CN114249863B - 一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂及其制备方法和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂及其制备方法和使用方法，制备方法包括如下过程：将氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯加入聚富马酸丙二醇酯的二氯甲烷溶液中，搅拌均匀并除去二氯甲烷溶剂，得到混合体系A；其中，氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯的质量为聚富马酸丙二醇酯质量的29.7％‑30.3％；将光引发剂的二氯甲烷溶液加入所述混合体系A中，在避光条件下混合均匀，得到混合体系B；其中，光引发剂的质量为氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯与聚富马酸丙二醇酯总质量的1.5％‑1.7％；将混合体系B中的二氯甲烷溶剂去除，得到液态的所述氢键增强的光固化硬组织粘合剂。本发明显著提高了胶粘剂的可操作性，抗压性能及粘接强度等。

Description

一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂及其制备方法和使用 方法

技术领域

本发明属于医用硬组织粘合剂领域，具体涉及一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂及其制备方法和使用方法。

背景技术

据统计，因事故及伤病造成的骨折成为了外科治疗中最为常见的疾病之一。然而，传统的骨板及螺钉固定治疗方案无法避免对组织造成再次伤害，且使患者承受更大的痛苦。因此，医用组织粘合剂的出现为承重骨的骨折固定及裂缝填充带来了全新的治疗方案，同时，易于操作的紫外光固化在短时间内可使胶粘剂达到较大的粘接强度及优异的抗压性能，为骨折固定提供基本的性能保障。

聚富马酸丙二醇酯(PPF)是目前富有应用潜力的一种可注射、原位交联及可降解吸收的骨科新型生物医用材料。由于PPF是一种不饱和线性聚酯，分子中含有富马酸C＝C双键结构，易与多种单体聚合或交联固化，形成具有一定强度的相应交联网络或固化体。但现有的交联剂如聚富马酸丙二醇酯共丙烯酸酯(PPF-DA)制备工艺复杂，甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)固化方式难以满足临床实际运用操作(60℃下充分固化需要1h，参考文献：S.Shahbazi et al./Materials Science and Engineering C 69(2016)1201–1209)等限制了该类粘合剂的进一步应用。因此，设计一种生物安全、易于制备、快速光固化、性能优异的交联剂显得尤为重要。甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)作为安全无毒的生物医用材料得到了人们的广泛关注，其可作为PPF固化的交联剂，形成具有一定强度的固化体，同时HEMA对PPF而言也是良好的溶剂，可降低整个体系的粘度，但HEMA的加入会降低PPF分子链间的缠结性，导致其最终固化不充分、固化体强度及粘接性降低、固化时间增长。为此，如何对HEMA分子结构重新设计来弥补其存在的严重缺陷，成为了目前开发基于承重骨组织胶粘剂的难题。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明目的在于提供一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂及其制备方法和使用方法，本发明以聚富马酸丙二醇酯作为胶粘剂的基础网络，使用氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯作为光固化交联剂，显著提高了胶粘剂的可操作性，抗压性能及粘接强度等。

本发明采用的技术方案如下：

一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂的制备方法，包括如下过程：

将氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯加入聚富马酸丙二醇酯的二氯甲烷溶液中，搅拌均匀并除去二氯甲烷溶剂，得到混合体系A；其中，氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯的质量为聚富马酸丙二醇酯质量的29.7％-30.3％；

将光引发剂的二氯甲烷溶液加入所述混合体系A中，在避光条件下混合均匀，得到混合体系B；其中，光引发剂的质量为氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯与聚富马酸丙二醇酯总质量的1.5％-1.7％；

