CN114262319A - 一类双功能分子、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类双功能分子、其制备方法及其应用。本发明的双功能分子能抑制LNCap细胞的增殖，且部分化合物还具有抑制PC‑3细胞增殖的效果，因此本申请中的双功能分子具有治疗癌症特别是前列腺癌的潜力。此外，本申请中双功能分子的制备方法条件温和、操作简单、无高低温极端反应条件、不使用高危剧毒物质、适合实验室合成和工业生产，具有广泛的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合领域，具体涉及一类双功能分子、其制备方法及其应用。
背景技术
前列腺癌是一种常见的男性恶性肿瘤，在全球范围内的发病率仅次于肺癌，排在所有男性恶性肿瘤第二位。中国前列腺癌发病率逐年递增，预计到2020年前列腺癌将成为我国男性癌症死亡第三大疾病。目前，雄激素去势治疗(ADT)是早期前列腺癌主要治疗方法，包括手术去势法和药物去势法。但ADT不能治愈前列腺癌，经过14-30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者都会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，患者对ADT不再敏感，中位生存期小于20个月。在前列腺癌组织中，雄激素受体(AR)的增殖或突变能使其对血清中较低含量的雄激素敏感，是前列腺癌恶化的主要原因。目前，治疗CRPC的雄激素受体抑制剂代表药物有阿比特龙、恩杂鲁胺等。然而，15-25％的患者对阿比特龙和恩杂鲁胺等第二代激素治疗没有反应，大多数产生反应性的患者最终会产生严重的耐药性，导致预后不良。
泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是细胞中蛋白降解的主要途径，参与细胞中80％以上的蛋白质的降解。UPS由泛素(Ub)、泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2)、泛素-蛋白质连接酶(E3)、26S蛋白酶体及其目标蛋白组成。泛素活化酶系统负责活化泛素，并将其结合到待降解的蛋白上，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化。蛋白酶体系统可以识别已泛素化的蛋白并将其降解。蛋白水解靶向嵌合分子(protein proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)是一种杂合双功能小分子化合物，包括一个能够与目标靶蛋白结合的小分子化合物，在其合适位置上连接基团，再与一个能够与E3泛素连接酶结合的小分子化合物连接。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的E3拉近，形成靶蛋白-PROTACs-E3三元聚合体，通过E3泛素连接酶给目标靶蛋白加上泛素化蛋白标签，利用泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)特异性地降解靶蛋白。
2018年，Arvinus公司披露了一类靶向雄激素受体的降解剂(US 2018/0099940A1)，其代表药物ARV-110，目前处于临床I期用于治疗CRPC。临床I期数据结果也表明，ARV-110在转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者身上安全且有效。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有的雄激素受体抑制剂结构单一，为此，本发明提供了一种与现有技术完全不同的一类双功能分子、其制备方法及其应用。本发明的双功能分子能抑制LNCap细胞的增殖，且部分化合物还具有抑制PC-3细胞增殖的效果。
本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
R1为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
X为O、S、CH2或NR3；R3为氢或C1-C6烷基；
Y为CH或N，R’为氢或C1-C6烷基；
n为0或1，当n为0时，Y不存在；
Z为O或S；
R为氢或C1-C6烷基；
或，R和R’连接形成-(CH2)m-结构，m为2、3或4。
在某一优选方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述(针对此表述，以下简称为“在某一优选方案中”)：
当
为被一个或多个C1-C6烷基取代的C4-C7亚环烷基时，所述的C1-C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基；所述的C4-C7亚环烷基优选亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基，更优选
最优选
所述的多个为两个、三个或四个。
在某一优选方案中，当
为被多个C1-C6烷基取代的C4-C7亚环烷基时，所述的被多个C1-C6烷基取代的C4-C7亚环烷基为
在某一优选方案中，当
为C4-C7亚环烷基时，所述的C4-C7亚环烷基优选亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基，更优选
最优选
在某一优选方案中，
优选为被多个C1-C6烷基取代的C4-C7亚环烷基或C4-C7亚环烷基；更优选为
在某一优选方案中，当
为亚苯基时，所述的亚苯基优选
更优选
在某一优选方案中，当
为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”，所述的5-6元亚杂芳基优选亚三氮唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚恶唑基或亚哒嗪基，更优选
在某一优选方案中，
优选
在某一优选方案中，当
为亚苯基时，所述的亚苯基优选
更优选
在某一优选方案中，当R1为卤素时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴。
在某一优选方案中，当R1为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基。
在某一优选方案中，当R1为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，更优选甲氧基。
在某一优选方案中，当
为被一个或多个R1取代的亚苯基时，所述的亚苯基优选
更优选
所述的多个优选两个或三个。
在某一优选方案中，当
为被一个R1取代的亚苯基时，所述的被一个R1取代的亚苯基优选
更优选为
在某一优选方案中，当
为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”时，所述的5-6元亚杂芳基为优选亚三氮唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚恶唑基和亚哒嗪基，更优选
在某一优选方案中，当R2为卤素时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴。
在某一优选方案中，当R2为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基。
在某一优选方案中，当R2为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，更优选甲氧基。
在某一优选方案中，当
为“被一个或多个R2取代的原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”时，所述的5-6元亚杂芳基优选亚三氮唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚恶唑基或亚哒嗪基，更优选
在某一优选方案中，
优选亚苯基、被一个R1取代的亚苯基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”，更优选为
在某一优选方案中，当R3为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基。
在某一优选方案中，当R’为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基。
在某一优选方案中，当R为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基。
在某一优选方案中，
为被一个或多个C1-C6烷基取代的C4-C7亚环烷基，优选
在某一优选方案中，
为亚苯基，优选
在某一优选方案中，
为亚苯基、“被一个或多个R1取代的亚苯基”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”，优选亚苯基或“被一个或多个R1取代的亚苯基”。
在某一优选方案中，R1为氢。
在某一优选方案中，R’为氢。
在某一优选方案中，n为1。
在某一优选方案中，R为氢。
在某一优选方案中，
为
在某一优选方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一方案：
方案一：
方案二：
方案三：
R1为卤素或C1-C6烷基；
n为1；
Y为N，R’为氢。
在某一优选方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的化合物的制备方法，其为以下方案中的任一种：
方案A，当n为0，或，n为1，Y为CH时，所述的如式I所示的化合物的制备方法如下所示：
在溶剂中，在碱和脱水剂存在下，如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的脱水反应，得如式I所示的化合物，即可；
方案B，当n为1，Y为N时，所述的如式I所示的化合物的制备方法如下所示：
在溶剂中，在缩合剂存在下，如式IV所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的缩合反应，得如式I所示的化合物即可；
在所述的方案A中，所述的脱水反应的条件和步骤为本领域常规的条件和步骤，优选如下：
在所述的脱水反应中，所述的溶剂可为本领域该类脱水反应常规的溶剂，优选酰胺类溶剂，更优选N,N-二甲基甲酰胺。
在所述的脱水反应中，所述的脱水剂可为本领域该类脱水反应常规的脱水剂，优选HATU。
在所述的脱水反应中，所述的碱可为本领域该类脱水反应常规的碱，优选N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
在所述的方案B中，所述的缩合反应的条件和步骤为本领域常规的条件和步骤，优选如下：
在所述的缩合反应中，所述的溶剂可为本领域该类缩合反应常规的溶剂，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃。
在所述的缩合反应中，所述的缩合剂可为本领域该类缩合反应常规的缩合剂，优选硫代羰基二咪唑或N,N'-羰基二咪唑。
在所述的缩合反应中，所述的反应温度可为本领域该类缩合反应常规的温度，例如10℃～30℃。
如上所述的如式I所示的化合物的制备方法的方案A还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在脱保护试剂存在下，如式V所示的化合物进行如下所述的脱保护反应得如式II所示的化合物即可；
R4为C1-C3烷基。
所述的脱保护反应的条件和步骤为本领域常规的条件和步骤，优选如下：
在所述的脱保护反应中，所述的溶剂可为本领域该类脱保护反应常规的溶剂，优选醇类溶剂和/或水，更优选甲醇和/或水。
在所述的脱保护反应中，所述的脱保护试剂溶剂可为本领域该类脱保护反应常规的脱保护试剂，优选氢氧化钠。
在所述的脱保护反应中，R4优选甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选甲基。
如上所述的如式I所示的化合物的制备方法的方案A还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在酸存在下，如式VII所示的化合物和如式VI所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式V所示的化合物即可；
R5为卤素。
所述的取代反应的条件和步骤为本领域常规的条件和步骤，优选如下：
在所述的取代反应中，所述的溶剂可为本领域该类取代反应常规的溶剂，优选醚类溶剂，更优选二氧六环。
在所述的取代反应中，所述的酸可为本领域该类取代反应常规的酸，优选盐酸。
在所述的取代反应中，所述的R5优选氟、氯、溴或碘，更优选氯或溴。
如上所述的如式I所示的化合物的制备方法的方案A还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在碱和缩合剂存在下，如式VIII所示的化合物和如式VIIII所示的化合物进行如下所示的酰化反应，得如式VII所示的化合物即可；
所述的酰化反应的条件和步骤为本领域常规的条件和步骤，优选如下：
在所述的酰化反应中，所述的溶剂可为本领域该类酰化反应常规的溶剂，优选酰胺类溶剂，更优选N,N-二甲基甲酰胺。
在所述的酰化反应中，所述的缩合剂可为本领域该类酰化反应常规的缩合剂，优选HATU。
在所述的酰化反应中，所述的碱可为本领域该类酰化反应常规的碱，优选N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
如上所述的如式I所示的化合物的制备方法的方案B还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在氢气和催化剂存在下，化合物A进行如下所示的还原反应，得如式IV所示的化合物即可；
所述的还原反应的条件和步骤为本领域常规的条件和步骤，优选如下：
在所述的还原反应中，所述的溶剂可为本领域该类还原反应常规的溶剂，优选醇类溶剂和/或醚类溶剂，更优选四氢呋喃和/或甲醇。
在所述的还原反应中，所述的催化剂可为本领域该类还原反应常规的催化剂，优选钯碳和/或铁粉。
如上所述的如式I所示的化合物的制备方法的方案B还可进一步包含如下步骤：当X为NH时，在溶剂中在酸存在下，化合物B和化合物C进行如下所示的亲核取代反应，得化合物A即可；
R6为卤素。
所述的亲核取代反应的条件和步骤为本领域常规的条件和步骤，优选如下：
在所述的亲核取代反应中，所述的溶剂可为本领域该类亲核取代反应常规的溶剂，优选醚类溶剂，更优选二氧六环。
在所述的亲核取代反应中，所述的R6优选氟、氯、溴或碘，更优选氯或溴。
在所述的亲核取代反应中，所述的酸可为本领域该类亲核取代反应常规的酸，优选盐酸。
如上所述的如式I所示的化合物的制备方法的方案B还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在氢气和催化剂存在下，化合物D进行如下所示的氢化反应，得化合物B即可；
所述的氢化反应的条件和步骤为本领域常规的条件和步骤，优选如下：
在所述的氢化反应中，所述的溶剂可为本领域该类氢化反应常规的溶剂，优选醇类溶剂和/或醚类溶剂，更优选四氢呋喃和/或甲醇。
在所述的氢化反应中，所述的催化剂可为本领域该类氢化反应常规的催化剂，优选钯碳和/或铁粉。
如上所述的如式I所示的化合物的制备方法的方案B还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在碱和缩合剂存在下，化合物E和化合物F进行如下所示的脱水缩合反应，得化合物D即可；
所述的脱水缩合反应的条件和步骤为本领域常规的条件和步骤，优选如下：
在所述的脱水缩合反应中，所述的溶剂可为本领域该类脱水缩合反应常规的溶剂，优选酰胺类溶剂，更优选N,N-二甲基甲酰胺。
在所述的脱水缩合反应中，所述的缩合剂可为本领域该类脱水缩合反应常规的缩合剂，优选HATU。
在所述的脱水缩合反应中，所述的碱可为本领域该类脱水缩合反应常规的碱，优选N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
如上所述的如式I所示的化合物的制备方法的方案B还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在碱存在下，化合物F和化合物G进行如下所示的成醚反应，得化合物E即可；
R7为卤素。
所述的成醚反应的条件和步骤为本领域常规的条件和步骤，优选如下：
在所述的成醚反应中，所述的溶剂可为本领域该类成醚反应常规的溶剂，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃。
在所述的成醚反应中，所述的R7优选氟、氯、溴或碘，更优选氯或溴。
在所述的成醚反应中，所述的碱可为本领域该类成醚反应常规的碱，优选钠氢。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料，所述的物质X为上述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。所述的物质X的用量优选为治疗有效量。
本发明还提供了上述物质X或上述药物组合物在制备LNCap细胞和/或PC-3细胞增殖抑制剂中的应用。
本发明还提供了上述物质X或上述药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防与雄激素受体有关的疾病，所述的与雄激素受体有关的疾病例如癌症，所述的癌症例如前列腺癌。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可包括下列辅料中的一种或多种：缓冲剂、螯合剂、防腐剂、助溶剂、稳定剂、赋形剂和表面活性剂着色剂、矫味剂和甜味剂。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
当任意变量(例如R1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R1基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R1取代，该位置R1的定义与其余位置R1的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“杂芳基”是指含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的芳基，其为单环芳香体系，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基等。
术语“治疗”或它的同等表达当用于例如癌症时，指用来减少或消除患者体内癌细胞数目或减轻癌症的症状的程序或过程。癌症或另外的增生性障碍的“治疗”不一定指癌症细胞或其它障碍会实际上被消除，细胞或障碍的数目会实际上被减少或者癌症或其它障碍的症状会实际上被减轻。通常，即使只具有低的成功可能性也会进行治疗癌症的方法，但是考虑到患者的病史和估计的生存预期，其仍然被认为诱导总体有益的作用过程。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
在上述的应用中，所述的细胞增殖抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为细胞抑制效果提供快速检测。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的双功能分子能抑制LNCap细胞的增殖，且部分化合物具有抑制PC-3细胞增殖的效果。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：中间体1的合成
将((1r,3r)-3-羟基-2,2,4,4-四甲基环丁烷)氨基甲酸叔丁酯(3.1g，12.86mmol，1eq)溶于无水THF中，0度条件下加入钠氢(617mg，15.43mmol，60％，1.2eq)，氮气条件搅拌30min后，加入2-氯-5-氟苯甲腈(2g，12.86mmol，1eq)、室温搅拌4h。TLC检测反应结束后，加入水淬灭反应，减压除去THF，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，水(50mL)洗，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析(PE/EA 10:1)得产物3.5g。将以上产物溶于50mL二氧六环中，滴入HCl的二氧六环溶液(4M,10mL)，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼二氧六环洗，乙醚洗，干燥得白色固体3.6g。ESI MS m/z 280[M+H]+。将以上产物(200mg，0.72mmol，1eq)、对硝基苯甲酸(144mg，0.86mmol，1.2eq)溶于DMF(15mL)中，分别加入DIEA(179μL，1.08mmol，1.5eq)及HATU(410mg，1.08mmol，1.5eq)，室温搅拌2h。TLC检测反应结束后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物280mg。将以上产物溶于THF中，加入钯碳，氢气条件下室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩得到产物260mg，ESI MS m/z 399[M+H]+。将以上产物(100mg，0.26mmol，1eq)溶于DMSO中，分别加入3-氯-4-硝基苯(54mg，0.3mmol，1.2eq)及DIEA(64μL，0.38mmol，1.5eq)，120度搅拌过夜。TLC检测反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析得产物120mg。将以上产物溶于THF中，加入钯碳，氢气条件下室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩得到产物124mg，ESI MS m/z523[M+H]+。
实施例2：中间体2的合成
将以上产物(化合物1-4)(50mg，0.13mmol，1eq)溶于DMSO中，分别加入4-氟硝基苯(21mg，0.15mmol，1.2eq)及DIEA(31μL，0.19mmol，1.5eq)，120度搅拌过夜。TLC检测反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析得产物28mg。将以上产物溶于THF中，加入钯碳，氢气条件下室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩得到产物25mg，ESI MS m/z 490[M+H]+。
实施例3：中间体3的合成
将以上产物(化合物1-4)(50mg，0.13mmol，1eq)溶于DMSO中，分别加入3,4-二氟硝基苯(24mg，0.15mmol，1.2eq)及DIEA(31μL，0.19mmol，1.5eq)，120度搅拌过夜。TLC检测反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析得产物36mg。将以上产物溶于THF中，加入钯碳，氢气条件下室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩得到产物35mg，ESI MS m/z 508[M+H]+。
实施例4：中间体4的合成
将以上产物(化合物1-4)(50mg，0.13mmol，1eq)溶于DMSO中，分别加入3,4-二氟硝基苯(23mg，0.15mmol，1.2eq)及DIEA(31μL，0.19mmol，1.5eq)，120度搅拌过夜。TLC检测反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析得产物45mg。将以上产物溶于THF中，加入钯碳，氢气条件下室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩得到产物40mg，ESI MS m/z 504[M+H]+。
实施例5：中间体5的合成
将以上产物(化合物1-4)(50mg，0.13mmol，1eq)溶于DMSO中，分别加入3-溴-4-氟硝基苯(33mg，0.15mmol，1.2eq)及DIEA(31μL，0.19mmol，1.5eq)，120度搅拌过夜。TLC检测反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析得产物43mg。将以上产物溶于THF中，加入钯碳，氢气条件下室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩得到产物41mg，ESI MS m/z 587[M+H]+。
实施例6：中间体6的合成
将((1r,4r)-4-羟基环己烷carbamate氨基甲酸叔丁酯(2.7g，12.86mmol，1eq)溶于无水THF中，0度条件下加入钠氢(617mg，15.43mmol，60％，1.2eq)，氮气条件搅拌30min后，加入2-氯-5-氟苯甲腈(2g，12.86mmol，1eq)、室温搅拌4h。TLC检测反应结束后，加入水淬灭反应，减压除去THF，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，水(50mL)洗，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析(PE/EA 10:1)得产物3.0g。将以上产物溶于50mL二氧六环中，滴入HCl的二氧六环溶液(4M,10mL)，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼二氧六环洗，乙醚洗，干燥得白色固体2.6g。ESI MS m/z 251[M+H]+。将以上产物(200mg，0.72mmol，1eq)、6-氨基哒嗪-3-羧酸(133mg，0.86mmol，1.2eq)溶于DMF(15mL)中，分别加入DIEA(179μL mg，1.08mmol，1.5eq)及HATU(410mg，1.08mmol，1.5eq)，室温搅拌2h。TLC检测反应结束后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物225mg。将以上产物(410mg，1.08mmol，1.5eq)溶于THF中，加入钯碳，氢气条件下室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩得到产物180mg，ESI MS m/z 372[M+H]+。将以上产物(180mg，0.48mmol，1eq)溶于无水THF中，0度条件下加入钠氢(23mg，0.58mmol，60％，1.2eq)，氮气条件搅拌30min后，加入3-氯-4-硝基苯(84mg，0.58mmol，1eq)、室温搅拌4h。TLC检测反应结束后，加入水淬灭反应，减压除去THF，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析得产物75mg。将以上产物(75mg，0.14mmol，1eq)溶于甲醇与饱和氯化铵水溶液(1：1)的混合溶液(10mL)中，加入铁粉，65度下搅拌1h。TLC检测反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析得中间体6 52mg。ESI MS m/z498[M+H]+。
实施例7：中间体7的合成
将4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁烷氧基)-2-氯苯甲腈(100mg，0.36mmol，1eq)溶于无水DMF中，吡唑-3-羧酸(40mg，0.43mmol，1.2eq)溶于DMF(15mL)中，分别加入DIEA(89μL，0.54mmol，1.5eq)及HATU(205mg，0.54mmol，1.5eq)，室温搅拌2h。TLC检测反应结束后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物82mg。将以上产物(82mg，0.22mmol，1eq)溶于DMF(15mL)中，分别加入碳酸钾(57mg，0.33mmol，1.5eq)及对硝基溴苄(72mg，0.33mmol，1.5eq)，120度搅拌2h后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物55mg。将以上产物溶于THF中，加入钯碳，氢气条件下室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩得到中间体7 45mg，ESI MS m/z 479[M+H]+。
实施例8：中间体8的合成
将4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁烷氧基)-2-氯苯甲腈(100mg，0.36mmol，1eq)，1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(40mg，0.43mmol，1.2eq)溶于DMF(15mL)中，分别加入DIEA(89μL，0.54mmol，1.5eq)及HATU(205mg，0.54mmol，1.5eq)，室温搅拌2h。TLC检测反应结束后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物65mg。将以上产物(65mg，0.17mmol，1eq)溶于DMF(15mL)中，分别加入碳酸钾(45mg，0.26mmol，1.5eq)及对硝基溴苄(46mg，0.26mmol，1.5eq)，120度搅拌2h后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物32mg。将以上产物溶于THF中，加入钯碳，氢气条件下室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩得到中间体8 45mg，ESI MS m/z 479[M+H]+。
实施例9：中间体9的合成
将4-溴甲基苯甲酸甲酯(500mg，2.18mmol，1eq)溶于DMF(15mL)中，分别加入4-Boc氨基哌啶(481mg，2.40mmol，1.1eq)，碳酸钾(362mg，2.62mmol，1.2eq)，120度搅拌2h后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物620mg。将以上产物(620mg，1.78mmol，1eq)溶于甲醇与10％的NaOH水溶液的混合溶剂中(1:1,20mL)，反应于室温搅拌2h，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)洗，水层用稀盐酸调pH至4后用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物430mg。取以上产物(266mg，0.8mmol，1eq)，4-(((1r,4r)-4-氨基环己烷氧)-2-氯苯甲腈(200mg，0.8mmol，1eq)溶于DMF(15mL)中，分别加入DIEA(158μL，0.96mmol，1.2eq)及HATU(365mg，0.96mmol，1.2eq)，室温搅拌2h。TLC检测反应结束后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物185mg。取以上产物(185mg，0.33mmol，1eq)溶于二氧六环(15mL)中，0度缓慢滴加HCl的二氧六环溶液(4M,10mL)，室温搅拌过夜。TLC检测反应结束后，减压浓缩得中间体9 230mg。ESI MS m/z 467[M+H]+。
实施例10：中间体10的合成
将中间体1(35mg，0.067mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入多聚甲醛(2.4mg，0.08mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入醋酸硼氢化钠(7mg，0.033mmol，0.5eq)，室温搅拌2h后，滴入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物20mg。ESI MS m/z 537[M+H]+。
实施例11：化合物11的合成
将中间体1(15mg，0.029mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入CDI(5.6mg，0.034mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(9.5mg，0.034mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物6mg。ESIMS m/z 822[M+H]+。
实施例12：化合物12的合成
将中间体2(25mg，0.051mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入CDI(10mg，0.06mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(17mg，0.06mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物12mg。ESIMS m/z 806[M+H]+。
实施例13：化合物13的合成
将中间体3(35mg，0.069mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入CDI(13mg，0.082mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(23mg，0.083mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物10mg。ESIMS m/z 788[M+H]+。
实施例14：化合物14的合成
将中间体4(40mg，0.080mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入CDI(15mg，0.095mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(26mg，0.095mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物12mg。ESIMS m/z 802[M+H]+。
实施例15：化合物15的合成
将中间体5(41mg，0.072mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入CDI(14mg，0.087mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(24mg，0.087mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物13mg。ESIMS m/z 866[M+H]+。
实施例15：化合物15的合成
将中间体6(20mg，0.040mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入CDI(7.8mg，0.048mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(13mg，0.048mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物8mg。ESIMS m/z 796[M+H]+。
实施例17：化合物17的合成
将中间体7(20mg，0.042mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入CDI(8.1mg，0.050mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(13.7mg，0.050mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物7mg。ESIMS m/z 777[M+H]+。
实施例18：化合物18的合成
将中间体8(15mg，0.056mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入CDI(6.1mg，0.067mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(18mg，0.067mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物5mg。ESIMS m/z 778[M+H]+。
实施例19：化合物19的合成
将中间体9(25mg，0.054mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入CDI(10.4mg，0.064mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(18mg，0.064mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物7mg。ESI MS m/z 766[M+H]+。
实施例20：化合物20的合成
将中间体1(15mg，0.029mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入CDI(5.6mg，0.034mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(甲氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(9.9mg，0.034mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物7mg。ESIMS m/z 836[M+H]+。
实施例21：化合物21的合成
将中间体10(20mg，0.037mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入CDI(7.2mg，0.047mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(12mg，0.047mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物8mg。ESI MS m/z 836[M+H]+。
实施例22：化合物22的合成
将中间体1(15mg，0.029mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入硫代羰基二咪唑(6mg，0.034mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(9.5mg，0.034mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物8mg。ESI MS m/z 838[M+H]+。
实施例23：化合物23的合成
将中间体1(15mg，0.029mmol，1eq)溶于THF(10mL)中，加入加入硫代羰基二咪唑(6.1mg，0.034mmol，1.2eq)，室温搅拌30min后，加入3-(5-(甲氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(9.9mg，0.034mmol，1.2eq)，室温搅拌2h后，将反应液浓缩，Pre-TLC纯化得到产物6mg。ESI MS m/z 852[M+H]+。
实施例24：中间体24的合成
将4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁烷氧基)-2-氯苯甲腈(200mg，0.72mmol，1eq)、4-氯哒嗪-2-羧酸(136mg，0.86mmol，1.2eq)溶于DMF(15mL)中，分别加入DIEA(179μL，1.08mmol，1.5eq)及HATU(410mg，1.08mmol，1.5eq)，室温搅拌2h。TLC检测反应结束后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物256mg。将以上产物(50mg，0.12mmol，1eq)与3-氯-4-氨基苯甲酸甲酯(24mg，0.13mmol，1.1eq)溶于二氧六环(15mL)中，滴入HCl的二氧六环溶液(4M,5mL)，80度搅拌过夜。TLC检测反应结束后，加入水(50mL)稀释，NaHCO3水溶液调至中性，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物32mg。将以上产物溶于甲醇与10％NaOH溶液的混合溶剂(1:1,10mL)中，室温搅拌2h。TLC检测反应结束后，加入水(20mL)稀释，EA(20mL)洗，水层用2M盐酸调至4，EA(20mL)萃取，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到产物25 15mg。ESI MS m/z 554[M+H]+。
实施例25：中间体25的合成
按照实施例24的操作，得到中间体25 16mg，ESI MS m/z 542[M+H]+。
实施例26：中间体26的合成
按照实施例24的操作，得到中间体26 13mg，ESI MS m/z 568[M+H]+。
实施例27：中间体27的合成
按照实施例24的操作，得到中间体27 16mg，ESI MS m/z 540[M+H]+。
实施例28：中间体28的合成
将4-碘苯甲酸苄酯(200mg，0.59mmol，1eq)、3-氯-4-氨基苯甲酸甲酯(121mg，0.65mmol，1.1eq)、醋酸钯(13mg，0.059mmol，0.1eq)，BINAP(35mg，0.059mmol，0.1eq)及碳酸铯(231mg，0.65mmol，1.1eq)溶于二氧六环(25mL)中，氮气保护下100度搅拌过夜。TLC检测反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩后柱层析得到产物255mg。将以上产物溶于THF(15mL)中，加入氢氧化钯(25mg)，氢气条件下室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩得到240mg产物，ESIMS m/z 306[M+H]+。将4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁烷氧基)-2-氯苯甲腈(100mg，0.36mmol，1eq)、4-氯哒嗪-2-羧酸(121mg，0.43mmol，1.2eq)溶于DMF(15mL)中，分别加入DIEA(89μL，0.54mmol，1.5eq)及HATU(205mg，0.54mmol，1.5eq)，室温搅拌2h。TLC检测反应结束后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到产物82mg。将以上产物溶于甲醇与10％NaOH溶液的混合溶剂(1:1,10mL)中，室温搅拌2h。TLC检测反应结束后，加入水(20mL)稀释，EA(20mL)洗，水层用2M盐酸调至4，EA(20mL)萃取，有机层浓缩，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到产物28 55mg。ESI MS m/z 552[M+H]+。
实施例29：中间体29的合成
按照实施例28的操作，得到中间体29，ESI MS m/z 518[M+H]+。
实施例30：中间体30的合成
按照实施例28的操作，得到中间体30，ESI MS m/z 536[M+H]+。
实施例31：中间体31的合成
按照实施例28的操作，得到中间体31，ESI MS m/z 532[M+H]+。
实施例32：中间体32的合成
按照实施例28的操作，得到中间体32，ESI MS m/z 548[M+H]+。
实施例33：中间体33的合成
按照实施例28的操作，得到中间体33，ESI MS m/z 519[M+H]+。
实施例34：中间体34的合成
按照实施例28的操作，得到中间体34，ESI MS m/z 519[M+H]+。
实施例35：中间体35的合成
按照实施例28的操作，得到中间体35，ESI MS m/z 566[M+H]+。
实施例36：中间体36的合成
按照实施例28的操作，得到中间体36，ESI MS m/z 532[M+H]+。
实施例37：中间体37的合成
按照实施例28的操作，得到中间体37，ESI MS m/z 550[M+H]+。
实施例38：中间体38的合成
按照实施例28的操作，得到中间体38，ESI MS m/z 546[M+H]+。
实施例39：中间体39的合成
按照实施例28的操作，得到中间体39，ESI MS m/z 533[M+H]+。
实施例40：中间体40的合成
按照实施例28的操作，得到中间体40，ESI MS m/z 533[M+H]+。
实施例41：化合物41的合成
将中间体24(15mg，0.027mmol，1eq)、3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(8.9mg，0.033mmol，1.2eq)溶于DMF(15mL)中，分别加入DIEA(5μL，0.033mmol，1.2eq)及HATU(12mg，0.033mmol，1.2eq)，室温搅拌2h。TLC检测反应结束后，减压浓缩后pre-TLC纯化得到产物10mg。ESI MS m/z 809[M+H]+。
实施例42：化合物42的合成
按照实施例41的操作，得到产物42，ESI MS m/z 781[M+H]+。
实施例43：化合物43的合成
按照实施例41的操作，得到产物43，ESI MS m/z 823[M+H]+。
实施例44：化合物44的合成
按照实施例41的操作，得到产物44，ESI MS m/z 795[M+H]+。
实施例45：化合物45的合成
按照实施例41的操作，得到产物45，ESI MS m/z 807[M+H]+。
实施例46：化合物46的合成
按照实施例41的操作，得到产物46，ESI MS m/z 773[M+H]+。
实施例47：化合物47的合成
按照实施例41的操作，得到产物47，ESI MS m/z 791[M+H]+。
实施例48：化合物48的合成
按照实施例41的操作，得到产物48，ESI MS m/z 787[M+H]+。
实施例49：化合物49的合成
按照实施例41的操作，得到产物48，ESI MS m/z 803[M+H]+。
实施例50：化合物50的合成
按照实施例41的操作，得到产物50，ESI MS m/z 774[M+H]+。
实施例51：化合物51的合成
按照实施例41的操作，得到产物51，ESI MS m/z 774[M+H]+。
实施例52：化合物52的合成
按照实施例41的操作，得到产物52，ESI MS m/z 821[M+H]+。
实施例53：化合物53的合成
按照实施例41的操作，得到产物53，ESI MS m/z 787[M+H]+。
实施例54：化合物54的合成
按照实施例41的操作，得到产物54，ESI MS m/z 805[M+H]+。
实施例55：化合物55的合成
按照实施例41的操作，得到产物55，ESI MS m/z 801[M+H]+。
实施例56：化合物56的合成
按照实施例41的操作，得到产物56，ESI MS m/z 788[M+H]+。
实施例57：化合物57的合成
按照实施例41的操作，得到产物57，ESI MS m/z 788[M+H]+。
效果实施例1
实验方法
PC-3细胞：procell，货号CL-0185。LNCaP细胞：武汉普诺赛生命科技。
1.PC-3细胞抗增殖活性
将PC-3细胞消化、计数、制成浓度为2.2×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入160μL细胞悬液(每孔3500个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入40μL相应的含药培养基；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养4d；最后用CCK-8法检测细胞活性，根据公式细胞活力＝((NC-空白组)-(化合物组-空白组))/((NC-空白组)-(PC-空白组))*100％计算细胞抗增殖活性。NC(negativecontrol)为DMSO组和PC(positive control)为100％致死率的药物。
2.LNCap细胞抗增殖活性
将LNCap细胞消化、计数，制成浓度为3.13×104个/mL的细胞悬液，取足量体积细胞悬液，加DCC培养基稀释细胞密度至5000细胞/160uL，混匀。取160uL细胞悬液于96孔板中，加入PC组，然后加入适量的R1881,每孔加入160ul细胞悬液，37℃培养箱培养2d。用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入40μL相应的含药培养基；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养4d；最后用CCK-8法检测细胞活性，根据公式细胞活力＝((NC-空白组)-(化合物组-空白组))/((NC-空白组)-(PC-空白组))*100％,计算细胞抗增殖活性。NC(negativecontrol)为加R1881(美曲勃龙)的对照组和PC(positive control)为R1881的对照组。
表1.本发明化合物对LNCap细胞及PC-3细胞的抑制活性
Claims (11)
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
R1为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
X为O、S、CH2或NR3；R3为氢或C1-C6烷基；
Y为CH或N，R’为氢或C1-C6烷基；
n为0或1，当n为0时，Y不存在；
Z为O或S；
R为氢或C1-C6烷基；
或，R和R’连接形成-(CH2)m-结构，m为2、3或4。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当
为被一个或多个C1-C6烷基取代的C4-C7亚环烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当
为被一个或多个C1-C6烷基取代的C4-C7亚环烷基时，所述的C4-C7亚环烷基为亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基；
和/或，当
为被一个或多个C1-C6烷基取代的C4-C7亚环烷基时，所述的多个为两个、三个或四个；
和/或，当
为C4-C7亚环烷基时，所述的C4-C7亚环烷基为亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基；
和/或，当
为亚苯基时，所述的亚苯基为
和/或，当
为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”时，所述的5-6元亚杂芳基为亚三氮唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚恶唑基或亚哒嗪基；
和/或，当
为亚苯基时，所述的亚苯基为
和/或，当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R1为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当
为被一个或多个R1取代的亚苯基时，所述的亚苯基为
和/或，当
为被一个或多个R1取代的亚苯基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当
为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”时，所述的5-6元亚杂芳基为亚三氮唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚恶唑基和亚哒嗪基；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R2为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当
为“被一个或多个R2取代的原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”时，所述的5-6元亚杂芳基为亚三氮唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚恶唑基或亚哒嗪基；
和/或，当R3为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R’为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当
为被一个或多个C1-C6烷基取代的C4-C7亚环烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当
为被一个或多个C1-C6烷基取代的C4-C7亚环烷基时，所述的C4-C7亚环烷基为
优选
和/或，当
为C4-C7亚环烷基时，所述的C4-C7亚环烷基为
优选
和/或，当
为亚苯基时，所述的亚苯基为
和/或，当
为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”时，所述的5-6元亚杂芳基为
和/或，当
为亚苯基时，所述的亚苯基为
和/或，当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R1为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R1为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基；
和/或，当
为被一个或多个R1取代的亚苯基时，所述的亚苯基为
所述的被一个R1取代的亚苯基优选
还优选为
和/或，和/或，当
为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”时，所述的5-6元亚杂芳基为
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R2为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R2为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基；
和/或，当
为“被一个或多个R2取代的原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”时，所述的5-6元亚杂芳基为
和/或，当R3为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R’为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基。
4.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
为被多个C1-C6烷基取代的C4-C7亚环烷基或C4-C7亚环烷基，优选为
和/或，
为
和/或，
为亚苯基、被一个R1取代的亚苯基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”，优选为
5.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
为被一个或多个C1-C6烷基取代的C4-C7亚环烷基，优选
和/或，
为亚苯基，优选
和/或，
为亚苯基或“被一个或多个R1取代的亚苯基”；
和/或，R1为氢；
和/或，R’为氢；
和/或，n为1；
和/或，R为氢；
较佳地，
为
6.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一方案：
方案一：
方案二：
方案三：
R1为卤素或C1-C6烷基；
n为1；
Y为N，R’为氢。
7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
8.一种如权利要求1～7中任一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其为以下方案中的任一种：
方案A：当n为0，或，n为1、Y为CH时，所述的如式I所示的化合物的制备方法如下所示：
在溶剂中，在碱和脱水剂存在下，如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的脱水反应，得如式I所示的化合物，即可；
方案B：当n为1，Y为N时，所述的如式I所示的化合物的制备方法如下所示：
在溶剂中，在缩合剂存在下，如式IV所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的缩合反应，得如式I所示的化合物即可；
9.一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料，所述的物质X为如权利要求1～7中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述的物质X的用量优选为治疗有效量。
10.一种物质X或如权利要求9所述的药物组合物在制备LNCap细胞和/或PC-3细胞增殖抑制剂中的应用，所述的物质X为如权利要求1～7中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种物质X或如权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防与雄激素受体有关的疾病，所述的与雄激素受体有关的疾病优选癌症，所述的癌症优选前列腺癌，所述的物质X为如权利要求1～7中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
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