CN114344481A - 一种多肽自组装纳米药物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种多肽自组装纳米药物，属于多肽纳米材料技术领域，所述纳米药物包括两亲性分子通过自组装形成的球形纳米颗粒，所述两亲性分子包括亲水端和疏水端，所述亲水端通过D型多肽拮抗剂、响应多肽、抗血管新生多肽和连接肽通过共价键依次连接而成，所述疏水端包括直链脂肪酸，所述疏水端通过共价键连接在所述连接肽的N端。该纳米药物能够在肿瘤部位实现高效富集和长效滞留，且该纳米药物在高表达豆荚蛋白酶的肿瘤局部可被响应性切割，释放抗血管多肽和D型多肽拮抗剂，在抑制肿瘤部位血管新生的同时，改善肿瘤免疫抑制的微环境，防止肿瘤术后复发与转移。本发明还提供了一种多肽自组装纳米药物的制备方法和应用。
Description
技术领域
本发明属于多肽纳米材料技术领域，特别涉及一种多肽自组装纳米药物及其制备方法和应用。
背景技术
据2020年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)统计，癌症导致了巨大的疾病负担，不仅是全球主要死因之一，也是阻碍人类寿命延长的重要因素。虽然手术切除和辅助治疗可以治愈局限良好的原发性肿瘤，但由于肿瘤边界不清，术后免疫抑制的肿瘤微环境等原因，大部分患者在术后会发生局部复发或远端转移，在很大程度上无法完全治愈。因此，利用免疫治疗解除肿瘤免疫抑制的微环境是抑制肿瘤术后复发的关键，针对免疫治疗的多肽类药物由于其独特的生物学特性被广泛研究。
多肽是氨基酸以肽键脱水缩合连接在一起而形成的化合物。在近20年里，多肽类材料的广泛应用推动了半导体技术、光学、催化和生物医学的革命性进展。特别是在疾病诊断、治疗和组织修复中，多肽类药物通过其优越的生物相容性和生物安全性发挥着不可替代的作用。多肽作为一种新药，在临床应用和生产制备方式上均显示出独特的优越性。在临床上，多肽药物与重组蛋白药物、单抗药物类似，具有特异性强、疗效好等优势；在生产制备方式上，多肽药物接近小分子化药，具有纯度高、质量可控且结构容易确定等特点，所以目前多肽治疗已被认为是具有高选择性、有效且相对安全的潜在疗法。但是，由于多肽酶的存在，导致多肽激素的半衰期通常较短，代谢较快，生物利用度相对较低。多肽纳米药物的出现解决了这些问题。多肽纳米药物最为简单方便的策略是利用两亲性多肽通过分子间非共价相互作用力自组装形成结构稳定，形貌均一的纳米药物。自组装是在非共价键相互作用的集体平衡的促进下，小组分自发组装成高级结构的过程。多肽分子的自组装是由非共价相互作用决定的，主要是π效应、范德华力、离子吸引、疏水和氢键等非共价键的相互作用。多肽非共价相互作用的变化通常可以通过改变氨基酸序列和操纵环境参数来控制。基于这种变化，多肽的自组装可以被精细地控制，可以产生一系列定义良好的纳米结构，这些纳米结构对于许多生物医学应用，如药物输送，都是非常有吸引力的纳米材料。因此，多肽自组装纳米药物的发展为提高多肽类药物在体内的半衰期、稳定性以及生物利用度提供了新的契机，在生物医学领域展现了巨大的应用潜力。
发明内容
为了解决肿瘤术后复发或转移的技术问题，本发明提供了一种多肽自组装纳米药物，该纳米药物能够在肿瘤部位实现高效富集和长效滞留，提高多肽类药物在体内的半衰期、稳定性以及生物利用度，且该纳米药物在高表达豆荚蛋白酶的肿瘤局部可被响应性切割，释放抗血管新生多肽和D型多肽拮抗剂，在抑制肿瘤部位血管新生的同时，改善肿瘤免疫抑制的微环境，防止肿瘤术后复发与转移。
本发明还提供了一种多肽自组装纳米药物的制备方法和应用。
本发明通过以下技术方案实现：
