W具有如下结构：

其中R²⁰和R²¹各自独立地为氨基酸残基，该氨基酸残基通过其氨基连接至相邻-C(O)-基团。

在一些实施方案中，W具有如下结构：

其中R²为氢或羧酸保护基，x为1至6的整数，且y为1至4的整数。在一个实施方案中，W具有如下结构：

在某些实施方案中，本公开的化合物由通式I和所附定义表示。

部分-[T¹]_q-[T²]_r-表示连接部分。在一些实施方案中，T¹各自独立地具有T¹¹或T¹²的结构：

其中R²³为-(CH₂)_aCO₂H，a为0至4的整数。在一些实施方案中，a为0、1或2。在一些实施方案中，a为2。

在一些实施方案中，T¹²为：

在一些实施方案中，-[T¹]_q-为：

在一些实施方案中，T²各自独立地具有T²¹或T²²的结构：

其中b为1至6的整数，且G¹为O、S或NR³。在一些实施方案中，b为1、2、3或4。在一些实施方案中，b为3或4。在一些实施方案中，G¹为O或-NH-。在一些实施方案中，G¹为O。在一些实施方案中，R³¹和R³²的每一个独立地为氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤素基团。在一些实施方案中，R³¹和R³²均为氢。

在一些实施方案中，-[T²]_r-为：

在一些实施方案中，A²为价键或在链、环或其组合中包含1至16个碳原子的二价连接部分，其中一个或多个碳原子可以任选地被O、-NR⁴⁰-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，A²为价键或-(CH₂)_n-,-(CH₂)_nC(O)O-、-(CH₂)_nC(O)NH-、-(CH₂CH₂O)_n-或-(CH₂CH₂O)_n(CH₂CH₂NH)_n-；且n各自独立地为1、2、3或4。在一些实施方案中，A²为价键或-(CH₂)_nC(O)NH-；且n为1、2或3。在一些实施方案中，A²为价键或-(CH₂)C(O)NH-。

在一些实施方案中，B²为H、

其中c为1至3的整数。在一些实施方案中，c为3。

在一些实施方案中，X²为O或-NH-。在一些实施方案中，X²为O，A²为价键，且B²为H。在一些实施方案中，X²为-NH-，A²为价键或-(CH₂)C(O)NH-，且B²为

在一些实施方案中，R³、R⁴⁰和R⁴¹的每一个独立地选自氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₆环烷基、杂环己烷、芳基、C₁-C₄烷基芳基和杂芳基。在一些实施方案中，R³、R⁴⁰和R⁴¹的每一个为氢。

在一些实施方案中，R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶的每一个独立地为氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤素基团。在一些实施方案中，R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶为氢。

在一些实施方案中，R³⁷和R³⁸的每一个独立地为氢、C₁-C₄烷基、芳基或C₁-C₄烷基芳基。在一些实施方案中，R³⁷和R³⁸的每一个独立地为氢、苯基、苄基或甲基萘基。

在一些实施方案中，R³⁹各自独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素基团、卤代C₁-C₄烷基和CN。在一些实施方案中，R³⁹各自独立地为甲基、甲氧基、卤代甲基或卤素基团。在一些实施方案中，v为0、1或2。在一些实施方案中，v为0。

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-A的结构：

或其药学上可接受的盐，其中R^37a为任选被取代的苯基或任选被取代的萘基。

在一些实施方案中，式I的化合物具有式I-B的结构：

在一些实施方案中，式I的化合物具有下式的结构：

或其药学上可接受的盐，其中q为1或2。

在一些实施方案中，式I的化合物具有下式的结构：

或其药学上可接受的盐，其中q为1或2。

在一些实施方案中，式I的化合物具有式III-A的结构：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式I的化合物具有式III-B的结构：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式I的化合物具有式IV-A或IV-B的结构：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，R^37a为芳基。在一个实施方案中，R^37a为任选被取代的苯基。在另一个实施方案中，R^37a为任选被取代的萘基。在一些实施方案中，R^37a为苯基。

上述式I的A¹、B¹、X¹、A²、B²、X²、T¹、T²、q、r、Z和W的定义适用于式I-A、I-B、II-A、II-B、II-C、II-D、II-AA、II-BB、II-CC、II-DD、III-A、III-B、IV-A和IV-B的任意一个。

在一些实施方案中，式I的化合物具有如下结构：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式I的化合物具有如下结构：

或其药学上可接受的盐，其中I(碘)为放射性的。在一些实施方案中，放射性碘为¹²⁵I。在一些实施方案中，放射性碘为¹³¹I。

在一些实施方案中，本公开涉及包含本申请中公开的与金属M螯合的根据式I的化合物的络合物，其中Z为螯合部分。在一些实施方案中，金属M选自²²⁵Ac、⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、^203/212Pb、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁷²As、^99mTc、¹¹¹In、⁹⁰Y、⁹⁷Ru、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁵²Fe、^52mMn、¹⁴⁰La、¹⁷⁵Yb、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁴⁹Pm、¹⁷⁷Lu、¹⁴²Pr、¹⁵⁹Gd、²¹³Bi、⁶⁷Cu、¹¹¹Ag、¹⁹⁹Au、¹⁶¹Tb和⁵¹Cr。在一些实施方案中，金属M为⁶⁸Ga或¹⁷⁷Lu。在一些实施方案中，金属M为⁶⁸Ga。在一些实施方案中，金属M为¹⁷⁷Lu。

获得用于PET/CT的放射性药物的富有吸引力和通用的方法为使用⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器产生⁶⁸Ga(T_1/2＝68min)PET成像剂。使用用于PET成像的⁶⁸Ga存在几个优点：(1)其为短寿命正电子发射体(半衰期68min，β⁺)。(2)⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器在不使用附近的回旋加速器的实验室环境中轻易地产生⁶⁸Ga。(3)母体⁶⁸Ge具有270天的物理半衰期，从而提供6-12个月的有用寿命。(4)目前存在几个提供在常规基础上用于临床实践的该发生器的商品供应商。(5)Ga(III)的配位化学具有高度灵活性且已经报道了大量具有可变稳定常数和金属螯合选择性的Ga螯合物；已经证实⁶⁸Ga放射性药物靶向用于癌症诊断的不同组织或生理过程。

在一些实施方案中，所述络合物具有如下结构：

或其药学上可接受的盐，其中X¹、X²、A¹、A²、B¹、B²和M如本申请中所定义。在一些实施方案中，X¹为O或-NH-；X²为O或-NH-；A¹为价键、-(CH₂)C(O)NH-或-(CH₂CH₂O)₂(CH₂CH₂NH)-；A²为价键或-(CH₂)C(O)NH-；且B¹和B²的每一个独立地为H、

在一些实施方案中，所述络合物具有如下结构：

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本公开涉及制备式I的化合物或其络合物的方法。

在一个实施方案中，本公开提供包含药学上可接受的载体和本申请中公开的化合物或络合物的药物组合物。本公开还提供包含药学上可接受的载体和本申请中公开的化合物的药学上可接受的盐或络合物的药物组合物。

在一个实施方案中，本公开提供试剂盒制品，其包含含有式I的化合物或其用于i.v.注射的药学上可接受的等渗溶液和关于诊断成像(例如⁶⁸Ga)和放射疗法用途(例如¹¹⁷Lu)的说明书。

本公开还提供体内成像的方法，其包括向受试者施用有效量的本申请中公开的放射性金属络合物或放射性化合物，并且检测所述络合物或化合物在受试者中的放射性模式。在一个实施方案中，本公开涉及使受试者成像的方法，其包括向该受试者施用放射性标记的本申请中公开的化合物；并且获得该受试者或该受试者的一部分的图像。在另一个实施方案中，所述的成像方法包括用能够检测正电子发射的装置获得图像。

本公开还提供体内成像方法，其包括向受试者施用有效量的本申请中公开的放射性金属络合物和放射性化合物，并且检测所述络合物或化合物在所述受试者中的放射性模式。

本公开提供治疗受试者的一种或多种肿瘤的方法，其包括向受试者施用有效量的本申请中公开的放射性金属络合物或放射性化合物。在一些实施方案中，所述的肿瘤为过表达PSMA的肿瘤。在一些实施方案中，所述的肿瘤为前列腺肿瘤、神经内分泌肿瘤或内分泌肿瘤。在一些实施方案中，所述的肿瘤为前列腺肿瘤。

本公开化合物可以施用的典型受试者为哺乳动物，特别是灵长类，尤其是人。对于兽医应用，广泛多种受试者可以适合，例如家畜，例如牛、绵羊、山羊、母牛、猪等；家禽，例如鸡、鸭、鹅、火鸡等；以及驯养动物，特别是宠物，例如狗和猫。对于诊断或研究应用，广泛多种哺乳动物为适合的受试者，包括啮齿类动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠)、家兔、灵长类和猪，例如近交猪等。另外，对于体外应用，例如体外诊断和研究应用，上述受试者的体液和细胞样品适合于应用，例如哺乳动物，特别是灵长类，例如人，血液、尿或组织样品，或对兽医应用提及的动物的血液尿或组织样品。

根据本公开的放射性药物可以为发射正电子的镓-68络合物，其与⁶⁸Ge/⁶⁸Ga母体/子代放射性核素发生器系统结合使用，允许PET成像研究，从而避免与用于放射性核素产生相关的室内回旋加速器操作相关的昂贵费用。

使用制备肠胃外诊断剂的标准技术将络合物配制成适合于静脉内施用的水溶液。例如，通过可商购0.2微米滤器，可以将本发明络合物的水溶液灭菌。典型地以有效提供足以提供用于使组织成像的必需光子(γ/正电子)通量的放射性核素络合物的组织浓度的量静脉内施用这些络合物。实现可接受的组织成像的本公开任意指定络合物的剂量水平取决于其特定生物分布和组织成像设备的灵敏度。可以通过常规实验确定有效的剂量水平。它们典型地在约5至约30豪居里。如果络合物为用于使心肌组织PET成像的镓-68络合物，则可以通过静脉内施用约5至约30豪居里的络合物获得足够的光子通量。

