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CN114341100A - 用于亮肤的新型化合物 - Google Patents

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CN114341100A
CN114341100A CN202080061067.XA CN202080061067A CN114341100A CN 114341100 A CN114341100 A CN 114341100A CN 202080061067 A CN202080061067 A CN 202080061067A CN 114341100 A CN114341100 A CN 114341100A
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isopropoxy
para
phenyl
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CN202080061067.XA
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J·G·罗萨
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Unilever IP Holdings BV
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Abstract

本发明公开了新型化合物。还公开了包含所述化合物的亮肤组合物和亮肤方法。此外，公开了合成所述新型化合物的方法。

Description

用于亮肤的新型化合物
技术领域
本发明涉及用于减少皮肤色素沉着过度的新型化合物。
背景技术
各种化妆品组合物被消费者广泛使用。应用护肤化妆品诸如乳剂和霜剂以获得益处，例如抗衰老、减少皮肤色素沉着过度和保湿。
作为生物的最外层保护性覆盖物的皮肤更容易受到暴露于如阳光、热量、湿度、污染和灰尘等因素的影响。过度暴露于这些因素可导致如晒黑、皮肤斑点、色素沉着过度、雀斑、黄褐斑等情况，这又可能导致例如人们不太喜欢的肤色不均匀。
减少这种情况的可能方法之一是确保最小程度地暴露于上述影响因素，特别是阳光。一般而言，过度暴露于阳光并由此暴露于其中所含的有害紫外线会产生晒黑效果。然而，仅确保最低限度地暴露于这些因素并不总是足够的，并且在大多数情况下，暴露于这些因素，特别是暴露于阳光，是不可避免的。
正是由于这些原因，人们一直依靠化妆品的使用来减少皮肤的过度色素沉着和/或使肤色均匀。亮肤剂是本领域公知的。然而，许多已知的物质如曲酸往往功效低，或可能引起不希望的副作用，诸如皮肤刺激。因此，非常需要例如能够更好地减少皮肤色素沉着过度和/或无副作用或副作用低的替代产品。
WO 99/04752(Johnson and Johnson)公开了一种用于改变哺乳动物皮肤色素沉着的方法和组合物，其包括局部施用通过PAR-2途径起作用的化合物。特别是，其公开了充当胰蛋白酶、类胰蛋白酶、丝氨酸蛋白酶或PAR-2激动剂以增加色素沉着的化合物。并且，还公开了胰蛋白酶抑制剂、凝血酶抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂作为PAR-2途径抑制剂或作为PAR-2拮抗剂而用于脱色素。
WO98/56757和JP2000178188(均由Sankyo Co所有)通过其中给出的通式公开了苄胺衍生物。已显示该化合物及其药学上可接受的盐具有优异的回肠胆汁酸转运物(transporter)抑制活性。
现发现一类新型的式I的化合物或其化妆品上可接受的盐。发现这些化合物可带来皮肤色素沉着过度效果的降低。此外发现，这些化合物在减少皮肤色素沉着过度和/或无副作用如皮肤刺激或副作用低方面提供良好功效。
发明内容
在第一方面，本发明提供一种如权利要求1所述的新型化合物或其化妆品上可接受的盐。
在第二方面，本发明提供一种减少老年斑和雀斑的美容方法，其包括施用根据本发明的组合物的步骤，该组合物含有式1的化合物或其化妆品上可接受的盐。
定义
如本文所用，“盐”是指卤素盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、直链、支链或环状羧酸盐和二羧酸盐；特别是C2-C12烷基羧酸酯；其可以是饱和的或不饱和的，并且可以被选自氧的杂原子以及化妆品工业中使用的任何其他抗衡离子取代。
除非另有说明，本文所用的量以基于组合物总重量的重量百分比表示，并缩写为“重量％”。
如本文所用，“增亮”是指减少皮肤的过度色素沉着，如老年斑和雀斑。
发明详述
本发明提供了一种式1的化合物或其化妆品上可接受的盐，
Figure BDA0003523887140000021
其中，
