[go: up one dir, main page]

CN1142228A - 新的氨基酸衍生物，其制备方法及含该化合物的药物组合物 - Google Patents

新的氨基酸衍生物，其制备方法及含该化合物的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1142228A
CN1142228A CN95191895A CN95191895A CN1142228A CN 1142228 A CN1142228 A CN 1142228A CN 95191895 A CN95191895 A CN 95191895A CN 95191895 A CN95191895 A CN 95191895A CN 1142228 A CN1142228 A CN 1142228A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pro
alkyl
acid
compound
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95191895A
Other languages
English (en)
Inventor
弗朗兹·埃瑟
格尔德·施诺伦伯格
霍斯特·多林格
伯吉特·琼
埃里克·伯格
乔格·斯派克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4406884A external-priority patent/DE4406884A1/de
Priority claimed from DE19944406885 external-priority patent/DE4406885A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Publication of CN1142228A publication Critical patent/CN1142228A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及式I的新氨基酸衍生物和其药用可接受盐，及其制法和用途。其中R2基团为式II和R1、A、G、Y、Z和m具有在本说明书中所给定的意义。该新化合物是重要的神经激肽(速激肽)－拮抗物。

Description

新的氨基酸衍生物，其制备方法 及含该化合物的药物组合物
本发明涉及式I的新的氨基酸衍生物
Figure A9519189500061
和其药用可接受的盐，其制备方法及含该化合物的药物组合物。该化合物是有用的神经激肽(速激肽)-拮抗物。
欧洲专利申请EP 394 989和EP 443 132描述具有神经激肽拮抗性的肽类。
德国专利申请P 43 15 437.9描述基本上在R2组分上不同于这些肽类的化合物。本发明的新的化合物选自在P 43 15 437.9中一般定义的化合物。
在本说明书和权利要求书中氨基酸所用的简称与例如Europ.J.Biochem.，138，9(1984)中所述的传统三字编码相对应。其他简称说明如下：
Boc＝叔丁氧基羰基
Bzl＝苄基
CDI＝羰基二咪唑
DCCI＝二环己基碳化二亚胺
DCH＝二环己基脲
HOBt＝1-羟基苯并三唑
Hyp＝(2S，4R)-羟基脯氨酸
THF＝四氢呋喃
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
Z＝苄氧基羰基
Me＝甲基
Ac＝乙酰基
Et＝乙基
DMF＝二甲基甲酰胺
DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物
PPA＝多磷酸
RT＝室温
TBTU＝四氟硼酸苯并三唑基-四甲基-铀
除非后文另有说明，氨基酸一词包括天然和非天然氨基酸，D-式和L-式两种，特别地α-氨基酸及其异构体。
若氨基酸没有加前缀(如Orn)，这是指L-式氨基酸。若是D-式将会特别注明。
本发明涉及式I的新的氨基酸衍生物
Figure A9519189500071
或其药用可接受的盐，其中
R1表示乙烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基乙烯基、杂芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、未取代或单、二或三甲基取代的双环庚基或双环庚基烷基、金刚烷基、金刚烷基烷基、十氢化萘、十氢化萘烷基、四氢化萘、四氢化萘烷基、二苯基烷基、二(芳基烷基)氨基烷基或芳基烷基氨基烷基(其中芳基表示苯基、单、双或三取代的苯基或萘基；苯基的取代基独立表示卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、羟基、硝基、烷基羰基或氰基；杂芳基表示吲哚基、在位置1由烷基或苄基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；及含1至3个碳原子的烷基或烷氧基)；
A表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L缬氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-异亮氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-阿洛苏氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-蛋氨酸(Met)、D-或L-苯丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰基保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二去氢脯氨酸(ΔPro)、例如3，4二去氢脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、例如3-羟基脯氨酸(Pro(3OH))和4-羟基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮杂环丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Om)、D-或L-羟基哌啶子基羧酸例如5-羟基哌啶-2-羧酸、D-或L-巯基脯氨酸(Pro(SH))例如3-巯基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巯基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)，及其几何异构体，而其所含的任何羧基或胺基可由一般保护基(例如酰基、氨甲酰基或芳烷基(特别地苄基))保护；