本发明中所用的术语“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和非天然氨基酸。天然存在的氨基酸是指已知用于形成蛋白质的基本成分的氨基酸，包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其组合。非天然氨基酸的实例包括：酪氨酸氨基酸的非天然类似物；谷氨酰胺氨基酸的非天然类似物；苯丙氨酸氨基酸的非天然类似物；丝氨酸氨基酸的非天然类似物；苏氨酸氨基酸的非天然类似物；烷基、芳基、酰基、叠氮基、氰基、卤代、肼、酰肼、羟基、烯基、炔基、醚、硫醇、磺酰基、硒基、酯、硫代酸、硼酸酯、烃代硼酸酯、磷基、膦酰基、膦、杂环、烯酮、亚胺、醛、羟基胺、酮基或氨基取代的氨基酸或其任意的组合；具有光可活化的交联基的氨基酸；自旋标记的氨基酸；荧光氨基酸；具有新的官能团的氨基酸；与另一种分子发生共价或非共价相互作用的氨基酸；结合金属的氨基酸；包含金属的氨基酸；放射性氨基酸；光敏笼状和/或光可异构化的氨基酸；包含生物素或生物素-类似物的氨基酸；糖基化或碳水化合物修饰的氨基酸；包含酮基的氨基酸；包含聚乙二醇或聚醚的氨基酸；重原子取代的氨基酸；化学可裂解或光可裂解的氨基酸；荷载延长的侧链的氨基酸；包含毒性基团的氨基酸；糖取代的氨基酸，例如糖取代的丝氨酸等；包含碳连接的糖的氨基酸；氧化还原活性的氨基酸；包含α-羟基的酸；包含氨基硫代酸的氨基酸；α,α二取代的氨基酸；β-氨基酸；以及脯氨酸以外的环状氨基酸。

本发明中所用的术语“烷酰基”是指如下结构：

其中R³⁰为烷基、环烷基、芳基、(环烷基)烷基或芳基烷基，其中任意一个任选地被取代。酰基可以为，例如C_1-6烷基羰基(例如，诸如，乙酰基)、芳基羰基(例如，诸如，苯甲酰基)、乙酰丙酰基或新戊酰基。在另一个实施方案中，酰基为苯甲酰基。

本发明中所用的术语“烷基”包括支链和直链饱和脂族烃基，其具有指定数量的碳原子。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。优选的烷基为C₁-C₁₀烷基。典型的C_1-10烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,2-二甲基己基、1,3-二甲基己基、3,3-二甲基己基、1,2-二甲基庚基、1,3-二甲基庚基和3,3-二甲基庚基等。在一个实施方案中，有用的烷基选自直链C_1-6烷基和支链C_3-6烷基。典型的C_1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、异-丁基、戊基、3-戊基、己基等。在一个实施方案中，有用的烷基选自直链C_2-6烷基和支链C_3-6烷基。典型的C_2-6烷基包括乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、异-丁基、戊基、3-戊基、己基等。在一个实施方案中，有用的烷基选自直链C_1-4烷基和支链C_3-4烷基。典型的C_1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基和异-丁基。

本发明中所用的术语“环烷基”包括饱和环基团，其具有指定数量的碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基典型地具有3至约12个环成员。在一个实施方案中，环烷基具有一个或两个环。在另一个实施方案中，环烷基为C₃-C₈环烷基。在另一个实施方案中，环烷基为C_3-7环烷基。在另一个实施方案中，环烷基为C_3-6环烷基。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘和金刚烷基。

本发明中所用的术语“杂环烷基”是指饱和杂环烷基。

本发明中所用的术语“芳基”包括C_6-14芳基，尤其C_6-10芳基。典型的C_6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、联邻亚苯基和芴基，更优选苯基、萘基和联苯基。

本发明中所用的术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指具有5-14个环原子的基团，其中6、10或14个π电子在环阵列中共享，并且包含碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子，或4个氮原子。在一个实施方案中，杂芳基为5元至10元杂芳基。杂芳基的实例包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑酮基、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。典型的杂芳基包括噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基和1H-咪唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基和四唑-5-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。5元杂芳基可以包含至多4个杂原子。6元杂芳基可以包含至多3个杂原子。每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。

适合的羧酸保护基为本领域中众所周知的，并且包括，例如Wuts,P.G.M.&Greene,T.W.,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,pp.16-430(J.Wiley&Sons,2007)中公开的任意适合的羧酸保护基，通过引用将其全文并入本说明书。本领域技术人员熟知保护基的选择、连接和裂解，并且可以理解，许多不同的保护基为本领域中已知的，保护基彼此的适合性取决于计划的特定合成方案。适合的羧酸保护基包括，例如甲酯、叔丁酯、苄酯和烯丙酯。

用于合成的材料和方法

通用

全部试剂和溶剂均商购获得(Aldrich、Acros或Alfa Inc.)并且在没有进一步纯化的情况下使用，另有说明的除外。通过分子筛系统(Pure Solve Solvent PurificationSystem；Innovative Technology,Inc.)干燥溶剂。¹H和¹³C NMR光谱使用Bruker Avance光谱仪分别在400MHz和100MHz记录，并且参比所显示的NMR溶剂。以ppm(δ)，Hz表示的耦合常数J报告化学位移。用单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、宽峰(br)和多重峰(m)定义多重峰性。使用Agilent(Santa Clara,CA)G3250AA LC/MSD TOF系统获得高分辨率质谱(HRMS)数据。使用Merck(Darmstadt,Germany)硅胶60F₂₅₄板进行薄层色谱(TLC)分析。一般而言，通过填充硅胶(Aldrich)的急骤柱色谱法(FC)纯化粗品化合物。使用Agilent 1100系列系统进行高效液相色谱法(HPLC)。γ计数器(Cobra II自动γ计数器,Perkin-Elmer)测定⁶⁸Ga放射性。用预先涂覆的硅胶60F₂₅₄板，通过薄层色谱(TLC)分析，监测非放射性化学化合物的反应。[⁶⁸Ga]GaCl₃的水溶液得自⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器(Radiomedix Inc.)。固相萃取筒(SEP

Light QMA,

HLB 3cc)得自Waters(Milford,MA,USA)。

如下部分中所述制备了均包含脲-Glu基团(Glu-NH-CO-NH-)的化合物4、7、17、18、26、27、29、38、42和51。注意，PSMA-11和MIP-1095为已知的PSMA成像剂，且提供它们作为结合PSMA的阳性对照。

基于如下并且描述在美国专利申请号No.2017/0189568中的化学反应(方案8)，制备了中间体化合物2，通过引用将该专利申请全文并入本说明书。

方案8

基于如下化学反应(方案9)制备了化合物4。根据已知方法[5]合成了化合物1和2。

方案9

基于如下化学反应(方案10)制备了化合物7。

方案10

实施例1

4-(7-(5-((2-(((S)-2-(4-(((4S,11S,15S)-4-苄基-11,15-双(叔丁氧基羰基)-20,20-二甲基-2,5,13,18-四氧代-19-氧杂-3,6,12,14-四氮杂二十一烷基)氧基)苯基)-1-羧乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-1-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-4,10-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(3)

在0℃向2(124mg,0.129mmol)在5mL DMF中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,49mg,0.38mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt,32.7mg,0.19mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC,37mg,0.19mmol)和1(100mg,0.129mmol)。将该混合物在rt搅拌过夜，然后向该反应混合物中加入30mL EtOAc。然后用H2O(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液，通过FC(DCM/MeOH/NH4OH＝90/9/1)纯化残余物，获得40mg3，为无色油状物(收率：17.6％)。

实施例2

(4S,11S,15S)-4-苄基-1-(4-((2S)-2-(2-(4-(4,10-双(羧甲基)-7-(1,3-二羧基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-4-羧基丁酰氨基)乙酰氨基)-2-羧乙基)苯氧基)-2,5,13-三氧代-3,6,12,14-四氮杂十七碳烷-11,15,17-三羧酸(4)

将3(20mg,0.011mmol)在1mL TFA中的溶液在rt搅拌5h。真空蒸发该反应混合物，使残余物从乙醚/EtOH中重结晶。将获得的白色固体溶于1mL MeOH，通过半制备型-HPLC纯化，获得5，为黄色油状物(收率：10mg,71.3％)：¹HNMR(400MHz,MeOD)δ：7.16-7.29(m,7H),6.85-6.89(m,2H),4.65-4.67(m,2H),4.45-4.55(m,2H),4.31-4.34(m,2H),4.23-4.24(m,4H),2.95-3.92(m,25H),2.62-2.70(m,4H),2.40-2.45(m,2H),1.62-2.17(m,8H),1.36-1.47(m,4H)；HRMS计算值C₅₆H₇₉N₁₀O₂₄(M+H)⁺,1275.5269；测定值1275.5338。

实施例3

N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(4-碘代苯基)丁酰胺(5)

向4-(对-碘代苯基)丁酸(145mg,0.5mmol)在5mL DCM中的溶液中加入NHS(69mg,0.6mmol)和DCC(125mg,0.6mmol)。将该反应体系在rt搅拌2h。然后将20mL THF加到该混合物中，然后加入乙二醇双(2-氨基乙基)醚(210mg,1.5mmol)。然后将该反应混合物在rt搅拌过夜，除去溶剂，通过FC(DCM/MeOH/NH₄OH＝90/9/1)纯化残余物，获得120mg 5，为无色油状物(收率：57.1％)。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ：7.61(d,2H,J＝8.0Hz),6.96(d,2H,J＝8.0Hz),6.24(br S,1H),3.52-3.60(m,8H),3.45-3.49(m,2H),2.87-2.89(m,2H),2.60-2.64(m,2H),2.17-2.21(m,2H),1.94-1.98(m,2H)。

实施例4

(2S)-3-(4-(((4S,11S,15S)-4-苄基-11,15-双(叔丁氧基羰基)-20,20-二甲基-2,5,13,18-四氧代-19-氧杂-3,6,12,14-四氮杂二十一烷基)氧基)苯基)-2-(2-(4-(4,10-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-7-(22-(4-碘代苯基)-2,2-二甲基-4,8,19-三氧代-3,12,15-三氧杂-9,18-二氮杂二十二烷-5-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰氨基)乙酰氨基)丙酸(6)

在0℃向3(10mg,0.01mmol)在5mL DMF中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,3.9mg,0.07mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt,2mg,0.015mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC,2.9mg,0.015mmol)和5(4.2mg,0.01mmol)。将该混合物在rt搅拌过夜，然后向该反应混合物中加入30mL EtOAc。然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤。浓缩滤液，通过FC(DCM/MeOH/NH₄OH＝90/9/1)纯化残余物，获得20mg 6，为无色油状物(收率：92％)。

实施例5

(4S,11S,15S)-4-苄基-1-(4-((2S)-2-羧基-2-(2-(4-羧基-4-(7-(1-羧基-18-(4-碘代苯基)-4,15-二氧代-8,11-二氧杂-5,14-二氮杂十八基)-4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)丁酰氨基)乙酰氨基)乙基)苯氧基)-2,5,13-三氧代-3,6,12,14-四氮杂十七碳烷-11,15,17-三羧酸(7)