将混合体系B中的二氯甲烷溶剂去除，得到液态的所述氢键增强的光固化硬组织粘合剂。

优选的，聚富马酸丙二醇酯的制备过程包括：

将摩尔比为1:3的富马酸二乙酯与1,2-丙二醇置于烧瓶中，搅拌均匀，得到混合体系C；

在惰性气氛中，向混合体系C中加入百分之一摩尔量的氯化锌和千分之一摩尔量的对苯二酚，得到混合体系D；

将所述混合体系D加热至110℃，保温半小时后升温至120℃，继续反应半小时，最后升温至140℃，并在该温度下反应18h，得到中间产物；

将所述中间产物冷却至75℃，并用惰性气氛保护；

向所述中间产物中加入百分之一摩尔量的氯化锌和千分之一摩尔量的对苯二酚，并升高反应温度至100℃，恒温反应半小时，得到混合体系E；

停止通入惰性气氛，对混合体系E抽真空，压强降至1mm Hg；

将混合体系E升高反应温度至110℃，保温半小时后升至120℃，继续反应半小时后升温至130℃，持续反应8h，得到聚富马酸丙二醇酯的粗产品；

再对聚富马酸丙二醇酯的粗产品进行提纯，得到所述聚富马酸丙二醇酯。

优选的，对聚富马酸丙二醇酯的粗产品进行提纯的过程包括：

将所述聚富马酸丙二醇酯的粗产品溶于二氯甲烷，用盐酸溶液进行洗涤，收集有机相；

将收集到的所述有机相用去离子水进行洗涤，收集有机相；

将用去离子水洗涤得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥；

将无水硫酸钠干燥后的有机相进行真空抽滤，并除去二氯甲烷溶剂，之后在0-5℃石油醚中沉淀，去除对苯二酚，得到所述聚富马酸丙二醇酯。

优选的，所述盐酸溶液为体积溶度为1.85％的盐酸溶液，将得到的聚富马酸丙二醇酯储存于0-4℃环境下。

优选的，氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯的制备过程包括：

在惰性气体氛围下，向每40～50ml二氯甲烷溶剂中溶入5～6g N-乙酰甘氨酸，得到一份的混合体系F；

向每20～30ml二氯甲烷中溶入5～6g 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)及0.5～1g4-二甲氨基吡啶(DMAP)，得到一份的混合体系G；

将所述一份的混合体系G加入所述一份的混合体系F中，得到一份的混合体系H；

冰浴条件下搅拌所述混合体系H，向一份的所述混合体系H中逐滴加入3～4g甲基丙烯酸羟乙酯，在冰浴条件下反应半小时，后升至室温并反应24h，得到氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯粗产品；

对所述氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯粗产品进行提纯，得到所述氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯。

优选的，对所述氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯粗产品进行提纯的过程包括：

对所述氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯粗产品进行真空抽滤，除去不溶物，向得到的有机相中加入去离子水洗涤，并用二氯甲烷萃取产物，并收集有机相；

分别用饱和氯化钠及碳酸氢钠水溶液洗涤所述有机相，并用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发二氯甲烷溶剂得到产物；

将所述产物通过柱层析纯化，其中，石油醚及乙酸乙酯为流动相，其中石油醚：乙酸乙酯的体积比为4：1。

优选的，制备所述混合体系A时，通过旋转蒸发的方式除去二氯甲烷溶剂；去除所述混合体系B中的二氯甲烷溶剂时，通过旋转蒸发的方式除去二氯甲烷溶剂；所述光引发剂采用双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦。

本发明还提供了一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂，该氢键增强的光固化硬组织粘合剂通过本发明如上所述的制备方法制得，所述氢键增强的光固化硬组织粘合剂的剪切强度为0.4-0.6MPa，压缩强度为91.9-92.1MPa，拉伸强度为4.8-5.8MPa。