R1为对异丙氧基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为环己基，R3为氢，R4为甲基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为甲基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为环己基，R3为甲基，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为环戊基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对甲氧基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对甲基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为环己基，R3为氢，R4为氢，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为乙基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为甲基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为异丙基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对叔丁氧基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丁基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对乙基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为间异丙氧基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为苯基，R3为甲基，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为氢，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟甲基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为环戊基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为异丙基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为乙基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为甲基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对甲氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对甲基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对乙基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对叔丁氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对异丁基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；或
R1为间异丙氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1。
根据式1的化合物的优选实例为：
·4-((环己基(4-异丙氧基苯基)甲基)氨基)环己醇；
·2-(4-(((4-异丙氧基苯基)(苯基)甲基)氨基)环己基)乙醇；
·N-((4-异丙氧基苯基)(苯基)甲基)-4-甲基环己胺。
已发现本发明化合物可减少皮肤色素沉着过度。
根据本发明的组合物
本发明还涉及一种组合物，其包含本发明化合物，即式1的化合物或其化妆品上可接受的盐，和化妆品上可接受的基质。
根据本发明的组合物可以是局部施用于哺乳动物(特别是人类)皮肤的组合物。这种组合物通常可分类为免洗型或洗去型，并且意在包括调理剂或醒肤剂(tonic)、口红、彩妆和一般局部组合物。
根据本发明的组合物优选为免洗型组合物。
根据本发明的组合物包含0.001-20重量％，优选0.01-15重量％，更优选0.1-10重量％，甚至更优选0.5至5重量％，最优选1-3重量％的式1的化合物或其化妆品上可接受的盐。
化妆品上可接受的基质
组合物包含化妆品上可接受的基质，其用作组合物中存在的其它物质的稀释剂、分散剂或载体，以便当将该组合物施用于皮肤时促进它们的分布。
化妆品上可接受的基质包括具有10至30个碳原子的脂肪酸及其盐、水、液体或固体润肤剂、溶剂、湿润剂、增稠剂和粉末、皮肤渗透增强剂，并且可以单独使用或作为其混合物使用。
具有10至30个碳原子的脂肪酸的示例性实例包括壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、花生酸、山萮酸或芥酸及其混合物。脂肪酸盐的一个示例性实例是硬脂酸钾。