R2表示式II的胺
Figure A9519189500081
其中G为氟、氯、溴、甲基、乙基或甲氧基；m表示1、2、3、4或5；Y和Z各自独立地代表氢、(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、苄氧基[其中苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基，其各自独立地为(C1-5)烷基，优选甲基、(C1-5)烷氧基，优选甲氧基、二甲基胺、卤素、三氟甲基、-CN或-OCF3]、-OCF3、卤素、-CF3、-CN、-CN2NH2、-CONH2、-N-(C1-5烷基)2、-NH-(C1-4)-烷基羰基、-N-(C1-5)-烷基-N-(C1 -4)-烷基羰基、-NH2或NH-(C1-5)-烷基或若Y和Z彼此相邻地排列，其在一起代表-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-(CH2)4-。
式I化合物可具有酸性基团，基本上羧基或酚羟基和/或碱性基团如胍基或胺基。式I化合物因此可以内盐、以与药用无机酸如盐酸、硫酸、磷酸或磺酸，或有机酸(例如马来酸、延胡索酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)的盐或以与药用碱如碱或碱土金属氢氧化物或碳酸盐、氢氧化锌或铵或有机胺如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺等的盐获得。
在新的氨基酸衍生物中的手性中心各可具R-、S-或R，S-构型。
在根据本发明的式I化合物中，优选的化合物为那些化合物，其中
R1表示乙烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基乙烯基、杂芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳基烷基)氨基烷基或芳基烷基氨基烷基(其中芳基代表苯基、单、双或三取代的苯基或萘基；苯基的取代基各自独立地为卤素；三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基；杂芳基表示吲哚基、在1-位上被烷基或苄基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；及含1至3个碳原子的烷基或烷氧基)；
A表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-异亮氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-阿洛苏氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-蛋氨酸(Met)、D-或L-苯丙氨酸(Phe)、D或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰基保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二去氢脯氨酸(ΔPro)例如3，4二去氢脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))例如3-羟基脯氨酸(Pro(3OH))和4-羟基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮杂环丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))例如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Om)、D-或L-羟基哌啶子基羧酸例如5-羟基哌啶-2-羧酸、D-或L-巯基脯氨酸(Pro(SH))例如3-巯基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巯基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)，及其几何异构体，而在此所含的任何羟基或胺基可由一般保护基(例如酰基、氨甲酰基或芳烷基(特别地苄基))保护，特别是那些化合物，其中
R1表示芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳基烷基)基烷基(其中芳基表示苯基或单或二取代的苯基；苯基的取代基各自独立地为卤素或烷氧基；杂芳基代表吲哚基、在位置1上由烷基或苄基取代的吲哚基或吡啶基；及含1至3个碳原子的烷基或烷氧基)；特别地
Figure A9519189500101
优选地，其中R1为和/或其中
A为氨基酸，其在支链上无或具有1个极性官能团，如-OH、-COOH、-NH2、胍、-CONH2、-SH；特别地其中在A的支链上官能团为OH，或
其中A为Ser、Thr、Trp(For)或Tyr，或
其中A为Pro或4-羟基脯氨酸，优选地，
其中A为具2-S-构型的4-羟基脯氨酸，特别地为
Figure A9519189500103
在根据本发明的式I的化合物中，其它优选的化合物是其中Y和Z各自独立地为甲氧基或氢或在一起表示-OCH2O-或Y为氢及Z为氯的化合物。