将6(20mg,0.0092mmol)在1mL TFA中的溶液在rt搅拌5h。真空蒸发该反应混合物，使残余物从乙醚/EtOH中重结晶。将获得的白色固体溶于1mL MeOH，通过半制备型-HPLC纯化，获得7，为黄色油状物(收率：12mg,77.8％)：1HNMR(400MHz,MeOD)δ：7.62(d,2H,J＝7.6Hz),7.16-7.29(m,7H),7.01(d,2H,J＝7.6Hz),6.88(m,2H),4.66-4.67(m,2H),4.45-4.55(m,2H),4.32(m,2H),4.24(m,2H),3.00-3.98(m,35H),2.59-2.67(m,8H),2.43(m,2H),2.20-2.36(m,2H),1.64-2.16(m,10H),1.35-1.54(m,4H)；HRMS计算值C72H102IN12O26(M+H)+,1677.6073；测定值1677.6157。

基于如下化学反应(方案11)制备了化合物17和18

方案11

(((S)-6-((S)-2-((S)-2-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(11)。

在0℃向10(440mg,0.69mmol)在10mL DMF中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,267mg,2.07mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt,175mg,1mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC,191mg,1mmol)和Fmoc-Glu(OtBu)-OH(300mg,0.69mmol)。在rt搅拌过夜后，将1mL哌啶加到该混合物中，在rt维持2h。向该反应混合物中加入50mL EtOAc。然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤。浓缩滤液，通过FC(DCM/MeOH/NH₄OH＝90/9/1)纯化残余物，获得366mg 11，为无色油状物(收率：64.8％)。HRMS计算值C₄₂H₇₀N₅O₁₁(M+H)⁺,820.5072；测定值820.5103。

(((S)-6-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(12)。

按照与对化合物11所述的相同的方法，由11(266mg,0.32mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,123mg,0.96mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt,81mg,0.48mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC,91mg,0.48mmol)和Fmoc-Glu(OtBu)-OH(143mg,0.32mmol)，制备了化合物12。化合物12：159mg(收率：49.4％)。HRMS计算值C₅₁H₈₅N₆O₁₄(M+H)⁺,1005.6124；测定值1005.6087。

(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-((S)-5-(叔丁氧基)-5-氧代-2-(4-(三丁基甲锡烷基)苯甲酰氨基)戊酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(13)。

在0℃向11(43mg,0.05mmol)在10mL DMF中的溶液中加入DIPEA(10mg,0.08mmol)和9(37mg,0.06mmol)。将该混合物在rt搅拌5h，真空除去溶剂。通过FC(DCM/MeOH/NH₄OH＝95/5/0.5)纯化残余物，获得17.7mg 13，为无色油状物(收率：28.1％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ：8.03(d,1H,J＝4.4Hz),7.76(d,2H,J＝6.4Hz),7.48-7.59(m,2H),7.15(s,4H),7.09(s,1H),6.91-6.97(m,2H),5.99(d,1H,J＝7.6Hz),5.79(d,1H,J＝8.4Hz),5.31(s,1H),4.53-4.60(m,2H),4.29-4.34(m,2H),3.06-3.35(m,4H),2.30-2.37(m,4H),2.04-2.09(m,3H),1.79-1.87(m,1H),1.53-1.59(m,6H),1.42-1.45(m,40H),1.29-1.37(m,6H),1.08-1.12(m,6H),0.88-0.91(m,9H)；HRMS计算值C₆₁H₉₉N₅NaO₁₂Sn(M+Na)⁺,1236.6210；测定值1236.6248.

(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-((S)-5-(叔丁氧基)-2-((S)-5-(叔丁氧基)-5-氧代-2-(4-(三丁基甲锡烷基)苯甲酰氨基)戊酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(14)。

在0℃向12(40mg,0.04mmol)在10mL DCM中的溶液中加入DIPEA(77mg,0.06mmol)和9(24mg,0.048mmol)。将该混合物在rt搅拌过夜，真空除去溶剂。通过FC(DCM/MeOH/NH₄OH＝95/5/0.5)纯化残余物，获得25.6mg 14，为无色油状物(收率：45.8％)。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ：8.82(d,1H,J＝3.6Hz),8.70(d,1H,J＝6.4Hz),7.92(d,2H,J＝6.4Hz),7.51-7.62(m,3H),7.11-7.17(m,5H),6.86(s,1H),6.36(d,1H,J＝8.0Hz),5.53(d,1H,J＝7.2Hz),4.80-4.84(m,1H),4.30-4.45(m,4H),3.62-3.65(m,1H),3.37-3.39(m,1H),3.20-3.25(m,1H),2.97-3.03(m,1H),2.65-2.69(m,1H),2.50-2.57(m,1H),2.24-2.30(m,5H),2.03-2.08(m,2H),1.62-1.85(m,5H),1.38-1.56(m,55H),1.07-1.11(m,6H),0.88-0.91(m,9H)；HRMS计算值C₇₀H₁₁₄N₆NaO₁₅Sn(M+Na)⁺,1421.7262；测定值1421.7242。

(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-((S)-5-(叔丁氧基)-2-(4-碘代苯甲酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(15)。

按照对化合物13所述的相同的方法，由12(37mg,0.045mmol)、DIPEA(9mg,0.07mmol)和8(19mg,0.054mmol)制备了化合物15。化合物15：24mg(收率：50.7％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ：8.12(d,1H,J＝5.6Hz),7.77(d,2H,J＝7.6Hz),7.57(d,2H,J＝7.6Hz),7.09-7.16(m,6H),6.94(s,1H),5.99(d,1H,J＝4.8Hz),5.83(d,1H,J＝8.0Hz),4.53-4.61(m,2H),4.15-4.36(m,2H),3.39(d,1H,J＝7.6Hz),3.01-3.22(m,2H),2.98-3.04(m,1Hz),2.28-2.41(m,4H),2.00-2.07(m,3H),1.50-1.85(m,3H),1.42-1.45(m,40H)；HRMS计算值C₄₉H₇₃IN₅O₁₂(M+H)⁺,1050.4300；测定值1050.4326。

(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-((S)-5-(叔丁氧基)-2-((S)-5-(叔丁氧基)-2-(4-碘代苯甲酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(16)。

按照对化合物13所述的相同的方法，由12(40mg,0.04mmol)、DIPEA(26mg,0.048mmol)和8(17mg,0.048mmol)制备了化合物16。化合物16：40mg(收率：80.1％)。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ：8.87(d,1H,J＝3.6Hz),8.81(d,1H,J＝6.4Hz),7.82(d,2H,J＝8.4Hz),7.72(d,2H,J＝8.4Hz),7.50(d,1H,J＝8.8Hz),7.11-7.17(m,5H),6.92(s,1H),6.31(d,1H,J＝8.4Hz),5.52(d,1H,J＝7.6Hz),4.72-4.83(m,1H),4.31-4.42(m,4H),3.59-3.63(m,1H),3.32-3.40(m,1H),3.20-3.25(m,1H),2.94-3.01(m,1H),2.56-2.65(m,1H),2.45-2.50(m,1H),2.10-2.32(m,5H),2.01-2.08(m,2H),1.62-1.88(m,5H),1.41-1.56(m,49H)；HRMS计算值C₅₈H₈₈IN₆O₁₅(M+H)⁺,1235.5352；测定值1235.5422。

(((S)-1-羧基-5-((S)-2-((S)-4-羧基-2-(4-碘代苯甲酰氨基)丁酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(17)。

按照对化合物4所述的相同的方法，由在1mL TFA中的15(17mg,0.016mmol)制备了化合物17。化合物17：8.6mg(收率：64.2％)。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ：7.86(d,2H,J＝7.6Hz),7.61(d,2H,J＝8.0Hz),7.18(s,4H),7.15(s,1H),4.54-4.57(m,1H),4.46-4.49(m,1H),4.21-4.30(m,2H),3.58-3.60(m,2H),3.47-3.52(m,1H),3.11-3.16(m,3H),2.95-3.00(m,1H),2.34-2.41(m,4H),1.99-2.17(m,4H),1.75-1.77(m,1H),1.60-1.64(m,1H),1.43-1.45(m,2H),1.12-1.27(m,2H)；HRMS计算值C₃₃H₄₁IN₅O₁₂(M+H)⁺,826.1796；测定值826.1755。

(((S)-1-羧基-5-((S)-2-((S)-4-羧基-2-((S)-4-羧基-2-(4-碘代苯甲酰氨基)丁酰氨基)丁酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(18)。

按照对化合物4所述的相同的方法，由在1mL TFA中的16(38mg,0.031mmol)制备了化合物18。化合物18：10.1mg(收率：34.1％)。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ：8.51(d,1H,J＝6.4Hz),7.98(d,1H,J＝8.4Hz),7.86(d,2H,J＝8.4Hz),7.71(s,1H),7.66(d,2H,J＝8.4Hz),7.16-7.22(m,5H),4.54-4.58(m,1H),4.45-4.48(m,1H),4.26-4.31(m,3H),3.15-3.21(m,3H),3.15-3.21(m,1H),2.49-2.52(m,2H),2.31-2.41(m,2H),2.25-2.28(m,1H),2.08-2.19(m,4H),1.77-1.97(m,4H),1.62-1.68(m,1H),1.44-1.49(m,2H),1.34-1.39(m,2H)；HRMS计算值C₃₈H₄₈IN₆O₁₅(M+H)⁺,955.2222；测定值955.2273。

基于如下化学反应(方案12)制备了化合物26和27方案12

(((S)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰氨基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(20)。

按照与对化合物11所述的相同的方法，由19(455mg,0.5mmol)、DIPEA,(193mg,1.5mmol)、HOBt(127mg,0.75mmol)、EDC(142mg,0.75mmol)和Fmoc-Glu(OtBu)-OH(221mg,0.5mmol)制备了化合物20。化合物20：361mg(收率：65.8％)。HRMS计算值C₅₇H₈₉N₆O₁₅(M+H)⁺,1097.6386；测定值1097.6399。

(((S)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰氨基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(21)。

按照与对化合物11所述的相同的方法，由20(220mg,0.2mmol)、DIPEA,(78mg,0.6mmol)、HOBt(51mg,0.3mmol)、EDC(57mg,0.3mmol)和Fmoc-Glu(OtBu)-OH(88mg,0.2mmol)制备了化合物21。化合物21：156mg(收率：60.8％)。HRMS计算值C₆₆H₁₀₄N₇O₁₈(M+H)⁺,1282.7438；测定值1282.7511。

(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((S)-5-(叔丁氧基)-5-氧代-2-(4-(三丁基甲锡烷基)苯甲酰氨基)戊酰氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(22)。