润肤剂的示例性实例包括硬脂醇、甘油单蓖麻酸酯、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异十六烷酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异十六烷醇、二十烷醇、山萮醇、棕榈酸鲸蜡酯、硅油如二甲基聚硅氧烷、癸二酸二丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、可可脂、玉米油、棉籽油、橄榄油、棕榈仁油、菜籽油、红花籽油、月见草油、大豆油、葵花籽油、鳄梨油、芝麻籽油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、凡士林油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯。
溶剂的示例性实例包括乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚和二乙二醇单乙醚。
粉末的示例性实例包括白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶态二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基和/或三烷基芳基铵蒙脱石、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、热解法二氧化硅、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠和乙二醇单硬脂酸酯。
据信增强皮肤渗透的化合物如二甲亚砜，也可用作化妆品上可接受的基质。
优选的基质为水、硬脂酸、硬脂酸钾及其混合物。
化妆品上可接受的基质通常以10-99.9重量％，优选50-99重量％存在，并且可构成组合物的余量。
包含本发明化合物的组合物可进一步包含另外的亮肤剂。
另外的亮肤剂
另外的亮肤剂的示例性实例包括维生素B3化合物、维生素B6、维生素C、维生素A、间苯二酚衍生物、12-羟基硬脂酸、谷胱甘肽前体、加拉定(galardin)、阿达帕林、芦荟提取物、乳酸铵、熊果苷、壬二酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、柠檬酸酯、脱氧熊果苷、1,3-二苯基丙烷衍生物、2,5-二羟基苯甲酸及其衍生物、2-(4-乙酰氧基苯基)-1,3-二噻烷、2-(4-羟基苯基)-1,3-二噻烷、鞣花酸、葡糖吡喃糖基-1-抗坏血酸盐、葡糖酸、乙醇酸、绿茶提取物、4-羟基-5-甲基-3[2H]-呋喃酮、氢醌、4-羟基茴香醚及其衍生物、4-羟基苯甲酸衍生物、羟基辛酸、肌醇抗坏血酸酯、曲酸、乳酸、柠檬提取物、亚油酸、抗坏血酸磷酸镁、5-辛酰基水杨酸、水杨酸、3,4,5-三羟基苄基衍生物、十八碳烯二酸、乙酰葡糖胺、Pitera提取物、馨肤白(symwhite)、泛酸钙(Melano-block)、Seppiwhite、大豆提取物(bowman birk抑制剂)及其混合物。
优选的亮肤剂是维生素B3化合物，即烟酸，烟酰胺、烟醇或其衍生物或盐、维生素B6、间苯二酚衍生物，即2,4-取代的间苯二酚衍生物、3,5-取代的间苯二酚衍生物、己基间苯二酚和苯乙基间苯二酚、12-羟基硬脂酸、谷胱甘肽前体和加拉定。
当掺入组合物中时，优选添加0.001-15重量％，更优选0.01-10重量％，最优选0.1-5重量％的另外的亮肤剂。
根据本发明的组合物可以包括式1的化合物与至少一种选自以下的化合物的组合：烟酰胺、12-羟基硬脂酸、谷胱甘肽前体、间苯二酚衍生物，特别是己基间苯二酚、十八碳烯二酸、乙酰葡糖胺、Pitera提取物、馨肤白、泛酸钙(Melano-block)、Seppiwhite和大豆提取物(bowman birk抑制剂)。
防晒剂
有机防晒剂
所述组合物优选另外包含一种或多种有机防晒剂。多种有机防晒剂适用于本发明的组合物。
合适的UV-A/UV-B防晒剂包括2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、辛基二甲基对氨基苯甲酸、二没食子酰三油酸酯、2,2-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、4-(双(羟丙基))氨基苯甲酸乙酯、2-乙基己基-2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸酯、2-乙基己基水杨酸酯、对氨基苯甲酸甘油酯、3,3,5-三甲基环己基水杨酸酯、邻氨基苯甲酸甲酯、对二甲基氨基苯甲酸或氨基苯甲酸酯、2-乙基己基对二甲基氨基苯甲酸酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-(对二甲基氨基苯基)-苯并噁唑-5-磺酸、2-乙基己基对甲氧基肉桂酸酯、二苯甲酰甲烷衍生物、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、辛基二甲基对氨基苯甲酸、二乙基己基萘甲酸酯(diethylhexyl naphthylate)、Mexoryl、Tinosorb S、Tinosorb M及其混合物。