在根据本发明的式I的化合物中，其它优选的化合物是那些化合物，其中
a.m为1或2，
b.G为氯、溴或乙基及
c.G为氟及m为5。
特定的氨基酸优选为S-构型。
根据本发明的化合物的试验结果：
对NK1-受体(物质P-受体)的受体亲和力为克隆的NK1-受体在人成淋巴细胞瘤细胞(IM-9)中由测量125I-标记物质P的置换来确定。如此所得的IC50值为：
实施例1的化合物：0.4nM
实施例6的化合物：0.75nM
根据本发明的化合物是重要的神经激肽(速激肽)拮抗物，其特别地具有物质P-拮抗作用以及神经激肽A或神经激肽B-拮抗性质。其可用于治疗或预防神经激肽调节疾病如呼吸疾病，例如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽或痰以及炎性眼疾病如结膜炎、炎性皮肤疾病如皮肤炎和荨病疹，其他炎性疾病如多关节炎或骨关节炎，肠胃疾病如结肠过敏和呕吐以及疼痛如偏头痛。
本发明因此亦涉及根据本发明的化合物作为姑息剂和含这些化合物的医药制剂的用途。其优选用于人体。根据本发明的化合物可由静脉内、皮下，肌肉内、腹膜内、鼻内、吸入或经皮途径，在需要时藉离子电渗疗法或借助于自文献所知的增强剂，及由口服途径给药。
对肠胃外给药，式I的化合物或其在生理上可接受的盐，可与惯用的物质如溶化剂、乳化剂或其它赋形剂，放入溶液、悬浮液或乳化液。溶剂实例包括：水、生理盐水或醇类，例如乙醇、丙二醇或甘油，糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液或多种溶剂的混合液。
此外，该化合物可由聚内交酯、聚乙交酯聚羟基丁酸的移植物或由鼻内途径给药。
根据本发明的化合物可由一般已知的氨基酸和肽化学方法制备。
组分R1-COOH、氨基酸H-A-OH和胺H-R2连结在一起。羧酸R1-COOH可先与适当保护形式的H-A-OH偶合然后与胺H-R2在保护基裂解后缩合，或适当保护的氨基酸H-A-OH可先与H-R2反应及此产物在去保护后与R1-COOH偶合。
根据本发明的胺H-R2的碱性结构可使用本质上已知的方法获得，例如根据A.L.Davis等人，J.Med，Chem，18，752(1975)或H.Merz，DE 38 23 576(CA.114 (21)，207 052 m)。此制备可由下示的反应流程概述。苄基R′通过与NaH和BrR′、CIR′或IR′的反应插入式XI化合物中。此反应可在未使用或使用在外向环N上保护基(Sch)下进行。
Figure A9519189500121
合适的保护基(Sch)为碱稳定的保护基如Boc基团。
为制备式XI的化合物，式X的化合物经还原及环化(例如类似于A.L.Davis等人(J，Med.Chem.9，826(1 966))所述使用钯黑的方法。
化合物X可自相应取代1-硝基苄基醇(VII)经中间物VIII和IX制备(由与例如SOCl2的卤化和然后与二乙基乙酰氨丙二酸酯根据J.Med.Chem.9，828(1966)的反应)。
为制备式XII的化合物，也可能一般使用HalR′，特别是CIR′，替代BrR′。
实施例1和2( *R/S)
Figure A9519189500131
A.起始化合物的制备
Figure A9519189500141
1a的制备：
10.7克6-硝基藜芦醇悬浮于20毫升无水SOCl2和2.7毫升无水吡啶中，加热至沸腾然后在半小时内逐滴加入4毫升硫酰氯和2毫升CH2Cl2的混合液。混合液然后再回流1小时，冷却然后反应液搅拌入20克冰和20克水的混合液。有机层用水和NaHCO3溶液彻底清洗、Na2SO4干燥及使用旋转蒸发器蒸发。可得暗棕色油状的11.4克1a(产率98％)。1b的制备
11.2克的1a与10.5克二乙基乙酰胺丙二酸酯如在J.Med.Chem.9，828(1966)中所述进行反应，得到黄色结晶状的16.2克1b(产率81％)。Mp.：176-178℃。1c的制备
使用A.L.Davis(J.Med.Chem.9，828，(1966))的方法，16克的1b以120毫升浓盐酸水解，以得到最初地1c.HCl其然后以氨转变成游离氨基酸1c，可得绿色结晶状的7.4克(产率71％)。Mp.：约207℃(分解)。1d的制备
5.4克1c使用0.6克钯黑如A.L.Davis等人(J.Med.Chem.9，828(1966))所述进行氢化。生成的氨基化合物与68毫升乙醇和12毫升浓盐酸一起在搅拌下再回流半小时。在冷却后，加入26毫升乙醚，混合液经抽气过滤及沉淀以冰冷乙醇和乙醚清洗及在80℃下干燥。可得淡灰色固体状的3.3克1d.HCl(产率63％)。Mp.：约296℃(分解)。
B.12.9克(±)-3-氨基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮溶于125毫升二噁烷和125毫升水的混合液中，加入12克(Boc)2O及搅拌入2.9克碳酸钠。在室温下搅拌1小时之后，沉淀经抽气过滤，以水清洗及干燥；依此法可得12.3克(±)-3-Boc-氨基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮。Mp.155-157℃。
1克生成的物质溶于15毫升DMF和加入0.13克NaH分散液(60％于油中)。在0.5小时后，加入0.38毫升2-氯苄基氯溶于5毫升DMF的溶液及生成的混合液在室温下搅拌5小时。然后加入200毫升冰冷水及生成的结晶经抽气过滤、以水清洗及干燥。可得1.28克(±)-3-Boc-氨基-1-(2-氯苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮。
为裂解Boc基团，1.26克的上述化合物与32.5毫升4当量浓度HCl于二噁烷和2.3毫升苯甲醚合并并在室温下搅拌1.5小时。反应液在减压蒸发下浓缩，残渣与150毫升乙醚搅拌及生成的结晶经抽气过滤、以乙醚清洗及干燥。可得0.96克(±)-3-氨基-1-(2-氯苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮。偶合步骤：