按照对化合物13所述的相同的方法，由20(76mg,0.07mmol)、DIPEA(27mg,0.21mmol)和9(69.4mg,0.14mmol)制备了化合物22。化合物22：33.6mg(收率：48.0％)。¹HNMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ：7.70(d,2H,J＝6.8Hz),7.51(d,2H,J＝7.2Hz),7.38(d,2H,J＝6.4Hz),7.62-7.30(m,2H),7.19-7.23(m,1H),6.88(d,2H,J＝7.6Hz),6.54(d,2H,J＝7.6Hz),5.55(d,1H,J＝8.4Hz),4.76(s,1H),4.48(s,1H),4.25(s,1H),3.16-3.40(m,5H),2.97-3.08(m,2H),2.25-2.47(m,5H),2.10-2.17(m,3H),1.87-1.95(m,2H),1.51-1.57(m,13H),1.43(d,25H,J＝11.2Hz),1.27-1.36(m,18H),1.12-1.27(m,7H),1.08-1.12(m,6H),0.87-0.92(m,9H)；HRMS计算值C₇₆H₁₁₈N₆NaO₁₆Sn(M+Na)⁺,1513.7524；测定值1513.7674。

(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((S)-5-(叔丁氧基)-2-((S)-5-(叔丁氧基)-5-氧代-2-(4-(三丁基甲锡烷基)苯甲酰氨基)戊酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(23)。

按照对化合物13所述的相同的方法，由21(50mg,0.04mmol)、DIPEA(6mg,0.048mmol)和9(13.8mg,0.04mmol)制备了化合物23。化合物23：35mg(收率：57.8％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.81(d,2H,J＝6.4Hz),7.54-7.56(m,3H),7.32-7.34(m,1H),7.19-7.28(m,5H),7.09-7.11(m,3H),6.76-6.78(m,3H),6.08(s,1H),5.69(d,1H,J＝7.2Hz),4.80-4.82(m,1H),4.63-4.69(m,2H),4.36-4.51(m,5H),3.37-3.39(m,1H),2.96-3.12(m,5H),2.52-2.56(m,1H),2.32-2.43(m,5H),2.01-2.20(m,6H),1.75-1.84(m,2H),1.28-1.55(m,64H),1.07-1.11(m,6H),0.88-0.92(m,9H)；HRMS计算值C₈₅H₁₃₃NaN₇O₁₉Sn(M+H)⁺,1698.8576；测定值1698.8774。

(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((S)-5-(叔丁氧基)-2-(4-碘代苯甲酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(24)。

按照化合物13对所述的相同的方法，由20(67mg,0.06mmol)、DIPEA(24mg,0.19mmol)和8(33mg,0.096mmol)制备了化合物24。化合物24：41.4mg(收率：50.6％)。¹HNMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ：7.76(d,2H,J＝8.0Hz),7.52(d,2H,J＝7.6Hz),7.22-7.32(m,5H),6.91(d,2H,J＝7.6Hz),6.57(d,2H,J＝7.2Hz),5.10-5.18(m,2H),4.73(s,1H),4.44(s,1H),4.21(s,1H),4.07(s,1H),3.13-3.34(m,5H),2.93-3.05(m,2H),2.25-2.48(m,5H),2.00-2.13(m,3H),1.84-1.90(m,2H),1.32-1.49(m,49H)；HRMS计算值C₆₄H₉₂IN₆O₁₆(M+H)⁺,1327.5614；测定值1327.5533。

(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((S)-5-(叔丁氧基)-2-((S)-5-(叔丁氧基)-2-(4-碘代苯甲酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(25)。

按照对化合物13所述的相同的方法，由21(50mg,0.04mmol)、DIPEA(6mg,0.048mmol)和8(23mg,0.04mmol)制备了化合物25。化合物25：12.5mg(收率：18.6％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85(d,2H,J＝8.4Hz),7.64-7.70(m,3H),7.17-7.26(m,5H),6.98-7.09(m,3H),6.72(d,2H,J＝7.6Hz),6.28(s,1H),5.70(s,1H),4.93-4.95(m,1H),4.66-4.67(m,1H),4.57-4.58(m,2H),4.14-4.37(m,5H),3.48-3.63(m,1H),3.35-3.38(m,1H),3.02-3.13(m,5H),2.40-2.52(m,2H),2.26-2.36(m,6H),1.85-2.16(m,6H),1.59-1.69(m,2H),1.41-1.50(m,58H)；HRMS计算值C₇₃H₁₀₇IN₇O₁₉(M+H)⁺,1535.6564；测定值1535.6607。

(((S)-1-羧基-5-((S)-2-(2-(4-((S)-2-羧基-2-((S)-4-羧基-2-(4-碘代苯甲酰氨基)丁酰氨基)乙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(26)。

按照对化合物4所述的相同的方法，由在1mL TFA中的24(41mg,0.03mmol)制备了化合物26。化合物26：16.0mg(收率：49.4％)。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ：7.82(d,2H,J＝7.2Hz),7.55(d,2H,J＝7.6Hz),7.13-7.25(m,7H),6.74(d,2H,J＝7.6Hz),4.56-4.67(m,3H),4.23-4.42(m,4H),3.58-3.63(m,2H),2.93-3.19(m,7H),2.39-2.43(m,4H),2.11-2.16(m,2H),1.99-2.06(m,1H),1.78-1.91(m,2H),1.60-1.65(m,1H),1.27-1.45(m,4H)；HRMS计算值C₄₄H₅₂IN₆O₁₆(M+H)⁺,1047.2484；测定值1047.2558。

(((S)-1-羧基-5-((S)-2-(2-(4-((S)-2-羧基-2-((S)-4-羧基-2-((S)-4-羧基-2-(4-碘代苯甲酰氨基)丁酰氨基)丁酰氨基)乙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(27)。

按照对化合物4所述的相同的方法，由在1mL TFA中的25(29mg,0.019mmol)制备了化合物27。化合物27：9.7mg(收率：41.4％)。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ：8.15(d,1H,J＝8.4Hz),7.84(d,2H,J＝8.4Hz),7.61(d,2H,J＝8.4Hz),7.14-7.28(m,7H),6.82(d,2H,J＝8.4Hz),4.62-4.68(m,2H),4.39-4.55(m,4H),4.31-4.32(m,1H),4.23-4.24(m,1H),3.06-3.20(m,4H),2.92-3.02(m,2H),2.33-2.45(m,6H),2.03-2.15(m,4H),1.86-1.93(m,2H),1.74-1.78(m,1H),1.59-1.61(m,1H),1.36-1.44(m,2H),1.31-1.33(m,2H)；HRMS计算值C₇₃H₁₀₇IN₇O₁₉(M+H)⁺,1535.6564；测定值1535.6607。

基于如下化学反应(方案13)制备了化合物29

方案13

4-(7-((5S,8S,11S)-5-(4-(((4S,11S,15S)-4-苄基-11,15-双(叔丁氧基羰基)-20,20-二甲基-2,5,13,18-四氧代-19-氧杂-3,6,12,14-四氮杂二十一烷基)氧基)苄基)-8,11-双(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-2,2,19,19-四甲基-4,7,10,13,17-五氧代-3,18-二氧杂-6,9,12-三氮杂二十碳烷-16-基)-4,10-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(28)。

在0℃向21(61mg,0.05mmol)在3mL DMF中的溶液中加入DIPEA(39mg,0.03mmol)、HOBt(17mg,0.1mmol)、EDC(19mg,0.1mmol)和1(77mg,0.1mmol)。在rt搅拌过夜后，将20mLEtOAc加到该反应混合物中。然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤。浓缩滤液，通过FC(DCM/MeOH/NH₄OH＝90/9/1)纯化残余物，获得25mg 28，为无色油状物(收率：24.6％)。HRMS计算值C₁₀₄H₁₇₀N₁₁O₂₉(M+H)⁺,2037.2166；测定值2037.2224。

(((1S)-5-((2S)-2-(2-(4-((2S)-2-((2S)-2-((2S)-2-(4-(4,10-双(羧甲基)-7-(1,3-二羧基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-4-羧基丁酰氨基)-4-羧基丁酰氨基)-4-羧基丁酰氨基)-2-羧乙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-羧基戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(29)。

按照对化合物4所述的相同的方法，由在1mL TFA中的28(23mg,0.011mmol)制备了化合物29。化合物29：9.7mg(收率：59.8％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ：8.15(s,1H),8.02-8.05(m,3H),7.18-7.25(m,5H),6.74(d,2H,J＝7.6Hz),6.28-6.33(m,2H),4.51-4.54(m,2H),4.37-4.41(m,3H),4.25-4.29(m,2H),4.03-4.10(m,3H),3.80(s,4H),3.59-3.62(m,4H),2.88-3.09(m,18H),2.24-2.33(m,8H),1.86-1.93(m,6H),1.63-1.75(m,6H),1.48-1.52(m,2H),1.34-1.36(m,2H),1.22-1.26(m,2H)；HRMS计算值C₆₄H₈₉N₁₁O₂₉(M+H)⁺,1476.5906；测定值1476.5995。

基于如下化学反应(方案14)制备了化合物38

方案14

(((S)-6-((S)-2-(2-(4-((苄氧基)羰基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(31)。

按照对化合物28所述的相同的方法，由10(635mg,1mmol)、DIPEA(387mg,3mmol)、HOBt(253mg,1.5mmol)、EDC(285mg,1.5mmol)和30(286mg,1mmol)制备了化合物31。化合物31：672mg(收率：74.5％)。HRMS计算值C₄₉H₆₇N₄O₁₂(M+H)⁺,903.4755，测定值903.4789.