本发明提供一种多肽自组装纳米药物，所述纳米药物包括两亲性分子通过自组装形成的球形纳米颗粒，所述两亲性分子包括亲水端和疏水端，所述亲水端通过D型多肽拮抗剂、响应多肽、抗血管新生多肽和连接肽通过共价键依次连接而成，所述疏水端包括直链脂肪酸，所述疏水端通过共价键连接在所述连接肽的N端。
进一步的，所述D型多肽拮抗剂包括多肽DPPA-1，所述响应多肽包括多肽ANN,所述抗血管新生多肽包括多肽C16Y，所述连接肽包括多肽EEDD，所述亲水端的氨基酸序列如SEQID NO.1所示。
进一步的，所述直链脂肪酸包括十八烷酸、十六烷酸和十二烷酸中的任意一种。
进一步的，所述纳米药物的粒径为30～40nm。
基于同一发明构思，本发明还提供一种多肽自组装纳米药物的制备方法，所述制备方法包括：
将两亲性分子溶于有机相；
超声条件下将溶有两亲性分子的有机相分散于水相中，静置，获得多肽自组装纳米药物。
进一步的，所述有机相包括二甲基亚砜，所述水相包括去离子水或pH7.4的磷酸盐缓冲液。
进一步的，所述超声条件下将溶有两亲性分子的有机相分散于水相中，静置，获得多肽自组装纳米药物，具体包括：
在功率120W的超声条件下将溶有两亲性分子的有机相分散于水相中，超声时间20min，静置1h，获得多肽自组装纳米药物。
进一步的，所述两亲性分子中的亲水端通过Fmoc固相合成法制备。
一种多肽自组装纳米药物在制备抗肿瘤术后复发或转移的药物中的应用，所述肿瘤能够高表达豆荚蛋白酶。
进一步的，所述肿瘤包括乳腺肿瘤。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
1.本发明一种多肽自组装纳米药物，所述纳米药物为两亲性分子通过自组装形成的球形纳米颗粒，其结构稳定，能够克服多肽酶的影响，能够在肿瘤部位实现高效富集和长效滞留，提高多肽类药物在体内的半衰期、稳定性以及生物利用度，且该纳米药物具有肿瘤部位特异性响应，两亲性分子中存在豆荚蛋白酶的响应多肽，纳米药物在高表达豆荚蛋白酶的肿瘤局部可被响应性切割，释放抗血管新生多肽和D型多肽拮抗剂，抗血管新生多肽能够抑制术后伤口愈合过程中血管的新生，从而增加免疫细胞的浸润，同时通过D型多肽拮抗剂改善肿瘤免疫抑制的微环境，二者协同增强肿瘤免疫治疗，有效防止肿瘤术后复发与转移。
2.本发明一种多肽自组装纳米药物，所述纳米药物为稳定均一的球形结构，颗粒粒径30～40nm，有助于肿瘤细胞内吞，以多肽EEDD作为连接肽，增加两亲性分子表面负电荷，从而减少网状内皮细胞的非特异性吞噬，延长纳米药物的血液循环时间，两亲性分子疏水端采用无侧链基团的直链脂肪酸，具有更强的疏水性，有利于多肽自组装，与胆固醇等疏水性结构相比，直链脂肪酸更容易与多肽反应，且不容易脱离，稳定性更好，有效提高纳米药物在体内的半衰期、稳定性以及生物利用度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为所制备的纳米药物在生理条件下以及存放48小时后的生物透射电镜图像。
图2为所制备的纳米药物在生理条件下以及存放48小时后的粒径及电位表。
图3为所制备的纳米药物经豆荚蛋白酶处理后的酶响应图。
图4为不同制剂处理对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和肿瘤细胞(4T1)的毒性验证图。
图5为不同处理对HUVEC细胞的体外迁移和成管能力验证结果图。
图6为所制备的纳米药物对肿瘤细胞表面PD-L1的亲和力验证图。
图7表示各组小鼠在治疗周期内的肿瘤生长曲线以及治疗结束后肿瘤重量统计图。
图8表示各组小鼠在治疗结束后肿瘤组织中血管的变化统计图。
图9表示各组小鼠在治疗结束后肿瘤组织中CD8+T细胞和NK细胞的变化图。
