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CN114206896B - 环状脱氧核糖核苷酸化合物 - Google Patents

环状脱氧核糖核苷酸化合物 Download PDF

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CN114206896B
CN114206896B CN202080051162.1A CN202080051162A CN114206896B CN 114206896 B CN114206896 B CN 114206896B CN 202080051162 A CN202080051162 A CN 202080051162A CN 114206896 B CN114206896 B CN 114206896B
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Abstract

本文提供了5‑氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物、它们的制备及用途，如治疗肝脏疾病或各种类型的癌症。

Description

环状脱氧核糖核苷酸化合物
技术领域
本公开涉及化学和医学领域。更具体地，本公开涉及环状脱氧核糖核苷酸化合物、它们的制备及用途。在一些实施方案中，这样的化合物可用于选择性地将某些药剂递送至肝脏。
背景技术
5-氟尿嘧啶是尿嘧啶的合成类似物，尿嘧啶是RNA中的四个核碱基之一，并且已经被用作治疗各种形式癌症的治疗剂。由于其功效和安全性，它是WHO清单中的基本药物之一，并且有静脉注射形式和局部用药形式。5-氟尿嘧啶的作用机制主要是作为胸苷酸合成酶抑制剂，其阻断嘧啶胸苷的合成，引起细胞缺乏胸苷，导致细胞死亡。作为胸苷酸合成酶抑制剂的5-氟尿嘧啶的活性形式是主要在肝脏中产生的一磷酸氟代脱氧尿苷(fluorodeoxyuridine monophosphate,FdUMP)。
5-氟尿嘧啶具有非常短的生物半衰期(～16分钟)，非常窄的治疗指数，以及可能非常严重的各种副作用。开发具有更好功效和安全性的新的5-氟尿嘧啶类似物化合物已经进行了多年，并且已经有几种化合物投放市场。氟尿苷也称为5-氟脱氧尿苷，其已经通过连续肝动脉灌注用于治疗结直肠癌。在某些国家，去氧氟尿苷已被用作化疗中的细胞抑制剂。卡培他滨已经口服用于治疗乳腺癌、胃癌和结直肠癌。尽管在该领域取得了进展，但仍需要新的化合物以进一步改善药物递送效率或解决基于新技术的新应用。例如，可以更有效率地到达肝脏并且在肝脏外不具活性的肝脏靶向化合物降低了靶组织外药剂的药理学或毒理学作用。因此，具有肝脏靶向特性的新化合物可显著改善基于5-氟尿嘧啶机制的疗法的治疗指数。
发明概述
本发明描述了新的5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物、它们的制备及用途。一些实施方案涉及新的5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物，其口服递送至肝脏，所述化合物在肝脏中提供治疗益处。另一方面包括5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物治疗受益于向肝脏以及类似组织和细胞的药物分布增强的疾病的用途，所述疾病包括但不限于肝细胞癌(HCC)、肾癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、食道癌、胰腺癌和子宫颈癌。在另一方面，所述5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物用于增强某些类别的药物化合物(如5-氟尿嘧啶衍生的类似物化合物)的药理学或临床活性。在另一方面，5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物用于减少某些类别的药物化合物(如5-氟尿嘧啶衍生的类似物化合物)的潜在副作用，尤其是在肝脏外发生的副作用。在一些实施方案中，所述5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物可用于将5-氟尿嘧啶衍生的类似物化合物更有效率地口服递送至肝脏。
本文提供的一些实施方案包括式I、Ia或II的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有本文所述的任意值。
一些实施方案涉及包含任意上述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一些实施方案涉及进一步包含一种或多种抗癌剂的药物组合物。
一些实施方案涉及治疗疾病、病状或病症的方法，其包括给药有效量的任意上述化合物。
在一些实施方案中，所述疾病、病状或病症是肝脏疾病、病状或病症。
在一些实施方案中，所述疾病、病状或病症是代谢性疾病、心血管疾病或激素疾病，其中肝脏参与所述疾病、病状或病症的生物化学终产物的产生和/或体内稳态控制(homeostasis control)。
在一些实施方案中，所述疾病、病状或病症是其中肝脏参与所述疾病、病状或病症的生物化学终产物的产生和/或体内稳态控制的疾病。
在一些实施方案中，所述疾病、病状或病症选自肝细胞癌、肾癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌、胃癌、食道癌、胰腺癌和子宫颈癌。
在一些实施方案中，所述疾病、病状或病症是非肝脏疾病、病状或病症。
在一些实施方案中，所述非肝脏疾病、病状或病症是各种类型的癌症，或者其中5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物增强活性药物向靶组织或细胞的分布的其他疾病。
一些实施方案涉及治疗肝脏疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的任意上述化合物。
一些实施方案还包括向有此需要的个体给药有效量的至少一种其他治疗剂。
在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。
在一些实施方案中，所述个体是人。
一些实施方案涉及抑制细胞中的病毒复制的方法，其包括使所述细胞与任意上述化合物接触。
一些实施方案涉及在细胞中干预分子途径或调节靶标的方法，其包括使所述细胞与任意上述化合物接触。
在一些实施方案中，所述细胞是体内的。
在一些实施方案中，所述细胞是离体的。
在一些实施方案中，所述细胞是肝细胞。
在一些实施方案中，所述细胞是癌细胞。
在一些实施方案中，所述细胞是哺乳动物的。
在一些实施方案中，所述细胞是人的。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括包含本文提供的任意化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括治疗个体的肝脏中的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的本文提供的任意化合物。
一些实施方案还包括向有此需要的个体给药有效量的一种或多种其他治疗剂。
在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。
在一些实施方案中，所述个体是人。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的化合物中的任一种用于治疗个体中的肝脏疾病或者其中生理学或致病途径涉及肝脏的疾病或病症的用途。
一些实施方案还包括本文提供的化合物中的任一种与其他治疗剂的联合使用。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供组合物中的任一种，其用于制备药物，所述药物用于治疗肝脏疾病或病症或者其中生理学或致病途径涉及肝脏的疾病或病症。
发明详述
本实施方案涉及与新的5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物相关的组合物和方法、它们的制备及用途。在一些实施方案中，所述新的5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物促进5-氟尿嘧啶衍生的治疗剂(如5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、一磷酸5-氟尿苷(5-fluorouridine monophosphonate)和/或一磷酸5-氟脱氧尿苷(5-fluorodeoxyuridine monophosphonate))向细胞中的递送。