4-(((4S,11S,15S)-4-苄基-11,15-双(叔丁氧基羰基)-20,20-二甲基-2,5,13,18-四氧代-19-氧杂-3,6,12,14-四氮杂二十一烷基)氧基)苯甲酸(32)。

将酯31(672mg,0.75mmol)和10％Pd/C(120mg)在EtOH(20mL)中的混合物与氢气一起振摇3h。然后过滤该混合物，真空浓缩滤液，获得578mg 32，为无色油状物(收率：95％)。HRMS计算值C₄₂H₆₁N₄O₁₂(M+H)⁺,813.4286，测定值813.4356。

N6-((苄氧基)羰基)-N2-甘氨酰-L-赖氨酸叔丁酯(34)。

按照与对化合物11所述的相同的方法，由H-Lys(Z)-OtBu(746mg,2mmol)、DIPEA(780mg,6mmol)、HOBt(506mg,3mmol)、EDC(570mg,3mmol)、哌啶(1mL)和Fmoc-Gly-OH(594mg,2mmol)制备了化合物34。化合物34：424mg(收率：54.3％)。HRMS计算值C₂₀H₃₂N₃O₅(M+H)⁺,394.2342，测定值394.2392。

2,2',2”-(10-((9S)-9-(叔丁氧基羰基)-20,20-二甲基-3,11,14,18-四氧代-1-苯基-2,19-二氧杂-4,10,13-三氮杂二十一烷-17-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三苯甲基)三乙酸三叔丁酯(35)。

按照对化合物28所述的相同的方法，由DOTAGA-四(t-Bu酯)(140mg,0.2mmol)、DIPEA(78mg,0.6mmol)、HOBt(51mg,0.3mmol)、EDC(57mg,0.3mmol)和34(79mg,0.2mmol)制备了化合物35。化合物35：103mg(收率：50.1％)。HRMS计算值C₅₅H₉₄N₇O₁₄(M+H)⁺,1076.6859，测定值1076.6938。

2,2',2”-(10-((5S)-5-(4-氨基丁基)-2,2,16,16-四甲基-4,7,10,14-四氧代-3,15-二氧杂-6,9-二氮杂十七碳烷-13-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三苯甲基)三乙酸三叔丁酯(36)。

按照对化合物32所述的相同的方法，由35(100mg,0.1mmol)和Pd/C(20mg)制备了化合物36。化合物36：83.7mg(收率：89.0％)。HRMS计算值C₄₇H₈₈N₇O₁₂(M+H)⁺,942.6491，测定值942.6583。

(((2S)-1-(叔丁氧基)-6-((2S)-2-(2-(4-(((5S)-6-(叔丁氧基)-5-(2-(5-(叔丁氧基)-5-氧代-4-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊酰氨基)乙酰氨基)-6-氧代己基)氨基甲酰基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(37)。

按照对化合物28所述的相同的方法，由36(40mg,0.042mmol)、DIPEA(16.2mg,0.126mmol)、HOBt(11mg,0.063mmol)、EDC(12mg,0.063mmol)和32(34mg,0.2mmol)制备了化合物37。化合物37：21mg(收率：28.8％)。HRMS计算值C₈₉H₁₄₆N₁₁O₂₃(M+H)⁺,1737.0593，测定值1737.0675。

(((1S)-1-羧基-5-((2S)-2-(2-(4-(((5S)-5-羧基-5-(2-(4-羧基-4-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)丁酰氨基)乙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(38)。

按照对化合物4所述的相同的方法，由在1mL TFA中的37(20mg,0.011mmol)制备了化合物38。化合物38：6.8mg(收率：48.0％)。HRMS计算值C₅₇H₈₂N₁₁O₂₃(M+H)⁺,1288.5585；测定值1476.5995。

基于如下化学反应(方案15)制备了化合物42

方案15

(2-((双(二乙氧基磷酰基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯(39)。

按照与对化合物28所述的相同的方法，由Z-Gly(209mg,1mmol)、DIPEA(387mg,3mmol)、HOBt(253mg,1.5mmol)、EDC(285mg,1.5mmol)和(氨基亚甲基)双(膦酸四乙酯)(303mg,1mmol)制备了化合物39。化合物39：150mg(收率：30.4％)。HRMS计算值C₁₉H₃₃N₂O₉P₂(M+H)⁺,495.1661，测定值495.1679。

((2-氨基乙酰氨基)亚甲基)双(膦酸四乙酯)(40)。

按照对化合物32所述的相同的方法，由39(1g,2mmol)和Pd/C(200mg)制备了化合物40。化合物40：525mg(收率：72.9％)。HRMS计算值C₁₁H₂₇N₂O₇P₂(M+H)⁺,361.1293，测定值361.1342。

(((2S)-6-((2S)-2-(2-(4-((2R)-2-(2-(4-(7-(5-((2-((双(二乙氧基磷酰基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-1-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-4,10-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰氨基)乙酰氨基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-(萘-2-基)丙酰氨基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(41)。

按照与对化合物28所述的相同的方法，由40(13.7mg,0.038mmol)、DIPEA(14.7mg,0.114mmol)、HOBt(9.6mg,0.057mmol)、EDC(10.8mg,0.057mmol)和3(65mg,0.038mmol)制备了化合物41。化合物41：44mg(收率：56.1％)。HRMS计算值C₉₉H₁₆₇N₁₂O₃₀P₂(M+H)⁺,2066.1386，测定值2066.1480。

(((1S)-1-羧基-5-((2S)-2-(2-(4-((2R)-2-羧基-2-(2-(4-羧基-4-(7-(1-羧基-4-((2-((二膦酰基甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代丁基)-4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)丁酰氨基)乙酰氨基)乙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(42)。

在0℃向41(42mg,0.02mmol)在1mL DMF中的溶液中加入1mL TMSBr。将该混合物缓慢地温热至rt，搅拌过夜，真空除去溶剂。用1mL TFA处理残余物。在rt搅拌5h后，除去溶剂，通过半制备型HPLC纯化残余物，获得12mg 42，为白色固体(收率：39.9％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ：7.16-7.24(m,5H),7.09(d,2H,J＝8.4Hz),6.73(d,2H,J＝8.4Hz),4.49-4.53(m,1H),4.36-4.42(m,4H),4.07-4.10(m,1H),4.00-4.04(m,1H),3.68-3.83(m,8H),3.29-3.39(m,2H),3.17-3.28(m,2H),2.94-3.09(m,12H),2.79-2.88(m,6H),2.22-2.34(m,6H),1.88-1.94(m,2H),1.64-1.74(m,2H),1.49-1.54(m,1H),1.32-1.36(m,2H),1.17-1.24(m,2H)；HRMS计算值C₅₉H₈₈N₁₂O₃₀P₂(M+2H)²⁺,753.2597，测定值753.2769。

基于如下化学反应(方案16)制备了化合物51

方案16

((苄氧基)羰基)甘氨酰基-L-酪氨酸甲酯(43)。

按照与对化合物28所述的相同的方法，由Z-Gly(1.045g,5mmol)、DIPEA(1.94g,15mmol)、HOBt(1.26g,7.5mmol)、EDC(1.42g,7.5mmol)和L-酪氨酸甲酯(975mg,5mmol)制备了化合物43。化合物43：760mg(收率：50.5％)。HRMS计算值C₂₀H₂₃N₂O₆(M+H)⁺，387.1556，测定值387.1579。

(S)-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)-3-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(44)。

向43(760mg,2mmol)在20mL ACN中的溶液中加入溴乙酸叔丁酯(390mg,2mmol)和K₂CO₃(552mg,4mmol)。然后将该混合物在rt搅拌3h，过滤。浓缩滤液，通过FC(EtOAc/己烷＝1/1)纯化残余物，获得44，为无色油状物(收率：770mg,77％)。HRMS计算值C₂₆H₃₃N₂O₈(M+H)⁺：501.2237，测定值501.2143。

(S)-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)-3-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(45)。

将44(770mg,1.54mmol)在20mL MeOH/NaOH(1N)(1/1)中的溶液在rt搅拌2h。然后将HCl(1N)加到该反应混合物中，至pH＝4-5。用EtOAc(50mL×3)萃取获得的混合物。然后用MgSO₄干燥有机层，过滤。浓缩滤液，通过FC(DCM/MeOH/NH₄OH＝90/9/1)纯化残余物，获得45，为白色固体(收率：560mg,74.8％)。HRMS计算值C₂₅H₃₁N₂O₈(M+H)⁺：487.2080，测定值487.1997。

(S)-2-(4-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)-3-((2-((双(二乙氧基磷酰基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酸叔丁酯(46)。

按照与对化合物28所述的相同的方法，由45(560mg,1.15mmol)、DIPEA(451mg,3.5mmol)、HOBt(291mg,1.73mmol)、EDC(328mg,1.73mmol)和40(400mg,1.11mmol)制备了化合物46。化合物46：760mg(收率：79.8％)。HRMS计算值C₃₆H₅₅N₄O₁₄P₂(M+H)⁺,829.3190，测定值829.3320。

(S)-2-(4-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)-3-((2-((双(二乙氧基磷酰基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酸(47)。

将46(760mg,0.92mmol)在10mL TFA中的溶液在rt搅拌5h。除去溶剂，通过FC(EtOAc)纯化残余物，获得47，为无色油状物(收率：320mg,45.1％)。HRMS计算值C₃₂H₄₇N₄O₁₄P₂(M+H)⁺：773.2564，测定值773.2652。

(((S)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)-3-((2-((双(二乙氧基磷酰基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(48)。

按照与对化合物28所述的相同的方法，由47(320mg,0.415mmol)、DIPEA(155mg,1.2mmol)、HOBt(100mg,0.6mmol)、EDC(114mg,0.6mmol)和10(261mg,0.415mmol)制备了化合物48。化合物48：310mg(收率：53.8％)。HRMS计算值C₆₅H₉₉N₈O₂₁P₂(M+H)⁺,1389.6400，测定值1389.6318。

(((S)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-3-((2-((双(二乙氧基磷酰基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(49)。

按照对化合物32所述的相同的方法，由48(310mg,0.22mmol)和Pd/C(60mg)制备了化合物49。化合物49：250mg(收率：90.6％)。HRMS计算值C₅₇H₉₃N₈O₁₉P₂(M+H)⁺,1255.6032，测定值1255.6122。

(((2S)-6-((2S)-2-(2-(4-((2S)-3-((2-((双(二乙氧基磷酰基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2-(5-(叔丁氧基)-5-氧代-4-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊酰氨基)乙酰氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(50)。

按照与对化合物28所述的相同的方法，由49(230mg,0.183mmol)、DIPEA(58mg,0.45mmol)、HOBt(38mg,0.225mmol)、EDC(43mg,0.225mmol)和DOTAGA-四(t-Bu酯)(107mg,0.152mmol)制备了化合物50。化合物50：58mg(收率：19.7％)。HRMS计算值C₉₂H₁₅₅N₁₂O₂₈P₂(M+H)⁺,1938.0549，测定值1938.0721。

(((1S)-1-羧基-5-((2S)-2-(2-(4-((2S)-2-(2-(4-羧基-4-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)丁酰氨基)乙酰氨基)-3-((2-((二膦酰基甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(51)。

按照对化合物42所述的相同的方法，由50(50mg,0.026mmol)、TMSBr(1mL)、DMF(1mL)和TFA(1mL)制备了化合物51。化合物51：12mg(收率：32.2％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ：7.13-7.27(m,5H),6.74(d,2H,J＝8.4Hz),6.28-6.34(m,3H),4.45-4.57(m,5H),4.04-4.11(m,2H),3.74-3.94(m,6H),3.48-3.61(m,6H),3.30-3.32(m,2H),2.84-3.10(m,12H),2.72-2.74(m,2H),2.45-2.47(m,4H),2.22-2.28(m,2H),1.88-1.97(m,2H),1.64-1.74(m,2H),1.49-1.53(m,1H),1.33-1.38(m,2H),1.25-1.29(m,2H)；HRMS计算值C₅₆H₈₁N₁₂O₂₈P₂(M-H)^-,1431.4764；测定值1431.4543。