图10表示各组小鼠在治疗结束后肿瘤组织中肿瘤免疫因子的变化统计图。
图11为所制备的纳米药物中两亲性分子的结构式。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
本发明整体思路如下：
申请人经研究发现，利用免疫治疗解除肿瘤免疫抑制的微环境能够有效抑制肿瘤术后复发，但是术后伤口愈合过程中异常新生的血管导致的免疫细胞浸润率低限制了免疫治疗的效果。因此，申请人认为在免疫治疗的同时通过抑制肿瘤血管的新生，即在抑制术后伤口愈合过程中血管新生的同时，调控免疫抑制的微环境，增强免疫细胞的浸润，有望达到协同增强抑制肿瘤术后复发的治疗效果。基于这一策略，本申请设计和开发一种多功能的多肽自组装纳米药物，为肿瘤治疗提供一种新思路。
具体的，本发明提供一种多肽自组装纳米药物，所述纳米药物包括两亲性分子通过自组装形成的球形纳米颗粒，所述两亲性分子包括亲水端和疏水端，所述亲水端通过D型多肽拮抗剂、响应多肽、抗血管新生多肽和连接肽通过共价键依次连接而成，所述疏水端包括直链脂肪酸，所述疏水端通过共价键连接在所述连接肽的N端。
本申请中，C16Y为能够靶向肿瘤内皮细胞和肿瘤细胞表面的整合素α5β1和αvβ3的抗肿瘤血管新生多肽，可有效抑制肿瘤血管的新生，增强免疫细胞的浸润，协调D型多肽拮抗剂调控免疫抑制的微环境。
作为一种进一步的实施方式，所述D型多肽拮抗剂包括多肽DPPA-1，所述响应多肽包括多肽ANN(氨基酸序列为ANN),所述抗血管新生多肽包括多肽C16Y，所述连接肽包括多肽EEDD(氨基酸序列为EEDD)，所述亲水端的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
本申请中，D型多肽拮抗剂采用多肽DPPA-1，多肽DPPA-1可以与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，阻断T细胞与肿瘤细胞之间的PD-1/PD-L1的连接，减少CD8+T细胞的耗竭，促进效应T细胞的激活，实现增强的抗肿瘤免疫，从而在肿瘤术后复发模型中起到良好的抑制术后复发的目的；连接肽采用多肽EEDD，连接在疏水端与功能性多肽C16Y之间，多肽EEDD氨基酸链属于多羧基基团，增加多肽表面负电荷，从而减少网状内皮细胞的非特异性吞噬，延长血液循环时间，本申请中，上述4种多肽之间通过肽键相连。
进一步的，所述直链脂肪酸包括十八烷酸、十六烷酸和十二烷酸中的任意一种。
本申请中，疏水端采用直链脂肪酸，直链脂肪酸无其他侧链基团，不会影响自组装过程，其中，十八烷酸简称C18，可显著增强两亲性分子肽链N端的疏水性，有利于多肽自组装，与胆固醇等疏水性结构相比，直链脂肪酸更容易与多肽反应，且不容易脱离，稳定性更好，同时，疏水端不限于十八烷酸，也可以是十六烷酸，十二烷酸等无其他侧链基团直链脂肪酸。
进一步的，所述纳米药物的粒径为30～40nm。
本申请中，纳米药物的粒径为30～40nm，粒径较小，有助于肿瘤细胞内吞，并具有体内稳定性，不容易被降解。
基于同一发明构思，本发明还提供一种多肽自组装纳米药物的制备方法，所述制备方法包括：
将两亲性分子溶于有机相；
超声条件下将溶有两亲性分子的有机相分散于水相中，静置，获得多肽自组装纳米药物。
本申请中，多肽自组装纳米药物的自组装过程简单，通过分子间弱相互作用(疏水相互作用)自组装形成均一稳定的纳米颗粒，不生成共价健，且没有逆反应，制得的纳米药物生物相容性好，具有酶响应性。
进一步的，所述有机相包括二甲基亚砜，所述水相包括去离子水或pH7.4的磷酸盐缓冲液。
本申请中，有机相采用二甲基亚砜，这是由于二甲基亚砜有“万能溶剂之称”可以与水以任意比例互溶，且具有较好的生物安全性，广泛用于细胞和生物实验，水相采用去离子水或pH7.4的磷酸盐缓冲液，模拟生理条件。