本发明如上所述的氢键增强的光固化硬组织粘合剂的使用方法，包括如下过程：

将所述的氢键增强的光固化硬组织粘合剂涂覆于待连接部位，再通过紫外光进行固化，实现待连接部位的连接。

优选的，所述紫外光的波长为320-380nm，固化距离为5-10cm，照射时间为120～180s。

本发明具有如下有益效果：

本发明的氢键增强的光固化硬组织粘合剂的制备方法是一种利用氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯/聚富马酸丙二醇酯医用光固化硬组织粘合剂的制备方法，本发明首先选用了聚富马酸丙二醇酯作为基体材料，该材料是一种可注射、原位交联及可降解吸收的骨科新型生物医用材料，分子中不饱和C＝C双键结构，易与单体交联反应，形成具有一定强度的固化体。其次，氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯为结构中引入酰胺基团，酰胺之间的氢键相互作用增加了分子链间的缠结，从而在一定程度上增大了内聚作用，表现为抗压强度的显著提升。本发明氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯/聚富马酸丙二醇酯医用光固化硬组织粘合剂结构稳定，是依靠无毒的聚富马酸丙二醇酯与氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯光交联作用，生物相容性优良，稳定性优异，符合医用组织粘合剂的要求，也解决了大部分光固化聚酯类硬组织胶粘剂无法在快速光固化情况下得到高抗压强度的问题。本发明中，氨基酸改性的交联剂为链间引入较多的氢键，增大的聚合物网络的交联密度，最终表现为抗压强度的显著提升，非常适合颇具抗压性能的骨组织修复。

附图说明

图1为本发明实施例1中所制备的PPF核磁谱图；

图2为本发明实施例1中所制备的PPF的红外光谱；

图3为本发明实施例1中所制备的Gly-EMA核磁谱图；

图4为本发明实施例1中所制备的30％Gly-EMA/PPF医用光固化硬组织粘合剂的搭接粘接测试，图中可以看出氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯交联的PPF粘接强度略高于未改性的。

图5为本发明实施例1中所制备的30％Gly-EMA/PPF医用光固化硬组织粘合剂在180秒固化时间下的抗压性能测试，图中可以看出氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯交联的PPF粘接强度远高于未改性的，同时未改性的交联剂在相同条件下难以固化充分，导致其几乎不具备抗压性能。

图6为本发明实施例1中所制备的30％Gly-EMA/PPF医用硬组织粘合剂分别在60s，120s，180s紫外光照下固化的拉伸强度表征。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明

本发明以聚富马酸丙二醇酯为主要应用材料，确定了分子链间同时构筑共价交联及非共价氢键交联的方法，使得该氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯/聚富马酸丙二醇酯医用硬组织胶粘剂具有良好的抗压性能，同时所选材料可在紫外光下快速固化而易于使用操作，生物相容性良好，降解产物无毒，符合现代新型医用硬组织胶粘剂的特点。

本发明氢键增强的光固化硬组织粘合剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，将聚富马酸丙二醇酯(PPF)溶于二氯甲烷，并称取一定质量分数的氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯(Gly-EMA)至体系中，搅拌均匀并旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，旋转蒸发的时间为40～60min；

步骤2，将质量分数1.5％～2.0％的光引发剂BAPO(即双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦)溶于二氯甲烷，溶质的质量溶度为0.1g/ml，并将溶液加入至S1混合体系中，避光条件下超声震荡20～30min，使引发剂均匀分散在体系中；

旋转蒸发20～30min除去上述体系中二氯甲烷溶剂以及气泡，得到液态的胶粘剂材料，即本发明的氢键增强的光固化硬组织粘合剂。

本发明上述方案中，聚富马酸丙二醇酯(PPF)的制备过程包括：

将摩尔比为1:3的富马酸二乙酯与1,2-丙二醇置于烧瓶中，搅拌均匀；

将百分之一摩尔量的氯化锌，千分之一摩尔量的对苯二酚置于上述混合体系中，密封所有瓶口，氮气氛围保护；

将上述体系温度升至110℃，并在该温度下保温半小时后升温至120℃，继续反应半小时，最后升温至140℃，并在该温度下反应18h，得到中间产物；

将上述反应体系(即中间产物)冷却至75℃，并用氮气保护；

再次加入同等量的氯化锌及对苯二酚，并升高反应温度至100℃，恒温反应半小时；

停止通入氮气，密封所有瓶口，将体系与真空泵相连，使体系压强降至1mm Hg；

待体系稳定后，升高反应温度至110℃，保温半小时后升至120℃，继续在该温度下反应半小时后升温至130℃，持续反应8h，得到聚富马酸丙二醇酯(PPF)的粗产品；

将PPF粗产品溶于二氯甲烷，用体积溶度为1.85％的盐酸溶液洗涤两次，收集有机相；

将收集到的有机相用去离子水洗涤两次，再次收集有机相；

将上述有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥；

真空抽滤有机相溶液，并旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，得到PPF；

将产物PPF在0-5℃石油醚中沉淀，以去除对苯二酚，得到的纯品PPF置于0-4℃冰箱中保存。制得的纯品PPF的核磁谱图如图1所示，PPF的红外光谱图如图2所示。

本发明上述方案中所使用的氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯(Gly-EMA)制备过程包括：