(4S,11S,15S)-4-苄基-1-(4-((2S)-2-(2-(4-(4,10-双(羧甲基)-7-(1,3-二羧基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-4-羧酸酯丁酰氨基)乙酰氨基)-2-羧乙基)苯氧基)-2,5,13-三氧代-3,6,12,14-四氮杂十七烷-11,15,17-三羧酸镓([^natGa]4)。

向化合物4(30mg,0.0235mmol)在1mL H2O中的溶液中加入60μL GaCl3溶液(1.13M)。通过添加1N HCl将pH调节至4-5，将该混合物在80℃搅拌1h，然后通过半制备型HPLC纯化。真空蒸发溶剂，获得6.8mg白色固体。HRMS计算值C₅₆H₇₆GaN₁₀O₂₄(M+H)+：1341.4290，测定值1341.4325。

(4S,11S,15S)-4-苄基-1-(4-((2S)-2-(2-(4-(4,10-双(羧甲基)-7-(1,3-二羧基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-4-羧酸酯丁酰氨基)乙酰氨基)-2-羧乙基)苯氧基)-2,5,13-三氧代-3,6,12,14-四氮杂十七烷-11,15,17-三羧酸镥([^natLu]4)。

将LuCl3(0.25M)在100μL 0.1N HCl中的溶液加到在1mL HEPES(0.5M,pH 5)中的化合物4(20mg,15.7μmol)中。将该混合物在98℃搅拌10min，然后通过半制备型HPLC纯化。真空除去溶剂，获得15mg白色固体。HRMS计算值C₅₆H₇₆LuN₁₀O₂₄(M+H)+：1487.4442，测定值1487.4527。

实施例6

PSMA结合亲和力的评价-IC50

进行体外结合试验以测定不同化合物的PSMA结合亲和力。通过将PSMA阳性细胞与如下成分一起温育：1).LNCaP与作为配体的0.2nM[⁶⁸Ga]PSMA-11或[¹²⁵I]MIP-1095，在10种不同浓度的竞争性配体存在下；使用20μM 2-PMPA(2-(膦酰基甲基)戊二酸)限定非特异性结合；或2).PC-3PIP细胞与[¹²⁵I]MIP-1095(在PBS中稀释的0.18nM)，在不同浓度测试化合物存在下(在包含0.1％牛血清白蛋白的PBS中稀释的10^-5-10^-10nM)。使用2μM已知的PSMA抑制剂PSMA-617限定非特异性结合(NSB)。在37℃温育1h后，通过经GF/B滤器真空过滤，使用Brandel M-24R细胞收获器，分离结合和游离的级分。用冷Tris-HCl缓冲液(50mM,pH＝7.4)将滤器洗涤2次，用γ计数器(Wizard²,Perkin-Elmer)计数了滤器上的放射性，效率为50％。非特异性结合低于总结合的10％。使用GraphPad Prism 6.0与非线性回归算法分析了数据，获得半数最大抑制浓度(IC₅₀)。

通过竞争性结合试验，使用LNCap或PC-3PIP细胞混悬液和已知对PSMA、[⁶⁸Ga]PSMA-11或[¹²⁵I]MIP-1095具有高亲和力和特异性的已知放射性踪迹，测定了测试化合物对PSMA的结合亲和力。4种碘化化合物、3种DOTA、DOTAG和DOTA(GA)2相关化合物和2种已知的PSMA抑制剂的IC₅₀值如表1中所示。还测试了化合物4和天然Ga和天然Lu的络合物。结果显示本申请中请求保护的所有化合物均展示出极佳的结合亲和力，显示1至50nM的IC50值。用放射性同位素标记后，预期它们结合过表达PSMA结合位点的肿瘤组织。

表1与PSMA结合位点的结合亲和力(IC50,nM,n＝3)

a：n＝2实施例7

体外细胞摄取

为了测定[¹⁷⁷Lu]标记的配体的细胞摄取，使5×10⁵个细胞/孔在12孔板中在1mL培养基中生长48h。用PBS将细胞洗涤2次，加入900μL新鲜培养基。加入放射性标记的配体并且以10μM终浓度应用PSMA-抑制剂(2-PMPA)，以测定非特异性结合。一式三份制备了全部样品。在37℃温育后，将细胞洗涤2次，以除去未结合的活性，此后，在1mL 0.5M NaOH中裂解。用γ计数器测定了活性。还测定了加到细胞中的该溶液的等分试样用于计算作为％ID的细胞摄取。全部¹⁷⁷Lu标记的配体在PSMA-阳性细胞系PIP PC3中均展示出高特异性摄取。尤其，[¹⁷⁷Lu]4和[¹⁷⁷Lu]51显示出比参比配体[¹⁷⁷Lu]PSMA-617更高得多的摄取，这表明它们可能具有优异的PSMA结合和保留。对于PSMA-阴性细胞系PC3，观察了非特异性结合。

表2 体外细胞摄取研究(每5×10⁵细胞的％ID,Avg.n＝3)

*通过与抑PSMA制剂(2-PMPA,2uM)一起温育进行了该试验，其显示PSMA摄取的完全抑制。**PC3细胞为正常肿瘤细胞且它们不表达PSMA。

实施例8

[⁶⁸Ga]4、¹⁷⁷Lu标记的化合物4和7在荷瘤裸鼠中的生物分布

⁶⁸Ga标记：向15纳摩尔配体4(1mg/mL DMSO)中加入20μL 2.0N NaOAc、500μL ⁶⁸Ga-溶液(2.25mCi)。在90℃在3mL封闭小瓶中在加热器中将该反应体系加热10分钟。冷却后，通过HPLC(HPLC：Eclipse XDB C18 150×4.6mm，梯度，2mL/min；A：0.1％TFA水溶液；B：0.1％TFA，ACN：0-2min 100％A；2-4min：0％至100％B；4-9min：100％B；9-10min：100％至0％B)分析了样品。[⁶⁸Ga]4的放射化学纯度>99％RCP(图1)，且所注射的剂量在配制后2hr稳定。

对于iv注射，用盐水将150μL标记的溶液稀释至3mL。给小鼠注射150μL所配制的剂量。注射的放射性为19-28μCi且PSMA配体量恒定，为0.2纳摩尔/小鼠。

¹⁷⁷Lu标记：向10μg配体(在1mg/mL DMSO)中加入15μL 2.0N NaOAc、400μL 0.05NHCl和20μL ¹⁷⁷Lu-溶液(780μCi(Capintec设置450(读数×10))。在95℃在3mL封闭小瓶中在加热器中将该反应体系加热1小时。冷却后，通过HPLC(HPLC：Eclipse XDB-C18 150×4.6mm，梯度，1mL/min；A：0.1％TFA的水溶液；B：0.1％TFA的ACN溶液：0-4min A/B 85/15％；4-11min：85/15-30/70％；11-14min：30/70％至85/15％)分析了样品。[¹⁷⁷Lu]4(图2)和[¹⁷⁷Lu]7的放射化学纯度>98％，且所注射的剂量在配制后48hr稳定。

对于iv注射，用盐水将150μL标记的溶液稀释至3.75mL。给小鼠注射150μL所配制的剂量。注射的放射性为100μCi且PSMA配体量恒定，为0.72纳摩尔/小鼠。

表3a.[⁶⁸Ga]4在荷瘤裸鼠中的生物分布荷载PC3-PIP肿瘤(PSMA阳性)和PC-3肿瘤(PSMA阴性)的CD-1雄性裸鼠

[⁶⁸Ga]4(％剂量/克(Avg±sd,n＝3))

％剂量/克	30分钟	1小时	2小时
				血液	1.22±0.06	0.65±0.08	0.53±0.11
心脏	0.75±0.12	0.43±0.06	0.25±0.04
				肌肉	0.51±0.07	0.21±0.05	0.14±0.07
肺	2.46±0.37	1.52±0.28	1.05±0.08
				肾	137.36±12.92	166.31±18.62	116.41±51.94
脾	7.19±1.55	4.60±1.80	3.41±2.46
				胰腺	1.57±0.93	0.75±0.13	0.50±0.15
肝	3.23±0.31	2.87±0.30	2.54±0.16
				皮肤	1.71±0.22	0.64±0.26	0.62±0.31
脑	0.04±0.01	0.03±0.00	0.03±0.00
				骨	0.35±0.01	0.17±0.01	0.19±0.03
胃	0.44±0.28	0.34±0.19	0.20±0.09
				肠	0.48±0.12	0.44±0.13	0.38±0.04
PIP-PSMA+肿瘤	12.88±2.08	13.86±1.54	16.74±2.75
				PC3-PSMA-肿瘤	1.59±0.27	1.14±0.25	0.74±0.23

表3b.[¹⁷⁷Lu]4在荷瘤裸鼠中的生物分布荷载PC3-PIP肿瘤(PSMA阳性)和PC-3肿瘤(PSMA阴性)的CD-1雄性裸鼠

[¹⁷⁷Lu]4(％剂量/克(n＝4的Avg±SD)

表3c.[¹⁷⁷Lu]7在荷瘤裸鼠中的生物分布荷载PC3-PIP肿瘤(PSMA阳性)和PC-3肿瘤(PSMA阴性)的CD-1雄性裸鼠

[¹⁷⁷Lu]7(％剂量/克(n＝4的Avg±SD)

在192小时期限内，在左肩部和右肩部荷载PIP PC3肿瘤(PSMA阳性)和PC3(PSMA阴性)肿瘤的裸鼠中分别测定了[⁶⁸Ga]4、[¹⁷⁷Lu]4和[¹⁷⁷Lu]7的生物分布(表3a、3b和3c)。进入PC-3PIP肿瘤的这些放射性配体的摄取显示极为不同的动力学特性。[⁶⁸Ga]4显示适合于PET成像的极佳肿瘤摄取。[¹⁷⁷Lu]4显示快速肿瘤蓄积，其在p.i.4小时达到22.38±3.50％剂量/克。在[¹⁷⁷Lu]7的情况下，在24小时发现这种高肿瘤摄取(35.34±12.11％剂量/克)，在48小时达到最高摄取且在PIP PC3肿瘤中保持高水平的放射性。两种配体[¹⁷⁷Lu]4和[¹⁷⁷Lu]7在PC3肿瘤(PSMA阴性)中的摄取明显比PC-3PIP肿瘤(PSMA阳性)中的摄取更低得多。[¹⁷⁷Lu]4显示出放射性从血液中快速清除，导致p.i.4小时后0.02％剂量/克，而[¹⁷⁷Lu]7的清除更慢，导致在相同时间点12.06％剂量/克。通过引入4-(对-碘代苯基)部分作为白蛋白结合剂，[¹⁷⁷Lu]7的增强的血液循环导致空前的高肿瘤摄取并且随时间的推移保留。结果表明，[¹⁷⁷Lu]4和[¹⁷⁷Lu]7对于过表达PSMA结合位点的前列腺肿瘤的放射性核素疗法可能是有用的。