进一步的，所述超声条件下将溶有两亲性分子的有机相分散于水相中，静置，获得多肽自组装纳米药物，具体包括：
在功率120W的超声条件下将溶有两亲性分子的有机相分散于水相中，超声时间20min，静置1h，获得多肽自组装纳米药物。
本申请中，超声条件的功率为120W、超声时间20min的目的在于确保纳米颗粒组装充分，且均匀分散。
进一步的，所述两亲性分子中的亲水端通过Fmoc固相合成法制备。
本申请中，两亲性分子中的亲水端可以通过Fmoc固相合成法制备。
一种多肽自组装纳米药物在制备抗肿瘤术后复发或转移的药物中的应用，所述肿瘤能够高表达豆荚蛋白酶。
进一步的，所述肿瘤包括乳腺肿瘤。
下面将结合实施例及实验数据对本申请一种多肽自组装纳米药物进行详细说明。
实施例1
在本实例中，通过以下方法制备纳米药物：将两亲性分子(疏水端采用C18)溶解于10μL的二甲基亚砜(DMSO)中，在120W超声条件下将溶有两亲性分子的二甲基亚砜溶液缓慢分散于1mL去离子水中，超声20分钟，室温下静置1小时，利用透射电镜和激光粒度仪对得到的纳米药物(命名为CAD)进行形貌以及粒径表征，结果如图1A和图2所示。图1A为该纳米药物电镜图，从图中可以看到，制备得到的纳米药物呈球形，颗粒大小较均一。图2为该纳米药物以及在血清中的粒径分布与电位变化，所得纳米药物的粒径分布为30-40nm，平均粒径约为33.4nm，与电镜图所测得的结果相符合；该纳米颗粒呈现负电荷，与设计初衷表现一致，具有更好的血液循环时间。继而我们验证了所制得的纳米颗粒的血清稳定性：在10％的血清中，存放48小时，再对其形貌和粒径进行表征。结果如图1B和图2所示，在含10％的血清中存放48小时后，纳米颗粒的形貌结构以及粒径电位均无明显变化，表明所制备的纳米颗粒血清稳定性良好。
本实施例两亲性分子的结构为：C18-EEDD-C16Y-ANN-DPPA-1，也可表示为：C18-EEDDDFKLFAVYIKYRANNnyskptdrqyhf，其具体结构式如图11所示。
实施例2
本实施例的目的在于测定纳米药物在豆荚蛋白酶溶液中的酶响应情况。
通过经酶处理后形貌变化反映酶响应性。将实施例1中得到的纳米药物溶解在1ml的含豆荚蛋白酶的缓冲液中(pH 5.5)。放在37℃恒温摇床中，孵育两个小时以上，取样，利用透射电镜对经酶孵育后的纳米药物进行表征，如图3所示，纳米药物经酶处理后，纳米颗粒崩解，失去球形结构，反映了纳米药物对酶的响应性。
实施例3
本实施例的目的在于验证实施例1所制备的纳米药物的体外安全性。首先将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和肿瘤细胞(4T1)以每孔5×103的密度接种到96孔板中，过夜。用不同浓度不同对照的游离多肽(DPPA-1和C18-C16Y)和纳米药物(CAD)继续处理24小时。使用CCK-8试剂盒评估细胞活力，结果如图4所示，所有处理组的细胞与对照组一样，细胞活力良好，说明所有制剂组对细胞均无明显生物毒性，表明我们所设计的纳米药物具有较好的生物安全性。
实施例4
本实施例的目的在于验证实施例1所制备的纳米药物的体外抗血管新生作用。
首先我们将不同制剂处理的细胞铺在Transwell上室中，在下室加入200ul含20％血清的培养基，孵育24小时后，观察细胞迁移情况。结果如图5A所示，C16Y和CAD处理组能够明显抑制细胞的迁移，统计结果表明细胞迁移数量为PBS以及DPPA-1处理组的23％。同样地，将Matrigel基底膜基质胶(50μL/孔)涂在96孔培养板中，在37℃下聚合30min。将人脐静脉内皮细胞接种于Matrigel表面，加入实施例1制备的纳米药物孵育5h。采用明场显微镜对小管结构进行成像。结果如图5B所示，C16Y和CAD处理组能够明显抑制小管的形成，统计结果显示，PBS以及DPPA-1处理组相对小管长度为C16Y和CAD处理组的3倍。这些结果表明，实施例1制备的纳米药物能够通过抑制血管内皮细胞的迁移以及成小管行为抑制血管新生。