优选的二苯甲酰基甲烷衍生物为4-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-甲基二苯甲酰基甲烷、4-甲基二苯甲酰乙烷、4-异丙基二苯甲酰基甲烷、4-叔丁基二苯甲酰基甲烷、2,4-二甲基二苯甲酰基甲烷、2,5-二甲基二苯甲酰基甲烷、4,4'-二异丙基二苯甲酰基甲烷、2-甲基-5-异丙基-4'-甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-甲基-5-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲酰基甲烷、2,4-二甲基-4'-甲氧基二苯甲酰基甲烷或2,6-二甲基-4-叔丁基-4'-甲氧基-二苯甲酰基甲烷。
优选的有机防晒剂是2-乙基己基-对甲氧基肉桂酸酯(Parsol MCX)、二苯甲酰甲烷衍生物；特别是4-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲酰基甲烷(Parsol 1789)、2-乙基己基-2-氰基-3,3-二苯基-2-丙烯酸酯(奥克立林(Octocrylene))或其混合物。
在本发明的组合物中可以使用有效量的有机防晒剂。该组合物优选包含0.1-15重量％，更优选1-10重量％，最优选2-5重量％的有机防晒剂。
无机防晒剂
该组合物还可包含无机防晒剂。无机防晒剂的示例性实例是氧化锌、氧化铁、二氧化硅如热解法二氧化硅或二氧化钛。
优选的无机防晒剂是二氧化钛(TiO2)和氧化锌(ZnO)。
该组合物优选包含0.1-15重量％，更优选1-10重量％，最优选2-5重量％的无机防晒剂。
亮肤方法
本发明还涉及一种增亮人类皮肤的方法。该方法包括将包含本发明化合物的组合物施用于人类皮肤上的步骤。
任选的化妆品成分
本发明的组合物可包含多种其它任选组分。实例包括：抗氧化剂、粘合剂、生物添加剂、缓冲剂、着色剂、增稠剂、聚合物、收敛剂、芳香剂、保湿剂、遮光剂、调理剂、去角质剂、pH调节剂、防腐剂、天然提取物、精油、皮肤敏化剂(skin sensates)、皮肤舒缓剂和皮肤修复剂。
产品形式
本发明的组合物优选配制成粉末、薄片、乳剂、霜剂、凝胶或摩丝的形式。
根据本发明的化合物的合成
式1的本发明化合物可归类为苄胺衍生物。已经使用本领域技术人员已知的标准合成转化(transformation)和方法合成了具有式1的本发明化合物的基本特征的苄胺衍生物的多个实例，例如通过酮衍生物的还原性胺化或烷基(芳基)卤代甲烷或二苯基卤代甲烷衍生物的胺化。以下现有技术详细描述了本领域技术人员可获得的标准合成转化和方法，以使得能够制备本发明的式1的化合物：R.W.Hanson和H.D.Law(1965)：“Substituteddiphenylmethyl protecting groups in peptide synthesis”，Journal of theChemical Society,7285-7297页(描述了若干实例)；V.Lazov,T.等(1999)：“Laboratorymethod for synthesis of N-methyl-N-(diphenylmethyl)cyclohexylamine”，Farmatsiya,46,11-12页；N.Toda等(2003)；“Design,synthesis and structure-activityrelationships of dual inhibitors of acetylcholinesterase and serotonintransporter as potential agents for Alzheimer’s disease”，Bioorganic andMedicinal Chemistry,11,1935-1955(化合物13、14a-g、27和28)；D.L.J.Clive等(2003)：“Derivatized amino acids relevant to native peptide synthesis by chemicalligation and acyl transfer”，Journal of Organic Chemistry,68,9247-9254(描述了若干实例)；R.Sheng等(2005)：“Design,synthesis and evaluation of 2-phenoxy-indan-1-one derivatives as acetylcholinesterase inhibitors”，Bioorganic 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实施例的缩写
ACN＝乙腈
CHCl3＝氯仿
d＝天
DCM＝二氯甲烷
DIPEA ＝N,N-二异丙基乙胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EA＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
FC＝快速色谱
g＝克
GC-MS＝气相色谱-质谱联用检测
HPLC-UV＝带紫外线检测的高效液相色谱
1H-NMR＝质子核磁共振
IPA ＝异丙醇
K2CO3＝碳酸钾
LC-MS＝液相色谱-质谱联用检测
MeOH＝甲醇
MHz＝兆赫
ul＝微升
ml＝毫升
毫摩尔＝毫摩尔
NaBH4＝硼氢化钠
NaCl＝氯化钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