实施例9

¹⁷⁷Lu标记的化合物42和51在荷瘤裸鼠中的生物分布

¹⁷⁷Lu标记：向10μg配体(在1mg/mL DMSO中的42或51)中加入15μL 2.0N NaOAc、400μL 0.05N HCl和20μL ¹⁷⁷Lu-溶液(780μCi(Capintec设置450(读数×10))，在95℃在3mL封闭小瓶中用加热器将该反应体系加热1小时。冷却后，通过HPLC(HPLC：Eclipse XDB C18150×4.6mm，梯度，2mL/min；A：0.1％TFA水溶液；B：0.1％TFA，ACN：0-2min 100％A；2-4min：0％至100％B；4-9min：100％B；9-10min：100％至0％B)分析了样品。发现[¹⁷⁷Lu]42或[¹⁷⁷Lu]51的放射化学纯度>98％，且所注射的剂量在配制后24小时稳定。对于iv注射，用盐水将150μL标记的溶液稀释至3.75mL。给小鼠注射150μL所配制的剂量。注射的放射性为100μCi且PSMA配体量恒定，为0.72纳摩尔/小鼠。

表4a.[¹⁷⁷Lu]42在荷瘤裸鼠中的生物分布荷载PC3-PIP肿瘤(PSMA阳性)和PC-3肿瘤(PSMA阴性)的CD-1雄性裸鼠

[¹⁷⁷Lu]42(％剂量/克,n＝4的Avg±SD)

	1小时	4小时	24小时
				血液	0.18±0.05	0.02±0.01	0.00±0.00
心脏	0.13±0.03	0.06±0.02	0.03±0.01
				肌肉	0.08±0.02	0.05±0.04	0.03±0.02
肺	0.38±0.11	0.13±0.04	0.04±0.01
				肾	27.52±7.47	11.81±5.81	2.62±0.19
脾	0.53±0.17	0.18±0.06	0.04±0.01
				胰腺	0.20±0.09	0.05±0.02	0.01±0.00
肝	0.12±0.02	0.08±0.02	0.06±0.00
				皮肤	0.22±0.05	0.10±0.03	0.05±0.01
胃	0.17±0.07	0.49±0.60	0.14±0.10
				大肠	0.11±0.03	1.03±1.01	0.37±0.20
小肠	0.24±0.15	0.94±1.12	0.06±0.05
				骨	5.82±1.59	5.62±1.18	4.55±0.26
PIP PC3肿瘤	11.29±2.44	7.62±1.60	4.72±1.68
				PC3肿瘤	0.41±0.10	0.28±0.11	0.11±0.04

表4b.[¹⁷⁷Lu]51在荷瘤裸鼠中的生物分布荷载PC3-PIP肿瘤(PSMA阳性)和PC-3肿瘤(PSMA阴性)的CD-1雄性裸鼠

[¹⁷⁷Lu]51(％剂量/克，n＝4的Avg±SD)

	1小时	4小时	24小时
				血液	0.18±0.04	0.03±0.01	0.00±0.00
心脏	0.20±0.06	0.05±0.00	0.03±0.01
				肌肉	0.11±0.03	0.03±0.00	0.02±0.00
肺	0.62±0.09	0.20±0.06	0.10±0.04
				肾	90.59±18.47	35.24±5.28	4.18±1.74
脾	1.33±0.41	0.39±0.12	0.15±0.04
				胰腺	0.37±0.11	0.11±0.03	0.03±0.00
肝	0.23±0.03	0.16±0.00	0.14±0.02
				皮肤	0.35±0.05	0.11±0.01	0.07±0.02
胃	0.11±0.03	0.26±0.23	0.40±0.56
				大肠	0.10±0.04	0.22±0.15	0.49±0.34
小肠	0.16±0.03	0.21±0.29	0.30±0.33
				骨	6.52±0.34	6.74±0.71	5.51±0.66
PIP PC3肿瘤	14.70±1.29	15.12±1.36	10.75±2.52
				PC3肿瘤	0.53±0.12	0.20±0.03	0.16±0.02

类似地，在24小时期限内，在左肩部和右肩部荷载PIP PC3肿瘤(PSMA阳性)和PC3(PSMA阴性)肿瘤的小鼠中分别评价了[¹⁷⁷Lu]42和[¹⁷⁷Lu]51的组织分布(表4)。生物分布数据表明，这两种试剂显示出极佳的PIP PC3(PSMA阳性)肿瘤摄取；而预期PC3(PSMA阴性)肿瘤表现出极低的摄取。[¹⁷⁷Lu]51的肿瘤特异性摄取高于对[¹⁷⁷Lu]42观察到的肿瘤特异性摄取。这一发现是新的和预料不到的，这表明双膦酸酯基团的位置对体内生物分布可能具有显著影响。发现这两种试剂均包含双膦酸酯基团，其导致在骨中的高特异性摄取。对于[¹⁷⁷Lu]51骨摄取一致更高。[¹⁷⁷Lu]42和[¹⁷⁷Lu]51的组织分布表明，这两种试剂可能靶向PSMA阳性肿瘤并且可能定位于与骨中转移瘤相关的病变处。本研究结果支持使用这些双重靶向的¹⁷⁷Lu标记的试剂治疗转移性前列腺癌。

实施例10

¹²⁵I标记的化合物17、18、26和27在荷瘤裸鼠中的生物分布

放射性碘化和纯化：将100μg前体13、14、22或23溶于100μL EtOH；加入22μL Na¹²⁵I(在0.1N NaOH中的1033-1118μCi)、100μL 1N HCl和100μL 3％H₂O₂。在室温15分钟后，通过添加150μL饱和NaHSO₃终止反应。将该反应混合物缓慢地加到1.5mL饱和NaHCO₃中。用1000μLEtOH冲洗小瓶，再将该混合物稀释至10mL mL水。将活性样品转移到活化C4小型柱上。将该混合物挤压通过，用3mL水洗涤2次，用1mL ACN洗脱产物。加入100μL DMSO。将该混合物浓缩至～100μL，且通过HPLC(Agilent Eclipse XCD C18150×4.6mm,5μm；4mL/min,梯度(ACN和水；0-1min(20/80),1-16min(20/80-100/0),16-16.5min(100/0-20/80),16.5-20min 20/80)(每分钟采集)将其纯化。将样品在氩气气氛中吹扫至干，再溶于500μL CH₂Cl₂，在室温加入1mL TFA。1小时后，将该溶液吹扫至干，使活性进入1mL EtOH(加入10μL饱和抗坏血酸/EtOH)。[¹²⁵I]17、18、26和27的分离的活性分别为197、189、600和197μCi。显示了[¹²⁵I]26的放射性标记的被保护的(中间体)、冷标准和最终化合物的放射性踪迹的HPLC分布的代表性图(图3)。

对于iv注射，用盐水将150μL标记的溶液稀释至3.75mL。给小鼠注射2～3μCi的在0.15mL盐水中的[¹²⁵I]18、27、26和18。注射的放射性为2至3μCi。

表5[¹²⁵I]18在荷瘤裸鼠中的生物分布(％ID/g Avg.n＝4)

％ID/g	1小时	4小时
			血液	0.71±0.31	0.33±0.17
心脏	3.06±0.48	1.60±0.46
			肌肉	0.95±0.27	0.69±0.27
肺	3.16±0.55	1.50±0.65
			肾	96.21±21.68	69.39±24.24
脾	6.83±0.46	4.37±1.70
			胰腺	1.66±0.93	0.89±0.13
肝	3.57±0.32	2.62±1.62
			皮肤	1.48±0.44	0.81±0.37
胃*	0.46±0.29	0.72±0.76
			大肠*	1.12±0.65	0.74±0.25
小肠*	1.98±0.27	1.11±0.82
			腺	4.03±0.46	2.25±0.80
甲状腺	15.99±1.88	26.99±18.70
			膀胱*	97.62±20.87	123.13±40.10
骨	0.89±0.08	0.45±0.23
			PIP肿瘤	13.29±3.46	15.27±5.40
PC3肿瘤	2.22±0.58	1.20±0.52
			PIP/血液	21.30±8.28	50.29±15.07
PIP/肌肉	16.14±10.36	25.78±14.13

*有内含物的器官

表6[¹²⁵I]27在荷瘤裸鼠中的生物分布(％ID/g Avg.n＝4)

％ID/g	1小时	4小时
			血液	0.47±0.07	0.32±0.12
心脏	2.60±0.10	1.36±0.33
			肌肉	1.05±0.07	0.69±0.21
肺	3.53±1.35	1.86±0.24
			肾	127.77±8.24	138.08±31.03
脾	12.25±3.36	13.16±4.01
			胰腺	1.32±0.46	1.07±0.31
肝	1.72±0.11	1.28±0.63
			皮肤	2.68±0.47	2.03±0.39
胃*	0.55±0.21	0.96±0.55
			大肠*	1.13±0.52	1.35±0.48
小肠*	1.52±0.45	0.83±0.34
			腺	3.59±1.03	3.57±0.54
甲状腺	39.72±12.95	60.34±22.28
			膀胱*	53.39±19.82	38.17±21.99
骨	0.94±0.21	0.56±0.05
			PIP肿瘤	17.19±3.74	17.36±2.57
PC3肿瘤	1.99±0.17	1.67±0.44
			PIP/血液	36.90±8.14	58.93±20.54
PIP/肌肉	16.57±4.28	27.34±10.28

*有内含物的器官

表7[¹²⁵I]17在荷瘤裸鼠中的生物分布(％ID/g Avg.n＝4)

％ID/g	1小时	4小时
			血液	0.45±0.11	0.09±0.03
心脏	0.29±0.04	0.11±0.07
			肌肉	0.43±0.24	0.25±0.44
肺	1.15±1.27	0.19±0.13
			肾	41.44±5.10	25.41±7.57
脾	3.25±1.52	0.46±0.27
			胰腺	0.55±0.64	0.22±0.25
肝	2.94±2.12	0.48±0.53
			皮肤	0.57±0.24	0.11±0.04
胃*	0.18±0.05	0.11±0.10
			大肠*	2.10±1.64	0.86±0.22
小肠*	3.22±1.64	0.23±0.16
			腺	0.81±0.18	0.19±0.05
甲状腺	3.57±0.75	7.16±1.91
			膀胱*	204.72±108.11	68.75±30.09
骨	0.16±0.02	0.03±0.02
			PIP肿瘤	10.72±2.98	5.17±2.02
PC3肿瘤	1.70±1.33	0.28±0.10
			PIP/血液	23.69±2.07	62.95±31.81
PIP/肌肉	27.52±7.80	200.29±221.74