实施例5
本实施例的目的在于验证实施例1所制备的纳米药物与肿瘤细胞表面的PD-L1的亲和力。
首先通过瞬时转染的方式将PD-1转染到肿瘤细胞表面，通过不同制剂与m PD-L1-Fc抗体共孵育1小时，再与荧光二抗APC-Fc共孵育40min。PBS清洗三次以后通过流式检测APC的荧光信号，用于反映纳米药物与PD-L1的结合能力。结果如图6所示，流式细胞术分析显示，CAD组的荧光强度显著降低，与DPPA-1有效地优于PD-L1相一致。DPPA-1和CAD具有相似的作用。说明CAD经模拟肿瘤微环境高表达豆荚蛋白酶释放出的DPPA-1与单一DPPA-1组同样地具有更强的竞争性结合PD-L1的能力。这表明，实施例1制备的纳米药物具有释放DPPA-1并且结合PD-L1实现免疫检查点阻断，从而激活免疫系统的潜力。
实施例6
本实施例的目的在于测试实施例1制备的纳米药物对体内乳腺癌术后复发模型的抑制效果。
首先在BALB/c雌性小鼠右后肢皮下注射一定量的肿瘤细胞4T1，建立乳腺癌的移植瘤模型。当肿瘤体积达到200mm3时，为了模拟临床上的治疗方案，手术切除大部分肿瘤。随后将小鼠随机分为4组：PBS组，单一治疗组C16Y和DPPA-1，以及CAD组。这些荷瘤小鼠被静脉注射生理盐水或前述制剂，隔天给药，共七次。在整个治疗实验过程中，每隔2天监测一次小鼠的肿瘤体积变化，肿瘤体积计算公式为：肿瘤体积(mm3)＝0.5×宽度2(mm2)×长度(mm)，如图7A所示，治疗周期内，除了CAD治疗组其余各组小鼠术后肿瘤体积均快速增长(PBS组：1289mm3，C16Y组:1082mm3,DPPA-1组：890mm3；CAD组：280mm3)。统计结果表明CAD治疗组与其他组相比具有明显的抑制肿瘤复发的效果。在治疗周期结束后，给予小鼠安乐死处理，解剖小鼠并取出肿瘤称重，如图7B所示，与体外测量结果一致，经CAD纳米药物治疗的小鼠肿瘤再生长极小(平均瘤重：0.28g)，PBS组的肿瘤生长迅速(平均瘤重：1.43g)。
将肿瘤组织进行免疫组化CD31(血管标志物)染色。结果如图8所示，C16Y和CAD治疗组CD31阳性率明显低于PBS以及DPPA-1治疗组，统计结果如图8B，也表明经过C16Y和CAD治疗后，肿瘤血管相对密度减少，且为PBS组的1/2和1/4。CAD治疗组与单一C16Y组也显示出更好的抑制肿瘤血管的能力，这可能是由于纳米药物的滞留效应，延长了的药物的血液半衰期导致的。这些结果表明C16Y和CAD可明显抑制肿瘤部位血管新生，进而抑制肿瘤再生长。进而通过流式细胞术检测了肿瘤部位CD8+T细胞和NK细胞的数量，检测该纳米药物的抗肿瘤免疫情况。结果如图9所示，首先为了检测肿瘤部位免疫细胞的浸润情况，我们检测了肿瘤组织内CD8+T细胞的量。结果如图9A所示，与PBS组相比，其他治疗组中CD8+T细胞的数量明显增加，相对比例为PBS组的3倍，为单一治疗的两倍。接着为了验证纳米药物CAD激活的免疫系统的能力，我们检测了肿瘤部位的NK细胞的量。结果如图9B所示，同样地，经CAD治疗后，肿瘤组织中NK细胞的量明显增加，统计结果表明，增长为PBS治疗组的5倍，其他单一治疗的3倍。这些结果说明通过CAD治疗改善了肿瘤部位免疫细胞的浸润，而且通过阻断ICB激活了小鼠的免疫系统，而且表明了与单一治疗相比，两者联合治疗的显著作用。同样地，通过用ELISA试剂盒检测了肿瘤部位免疫因子的表达。结果如图10所示，纳米药物即CAD治疗组中IFN-γ(图10A)与IL-2(图10B)的表达量明显高于其他三组。这一结果同样验证了实施例1制备的纳米药物明显增强了游离多肽的抗肿瘤免疫治疗效果。这一应用也揭示了抗血管与免疫检查点联合应用具有较大的发展前景，为后期临床应用提供了依据。