0.96克生成的化合物与0.72克的(2S，4R)-N-(1-甲基吲哚-3-基羰基)-4-羟基脯氨酸、40毫升DMF、0.8毫升三乙胺(＝TEA)和0.84克四氟硼酸苯并三唑基四甲基铀(＝TBTU)合并，pH由TEA的添加调至8.5至9及混合液在室温下搅拌1.5小时。反应液搅拌入400毫升饱和NaHCO3溶液，形成的沉淀经抽气过滤、以水、乙酸乙酯和乙醚清洗及干燥。可得约1∶1R/S-非对映异构体混合物的0.92克实施例2的化合物。Mp.：166-168℃。[α]D20(DMSO)＝-74.0°。
非对映异构体的拆分：所得0.84克非对映异构体混合物与25毫升CH2Cl2和25毫升水合并，摇荡数次及在超音波浴中处理和悬浮液在室温下静置4天。其经过滤，CH2Cl2相经脱水和蒸发浓缩，产生纯非对映异构体的0.16克实施例1的化合物。Mp.：130-132℃[α]D20(DMSO)＝+12.5°。
可类似地制备的实施例列表
表1
Figure A9519189500161
实施例号    G1    G2   G3    G4   G5      *
    1    Cl    H   H    H   H
    2    Cl    H   H    H   H     R/S
    3    Br    H   H    H   H     p.d.
    4    Br    H   H    H   H     p.d.
    5    F    H   H    H   H     R/S
    6  CH2CH3    H   H    H   H     p.d.
    7  CH2CH3    H   H    H   H     p.d.
    8    Cl    Cl   H    H   H
    9    Cl    H   Cl    H   H
    10    F    F   F    F   F
p.d.：纯非对映异构体实施例11实施例12
Figure A9519189500172
化合物的物理参数：实施例3Mp.：100-110℃(分解)；[α]D20(DMSO)＝+13.8°。实施例4Mp.：125-140℃(分解)；[α]D20(DMSO)＝-121.4°。实施例5Mp.：141-146℃(分解)；[α]D20(MeOH)＝-71.0°。实施例6Mp.：128-134℃(分解)；[α]D20(DMSO)＝+0.6°。实施例7Mp.：161-168℃；[α]D20(DMSO)＝-130.4°。实施例8(G1＝G2＝Cl；G3＝G4＝G5＝H)分离为非对映异构体。实施例8aMp.：212-217℃；[α]D20(DMSO)＝-143.6°。实施例8bMp.：148-152℃；[α]D20(DMSO)＝+21.2°。实施例10(G1－G5＝F；R/S；Mp.：143-153℃；[α]D20(DMSO)＝-77.2°。实施例13知14(纯对映异构体)实施例13Mp.：186-196℃；[α]D20(DMSO)＝-119.8°。实施例14Mp.：自110℃分解；[α]D20(DMSO)＝+3.6°。实施例15
Figure A9519189500182
Mp.：244-255℃；[α]D20(DMSO)＝-46.1°。实施例16
所用的起始化合物为(±)-3-氨基-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，其制备描述于文献(T.J.McCord等人，J.Heterocycl.Chem.9，119(1972)；A.L.Davis等人，J.Med，Chem.18，752(1975))中。
11.1克的此化合物溶于125毫升二噁烷和125毫升水、(Boc)2O的混合液并搅拌加入2.9克碳酸钠。在室温下搅拌1小时之后，沉淀经抽气过滤、以水清洗和干燥。依此法可得(±)-3-Boc-氨基-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮。0.9克所得化合物溶于15毫升DMF并与0.13克NaH分散液(60％在油中)混合。在0.5小时后，加入0.38毫升2-氯苄基氯溶于5毫升DMF的溶液并且混合液在室温下搅拌5小时。然后加入200毫升冰冷的水，所得的结晶经抽气过滤、以水清洗及干燥。依此法可得(±)-3-Boc-氨基-1-(2-氯苄基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮。
1.2克如此所得的化合物与32.5毫升4当量浓度HCl于二噁烷和2.3毫升苯甲醚混合及在室温下搅拌1.5小时。反应液在减压下蒸发，残渣与150毫升乙醚搅拌，所得的结晶经抽气过滤，以乙醚清洗和干燥。依此法可得(±)-3-氨基-1-(2-氯苄基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮盐酸盐。偶合步骤：
0.88克所得盐酸盐与0.72克的(2S，4R)-N-(1-甲基吲哚-3-基羰基)-4-羟基脯氨酸、40毫升DMF、0.8毫升TEA和0.84克TBTU合并，pH由TEA的添加调至8.5至9并在室温下搅拌1.5小时。反应液搅拌入400毫升饱和NaHCO3溶液，形成的沉淀经抽气过滤、以水、乙酸乙酯和乙醚清洗及干燥。依此法可得约1∶1R/S-非对映异构体混合物的实施例16化合物。
表2
Figure A9519189500201
实施例号    G1    G2    G3    G4   G5 Cl的位置
    16    Cl    H    H    H   H     7
    17    Br    H    H    H   H     7
    18    Cl    Cl    H    H   H     7
    19    F    F    F    F   F     7
    20    CH3    H    H    H   H     7
    21  CH2CH3    H    H    H   H     7
