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CN114195903B - 一种重组融合蛋白及其制备治疗炎症性肠病药物的应用 - Google Patents

一种重组融合蛋白及其制备治疗炎症性肠病药物的应用 Download PDF

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CN114195903B CN202111505237.1A CN202111505237A CN114195903B CN 114195903 B CN114195903 B CN 114195903B CN 202111505237 A CN202111505237 A CN 202111505237A CN 114195903 B CN114195903 B CN 114195903B
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Abstract

本发明公开了一种重组融合蛋白及其制备治疗炎症性肠病药物的应用，其具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。所述的重组融合蛋白用于制备治疗溃疡性结肠炎和/或克罗恩病药物的应用。通过氨基酸突变，筛选到了PDAP1YDPE突变能够显著提高PDAP1蛋白的稳定性，并且采用重组PDAP1YDPE蛋白灌肠治疗能够显著缓解小鼠结肠炎症，提示重组PDAP1YDPE蛋白在炎症性肠病治疗中具有潜在的应用价值。

Description

一种重组融合蛋白及其制备治疗炎症性肠病药物的应用
技术领域
本发明属于基因工程领域，具体涉及一种重组融合蛋白及其制备治疗炎症性肠病药物的应用。
背景技术
溃疡性结肠炎是一种病因未明的慢病炎症性肠病，主要累及结肠和直肠。从全球来看，溃疡性结肠炎的发病率的患病率逐年增加。目前，中国溃疡性结肠炎患病率已超过11.6/10万，发病高峰年龄为20～49岁。此外，随着溃疡性结肠炎病变的持续进展、病程迁延不愈，患者的不良预后风险也在不断增加，如结直肠癌风险明显增高、结构性肠损伤、更易抑郁焦虑等。由于存在肠腔狭窄、肠蠕动障碍、肛门直肠功能障碍、发生癌变等风险，溃疡性结肠炎被认为是一种进行性疾病，其治疗策略也从对症治疗转变为促进黏膜愈合，研究表明组织学缓解与更低的住院、结肠切除、癌变风险相关。
目前，溃疡性结肠炎的治疗主要在于抑制肠道炎症，然而，现有的治疗手段包括氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂等，在安全性和有效性方面，都有不尽如人意之处。溃疡性结肠炎患者的10年累积复发率高达70％～80％，近50％的患者需要住院治疗，5年再住院率为50％，确诊后5年和10年的结肠切除率为10％～15％。因此，开发新的溃疡性结肠炎治疗药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种重组融合蛋白及其制备治疗炎症性肠病药物的应用，该重组融合蛋白通过基因工程方法获得，经过实验证实，该重组蛋白能够用于制备治疗炎症性肠病药物的应用。
具体技术方案包括：
一种重组融合蛋白，其具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。
一种重组融合蛋白，其由如SEQ ID NO：2所示的基因序列编码得到。
一种重组融合蛋白，为人PDAP1YDPE重组融合蛋白，氨基端融合有6×His标签，羧基端含有4个氨基酸突变，突变氨基酸残基为K105Y、E106D、R109P和R110E。
本发明所述的重组融合蛋白用于制备治疗炎症性肠病药物的应用。
一种重组载体，将PDAP1YDPE融合基因片段利用限制性酶切位点NdeI/EcoRI将其插入pET-22b(+)表达载体(Merck,NJ,USA)；
PDAP1YDPE融合基因片段如SEQ ID NO：2所示。
一种大肠杆菌，所述的大肠杆菌为Escherichia coli strain BL21(DE3)，其内转化有本发明所述的重组载体。
一种治疗溃疡性结肠炎的药物，含有本发明所述的重组融合蛋白。
一种治疗克罗恩病的药物，含有本发明所述的重组融合蛋白。
一种治疗炎症性肠病的药物，含有本发明所述的重组融合蛋白。
本发明的优点为：
本发明通过氨基酸突变，筛选到了PDAP1YDPE突变能够显著提高PDAP1蛋白的稳定性，并且采用重组PDAP1YDPE蛋白灌肠治疗能够显著缓解小鼠结肠炎症，提示重组PDAP1YDPE蛋白在炎症性肠病治疗中具有潜在的应用价值。
附图说明
附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在附图中：
图1为pET-22b-PDAP1YDPE质粒图谱；
图2为人PDAP1YDPE重组融合蛋白纯度检测的SDS-PAGE图；
图3为应用小鼠结肠炎模型对融合蛋白PDAP1YDPE进行药效学检测的给药方案图；
图4为小鼠结肠炎模型中应用PBS或融合蛋白PDAP1YDPE进行治疗后小鼠结肠图；
图5为小鼠结肠炎模型中应用PBS或融合蛋白PDAP1YDPE进行治疗后小鼠结肠长度统计图；
图6为小鼠结肠炎模型中应用PBS或融合蛋白PDAP1YDPE进行治疗后小鼠结肠组织炎症因子表达水平统计图；图6中Ifng、Il1b、Il6、Il8、Il10、Il17a和Tnf分别表示不同炎症因子。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明作进一步地详细描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
炎症性肠病(IBD)为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便。本病包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。溃疡性结肠炎是结肠黏膜层和黏膜下层连续性炎症，疾病通常先累及直肠，逐渐向全结肠蔓延,克罗恩病可累及全消化道，为非连续性全层炎症，最常累及部位为末端回肠、结肠和肛周。
PDAP1(PDGF-associated protein，血小板源生长因子相关蛋白)；
DSS(Dextran sulfate sodium salt，硫酸葡聚糖钠盐)是葡聚糖的聚阴离子衍生物，由葡聚糖和氯磺酸的酯化反应形成。自1985年首次报道采用DSS制备出仓鼠溃疡性结肠炎模型以来，已有大量研究证明DSS结肠炎模型与人类溃疡性结肠炎相似。DSS结肠炎模型的组织学特点、临床表现、发病部位和细胞因子增殖情况都与人类溃疡性结肠炎极为相似。
UC(Ulcerative colitis，溃疡性结肠炎)是一种原因未明的直肠和结肠慢性炎性疾病。主要临床表现为腹泻、粘液脓血便、腹痛和里急后重等。病情轻重不等，多反复发作或长期迁延呈慢性经过。
PDAP1是由181个氨基酸组成的、分子量约为28kD的蛋白质。前期研究表明，在DSS诱导的结肠炎模型中，肠上皮细胞敲除PDAP1基因后小鼠的结肠炎显著加重，结肠炎细胞浸润、炎症因子释放、结肠通透性、肠上皮细胞凋亡等显著增加，表明PDAP1在UC损伤修复过程中发挥重要作用。研究还发现重组野生型PDAP1蛋白极易降解、稳定性差。质谱分析发现PDAP1蛋白的不稳定位点，通过氨基酸突变，筛选到了PDAP1YDPE突变能够显著提高PDAP1蛋白的稳定性，并且采用重组PDAP1YDPE蛋白灌肠治疗能够显著缓解小鼠结肠炎症，提示重组PDAP1YDPE蛋白在UC治疗中具有潜在的应用价值。
本发明通过基因工程的方法获得了人PDAP1YDPE重组融合蛋白，融合蛋白的氨基端融合有6×His标签，羧基端含有4个氨基酸突变,突变氨基酸残基为K105Y、E106D、R109P和R110E。获得的重组融合蛋白在制备治疗炎症性肠病药物中的应用。
本发明通过全基因合成获得PDAP1YDPE融合基因片段，具体包括：设计、合成和组装单链寡核苷酸序列；将组装的全基因序列克隆到pET-22b(+)载体上；通过Sanger测序和酶切来验证序列的正确性。PDAP1YDPE融合基因片段的基因序列如如SEQ ID NO：2所示；氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
实施例1：融合蛋白PDAP1YDPE的制备
通过全基因合成获得PDAP1YDPE融合基因片段，利用限制性酶切位点NdeI/EcoRI将其插入pET-22b(+)表达载体(Merck,NJ,USA),重组载体pET-22b-PDAP1YDPE图谱如图1所示。将上述重组表达载体转化到Escherichia coli strain BL21(DE3)后在氨苄青霉素的固定培养基中筛选阳性克隆、通过测序确认载体构建成功并保种，该菌种命名为pET-22b-PDAP1YDPE/BL21。
接种10μL pET-22b-PDAP1YDPE/BL21菌液至10mL氨苄青霉素(50μg/mL)LB培养基中，37℃振荡培养过夜。转接10mL培养过夜的pET-22b-PDAP1YDPE/BL21菌液至1L氨苄青霉素(50μg/mL)LB培养基中，37℃振荡培养约4～6h后(OD600＝0.6)，加入1mL 100mM IPTG，18℃振荡培养15h。6000rpm离心20min收集菌体，Ni-A液(20mM sodium phosphate,0.5M NaCl,5mM imidazole,pH 7.4)重悬洗涤一次，-80℃冻存。室温融解菌泥，加入35mL含蛋白酶抑制剂的Ni-NTA A液，振荡重悬。冰浴超声裂解细胞，300w，5s/10s，30min。12000g 4℃离心15min，取上清。采用快速蛋白液相色谱系统AKTA FPLC(GE)，Ni SepharoseTM Fast Flow预装柱(GE)进行蛋白纯化，流速2mL/min，采用Ni-B液(20mM sodium phosphate,0.5M NaCl,0.5M imidazole,pH 7.4)进行梯度洗脱，洗脱峰用SDS-PAGE鉴定组分和纯度。目的蛋白经超滤浓缩后，采用Superdex 75column(GE)进一步纯化，目的蛋白峰用SDS-PAGE鉴定纯度。
图2为重组PDAP1YDPE蛋白纯度鉴定的SDS-PAGE图。由图1和图2可知，已经成功构建表达融合蛋白PDAP1YDPE的重组表达载体，并实现了在宿主细胞中表达和纯化融合蛋白PDAP1YDPE，其纯度可高达95％。
实施例2：融合蛋白PDAP1YDPE在小鼠急性炎症模型中的药效学检测
DSS(Dextran sulfate sodium salt，硫酸葡聚糖钠盐)是葡聚糖的聚阴离子衍生物，由葡聚糖和氯磺酸的酯化反应形成。自1985年首次报道采用DSS制备出仓鼠溃疡性结肠炎模型以来，已有大量研究证明DSS结肠炎模型与人类溃疡性结肠炎相似。DSS结肠炎模型的组织学特点、临床表现、发病部位和细胞因子增殖情况都与人类溃疡性结肠炎极为相似。在本研究中，采用2.5％DSS水溶液诱导C57BL/6小鼠结肠炎。将体重约22克的C57BL/6小鼠随机分为2组，每组9只。给药方案如图3所示，第1～5天小鼠饮水为2.5％DSS水溶液，第6～10天给予小鼠正常饮水，治疗组给予100μL融合蛋白PDAP1YDPE(2.5mg/mL)灌肠治疗，对照组给予100μL PBS灌肠，每只小鼠每天灌肠1次。在第11天麻醉后取血并处死小鼠，测量结肠长度，qPCR检测结肠组织中炎症因子表达水平。
实验结果：如图4和图5所示，融合蛋白PDAP1YDPE治疗组结肠长度显著大于PBS对照组；如图6所示，融合蛋白PDAP1YDPE治疗组促炎因子表达水平显著低于PBS对照组。以上结果表明，融合蛋白PDAP1YDPE具有显著的药物疗效。
以上结合附图详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。
核苷酸序列表电子文件
<110>中国人民解放军空军军医大学
<120>一种重组融合蛋白及其制备治疗炎症性肠病药物的应用
<160>2
<210> 1
<211>189
<212> PRT
<213>氨基酸序列，PDAP1YDPE重组融合蛋白
<400> 1
1 Met His His His His His His Met Pro Lys Gly Gly Arg Lys Gly Gly HisLys Gly Arg 20
21 Ala Arg Gln Tyr Thr Ser Pro Glu Glu Ile Asp Ala Gln Leu Gln AlaGlu Lys Gln Lys 40
41 Ala Arg Glu Glu Glu Glu Gln Lys Glu Gly Gly Asp Gly Ala Ala GlyAsp Pro Lys Lys 60
61 Glu Lys Lys Ser Leu Asp Ser Asp Glu Ser Glu Asp Glu Glu Asp AspTyr Gln Gln Lys 80
81 Arg Lys Gly Val Glu Gly Leu Ile Asp Ile Glu Asn Pro Asn Arg ValAla Gln Thr Thr 100
101 Lys Lys Val Thr Gln Leu Asp Leu Asp Gly Pro Tyr Asp Leu Ser ProGlu Glu Arg Glu 120
121 Glu Ile Glu Lys Gln Lys Ala Lys Glu Arg Tyr Met Lys Met His LeuAla Gly Lys Thr 140
141 Glu Gln Ala Lys Ala Asp Leu Ala Arg Leu Ala Ile Ile Arg Lys GlnArg Glu Glu Ala 160
161 Ala Arg Lys Lys Glu Glu Glu Arg Lys Ala Lys Asp Asp Ala Thr LeuSer Gly Lys Arg 180
181 Met Gln Ser Leu Ser Leu Asn Lys 189
<210>2
<211>567
<212>DNA
<213>DNA序列，PDAP1YDPE重组融合蛋白
<400>2
ATGCATCATCATCATCACCACATGCCGAAAGGTGGCCGTAAAGGTGGTCATAAAGGTCGTGCACGCCAGTATACCAGCCCGGAAGAAATTGATGCACAGC 100
TGCAGGCAGAAAAACAGAAAGCCCGCGAAGAAGAAGAACAGAAAGAAGGCGGCGATGGTGCCGCCGGCGATCCTAAAAAAGAAAAGAAAAGCCTGGATAG 200
CGATGAAAGCGAAGATGAAGAAGATGATTATCAGCAGAAACGTAAAGGCGTTGAAGGCCTGATTGATATTGAAAATCCGAATCGTGTTGCCCAGACCACC 300
AAAAAAGTTACCCAGCTGGATCTGGATGGCCCGTATGATCTGAGCCCCGAGGAACGTGAAGAAATTGAAAAACAGAAGGCCAAAGAACGTTATATGAAAA 400
TGCATCTGGCAGGTAAAACCGAACAGGCAAAAGCCGATCTGGCACGTCTGGCAATTATTCGTAAACAGCGTGAAGAAGCCGCACGCAAAAAAGAAGAAGA 500
ACGTAAAGCAAAAGACGATGCAACCCTGAGCGGCAAACGTATGCAGAGTCTGAGTCTGAATAAGTAA567

Claims (9)

1.一种重组融合蛋白，其特征在于，其氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
2.一种重组融合蛋白，其特征在于，其由如SEQ ID NO：2所示的基因序列编码得到。
3.根据权利要求1所述的重组融合蛋白，其特征在于，为人PDAP1YDPE重组融合蛋白，氨基端融合有6´His标签，羧基端含有4个氨基酸突变，突变氨基酸残基为K105Y、E106D、R109P和R110E。
4.权利要求1-3任一所述的重组融合蛋白用于制备治疗炎症性肠病药物的应用。
5.一种重组载体，其特征在于，将PDAP1YDPE融合基因片段利用限制性酶切位点NdeI/EcoRI将其插入pET-22b(+)表达载体；
PDAP1YDPE融合基因片段如SEQ ID NO：2所示。
6.一种大肠杆菌，其特征在于，所述的大肠杆菌为Escherichia coli strain BL21(DE3)，其内转化有权利要求5所述的重组载体。
7.一种治疗溃疡性结肠炎的药物，其特征在于，含有权利要求1-3任一所述的重组融合蛋白。
8.一种治疗克罗恩病的药物，其特征在于，含有权利要求1-3任一所述的重组融合蛋白。
9.一种治疗炎症性肠病的药物，其特征在于，含有权利要求1-3任一所述的重组融合蛋白。
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