这些5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐由式I、Ia或II表示：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有本文所述的任意值。
在一些实施方案中，所述化合物由式I或II表示：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：R1选自H、F、C1-C10烷基、-OMe、-OEt、-O-羧基、-OCH2OR9、-CH(OR9)2、-C-羧基、-C-酰氨基、-CH2OCH2OR9、和-CH2O-羧基；并且R2为H、F或C1-C10烷基。
在一些实施方案中，R1选自H、卤素、C1-C10烷基、-O-C1-6烷基、-O-羧基、-OCH2OR9、-CH(OR9)2、-C-羧基、-C-酰氨基、-CH2OCH2OR9、和-CH2O-羧基。
在一些实施方案中，每个R2独立地为H、卤素或C1-C10烷基。
在一些实施方案中，R3选自-O-羧基、-OCH2OR9、-CH(OR9)2、-C-羧基、-C-酰胺基、-CH2OCH2OR9、-CH2O-羧基、C1-C10烷基和C3-C10环烷基。
在一些实施方案中，R4为任选取代的C1-C10烷基。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地为H或C1-C10烷基；或者，连接至同一碳原子的R5和R6可与它们所连接的原子一起形成C3-C10环烷基。
在一些实施方案中，R7和R8各自独立地为H或C1-C10烷基；或者，连接至同一碳原子的R7和R8可与它们所连接的原子一起形成C3-C10环烷基。
在一些实施方案中，R9为任选取代的C1-C10烷基。
在一些实施方案中，所述化合物不选自：
在一些实施方案中，R1为H；且R2为H或F。
在一些实施方案中，R1选自-OMe、-OEt、-O-羧基、-OCH2OR9、-CH(OR9)2、-C-羧基、-C-酰胺基、-CH2OCH2OR9、和-CH2O-羧基。
在一些实施方案中，R1为F。在一些实施方案中，R1为-C-羧基。
在一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R2为F。
在一些实施方案中，R3选自-O-羧基、-OCH2OR9、-CH(OR9)2、-C-羧基、-C-酰胺基、-CH2OCH2OR9、和-CH2O-羧基。在一些实施方案中，R3为C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
一些实施方案涉及具有式Ia的结构的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R4为C1-C10烷基。在一些实施方案中，每个R2为H。一些实施方案包括选自以下的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I和II的5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物是肝脏酶(如细胞色素p450同工酶CYP3As(单加氧酶家族)、脱氢酶、酯酶和酰胺酶)的底物。
CYP3A4在肝脏中的表达水平远高于其他组织(DeWaziers等人，J Pharm Exp Ther253:387(1990))。某些式I和II的5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物在肝脏中主要通过CYP3A4活化。在一些实施方案中，式I和II的化合物通过将生物活性剂选择性递送至肝脏而在肝脏靶向中具有高效率。在一些实施方案中，所述环状脱氧核糖核苷酸化合物用于增加药物的治疗指数，因为式I和II的化合物在肝脏外可能没有活性或活性较低。
在一些实施方案中，由于式I和II的5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物的肝脏靶向性质，所述化合物用于治疗受益于向肝脏和类似组织和细胞的药物分布增强的疾病，包括但不限于肝脏疾病(如肝细胞癌)。
在一些实施方案中，所公开的化合物用于改善药物动力学特性(如延长药物的半衰期或增强药物的吸收)。此外，所公开的方法可用于实现活性治疗剂的持续递送。由于式I和II的5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物的药物动力学特性增强，所述化合物用于治疗受益于增强的药物特性的疾病，包括但不限于诸如各种类型的癌症的疾病。在一些实施方案中，描述了制备这些化合物的方法。
某些式I和II的化合物具有可能未指定立体化学的不对称中心，并且本发明包括这些化合物的非对映体混合物，以及当通常涉及式I和II的化合物时的各个立体异构体。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括包含本文提供的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
一些实施方案涉及进一步包含一种或多种抗癌剂的药物组合物。
一些实施方案涉及治疗疾病、病状或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的本文所述的化合物。
一些实施方案还包括向有此需要的个体联合给药有效量的第二治疗剂或多种治疗剂与本文提供的化合物。
在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。
在一些实施方案中，所述个体是人。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括测试细胞中的化合物的方法，所述方法包括使所述细胞与所公开的化合物接触。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的化合物在治疗肝脏疾病、病状或病症中的用途。
一些实施方案包括本文提供的化合物与一种或多种其他治疗剂用于联合治疗肝脏疾病的用途。
在一些实施方案中，所述疾病、病状或病症选自肝细胞癌、肾癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、食道癌、胰腺癌和子宫颈癌。
一些实施方案涉及治疗肝脏疾病的方法，其包扩向有此需要的个体给药有效量的本文所述的化合物。
一些实施方案还包括向有此需要的个体给药有效量的至少一种其他治疗剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种其他治疗剂用于HCC治疗，选自索拉非尼、瑞戈非尼、免疫-肿瘤学药剂，例如PD-1或PD-L1检查点抑制剂。
一些实施方案涉及本文所述的化合物，其用于医疗程序。
在一些实施方案中，所述医疗程序为经动脉化疗栓塞(TACE)。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的化合物通过干预肝脏中的分子途径来治疗疾病或病症的用途。
一些实施方案包括本文提供的化合物与一种或多种其他治疗剂通过干预肝脏中的分子途径来联合治疗疾病或病症的用途。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的化合物在治疗非肝脏疾病(如各种类型的癌症)中的用途。
一些实施方案包括本文提供的化合物与一种或多种其他治疗剂用于联合治疗非肝脏疾病(如各种类型的癌症)的用途。
当本文公开的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以作为单独的对映体和非对映体或作为此类异构体的混合物(包括外消旋体)存在。各异构体的分离和各异构体的选择性合成通过应用本领域技术人员熟知的各种方法来进行。除非另有说明，否则所有此类异构体及其混合物均包括在本文所公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以以一种或多种结晶或无定形的形式存在。除非另有说明，否则所有此类形式均包括在本文公开的化合物的范围内，包括任何多晶型形式。此外，本文公开的一些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂合物。除非另有说明，否则此类溶剂合物均包括在本文所公开的化合物的范围内。
本领域技术人员会认识到，本文描述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，其可以由其他化学结构清楚地表示，即使在动力学上也是如此；本领域技术人员认识到，此类结构可以仅代表此类化合物的样品的非常小的部分。此类化合物被认为在所描绘的结构的范围内，尽管这样的共振形式或互变异构体没有在本文中表示。
同位素可存在于所述化合物中。如在化合物结构中表示的每个化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可以明确地公开或理解为存在于化合物中。在可以存在氢原子的化合物的任何位置，所述氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另外明确指出，否则本文提及的化合物均涵盖所有可能的同位素形式。
定义
根据本公开和如本文所用，除非另有明确说明，否则下列术语用以下的意义定义。应当理解，上述概述和以下详细描述都仅仅是示例性和说明性的，并不限制所要求保护的主题。在本申请中，除非另有明确说明，否则单数的使用包括复数。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用指“和/或”。此外，使用术语“包括(including)”以及其他形式(如“包括(includes)”和“包括(included)”)不是限制性的。
如本文所用，范围和量可以表示为“约”特定值或范围。“约”还包括确切的量。因此，“约10％”指“约10％”以及“10％”。
如本文所用，“任选的”或“任选地/任选存在的”意指随后描述的事件或情况发生或不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和事件或情况不发生的情形。例如，任选取代的基团指该基团是未取代的或被取代的。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“a”、“an”及“the”包括复数的指示对象。因此，例如，提及包含“治疗剂”的组合物包括具有一种或多种治疗剂的组合物。
如本文所用，“Ca至Cb”或“Ca-b”(其中“a”和“b”是整数)指的是指定基团中的碳原子数。即，该基团可包含“a”至“b”(包括端值)个碳原子。因此，例如，“C1-C4烷基”或“C1-4烷基”是指具有1-4个碳的所有烷基，即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
如本文所用，“烷基”是指完全饱和(即，不含有双键或三键)的直链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(只要其出现在本文中，数值范围(如“1至20”)是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，直至并包括20个碳原子，但本定义也涵盖了未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基还可以是具有1至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可指定为“C1-C4烷基”或类似指定。仅作为实例，“C1-C4烷基”表示在烷基链中存在一至四个碳原子，即，烷基链选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文所用，被取代的基团衍生自未取代的母体基团，其中存在一个或多个氢原子与另一个原子或基团的交换。除非另有说明，当基团被认为是“被取代的”时，是指该基团被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、3-10元杂环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、3-10元杂环基-C1-C6-烷基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、芳基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、芳基(C1-C6)烷基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、5-10元杂芳基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即醚)、芳氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、C3-C7碳环基氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、3-10元杂环基-氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、5-10元杂芳基-氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、3-10元杂环基-C1-C6-烷氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、芳基(C1-C6)烷氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、硫氢基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如，-CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如，-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、C3-C7碳环基硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、3-10元杂环基-硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、5-10元杂芳基-硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、3-10元杂环基-C1-C6-烷硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、芳基(C1-C6)烷硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-酰胺基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰氧基(cyanato)、异氰酰基(isocyanato)、硫代氰酰基(thiocyanato)、异硫代氰酰基(thiocyanato)、亚磺酰基、磺酰基和氧代(＝O)。当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可以被上述取代基取代。
如本文所用，“酰基”是指-C(＝O)R，其中R是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基(acryl)。
“杂酰基(heteroacyl)”是指-C(＝O)R，其中R是C1-6杂烷基。
“烷氧基亚甲基”是指-CH2OR，其中R是C1-6烷基或杂烷基，其均任选地被取代。
“O-羧基”基团是指“-OC(＝O)R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“C-羧基”基团是指“C(＝O)OR”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括羧基(即-C(＝O)OH)。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
“氰氧基”基团是指“-OCN”基团。
“异氰酰基”基团是指“-NCO”基团。
“硫代氰酰基”基团是指“-SCN”基团。
“异硫代氰酰基”基团是指“-NCS”基团。
“亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“磺酰基”基团是指“-SO2R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“S-磺酰氨基”基团是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“N-磺酰氨基”基团是指“-N(RA)SO2RB”基团，其中RA和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“O-氨甲酰基”基团是指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“N-氨甲酰基”基团是指“-N(RA)C(＝O)ORB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“-N(RA)C(＝S)ORB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“C-酰胺基”基团是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、任选地被C1-6烷氧基或-OH取代的C1-6烷基，和任选地被C1-6烷氧基或-OH取代的C1-6烷氧基。
“N-酰胺基”基团是指“-N(RA)C(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、任选地被C1-6烷氧基或-OH取代的C1-6烷基，和任选地被C1-6烷氧基或-OH取代的C1-6烷氧基。
“氨基”基团是指“-NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括游离氨基(即-NH2)。
“氨基烷基”基团是指通过亚烷基连接的氨基。
“烷氧基烷基”基团是指通过亚烷基连接的烷氧基(如“C2-8烷氧基烷基”等)。
术语“酰氧基”是指-OC(O)R，其中R是烷基。
术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷基氧基(alkyloxy)”是指OR，其中R是烷基或杂烷基，其均任选地被取代。
术语“羧基”是指C(O)OH。
术语“氧代”是指＝O基团。
术语“卤素”或“卤代”是指F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)和I(碘)。
术语“卤代烷基”是指含有至少一个卤素(在另一方面为1至3个卤素原子)的烷基。合适的卤素原子包括F、Cl和Br。
术语“卤代酰基”是指-C(O)-卤代烷基。
术语“烯基”是指具有2至12个原子并含有至少一个碳碳双键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。烯基可以任选地被取代。合适的烯基包括烯丙基。
术语“炔基”是指具有2至12个原子并含有至少一个碳碳三键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。炔基可以任选地被取代。合适的炔基包括乙炔基。
如本文所用，“芳基”是指在环主链中仅含有碳的芳环或环系(即，共用两个相邻碳原子的两个或更多个稠环)。当芳基为环系时，体系中的每个环都是芳族的。芳基可具有6至18个碳原子，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“芳基”的出现。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子。该芳基可以被指定为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或类似的指定。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、薁基和蒽基。
如本文所用，“杂芳基”是指在环主链中含有一个或多个杂原子(即，除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的芳环或环系(即，共享两个相邻原子的两个或更多个稠环)。当杂芳基是环系时，体系中的每个环都是芳族的。杂芳基可具有5至18个环成员(即，组成环主链的原子数，包括碳原子和杂原子)，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“杂芳基”的出现。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个环成员或5至7个环成员。所述杂芳基可以指定为“5-7元杂芳基”或“5-10元杂芳基”或类似的指定。杂芳基可以任选地被取代。杂芳基的实例包括但不限于包含一个氧原子或硫原子或多达四个氮原子，或者一个氧原子或硫原子和多达两个氮原子的组合的芳族C3-8杂环基，以及它们的取代的衍生物以及苯并-和吡啶并-稠合的衍生物，例如经由成环碳原子之一连接。在一些实施方案中，杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基硫基(alkylsulfenyl)、烷基亚磺酰基(alkylsulfinyl)、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。杂芳基的实例包括但不限于未取代的以下基团或其单取代或二取代的衍生物：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱(furazan)、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯并三唑、蝶啶、苯并噁唑(phenoxazole)、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉。在一些实施方案中，取代基为卤素、羟基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基C16-烷基。
本文所用的“环烷基”是指完全饱和的碳环基环或环系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可具有3至10个碳原子(只要其出现在本文中，数值范围(如“3至10”)是指给定范围内的每个整数)。环烷基可指定为“C3-C8环烷基”或类似的指定。仅作为实例，“C3-C8环烷基”表示在碳环或环系中存在3至8个碳原子。
如本文所用，“杂环基”意指完全饱和或部分饱和，并且在环主链中包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族环或环结构。杂环基可以具有任何饱和度，条件是环系中的至少一个环不是芳族的。杂原子可存在于环系中的非芳族或芳族环中。杂环基可具有3至20个环成员(即，组成环主链的原子数，包括碳原子和杂原子)，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“杂环基”的出现。杂环基还可以是具有3至10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基还可以是具有3至6个环成员的杂环基。杂环烷基可以被指定为“3-15元杂环烷基”、“4-10元杂环烷基”、“3-15元C2-14杂环烷基”、“5-9元C4-8杂环烷基”、“5-10元C4-9杂环烷基”、“5元C3-4杂环烷基”、“6元C4-5杂环烷基”、“7元C5-6杂环烷基”、“双环或三环9-15元C8-14杂环烷基”、“单环或双环3-10元C2-9杂环烷基”、“双环8-10-元C4-9杂环烷基”、“双环8-10元C5-9杂环烷基”、“单环4-7元C3-6-杂环烷基”、“单环5-6元C3-5杂环烷基”或类似的指定。杂环基还可以是具有3至10个环成员(具有1至3个O(氧)、N(氮)或S(硫))的C2-C9杂环基。杂环基可以被指定为“3-10元C2-C9杂环基”或类似的指定。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自1至3个O(氧)、N(氮)或S(硫)，在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自1至2个选自O(氧)、N(氮)或S(硫)的杂原子。杂环基环的实例包括但不限于氮杂卓基(azepinyl)、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二噁英基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁英基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环己基(oxathianyl)、1,4-氧硫杂环己二烯基(oxathiinyl)、1,4-氧硫杂环己基、2H-1,2-噁嗪基、三氧杂环己基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊二烯基(dioxinyl)、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、1,3-二硫杂环戊烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。
无论何处取代基被描述为双自由基(即，具有两个与分子其余部分的连接点)，应当理解，除非另有说明，否则该取代基可以以任何定向构型连接。因此，例如，描述为-AE-或的取代基或包括这样取向的取代基，使得A在分子的最左边的连接点处连接，以及A在分子的最右边的连接点处连接的情况。
短语“治疗有效量”是指部分或完全改善、减轻或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或者预防、改善或延迟特定疾病或病症的一种或多种症状的发作的化合物或化合物组合的量。这样的量可以作为单一剂量给药或者可以根据有效的方案给药。可能需要重复给药以实现所需结果(例如，疾病和/或病症的治疗)。
术语“药学上可接受的盐”包括衍生自本实施方案的化合物与有机或无机酸或碱的组合的式I、II和III的化合物的盐。药学上可接受的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成。可以衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、己二酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、(+)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、1,2-乙二磺酸、十二烷基磺酸、水杨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸盐半乙醇酸(hydrochloride hemiethanolic acid)、2-羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、甲基溴酸、甲基硫酸、2-萘磺酸、油酸、4,4'-亚甲基双-[3-羟基-2-萘甲酸]、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、磺基水杨酸、鞣酸、对苯二甲酸等。可以衍生盐的无机碱包括例如含有钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的碱；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。在一些实施方案中，用无机碱处理本文公开的化合物导致不稳定氢从化合物中损失，以提供包含无机阳离子(如Li+、Na+、K+、Mg2+和Ca2+等)的盐形式。可以衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。
在未指定任何给定取代基的数目的情况下(例如，“卤代烷基”)，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可以包含一个或多个相同或不同的卤素。例如，“卤代烷基”包括取代基CF3、CHF2和CH2F中的每一个。
术语“患者”是指被治疗的动物，包括哺乳动物(如狗、猫、牛、马、绵羊和人)。在一些实施方案中，患者是雄性或雌性的哺乳动物。在一些实施方案中，患者是男性或女性的人。
如本文所用的术语“前药”是指当给药至生物系统时由于自发化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应或者各种反应的组合而产生生物活性化合物的任意化合物。标准前药使用与官能团连接的基团形成，例如与所述药物缔合的HO-、HS-、HOOC-、HOOPR2-，其在体内裂解。标准前药包括但不限于羧酸酯(其中基团是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基)以及羟基、硫醇和胺的酯(其中所连接的基团是酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯)。所说明的基团是示例，非穷举，并且本领域技术人员可以制备其他已知种类的前药。前药必须经历某种形式的化学转化以产生具有生物活性或为生物活性化合物的前体的化合物。在一些情况下，前药是生物活性的，其生物活性通常小于药物本身，并且通过改善的口服生物利用度、药效半衰期等来提高药物疗效或安全性。化合物的前药形式可用于例如改善生物利用度、改善个体的可接受性(如通过掩蔽或减少令人不悦的特性(如苦味或胃肠刺激性))、改变溶解度(如用于静脉内使用)、提供延长的或持续的释放或递送、改善配制的容易性、或者提供化合物的位点特异性递送。
术语“立体异构体”是指与碳或磷原子的立体中心连接的R基团的相对或绝对空间关系，并且是指单独的异构体或单独的异构体的任何组合(如外消旋混合物和非对映异构体混合物)。当化合物具有两个立体中心时，存在4种可能的立体异构体。
术语“肝脏”是指肝脏器官。
术语“肝脏特异性”是指如在用所述药物或前药治疗的动物中测量的以下比率：
[肝脏组织中的药物或药物代谢物]/[血液或其他组织中的药物或药物代谢物]
该比率可以通过在特定时间测量组织水平来确定，或者可以基于在三个或更多个时间点测量的值来表示AUC(曲线下面积)。
术语“增加的或增强的肝脏特异性”是指用前药治疗的动物相对于用母体药物治疗的动物的肝脏特异性比率的增加。
术语“增强的口服生物利用度”是指参比药物剂量的吸收增加至少约50％。在另一方面，所述化合物的口服生物利用度的增加(与参比药物相比)为至少约100％，或吸收加倍。口服生物利用度的测量通常是指与肠胃外给药后的测量值相比，口服给药后血液、血浆、组织或尿液中前药、药物或药物代谢物的测量值。
术语“治疗指数”是指产生治疗有益反应的药物或前药的剂量相对于产生不希望的反应(如死亡、指示毒性的标记物升高和/或药理学副作用)的剂量的比率。
术语“持续递送”是指其中由于前药的存在而导致治疗有效药物水平延长的时期的增加。
术语疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括抑制疾病(减缓或阻止或部分阻止其发展)、预防疾病、缓解疾病的症状或副作用(包括姑息治疗)和/或缓解疾病(使疾病消退)。
术语“生物制剂”是指具有生物活性或具有可用于治疗或诊断目的的分子特性的化合物(如携带放射性同位素或重原子的化合物)。
术语“分子途径”是指组织中的一系列分子事件(如受体调节序列、酶调节序列或生物合成序列，其参与活体动物的生理或病理生理功能)。
给药和药物组合物
所公开的化合物可以单独使用或与其他治疗联合使用。当与其他药剂联合使用时，这些化合物可作为日剂量或日剂量的适当分数(例如，每日两次)给药。所述化合物可以在另一种药剂的疗程之后、在用另一种药剂的疗程期间给药，作为治疗方案的一部分给药，或者可以在治疗过程中在用另一种药剂治疗之前给药。
药学上可接受的盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、海克酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、对苯二甲酸盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘盐(triethiodide)。
含有活性成分的组合物可以是适于预定的给药方法的任何形式。在一些实施方案中，本文所述的方法和/或组合物的化合物可以经由口服给药、直肠给药、经粘膜给药、肠内给药(intestinal administration)、肠内给药(enteral administration)、局部给药、透皮给药、鞘内给药、心室内给药、腹膜内给药、鼻内给药、眼内给药和/或肠胃外给药来提供。
当所述化合物通过口服给药时，可以制备例如片剂、锭剂、糖锭剂、水或油混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种物质，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的，所述赋形剂适用于制备片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂(如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。片剂可以是未包衣的或可以通过已知技术包衣，包括微囊化，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时材料(如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)单独或与蜡一起使用。
口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊剂(其中活性成分可与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合)提供，或作为软明胶胶囊剂(其中活性成分可与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)提供。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可以包含助悬剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水。注射溶液剂和混悬剂可由前述种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
在一些实施方案中，单位剂量制剂含有药物的日剂量或单位、日亚剂量或其适当分数。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性；被治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间和途径；排泄速率；先前已经给药的其他药物；以及进行治疗的具体疾病的严重程度，如本领域技术人员所充分理解的。
本文所述的化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病症；适当剂量的选择完全在本领域技术人员的知识范围内。在一些实施方案中，日剂量可以为体重的约0.1mg/kg至约100mg/kg或更高，约0.25mg/kg或更低至约50mg/kg，约0.5mg/kg或更低至约25mg/kg，约1.0mg/kg至约10mg/kg。因此，对于70kg的人，剂量范围将为约7mg/天至约7000mg/天，约35mg/天或更少至约2000mg/天或更多，约70mg/天至约1000mg/天。
治疗方法
一些实施方案包括用所述化合物和包含本文所述化合物的组合物治疗选自肝癌和各种类型的癌症的疾病、病状或病症的方法。一些方法包括向有此需要的个体给药本文所述的化合物、组合物、药物组合物。在一些实施方案中，个体可以是动物，例如哺乳动物、人。在一些实施方案中，个体是人。
另外的实施方案包括向有此需要的个体给药化合物的组合。组合可包含本文所述的化合物、组合物、药物组合物与其他药剂。
一些实施方案包括共同给药本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与其他药剂或其他治疗剂。“共同给药”是指两种或更多种药剂可同时在患者血流中发现，而与实际给药的时间或方式无关。在一个实施方案中，将多种药剂同时给药。在一个此类实施方案中，联合给药通过将多种药剂组合在单一剂型中来实现。在另一个实施方案中，将多种药剂依次给药。在一个实施方案中，多种药剂通过相同途径(如口服)给药。在另一个实施方案中，多种药剂通过不同途径给药(如口服给药和静脉内给药)。
其他药物的实例包括选自其他类型的化疗药的治疗剂(如环磷酰胺、甲氨蝶呤、多柔比星、多西他赛、顺铂、表柔比星、奥沙利铂和亚叶酸)；和其他靶向抗肿瘤剂(如HDAC抑制剂)。在一些实施方案中，用于HCC治疗的其他治疗剂可以是索拉非尼、瑞格拉非尼、免疫肿瘤药剂(如PD-1或PD-L1检查点抑制剂)中的一种或多种。
其他药物的实例还包括选自肿瘤消融、选择性内放疗(SIRT)和经动脉化疗栓塞(TACE)的医疗程序。
为了进一步说明本文所述的化合物，包括以下实施例。当然，这些实施例不应被解释为具体地限制所述化合物的范围。在权利要求范围内的这些实施例的变型在本领域技术人员的能力范围内，并且被认为落入本文所描述和要求保护的本发明的范围内。读者将认识到，掌握本发明的技术人员和本领域技术人员能够在没有穷举实施例的情况下制备和使用所述化合物。
化合物的合成
用于制备新化合物的以下操作说明用于制备所述5-氟尿嘧啶衍生的环状脱氧核糖核苷酸化合物的通用操作。
路线I描述了式I和II化合物的通用合成。氟尿苷(1)与膦二胺(phosphanediamine)(2)在4,5-二氰基咪唑的存在下反应，得到结构3的环状产物，然后用氧化剂(诸如叔丁基氢过氧化物)处理粗反应混合物，得到结构4的最终产物。
路线I
R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8具有本文所述的任何值
实施例
式I和II的一些化合物如下所述制备。
实施例1
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(庚氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5-Fluoro-1-((4aR,6R,7aS)-2-(heptyloxy)-2-oxidotetrahydro-4H-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-6-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)(化合物101)
化合物101根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-庚氧基膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C16H24FN2O7P的[M-1]+计算值：405.12；实测值：405.0。
实施例2
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(辛氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物102)
化合物102根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-辛氧基膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C17H26FN2O7P的[M-1]+计算值：419.14；实测值：419.0。
实施例3
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(6-甲基庚氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物103)
化合物103根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(6-甲基庚氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C17H26FN2O7P的[M-1]+计算值：419.14；实测值：419.0。
实施例4
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(环丙基甲氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物104)
化合物104根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(环丙基甲氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C13H16FN2O7P的[M-1]+计算值：361.06；实测值：361.0。
实施例5
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(环戊基甲氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物105)
化合物105根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(环戊基甲氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C15H20FN2O7P的[M-1]+计算值：389.09；实测值：389.0。
实施例6
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-环戊基乙氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物106)
化合物106根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(2-环戊基乙氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C16H22FN2O7P的[M-1]+计算值：403.10；实测值：403.0。
实施例7
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(3-环戊基丙氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物107)
化合物107根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(3-环戊基丙氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C17H24FN2O7P的[M+1]+计算值：419.14；实测值：419.1。
实施例8
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-甲氧基苄氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物108)
化合物108根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(2-甲氧基苄氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C17H18FN2O8P的[M-1]+计算值：427.07；实测值：427.0。
实施例9
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(4-氟苯乙氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物109)
化合物109根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(4-氟苯乙氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C17H17F2N2O8P的[M-1]+计算值：429.06；实测值：429.0。
实施例10
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(3-氟苯乙氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物110)
化合物110根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(3-氟苯乙氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C17H17F2N2O8P的[M-1]+计算值：429.06；实测值：429.0。
实施例11
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,4-二氟苯乙氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物111)
化合物111根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(2,4-二氟苯乙氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C17H16F3N2O8P的[M-1]+计算值：447.05；实测值：447.0。
实施例12
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(4-甲基苯乙氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物112)
化合物112根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(4-甲基苯乙氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C18H20FN2O8P的[M-1]+计算值：425.09；实测值：425.1。
实施例13
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-氟苯乙氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物113)
化合物113根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(2-氟苯乙氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C17H17F2N2O8P的[M-1]+计算值：429.06；实测值：429.1。
实施例14
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,6-二氟苯乙氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物114)
化合物114根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(2,6-二氟苯乙氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C17H16F3N2O8P的[M-1]+计算值：447.05；实测值：447.1。
实施例15
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,4,6-三氟苯乙氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物115)
化合物115根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(2,4,6-三氟苯乙氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C17H15F4N2O8P的[M-1]+计算值：465.05；实测值：465.0。
实施例16
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(4-氟-2-甲基苄氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物116)
化合物116根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(2-甲氧基苄氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C17H17F2N2O8P的[M-1]+计算值：429.06；实测值：429.1。
实施例17
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-氧化-2-((1-苯基环丙基)甲氧基)四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物117)
化合物117根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-((1-苯基环丙基)甲氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C19H20FN2O7P的[M-1]+计算值：437.09；实测值：437.1。
实施例18
1-((4aR,6R,7aS)-2-((2-(二乙氧基甲基)苄基)氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物118)
化合物118根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-((2-二乙氧基甲基)苄氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C21H26FN2O9P的[M-1]+计算值：499.13；实测值：499.0。
实施例19
1-((4aR,6R,7aS)-2-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟苄基)氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物119)
化合物119根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟苄氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C19H19F2N2O9P的[M-1]+计算值：487.07；实测值：487.0。
实施例20
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(3-苯基丙氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物120)
化合物120根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(3-苯基丙氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C18H20FN2O7P的[M+1]+计算值：425.09；实测值：425.1。
实施例21
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(3-(2-氟苯基)丙氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物121)
化合物121根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(3-(2-氟苯基)丙氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C18H19F2N2O7P的[M+1]+计算值：443.08；实测值：443.0。
实施例22
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(3-(4-氟苯基)丙氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物122)
化合物122根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(3-(4-氟苯基)丙氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C18H19F2N2O7P的[M+1]+计算值：443.08；实测值：443.0。
实施例23
1-((4aR,6R,7aS)-2-(4,4-二丙氧基丁氧基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物123)
化合物123根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(4,4-双-(丙氧基)丁氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C19H30FN2O9P的[M+1]+计算值：479.16；实测值：479.0。
实施例24
2-((((4aR,6R,7aS)-6-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)苯甲酸异丙酯(化合物124)
化合物124根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(2-异丙氧基羰基苄氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C20H22FN2O9P的[M-1]+计算值：483.09；实测值：483.0。
实施例25
2-((((4aR,6R,7aS)-6-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)苯甲酸乙酯(化合物125)
化合物125根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(2-乙氧基羰基苄氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C19H20FN2O9P的[M-1]+计算值：469.08；实测值：469.1。
实施例26
2-((((4aR,6R,7aS)-6-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)苯甲酸丙酯(化合物126)
化合物126根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(2-丙氧羰基苄氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C20H22FN2O9P的[M-1]+计算值：483.09；实测值：483.0。
实施例27
2-((((4aR,6R,7aS)-6-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物127)
化合物127根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(2-甲氧基羰基苄氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C18H18FN2O9P的[M-1]+计算值：455.06；实测值：455.1。
实施例28
2-((((4aR,6R,7aS)-6-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)苯甲酸丁酯(化合物128)
化合物128根据路线I中所述的方法，由N,N,N',N'-四异丙基-1-(2-丁氧羰基苄氧基)膦二胺和氟尿苷制备，并分离为两种异构体的混合物。C21H24FN2O9P的[M-1]+计算值：497.11；实测值：497.1。
生物学实施例
使用该方法的实施例包括下述内容。应当理解，以下内容是实施例，并且该方法不仅限于这些实施例。
实施例29：口服给药参比化合物和所公开的化合物后的组织分布
相对于在肝脏和可能是毒性靶标的其他器官中的相应活性化合物，比较所公开的化合物的肝脏特异性。
方法：
通过经口管饲以5-50mg/kg向禁食大鼠给药参比化合物以及所述环状脱氧核糖核苷酸化合物。通过HPLC-UV测定循环中和肝门静脉中代谢物和母体化合物的血浆浓度，并且通过LC-MS使用标准色谱法测定肝脏、小肠和其他器官中的浓度。
结果：
表1提供了所选择的新化合物的结果，其证明了所述环状脱氧核糖核苷酸化合物的肝脏靶向性质，并且提供证据表明与其他类型的前药化合物相比，该化合物在实现肝脏中高水平的活性剂方面具有改善的效率。这只能通过所述环状脱氧核糖核苷酸化合物所提供的高效肝脏靶向来实现。
表1.在大鼠中以5mg/kg剂量口服给药参比化合物和所选化合物后1小时肝脏和血液中的前药和代谢物水平
FdUMP＝一磷酸氟尿苷；FUDR＝氟尿苷；卡培他滨＝Xeloda的活性成分，一种前药；NUC-3373＝由NuCana PLC开发的ProTide前药。
说明书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则本文给出的数值参数都是近似值，其可以依据本发明意图获得的期望特性而变化。至少地，并且不试图将等同原则的应用限制于要求本申请优先权的任何申请中的任何权利要求的范围，每个数值参数应当根据有效数字的数值和通常的四舍五入方法来解释。
本文所使用的程度的语言(如本文使用的术语“近似”、“约”、“通常”和“基本上”)表示接近于所述值、数量或特性的值、数量或特性，其仍然执行所期望的功能或实现所期望的结果。例如，术语“近似”、“约”、“通常”和“基本上”可以指在所述量的小于10％内、小于5％内、小于1％内、小于0.1％内和小于0.01％内的量。作为另一个实例，在某些实施方案中，术语“大致平行”和“基本上平行”是指与精确平行偏离小于或等于15％、10％、5％、3％、1％、0.1％或其他的值、量或特性。同样，在某些实施方案中，术语“大致垂直”和“基本上垂直”是指与精确垂直偏离小于或等于15％、10％、5％、3％、1％、0.1％或其他的值、量或特性。
以上描述公开了几种方法和材料。本文所述的化合物可以接受在这些方法和材料上的修改以及在制造方法和装置上的变化。从本公开的考虑或本文所公开的化合物的实践出发，对于本领域普通技术人员而言这种修改将会变得显而易见。因此，不希望本文所述的化合物限于本文所公开的具体实施方案，而是其涵盖属于所述化合物的真实范围和精神内的所有修改和替代方案。
本文引用的所有参考文献(包括但不限于公开和未公开的申请、专利和参考文献)以其整体援引加入本文，并由此构成本说明书的一部分。在援引加入的出版物和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容相抵触的情况下，本说明书旨在取代和/或优先于任何这样的相抵触的材料。
虽然已经参考实施方案和实施例描述了多种化合物，但是应当理解，在不脱离所述化合物的精神的情况下，可以做出许多和各种修改。因此，所述化合物仅受所附权利要求的限制。

Claims (13)

1.式I或II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自H、-C(＝O)OR和
每个R2独立地为H或F；
R3选自C1-C10烷基和C3-C10环烷基；
R5和R6各自独立地为H；或者，连接至同一碳原子的R5和R6可与它们所连接的该原子一起形成C3-C10环烷基；
R7和R8各自独立地为H；以及
R为C1-C6烷基；
条件是所述化合物不选自：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自-C(＝O)OR和
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-C(＝O)OR。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为F。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为C1-C4烷基或C3-C8环烷基。
9.化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
10.化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
11.药物组合物，其包含权利要求1至10中任一项所述的化合物，和药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其还包含一种或多种抗癌剂。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物在制备用于治疗肝脏疾病或病症或者其中生理学或致病途径涉及肝脏的疾病或病症的药物中的用途。
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