    22   OCH3    H    H    H   H     7
    23    Cl    H    H    H   H     6
    24    Br    H    H    H   H     6
    25    Cl    H    H    H   H     5
    26    Br    H    H    H   H     5
    27    Cl    H    H    H   H     8
实施例17Mp.：152-162℃；[α]D20(MeOH)＝-88.6°。实施例23Mp.：158-195℃；[α]D20(DMSO)＝-48.2°。实施例25Mp.：85-100℃；[α]D20(DMSO)＝-54.5°。实施例27Mp.：78-100℃；[α]D20(MeOH)＝-85.2°。实施例28医药制剂：注射液
200毫克活性物质*
1.2毫克磷酸二氢钾＝KH2PO4
0.2毫克磷酸氢二钠＝NaH2PO4·2H2O(缓冲液)
94毫克氯化钠(等渗)或
520毫克葡萄糖
4毫克白蛋白(蛋白酶保护)足量氢氧化钠溶液足量盐酸以调节pH至6足量水以调制注射用的10毫升溶液注射液
200毫克活性物质*
94毫克氯化钠或
520毫克葡萄糖
4毫克白蛋白足量氢氧化钠溶液足量盐酸以调节pH至6足量水以调制注射用的10毫升溶液冻干制剂
200毫克活性物质*
520毫克甘露醇(等渗物质/结构成分)
4毫克白蛋白冷冻干燥物质用的溶剂1注射用的10毫升水冷冻干燥物质用的溶剂2
20毫克聚山梨醇酯_80＝Twen_80(表面活性剂)
注射用的10毫升水*活性物质：根据本发明的化合物，例如实施例1的化合物。
体重67公斤人的剂量：1至500毫克

Claims (16)

1、一种式I的氨基酸衍生物或其药用可接受的盐，其中
R1表示乙烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基乙烯基、杂芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、未取代或单、二或三甲基取代的双环庚基或双环庚基烷基、金刚烷基、金刚烷基烷基、十氢化萘、十氢化萘烷基、四氢化萘、四氢化萘烷基、二苯基烷基、二(芳基烷基)氨基烷基或芳基烷基氨基烷基(其中芳基表示苯基、单、二或三取代的苯基或萘基；苯基的取代基各自独立表示卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、羟基、硝基、烷基羰基或氰基；杂芳基表示吲哚基、在位置1上由烷基或苄基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑或或噻吩基；及含1至3个碳原子的烷基或烷氧基)；
A表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L缬氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-异亮氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-阿洛苏氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-蛋氨酸(Met)、D-或L-苯丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰基保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二去氢脯氨酸(ΔPro)例如3，4二去氢脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、例如3-羟基脯氨酸(Pro(3OH))和4-羟基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮杂环丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))例如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Om)、D-或L-羟基哌啶基羧酸例如5-羟基哌啶-2-羧酸、D-或L-巯基脯氨酸(Pro(SH))例如3-巯基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巯基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)，及其几何异构体，而其所含的任何羟基或胺基可由一般保护基(例如酰基、氨甲酰基或芳烷基(特别地芳基))保护；R2表示式II的胺
Figure A9519189500031
其中G为氟、氯、溴、甲基、乙基或甲氧基；m表示1、2、3、4或5；Y和Z各自独立地代表氢、(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、苄氧基[其中苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基，其各自独立地为(C1-5)烷基，优选甲基、(C1-5)烷氧基，优选甲氧基、二甲基胺、卤素、三氟甲基、-CN或-OCF3]、-OCF3、卤素、-CF3、-CN、-CN2NH2、-CONH2、-N-(C1-5烷基)2、-NH-(C1-4)-烷基羰基、-N-(C1-5)-烷基-N-(C1 -4)-烷基羰基、-NH2或NH-(C1-5)-烷基或若Y和Z彼此相邻地排列，其在一起代表-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-(CH2)4-。
2、权利要求1的化合物，其中