*有内含物的器官

表8[¹²⁵I]26在荷瘤裸鼠中的生物分布(％ID/gAvg.n＝4)

％ID/g	1小时	4小时
			血液	0.46±0.22	0.21±0.21
心脏	0.73±0.20	0.38±0.23
			肌肉	1.72±0.54	0.30±0.19
肺	3.08±0.87	2.08±0.67
			肾	174.61±30.65	114.69±32.67
脾	21.66±2.63	15.37±3.26
			胰腺	0.98±0.42	0.52±0.26
肝	4.61±1.72	4.90±1.80
			皮肤	2.33±0.61	1.67±1.30
胃*	0.35±0.11	0.49±0.27
			大肠*	1.24±0.79	1.35±0.47
小肠*	1.08±0.63	0.30±0.11
			腺	6.97±1.06	2.03±1.29
甲状腺	13.21±8.48	28.57±10.04
			膀胱*	14.69±3.80	15.11±4.09
骨	0.48±0.11	0.25±0.06
			PIP肿瘤	26.19±3.46	14.32±3.87
PC3肿瘤	2.39±1.42	1.37±0.45
			PIP/血液	66.04±29.31	104.80±62.05
PIP/肌肉	16.02±3.85	60.91±38.35

*有内含物的器官

评价了[¹²⁵I]18、27、26和18在荷瘤裸鼠中的生物分布研究它们定位PSMA阳性肿瘤的能力(表5、6、7和8)。观察到，与[¹²⁵I]17和[¹²⁵I18相比，分子中包含三个苯环的[¹²⁵I]26和[¹²⁵I]27在PIP肿瘤、肾和脾中表现出更高的摄取。结果表明，具有更高亲脂性的化合物在体内表现出与PSMA的更强结合亲和力。与[¹²⁵I]18和[¹²⁵I]27相比，连接基中具有另外一个谷氨酸的[¹²⁵I]17和[¹²⁵I]26在PIP肿瘤、肾和脾中表现出显著更快的洗出。该观察结果表明，可以通过在连接基上添加亲脂性苯环或亲水性谷氨酸来调控亲脂性和体内生物分布。肝摄取低，表明[¹²⁵I]18、27、26和18-PSMA化合物优先经由肾系统而不是肝胆途径排泄。当用发射β或α的同位素标记时，这些新试剂对于放射性核素疗法是有价值的；但当用发射γ的同位素标记时，这些试剂作为诊断剂也是有用的。

尽管已经举例说明和描述了某些实施方案，但是应当理解根据本领域的普通技能在不脱离以下权利要求中所限定的更广泛方面的技术的情况下可以进行改变和修改。

本公开不限于本申请中描述的特定实施方案。可以在不脱离其精神和范围的情况下进行修改和变化，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。除了本说明书中所列举的那些之外，对于本领域技术人员而言从前述描述中本公开范围内的功能上等效的方法和组合物将是显而易见的。预想这种修改和变化落入所附权利要求的范围内。本公开仅受所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等效方案的全部范围的限制。应当理解，本公开不限于特定的方法、试剂、化合物组合物或生物系统，其当然可以改变。还应理解，本申请中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并不想限制。

本说明书中提及的所有出版物、专利申请、已颁发的专利和其他文件均以引用方式并入本说明书，就如同单个出版物、专利申请、已颁发的专利或其他文件各自被具体和单独地指示以引用方式以其全文并入本说明书一样。如果以引用方式并入的文本中包含的定义与本公开中的定义相矛盾，则它们被排除在外。

缩写：

SPECT，单光子发射计算机断层扫描术；

PET，正电子发射断层扫描术；

HPLC，高效液相色谱法；

HRMS，高分辨率质谱法；

PBS，磷酸缓冲盐水；

SPE，固相萃取；

TFA，三氟乙酸；

GMP：良好生产规范；

NET：神经内分泌肿瘤

FDG，2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖

DOTA：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸

DOTA-TOC,DOTA-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-醇

DOTA-TATE,DOTA-D-Phe-C(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr

DOTA-NOC,DOTA-D-Phe-C(Cys-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-醇

NOTA：1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N′,N″-三乙酸

NODAGA：1,4,7-三氮杂环壬烷,1-戊二酸-4,7-乙酸

DOTAGA：1,4,7,10-四氮杂环十二烷,1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸

DOTA(GA)2：1,4,7,10-四氮杂环十二烷,1,7-(二戊二酸)-4,10-二乙酸

TRAP：1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N′,N″-三(亚甲基膦)酸

DEDPA：1,2-[[6-(羧基)-吡啶-2-基]-甲基氨基]乙烷

AAZTA：6-[双(羟基羰基-甲基)氨基]-1,4-双(羟基羰基甲基)-6-甲基全氢-1,4-二氮杂

EDTMP(乙烯-二氨基-N,N,N′,N′-四-亚甲基-磷酸)

双-(Glu-NH-CO-NH-Lys-(Ahx)-HBED-CC)

[¹¹C]-MCG：[¹¹C](S)-2-[3-((R)-1-羧基-2-甲基硫-乙基)-脲基]-戊二酸

[¹⁸F]DCFBC：N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-[¹⁸F]-氟苄基-L-半胱氨酸

[¹⁸F]DCFPyL：2-(3-(1-羧基-5-[(6-[¹⁸]氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基)-脲基)-戊二酸

PSMA-11Glu-NH-CO-NH-Lys-(Ahx)-(HBED-CC)

PSMA-617：2-[3-(1-羧基-5-(3-萘-2-基-2-[(4-([2-(4,7,10-三-羧基甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰基氨基]-甲基)-环己烷羰基)-氨基]-丙酰基氨基)-戊基)-脲基]-戊二酸

GPI 2[(3-氨基-3-羧基丙基)(羟基)(氧膦基)-甲基]戊-1,5-二酸

2-PMPA 2-(3-巯基丙基)戊-二酸

参考文献:

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Claims

1.根据式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

Z为螯合部分，或具有Z¹的结构的基团：

其中Y¹⁰为CH或N；

R^*为放射性同位素；

R²²选自烷基、烷氧基、卤素基团、卤代烷基和CN；

p为0至4的整数，其中当p大于1时，每个R²²相同或不同；

W为靶向PSMA的配体；

T¹各自独立地具有T¹¹或T¹²的结构：

其中R²³为-(CH₂)_aCO₂H，且a为0至4的整数；

T²各自独立地具有T²¹或T²²的结构：

其中b为1至6的整数，且G¹为O、S或NR³；

q为0、1、2或3；

r为0、1或2；

B²为H、

其中c为1至4的整数，

G为O、S或NR³；

X²为O、S或-NR⁴¹-；

R³、R⁴⁰和R⁴¹的每一个独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基和杂芳基，

R³⁷和R³⁸的每一个独立地为氢、烷基、芳基或烷基芳基；

s为0或1；且

v为0至4的整数，其中当v大于1时，每个R³⁹相同或不同；

则Z不为Z¹或

2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为

B¹为H、

其中c为1至4的整数；

X¹为O、S或-NR⁴¹-；且

3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中D选自：

4.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中D选自：

5.权利要求的1化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为具有如下结构的Z¹：

其中R*为¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、¹⁸F或²¹¹As。

6.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z¹具有如下结构：

7.权利要求1至6任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W具有如下结构：

且

R²⁰和R²¹各自独立地为氨基酸残基，该氨基酸残基通过其氨基连接至相邻-C(O)-基团。

8.权利要求1至6任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W具有如下结构：

且

R²为氢或羧酸保护基。

9.权利要求1至8任意一项的化合物，具有式I-A:

10.权利要求9的化合物，其具有式I-B：

或其药学上可接受的盐。

11.权利要求1至10任意一项的化合物，具有式II-A：

或其药学上可接受的盐。

12.权利要求1至10任意一项的化合物，具有式II-B：

或其药学上可接受的盐，

其中q为1或2。

13.权利要求1至10任意一项的化合物，具有式II-C：

或其药学上可接受的盐。

14.权利要求1至10任意一项的化合物，具有式II-D：

或其药学上可接受的盐，

其中q为1或2。

15.权利要求1至4和7至14任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为

A¹为价键或在链、环或其组合中包含1至20个碳原子的二价连接部分，其中一个或多个碳原子可以任选地被O、-NH-或-C(O)-替代；B¹为H、

其中c为3；

X¹为价键、O或-NH-；且

D为

16.权利要求1至4和7至10任意一项的化合物，具有式III-A：

或其药学上可接受的盐。

17.权利要求16的化合物，具有式III-B：

或其药学上可接受的盐。

18.权利要求17的化合物，具有式IV-A：

或其药学上可接受的盐。

19.权利要求17的化合物，具有式IV-B：

或其药学上可接受的盐。

20.权利要求9至17任意一项的化合物，其中R^37a为任选被取代的苯基。

21.权利要求2至4、7至17和19至20任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X¹为O或-NH-。

22.权利要求1至21任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X²为价键、O或-NH-。

23.权利要求1至22任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A¹和A²的每一个为价键、-(CH₂)_n-、-(CH₂)_nC(O)O-、-(CH₂)_nC(O)NH-、-(CH₂CH₂O)_n-或-(CH₂CH₂O)_n(CH₂CH₂NH)_n-；且n各自独立地为1、2、3或4。

24.权利要求23的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A¹为价键、-(CH₂)_nC(O)NH-或-(CH₂CH₂O)_n(CH₂CH₂NH)_n-。

25.权利要求24的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A¹为价键、-(CH₂)C(O)NH-或-(CH₂CH₂O)₂(CH₂CH₂NH)-。

26.权利要求1至25任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A²为价键或-(CH₂)_nC(O)NH-；且n为1、2或3。

27.权利要求26的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A²为价键或-(CH₂)C(O)NH-。

28.权利要求1的化合物，其具有如下结构：

或其药学上可接受的盐。

29.权利要求1的化合物，其具有如下结构：

或其药学上可接受的盐，其中I为放射性的。

30.络合物，其包含根据权利要求1至4和7至28任意一项的化合物和螯合至该化合物的螯合部分的金属M，其中M选自²²⁵Ac、⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、^203/212Pb、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁷²As、^99mTc、¹¹¹In、⁹⁰Y、⁹⁷Ru、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁵²Fe、^52mMn、¹⁴⁰La、¹⁷⁵Yb、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁴⁹Pm、¹⁷⁷Lu、¹⁴²Pr、¹⁵⁹Gd、²¹³Bi、⁶⁷Cu、¹¹¹Ag、¹⁹⁹Au、¹⁶¹Tb和⁵¹Cr。

31.权利要求30的络合物，其具有如下结构：