最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
序列表
<110> 郑州大学
<120> 一种多肽自组装纳米药物及其制备方法和应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(1)
<400> 1
Glu Glu Asp Asp Asp Phe Lys Leu Phe Ala Val Tyr Ile Lys Tyr Arg
1 5 10 15
Ala Asn Asn Asn Tyr Ser Lys Pro Thr Asp Arg Gln Tyr His Phe
20 25 30
Claims (10)
1.一种多肽自组装纳米药物，其特征在于，所述纳米药物包括两亲性分子通过自组装形成的球形纳米颗粒，所述两亲性分子包括亲水端和疏水端，所述亲水端通过D型多肽拮抗剂、响应多肽、抗血管新生多肽和连接肽通过共价键依次连接而成，所述疏水端包括直链脂肪酸，所述疏水端通过共价键连接在所述连接肽的N端。
2.根据权利要求1所述的一种多肽自组装纳米药物，其特征在于，所述D型多肽拮抗剂包括多肽DPPA-1，所述响应多肽包括多肽ANN,所述抗血管新生多肽包括多肽C16Y，所述连接肽包括多肽EEDD，所述亲水端的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
3.根据权利要求1或2所述的一种多肽自组装纳米药物，其特征在于，所述直链脂肪酸包括十八烷酸、十六烷酸和十二烷酸中的任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种多肽自组装纳米药物，其特征在于，所述纳米药物的粒径为30～40nm。
5.一种如权利要求1-4中任一项所述的多肽自组装纳米药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将两亲性分子溶于有机相；
超声条件下将溶有两亲性分子的有机相分散于水相中，静置，获得多肽自组装纳米药物。
6.根据权利要求5所述的一种多肽自组装纳米药物的制备方法，其特征在于，所述有机相包括二甲基亚砜，所述水相包括去离子水或pH7.4的磷酸盐缓冲液。
7.根据权利要求5或6所述的一种多肽自组装纳米药物的制备方法，其特征在于，所述超声条件下将溶有两亲性分子的有机相分散于水相中，静置，获得多肽自组装纳米药物，具体包括：
在功率120W的超声条件下将溶有两亲性分子的有机相分散于水相中，超声时间20min，静置1h，获得多肽自组装纳米药物。
8.根据权利要求5或6所述的一种多肽自组装纳米药物的制备方法，其特征在于，所述两亲性分子中的亲水端通过Fmoc固相合成法制备。
9.一种如权利要求1-4中任一项所述的多肽自组装纳米药物在制备抗肿瘤术后复发或转移的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤能够高表达豆荚蛋白酶。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括乳腺肿瘤。
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