R1表示乙烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基乙烯基、杂芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳基烷基)氨基烷基或芳基烷基氨基烷基(其中芳基代表苯基、单、二或三取代的苯基或萘基；苯基的取代基各自独立地为卤素；三氟甲基、烷氧基、烷基或氰基；杂芳基表示吲哚基、在1-位上被烷基或苄基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；及含1至3个碳原子的烷基或烷氧基)；
A表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-异亮氨酸(I1e)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-阿洛苏氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-蛋氨酸(Met)、D-或L-苯丙氨酸(Phe)、D或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰基保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二去氢脯氨酸(ΔPro)、例如3，4-二去氢脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))例如3-羟基脯氨酸(Pro(3OH))和4-羟基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮杂环丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))例如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Om)、D-或L-羟基哌啶子基羧酸例如5-羟基哌啶-2-羧酸、D-或L-巯基脯氨酸(Pro(SH))例如3-巯基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巯基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)，及其几何异构体，而在此所含的任何羟基或胺基可由一般保护基(例如酰基、氨甲酰基或芳烷基(特别地苄基))保护。
3、权利要求1或2的化合物，其中R1表示芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳基烷基)氨基烷基(其中芳基表示苯基或单或二取代的苯基；苯基的取代基各自独立地为卤素或烷氧基；杂芳基代表吲哚基、由烷基或苄基在位置1上取代的吲哚基或吡啶基；及含1至3个碳原子的烷基或烷氧基)；特别地
4、权利要求3的化合物，其中R1表示
Figure A9519189500042
5、权利要求1至4的任一化合物，其中A是氨基酸，其在支链上无或具有1个极性官能团，如-OH、-COOH、-NH2、胍、-CONH2或-SH。
6、权利要求5的化合物，其中在A的支链上的官能团为-OH。
7、权利要求1至5的任一化合物，其中A为Ser、Thr、Trp(For)或Tyr。
8、权利要求1至5的任一化合物，其中A为Pro或4-羟基脯氨酸。
9、权利要求8的化合物，其中A为具有2-S-构型的4-羟基脯氨酸，特别地为
10、权利要求1至9的任一化合物，其中Y和Z各自独立地表示甲氧基或氢或一起代表-OCH2O-或Y为氢和Z为氯。
11、权利要求1至9的任一化合物，其中m为1或2。
12、权利要求1至11的任一化合物，其中G为氯、溴或乙基。
13、权利要求1至9的任一化合物，其中G为氟及m为5。
14、一种制备权利要求1至13的任一化合物或其盐的方法，其特征在于合适的氨基酸、羧酸和氨使用已知的方法逐步缩合并分离如此所得的化合物为游离形式或所要盐的形式。
15、一种含权利要求1至13的任一化合物的医药制剂。
16、权利要求1至13的任一化合物，在治疗和预防神经激肽调节的疾病中的用途。
CN95191895A 1994-03-03 1995-03-02 新的氨基酸衍生物，其制备方法及含该化合物的药物组合物 Pending CN1142228A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4406884.0 1994-03-03
DEP4406885.9 1994-03-03
DE4406884A DE4406884A1 (de) 1994-03-03 1994-03-03 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19944406885 DE4406885A1 (de) 1994-03-03 1994-03-03 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1142228A true CN1142228A (zh) 1997-02-05

Family

ID=25934302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95191895A Pending CN1142228A (zh) 1994-03-03 1995-03-02 新的氨基酸衍生物，其制备方法及含该化合物的药物组合物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5712397A (zh)
EP (1) EP0802922B1 (zh)
JP (1) JP2801087B2 (zh)
KR (1) KR970701727A (zh)
CN (1) CN1142228A (zh)
AT (1) ATE206135T1 (zh)
AU (1) AU1812795A (zh)
CA (1) CA2182396A1 (zh)
CZ (1) CZ254296A3 (zh)
DE (1) DE59509647D1 (zh)
FI (1) FI963440A7 (zh)
HU (1) HUT75527A (zh)