将6.4405g N-乙酰甘氨酸溶于40ml二氯甲烷溶剂中，并通入氮气保护；

将10.5435g 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)及0.6719g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于30ml二氯甲烷中，并将该溶液加入上述体系中，冰浴条件下搅拌；

将6.5071g甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)逐滴加入上述混合体系中，冰浴条件下反应半小时，后升至室温并反应24h，得到氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯(Gly-EMA)粗产品；

真空抽滤除去不溶物，有机相中加入100ml去离子水洗涤，并用二氯甲烷萃取产物三次，并收集有机相；

分别用饱和氯化钠及碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发二氯甲烷溶剂得到产物；

将上述产物通过柱层析纯化，石油醚及乙酸乙酯为流动相，其中石油醚：乙酸乙酯＝4：1。

本发明制得的氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯(Gly-EMA)的核磁谱图如图3所示。

本发明氢键增强的光固化硬组织粘合剂在使用时，采用紫外固化灯进行照射，使体系发生自由基共聚反应，其中紫外灯波长为320-380nm，固化距离为5-10cm，照射时间为120～180s；这些参数在具体操作时可根据实验条件进行选取。

实施例1

本实施例氢键增强的光固化硬组织粘合剂的制备方法，其原料组分及固化时间如下：

聚富马酸丙二醇酯及其质量分数30％的氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯、聚富马酸丙二醇酯和氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯总质量分数1.5％的双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦以及足量的二氯甲烷溶剂；

氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯/聚富马酸丙二醇酯医用光固化硬组织粘合剂的制备工艺包括如下步骤：

1.将5g聚富马酸丙二醇酯溶于20ml二氯甲烷，搅拌均匀后加入1.5g氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯，继续搅拌30min；

2.旋转蒸发上述体系中的二氯甲烷溶剂，旋转蒸发时间为40min，以充分去除残留溶剂；

3.将0.1g光引发剂双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦溶于1ml二氯甲烷溶剂，避光条件下超声震荡30min，使引发剂均匀分散在体系中。旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，时间为30min，以充分去除残留溶剂及体系内的气泡；

本实施例制得的氢键增强的光固化硬组织粘合剂在使用时，使用紫外灯固化装置进行固化，其中紫外波长为365nm，固化距离为10cm,光照时间为180s，即制得氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯/聚富马酸丙二醇酯医用硬组织粘合剂。

本发明上述实施例中所用的质量称量装置误差控制在±0.01g，液体量取装置误差控制在±0.1ml。

如图4-图6所示，本实例制得的氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯/聚富马酸丙二醇酯医用光固化硬组织粘合剂最大剪切强度可达0.5±0.1MPa，最大压缩强度可达92±0.1MPa，拉伸强度可达5.3±0.5MPa，远超过未改性的交联剂及其他聚合单体。

Claims (10)

1.一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂的制备方法，其特征在于，包括如下过程：

将氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯加入聚富马酸丙二醇酯的二氯甲烷溶液中，搅拌均匀并除去二氯甲烷溶剂，得到混合体系A；其中，氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯的质量为聚富马酸丙二醇酯质量的29.7%-30.3%；

将光引发剂的二氯甲烷溶液加入所述混合体系A中，在避光条件下混合均匀，得到混合体系B；其中，光引发剂的质量为氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯与聚富马酸丙二醇酯总质量的1.5%-1.7%；

将混合体系B中的二氯甲烷溶剂去除，得到液态的所述氢键增强的光固化硬组织粘合剂；

所述氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯为N-乙酰甘氨酸与甲基丙烯酸羟乙酯通过酯化反应得到。

2.根据权利要求1所述的一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂的制备方法，其特征在于，聚富马酸丙二醇酯的制备过程包括：