PBS＝磷酸盐缓冲盐水
PMA＝磷钼酸
R.T.＝室温
SOCl2＝亚硫酰氯
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
使用以下非限制性实施例进一步描述本发明。
具体实施方式
实施例
实施例1：4-((环己基(4-异丙氧基苯基)甲基)氨基)环己醇
Figure BDA0003523887140000121
将2-溴丙烷(30.2g，246毫摩尔)添加到4-羟基苯甲醛(20g，164毫摩尔)和碳酸钾(K2CO3)(45.3g，328毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(150ml)中的混合物中，并将混合物在50℃下搅拌，通过薄层色谱(TLC)监测，直到4-羟基苯甲醛完全消失。将混合物在乙酸乙酯(EA)(300ml)和水(300ml)之间分配，将有机层用硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到粗4-异丙氧基苯甲醛(26g，96％)。将粗4-异丙氧基苯甲醛(10g，61毫摩尔)在四氢呋喃(THF)(60ml)中的溶液添加到环己基溴化镁(12.6g，67.1毫摩尔-由环己基溴和镁制备)在THF(60ml)中的溶液中，并将溶液在室温(R.T.)下搅拌，直至通过TLC监测到4-异丙氧基苯甲醛耗尽。将混合物在EA(200ml)和水(200ml)之间分配，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到环己基(4-异丙氧基苯基)甲醇，其通过快速色谱(FC)纯化，得到纯产物，其为无色油状物(6g，40％)。将甲磺酰氯(3.1ml，40毫摩尔)添加到环己基(4-异丙氧基苯基)甲醇(6g，36.5毫摩尔)在二氯甲烷(DCM，60ml)中的溶液中，随后加入三乙胺(TEA)(5.9ml，42毫摩尔)，并将溶液在室温下搅拌，直至通过TLC监测到环己基(4-异丙氧基苯基)甲醇耗尽。将混合物在EA(200ml)和水(200ml)之间分配，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到粗1-(氯(环己基)甲基)-4-异丙氧基苯，在不进行进一步纯化下将其用于下一步骤(6g，92％)。将4-氨基环己醇(126mg，1.1毫摩尔)添加到1-(氯(环己基)甲基)-4-异丙氧基苯(300mg，1.1毫摩尔)在乙腈(ACN)(2ml)中的溶液中，并将该溶液在室温下搅拌，直至通过TLC监测到1-(氯(环己基)甲基)-4-异丙氧基苯耗尽。将混合物在EA(200ml)和水(200ml)之间分配，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到粗4-((环己基(4-异丙氧基苯基)甲基)氨基)环己醇，将其通过FC纯化，得到在静置后固化的无色油状物的纯产物(140mg，36％)。HPLC-UV显示>99％的纯度。LC-MS(ESI+)显示出预期的质量[M+H]+346.5；1H NMR(400MHz)δ7.34(2H,dd),7.02(2H,d),4.67(1H,m),4.10(1H,d),3.51(1H,m),3.22(1H,q),2.68(1H,m),2.3-1.4(10H,m),1.31(6H,d),1.30-0.9(8H,m)。
实施例2：2-(4-(((4-异丙氧基苯基)(苯基)甲基)氨基)环己基)乙醇
Figure BDA0003523887140000131
将2-碘丙烷(8.2ml，82毫摩尔)添加到4-羟基苯基)(苯基)甲酮(5.42g，27.3毫摩尔)和K2CO3(18.9g，82毫摩尔)在DMF(40ml)中的混合物中，并将混合物在90℃下搅拌2小时。此时，TLC显示4-羟基苯基)(苯基)甲酮完全耗尽。将混合物在EA(200ml)和0.1N氢氧化钠(NaOH)(200ml)之间分配，并将有机层用饱和氯化钠(NaCl)(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，以得到粗4-异丙氧基苯基)(苯基)甲酮，将其通过FC纯化，得到纯产物，其为浅黄色油状物(6.5g，99％)。将硼氢化钠(NaBH4)(692mg，18.3毫摩尔)分批添加到5℃的4-异丙氧基苯基)(苯基)甲酮(4g，16.6毫摩尔)在甲醇(MeOH)(30ml)中的溶液中，并在<15℃下搅拌1小时。此时，TLC显示4-异丙氧基苯基)(苯基)甲酮完全耗尽。将混合物在EA(100ml)和饱和NaCl(100ml)之间分配，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到4-异丙氧基苯基)(苯基)甲醇，在不进行进一步纯化下将其用于下一步骤(4.024g，100％)。将亚硫酰氯(SOCl2)(1.5ml，20.6毫摩尔)添加到4-异丙氧基苯基)(苯基)甲醇(1g，4.1毫摩尔)在氯仿(CHCl3)(30ml)中的溶液中，然后加入DMF(64ul)，将溶液在室温下搅拌3小时。此时，TLC显示4-异丙氧基苯基)(苯基)甲醇完全耗尽。在真空中除去溶剂，得到粗1-(氯(苯基)甲基)-4-异丙氧基苯，在不进行进一步纯化下将其用于下一步骤(1.08g，100％)。将2-(4-氨基环己基)乙醇(198mg，1.4毫摩尔)添加到1-(氯(苯基)甲基)-4-异丙氧基苯(300mg，1.2毫摩尔)在DMF(2ml)中的溶液中，然后加入二异丙基乙胺(DIPEA)(200ul，1.2毫摩尔)，并将溶液在70℃下微波处理2小时。此时TLC显示1-(氯(苯基)甲基)-4-异丙氧基苯完全耗尽。将反应混合物在15％异丙醇(IPA)的CHCl3(8ml)与1N NaOH(8ml)之间分配，分离各层，并将有机层用饱和NaHCO3(8ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到粗2-(4-(((4-异丙氧基苯基)(苯基)甲基)氨基)环己基)乙醇，将其通过FC纯化，得到纯产物，其为无色油状物(103mg，24％)。GC-MS显示>99％的纯度和希望的质量(EI离子化)M+367.5；1H NMR(60MHz)δ7.29-6.99(7H,m),6.75(2H,d),4.90(1H,d),4.46(1H,m),3.71-3.52(2H,m),2.91-2.66(1H,m),1.92-0.82(20H,m)。
实施例3：N-((4-异丙氧基苯基)(苯基)甲基)-4-甲基环己胺
Figure BDA0003523887140000141
将4-甲基环己胺(91mg，0.81毫摩尔)添加到1-(氯(苯基)甲基)-4-异丙氧基苯(200mg，0.76毫摩尔)在THF(1ml)中的溶液中，然后加入TEA(111ul，0.80毫摩尔)，将该溶液在室温下搅拌24小时。此时TLC显示1-(氯(苯基)甲基)-4-异丙氧基苯完全耗尽。将反应混合物在15％IPA的CHCl3溶液(8ml)和1N NaOH(8ml)之间分配，分离各层，并用饱和NaCl(8ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到粗N-((4-异丙氧基苯基)(苯基)甲基)-4-甲基环己胺，将其通过FC纯化，得到纯产物，其为无色油状物(164mg，63％)。GC-MS显示>98％的纯度和希望的质量(EI离子化)M+337.5。
黑色素模型(MelanoDerm)测试
对照化合物由阴性对照物(超纯水)、载体对照物[超纯水中的二甲基亚砜(DMSO)-最终浓度为0.1％]和阳性对照物(超纯水中的2％的曲酸-最终浓度为700uM)组成。测试化合物在DMSO中以10mM浓度制备，并用EPI-100-LLMM培养基(Mattek Corp.)稀释至10μM的最终浓度。将黑色素模型人体组织(MEL-300-B，Mattek Corp.)用EPI-100-NMM培养基平衡24小时，接下来用EPI-100-LLMM培养基平衡48小时，然后用测试化合物和对照物处理。按照标准方案，用对照物和测试化合物对黑色素模型进行给药(dosing)和再供料(re-feeding)，持续总共12天，收集黑色素模型用于黑色素定量、活力分析和宏观/微观成像分析。对于黑色素定量，将组织(tissue)悬浮在磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液(5ml)中5分钟，从PBS中取出并用另外的PBS(2ml)洗涤/漂洗。将组织用1％碳酸氢钠溶液(300μl)处理30分钟，然后除去碳酸氢钠溶液，并用PBS溶液(2×2ml)洗涤/漂洗。将组织悬浮于Solvable试剂(500μl)中，并在95℃下与黑色素标准样品(通过将黑色素(cat#M8631，Sigma-Aldrich)悬浮于Solvable试剂中以生成0、2.5、5、10、25、50和100μg的黑色素标准物而制备)一起温育24小时。将所有温育的样品以13000rpm离心5分钟，在490nm读取/测定上清液的光密度。从黑色素标准样品校准曲线确定每个组织样品的黑色素的量(μg)。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)测定组织样品的蛋白质浓度，将黑色素含量标准化并表示为黑色素(μg)/蛋白质(μg)(表1)。使用WST-1试剂盒(cat#05015944001，Roche)测定相对于阴性对照物和载体对照物的测试化合物给药/供料的结果的组织活力。宏观(macroscopically)检查组织图像，以评估与阴性对照物、载体对照物和阳性对照物相比的测试化合物的皮肤增亮能力，并通过显微镜(10X放大)评估细胞毒性。
Melanoderm数据
表1：用实施例1、2和3的化合物处理后melanoderm中黑色素含量的减少。
测试样品 黑色素(μg/μg蛋白质)<sup>a</sup> P值<sup>b</sup>
溶剂对照物(0.1体积％的DMSO) 0.240+/-0.020 ---
阳性对照物(700μM曲酸) 0.128+/-0.004 0.0007<sup>c</sup>
实施例1的化合物(10μM) 0.158+/-0.006 0.0024<sup>d</sup>
实施例2的化合物(10μM) 0.076+/-0.012 0.0003<sup>e</sup>
实施例3的化合物(10μM) 0.144+/-0.006 0.0013<sup>f</sup>
an＝3个样品的平均值+/-标准偏差。
b与载体对照物相比的T检验。
cP<0.001时表示统计学显著。
dP<0.003时表示统计学显著。
eP<0.0005时表示统计学显著。
fP<0.002时表示统计学显著。
实施例1、2和3的化合物显示出降低的黑色素含量，这清楚地显示出亮肤效果。

Claims (8)

1.一种式1的化合物或其化妆品上可接受的盐，
Figure FDA0003523887130000011
其中，
R1为对异丙氧基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为环己基，R3为氢，R4为甲基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为甲基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为环己基，R3为甲基，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为环戊基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对甲氧基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对甲基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为环己基，R3为氢，R4为氢，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为乙基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为甲基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为异丙基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对叔丁氧基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丁基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对乙基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为间异丙氧基，R2为环己基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为苯基，R3为甲基，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为氢，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟甲基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为环戊基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为异丙基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为乙基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对异丙氧基，R2为甲基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对甲氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对甲基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对乙基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对叔丁氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；
R1为对异丁基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1；或
R1为间异丙氧基，R2为苯基，R3为氢，R4为羟乙基，n＝1且m＝1。
2.一种组合物，其包含：
·0.001-20重量％的根据权利要求16所述的化合物，和
·化妆品上可接受的基质。
3.根据权利要求2所述的组合物，其包含0.001-15重量％的至少一种另外的亮肤剂，所述亮肤剂选自烟酰胺、12-羟基硬脂酸和间苯二酚衍生物。
4.根据权利要求2或3所述的组合物，其包含0.1-15重量％的至少一种有机防晒剂。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的组合物，其包含0.1-15重量％的至少一种无机防晒剂。
6.一种淡化老年斑和雀斑的美容方法，其包括将根据权利要求2-5中任一项所述的组合物施用于皮肤。
7.根据权利要求1所述的化合物，其用于淡化老年斑和雀斑。
8.根据权利要求1所述的化合物作为淡化老年斑和雀斑的试剂的用途。
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