MX (1) MX9603272A (zh)
NO (1) NO963655L (zh)
NZ (1) NZ281240A (zh)
PE (1) PE45195A1 (zh)
PL (1) PL316114A1 (zh)
WO (1) WO1995023810A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
ES2261844T3 (es) * 1998-08-07 2006-11-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Mimeticos de la fsh para el tratamiento de la infertilidad.
JP2005504029A (ja) * 2001-07-20 2005-02-10 ファイザー・プロダクツ・インク 犬の好ましくない行動を改善するためのｎｋ−１受容体アンタゴニストの使用
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
CA2120956A1 (en) * 1992-09-03 1994-03-17 Franz Esser New amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995023810A1 (de) 1995-09-08
JPH09505317A (ja) 1997-05-27
NO963655D0 (no) 1996-09-02
DE59509647D1 (de) 2001-10-31
CA2182396A1 (en) 1995-09-08
ATE206135T1 (de) 2001-10-15
NZ281240A (en) 1997-09-22
PL316114A1 (en) 1996-12-23
EP0802922A1 (de) 1997-10-29
MX9603272A (es) 1997-03-29
US5712397A (en) 1998-01-27
NO963655L (no) 1996-11-01
HUT75527A (en) 1997-05-28
JP2801087B2 (ja) 1998-09-21
KR970701727A (ko) 1997-04-12
EP0802922B1 (de) 2001-09-26
FI963440A0 (fi) 1996-09-03
PE45195A1 (es) 1996-01-17
HU9602402D0 (en) 1996-10-28
AU1812795A (en) 1995-09-18
FI963440L (fi) 1996-09-03
FI963440A7 (fi) 1996-09-03
CZ254296A3 (en) 1997-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0610487B1 (de) Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69129248T2 (de) Peptide mit Endothelin antagonistischer Aktivität, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
US4992421A (en) Luteinizing hormone releasing hormone antagonist
JPH09512806A (ja) 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物（ｉｉ）
CN103237801B (zh) 对细胞有凋亡诱导活性的喹啉或喹唑啉衍生物
AU2004240704A1 (en) Hepatitis C inhibitor compounds
FR2677361A1 (fr) Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU2867899A (en) Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders
CN1142228A (zh) 新的氨基酸衍生物，其制备方法及含该化合物的药物组合物
CZ303173B6 (cs) Deriváty indolu zvyšující sekreci rustového hormonu
JPH07508748A (ja) ヒト白血球エラスターゼに対する阻害剤としてのフッ素含有ジペプチド
JPH05213873A (ja) 経口活性レニン阻害剤
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
US6211174B1 (en) Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
JPS6341469A (ja) アミノ酸誘導体
JP2005500253A (ja) トロンビン受容体アンタゴニストとしてのアミノメチルピロロキナゾリン化合物
CA2070983A1 (en) Cyclic renin inhibitors
CN114667136A (zh) Trofinetide的组合物
WO2010054528A1 (zh) 喹唑啉类化合物
CN1087283C (zh) 作用改善的新lh－rh拮抗剂
JP4927566B2 (ja) Ｐａｒ−２アゴニスト
JP2003504369A (ja) アミドスピロピペリジン類による成長ホルモン放出の促進
US5922878A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPH01163164A (ja) アミノ酸誘導体
JPWO2003082819A1 (ja) Ｎ−フェニル−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication