CN114195762A

CN114195762A - 一种姜黄素类似物及其合成方法

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Publication number: CN114195762A
Application number: CN202111541416.0A
Authority: CN
Inventors: 毛龙飞; 孙洲; 孙苏军; 邓鹏�; 彭立增; 王恒振; 张从敬; 占晓广
Original assignee: Shandong Academy of Agricultural Sciences
Current assignee: Shandong Academy of Agricultural Sciences
Priority date: 2021-12-16
Filing date: 2021-12-16
Publication date: 2022-03-18

Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种姜黄素类似物及其合成方法，其结构示如下所示：

其中，R为‑OH或‑OCH₃，本发明所制备的姜黄素类似物具有较高的自由基清除活性，且化学稳定性优于姜黄素，可以被用于制作抗氧化、抗炎护肤品或药品，且制备方法简单，易于操作，原料廉价易得、反应效率和产率较高。

Description

一种姜黄素类似物及其合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种姜黄素类似物及其合成方法。

背景技术

姜黄素(Curcumin,1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮)，是一种从姜科植物中提取的天然多酚类化学色素物质，分子式为C₂₁H₂₀O₆，分子量为368.12，其结构如下所示。

姜黄素类化合物是姜黄中最主要的有效成分，在姜黄提取的色素中含量约为70％。除姜黄素外，还有去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、六氢姜黄素等。

先前研究者关于姜黄素的生理活性研究工作表明，姜黄素及其类似物具有抗氧化，抗炎，抗肿瘤细胞增殖，抗风湿，抗菌以及抗肝细胞毒性等优良的药物活性。但是姜黄素的化学结构稳定性差，在人体内的吸收少，降低了姜黄素的生物利用率，使得它的临床应用受到了限制，因此，近些年来，人们以姜黄素最为先导化合物，在它结构的基础上，进行结构修饰，合成了大量的姜黄素的衍生物及类似物。

发明内容

发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种姜黄素类似物及其合成方法。

所采用的技术方案如下：

一种姜黄素类似物，其结构示如下所示：

其中，R为-OH和/或-OCH₃。

R为取代基，选自-OH、-OCH₃中的一种或两种组合，R的数量≥1个。

进一步地，R为3-OH或3-OCH₃或4-OH或4-OCH₃或4-OH和3-OCH₃或3-OH和4-OCH₃中的任意一种。

进一步地，R为4-OH和/或3-OCH₃。

其中，3-OH、3-OCH₃、4-OH、4-OCH₃分别表示与乙烯基对位的羟基、对位的甲氧基、间位的羟基、间位的甲氧基。

本发明还提供了一种姜黄素类似物的合成方法，包括以下步骤：

S1：

化合物1与化合物2反应得到化合物3；

S2：

化合物3与化合物4反应得到化合物5；

S3：

化合物5与化合物6反应得到所述姜黄素类似物。

进一步地，S1具体如下：

将化合物1加入溶剂中，搅拌使其溶解，再加入三乙胺和化合物2，反应3-5h后向反应液中加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，乙酸乙酯萃取反应液3-5次后合并有机相，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤和无水硫酸钠干燥后得到第一粗产物，第一粗产物再经柱层析纯化后得到化合物3。

进一步地，S2具体如下：

将化合物3加入溶剂中，搅拌使其溶解，再加入哌啶和化合物4，升温至50-55℃下反应6-8h后，恢复室温并向反应液中加入硅胶，减压浓缩后，柱层析纯化后得到化合物5。

进一步地，S3具体如下：

将化合物5加入溶剂中，搅拌使其溶解，再加入化合物6与催化剂，升温至80-85℃反应10-15h后，减压浓缩除去溶剂，用氢氧化钠溶液调节体系pH至7-8，乙酸乙酯萃取3-5次后合并有机相，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤和无水硫酸钠干燥后得到第二粗产物，第二粗产物再经纯化后得到所述姜黄素类似物。

进一步地，所述化合物1、化合物2、三乙胺的摩尔比为1：1.2：1.5-2.25；

化合物3、化合物4、哌啶的摩尔比为1：1.25-1.75：1-1.75；

化合物5、化合物6的摩尔比为1：1-3。

进一步地，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、乙酸、DMF、DMSO、THF、1,4-二氧六环中的任意一种。

进一步地，所述催化剂为浓盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的任意一种，所述催化剂与化合物5的摩尔比为4-6：1。

本发明的有益效果：

本发明提供了一种姜黄素类似物及其合成方法，所制备的姜黄素类似物具有较高的自由基清除活性，化学稳定性优于姜黄素，可以被用于制作抗氧化、抗炎护肤品或药品，且制备方法简单，易于操作，原料廉价易得、反应效率和产率均较高。

具体实施方式

实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1：

一种姜黄素类似物的合成方法：

S1：

室温下，向装有磁子的25mL圆底烧瓶中加入290mg(2mmol)的化合物1(3-吲哚醛)，再加入5mL乙腈做溶剂，得到了澄清的黄色溶液，室温搅拌下加入4mmol三乙胺，30min后向反应瓶中滴加入2.4mmol化合物2(苯甲酰氯)，继续反应3h后加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，5mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，用15mL饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到第一粗产物，柱层析硅胶得到化合物3，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1，产率为79.7％，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)10.08(s,1H),8.41-8.29(m，2H)，7.97(s，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，2H)，7.70(d，J＝7.4Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz,2H),7.49(dd,J＝10.0，3.7Hz，2H)，HRMS-ESI(m/z)：calcd for C₁₆H₁₁NO₂[M+H]⁺：250.0863；found 250.0868。

S2：

准确称量化合物3(249mg，1mmol)于50mL干燥的圆底烧瓶，圆底烧瓶内放入合适的磁子，加入10mLTHF做溶剂使完全溶解，再加入1.5mmol哌啶与1.5mmol化合物4，50℃下反应6h后加入2g硅胶，减压浓缩蒸干THF，柱层析后得到化合物5，洗脱剂为甲醇:乙酸乙酯＝1:8，产率为56.5％，¹H NMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.11(ddd，J＝14.9，14.1，7.0Hz，2H)，3.60(d，J＝1.4Hz，2H)，2.79(t，J＝6.2Hz，2H)，2.53(t，J＝6.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，HRMS-ESI(m/z)：calcdfor C₁₅H₁₆N₂O[M+H]⁺：241.1335；found 241.1339。

S3：

准确确称量化合物5(120mg，0.5mmol)于30mL耐压反应管中，加入3mL乙酸做溶剂使其完全溶解，再分别加入化合物6(152.5mg，1.25mmol)与2.5mmol三氟乙酸，80℃反应12小时后减压蒸馏除去乙酸，用0.5M氢氧化钠溶液调节体系pH至7，5mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，用15mL饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到第二粗产物，柱层析纯化得到目标产物，洗脱剂为甲醇:乙酸乙酯＝1:8，产率为54.5％，¹HNMR(400MHz,MeOD)δ(ppm)8.25(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(s，1H),，7.63(s，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H),7.28-7.17(m，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，3.86(d，J＝10.3Hz，4H)，2.59(s，3H)，HRMS-ESI(m/z)：calcd for C₂₂H₂₀N₂O₂[M+H]⁺:345.1598；found345.1601。

实施例2：

一种姜黄素类似物的合成方法：

准确确称量化合物7(120mg，0.5mmol)于30mL耐压反应管中，加入3mL乙酸做溶剂使其完全溶解，再分别加入化合物8(233.2mg，1.25mmol)与2.5mmol三氟乙酸，80℃反应12小时后减压蒸馏除去乙酸，用0.5M氢氧化钠溶液调节体系pH至7，5mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，用15mL饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到第二粗产物，柱层析纯化得到目标产物，洗脱剂为甲醇:乙酸乙酯＝1:8，产率52.8％；¹H NMR(400MHz，MeoD)7.95(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.7Hz)，7.71(1H，d，J＝2.7Hz)，7.57(1H，s)，7.49(2H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.16(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝8.5Hz，1.7Hz)，6.87(2H，d，J＝8.1＝Hz)，3.83(3H，s)，3.73(2H，s)，3.70(2H，s)，2.47(3H，s)；RMS-ESI(m/z)：calcd for C₂₃H₂₂N₂O₃[M+H]⁺:375.1703；found 375.1707。

性能测试：

①测试于室温下进行，分别将实施例1和2中所制备的姜黄素类似物及姜黄素溶于DMSO中制成不同浓度的试样溶液，再分别取20μL不同浓度的试样溶液加入到980μL浓度为8mg/L的DPPH·无水乙醇溶液中，避光反应30min，以20μL的试样溶液和980μL的无水乙醇为参比，测其517nm吸光度As，同时测定以无水乙醇为参比20μLDMSO与980μLDPPH·的吸光度Ac，所有测定值均为三次平均值，按下式计算样品对DPPH·清除率。

DPPH·清除率(％)＝(1-As/Ac)×100％

然后以浓度对清除率作图，根据清除率曲线求得各化合物的IC₅₀值(姜黄素类似物对DPPH自由基的清除率达到50％时的浓度)，结果如下表1所示：

表1：

	IC<sub>50</sub>值/(μmol/L)
		实施例1	8.92
实施例2	12.64
		姜黄素	31.60

DPPH·是一个相对稳定的含氮自由基，当它与供氢基团反应后自身被还原为肼，DPPH·测定已经被广泛应用于评价化合物清除自由基的活性和氢原子转移能力，通过上述测试可以看出，本发明所制备的姜黄素类似物相比于姜黄素其清除自由基的能力有所提高，发明人对姜黄素的结构修饰起到了效果。

②分别配置本发明实施例1和2中所制备的姜黄素类似物及姜黄素的溶液，分别用氢氧化钠和乙酸调节溶液pH至12和2，测试其吸光度，再将溶液分别置于50℃的水浴锅中，12h后测试其吸光度，计算吸光度下降率，结果如下表2所示：

表2：

吸光度下降说明化合物发生了分解，由上表2可知，本发明所制备的姜黄素类似物相比于姜黄素，在较高温度及酸碱环境下化学稳定性更高。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims

1.一种姜黄素类似物，其特征在于，其结构示如下所示：

其中，R为-OH和/或-OCH₃。

2.如权利要求1所述的姜黄素类似物，其特征在于，R为3-OH或3-OCH₃或4-OH或4-OCH₃或4-OH和3-OCH₃或3-OH和4-OCH₃中的任意一种。

3.如权利要求2所述的姜黄素类似物的合成方法，其特征在于，R为4-OH和/或3-OCH₃。

4.一种如权利要求1-3中任一项所述的姜黄素类似物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：

化合物1与化合物2反应得到化合物3；

S2：

化合物3与化合物4反应得到化合物5；

S3：

化合物5与化合物6反应得到所述姜黄素类似物。

5.如权利要求4所述的姜黄素类似物的合成方法，其特征在于，S1具体如下：

6.如权利要求5所述的姜黄素类似物的合成方法，其特征在于，S2具体如下：

将化合物3加入溶剂中，搅拌使其溶解，再加入哌啶和化合物4，升温至50-55℃反应6-8h后，恢复室温并向反应液中加入硅胶，减压浓缩后，柱层析纯化后得到化合物5。

7.如权利要求6所述的姜黄素类似物的合成方法，其特征在于，S3具体如下：

8.如权利要求7所述的姜黄素类似物的合成方法，其特征在于，所述化合物1、化合物2、三乙胺的摩尔比为1：1.2：1.5-2.25；

化合物3、化合物4、哌啶的摩尔比为1：1.25-1.75：1-1.75；

化合物5、化合物6的摩尔比为1：1-3。

9.如权利要求5-7中任一项所述的姜黄素类似物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、乙酸、DMF、DMSO、THF、1,4-二氧六环中的任意一种。

10.如权利要求7所述的姜黄素类似物的合成方法，其特征在于，所述催化剂为浓盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的任意一种，所述催化剂与化合物5的摩尔比为4-6：1。