将摩尔比为1:3的富马酸二乙酯与1,2-丙二醇置于烧瓶中，搅拌均匀，得到混合体系C；

在惰性气氛中，向混合体系C中加入百分之一摩尔量的氯化锌和千分之一摩尔量的对苯二酚，得到混合体系D；

将所述混合体系D加热至110℃，保温半小时后升温至120℃，继续反应半小时，最后升温至140℃，并在该温度下反应18h，得到中间产物；

将所述中间产物冷却至75℃，并用惰性气氛保护；

向所述中间产物中加入百分之一摩尔量的氯化锌和千分之一摩尔量的对苯二酚，并升高反应温度至100℃，恒温反应半小时，得到混合体系E；

停止通入惰性气氛，对混合体系E抽真空，压强降至1mm Hg；

将混合体系E升高反应温度至110℃，保温半小时后升至120℃，继续反应半小时后升温至130℃，持续反应8h，得到聚富马酸丙二醇酯的粗产品；

再对聚富马酸丙二醇酯的粗产品进行提纯，得到所述聚富马酸丙二醇酯。

3.根据权利要求2所述的一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂的制备方法，其特征在于，对聚富马酸丙二醇酯的粗产品进行提纯的过程包括：

将所述聚富马酸丙二醇酯的粗产品溶于二氯甲烷，用盐酸溶液进行洗涤，收集有机相；

将收集到的所述有机相用去离子水进行洗涤，收集有机相；

将用去离子水洗涤得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥；

将无水硫酸钠干燥后的有机相进行真空抽滤，并除去二氯甲烷溶剂，之后在0-5℃石油醚中沉淀，去除对苯二酚，得到所述聚富马酸丙二醇酯。

4.根据权利要求3所述的一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂的制备方法，其特征在于，所述盐酸溶液为体积溶度为1.85%的盐酸溶液，将得到的聚富马酸丙二醇酯储存于0-4℃环境下。

5.根据权利要求1所述的一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂的制备方法，其特征在于，氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯的制备过程包括：

在惰性气体氛围下，向每40~50ml二氯甲烷溶剂中溶入5~6gN-乙酰甘氨酸，得到一份的混合体系F；

向每20~30ml二氯甲烷中溶入5~6g1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）及0.5~1g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，得到一份的混合体系G；

将所述一份的混合体系G加入所述一份的混合体系F中，得到一份的混合体系H；

冰浴条件下搅拌所述混合体系H，向一份的所述混合体系H中逐滴加入3~4g甲基丙烯酸羟乙酯，在冰浴条件下反应半小时，后升至室温并反应24h，得到氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯粗产品；

对所述氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯粗产品进行提纯，得到所述氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯。

6.根据权利要求5所述的一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂的制备方法，其特征在于，对所述氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯粗产品进行提纯的过程包括：

对所述氨基酸改性的甲基丙烯酸羟乙酯粗产品进行真空抽滤，除去不溶物，向得到的有机相中加入去离子水洗涤，并用二氯甲烷萃取产物，并收集有机相；

分别用饱和氯化钠及碳酸氢钠水溶液洗涤所述有机相，并用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发二氯甲烷溶剂得到产物；

将所述产物通过柱层析纯化，其中，石油醚及乙酸乙酯为流动相，其中石油醚：乙酸乙酯的体积比为4：1。

7.根据权利要求1所述的一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂的制备方法，其特征在于，制备所述混合体系A时，通过旋转蒸发的方式除去二氯甲烷溶剂；去除所述混合体系B中的二氯甲烷溶剂时，通过旋转蒸发的方式除去二氯甲烷溶剂；所述光引发剂采用双（2,4,6-三甲基苯甲酰基）苯基氧化膦。

8.一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂，其特征在于，该氢键增强的光固化硬组织粘合剂通过权利要求1-7任意一项制备方法制得，所述氢键增强的光固化硬组织粘合剂的剪切强度为0.4-0.6MPa，压缩强度为91.9-92.1MPa，拉伸强度为4.8-5.8MPa。

9.权利要求8所述的氢键增强的光固化硬组织粘合剂的使用方法，其特征在于，包括如下过程：

将所述的氢键增强的光固化硬组织粘合剂涂覆于待连接部位，再通过紫外光进行固化，实现待连接部位的连接。

10.根据权利要求9所述的使用方法，其特征在于，所述紫外光的波长为320-380nm，固化距离为5-10cm，照射时间为120~180s。

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