CN114191404B - 一种多替拉韦片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种多替拉韦片剂及其制备方法。所述多替拉韦片剂包括多替拉韦或其可药用盐(以多替拉韦计)50份、分散剂4‑6份、填充剂10‑15份、粘合剂8‑12份及其他药学上可接受辅料。本发明的多替拉韦片剂的制备方法包括如下步骤：称取处方量的多替拉韦或其可药用盐、分散剂、填充剂和粘合剂，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒后干燥、整粒、压片；将片剂置于包衣锅内，并配制包衣液进行包衣，制备得到多替拉韦片剂。制备的多替拉韦片剂流动性和分散性好，不同批次制备的药物含量均一，且能改善溶出度，提高生物利用率，长期放置后，稳定性依然较好。

Description

一种多替拉韦片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种多替拉韦片剂及其制备方法。

背景技术

获得性免疫缺陷综合症(AIDS)即艾滋病，是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的可致死性传染病。HIV病毒不断向世界各地蔓延并在全球范围内肆虐流行，给人类的生命健康和社会发展造成了十分严重的危害，至今仍然是一个重大的公共卫生威胁。该疾病对人体免疫系统破坏严重，可引起出血、高热、淋巴结肿大、虚弱等各种症状。该疾病的发病一般和血液感染、性接触、吸毒等因素相关，部分婴幼儿患者一般经母婴传播患病。HIV病毒可分为HIV-1和HIV-2两种基因型，我国主要以HIV-1型为主，HIV-2主要分布在非洲西部和西欧，传染性和致病性较HIV-1低。

使用抗HIV药物通过抑制病毒复制或侵入对HIV感染者或AIDS患者进行有效的长期抗逆转录病毒治疗(ART)，能够有效延长患者生命，提升生存质量。抗逆转录病毒(Antiretroviral，ARV)药物在各阶段干扰HIV进攻T淋巴细胞，阻止病毒的复制而发挥作用。目前的ART能够有效地降低AIDS相关发病延长患者生存期并防止HIV的传播。目前国际上应用于临床的ARV单药有6大类30多种及复合制剂10多种，整合酶链转移抑制剂(Integrase Strand Transfer Inhibitor，INSTI)为其中的一种。目前已经批准上市并应用的INSTI单药有：拉替拉韦、埃替拉韦和多替拉韦(DTG)。多替拉韦为HIV整合酶抑制剂，具有较高的选择性和较低的毒性，药物治疗安全性高，是近年来HIV药物研究领域的热点，通过阻断HIV病毒DNA整合至人免疫细胞(T细胞)的遗传物质中，从而限制HIV的复制。多替拉韦片剂溶出度较低，影响生物利用度。且长期放置后药物稳定性降低，不利于作为药物制剂。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种多替拉韦片剂及其制备方法，提高多替拉韦片剂的溶出度，使药物能够快速溶出，提高了生物利用度，且制备的多替拉韦片剂含量均一、稳定性好，各项指标都符合要求。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一方面，本发明提出一种多替拉韦片剂，所述多替拉韦片剂包括多替拉韦或其可药用盐(以多替拉韦计)50份、分散剂4-6份、填充剂10-15份、粘合剂8-12份及其他药学上可接受辅料。所述多替拉韦或其可药用盐为多替拉韦钠。

进一步的，所述多替拉韦可药用盐为多替拉韦钠。

进一步的，所述多替拉韦片剂包括多替拉韦或其可药用盐(以多替拉韦计)50份、分散剂5份、填充剂13份、粘合剂10份及其他药学上可接受辅料。

进一步的，所述多替拉韦片剂还包括保护剂6-10份。分散剂、填充剂、粘合剂、保护剂均为药学上可接受辅料。

进一步的，所述保护剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钠中的至少一种。

进一步的，所述分散剂为微粉硅胶。

进一步的，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、氯化钠中的至少一种。

进一步的，所述填充剂为氯化钠。本发明所述的氯化钠是将氯化钠和水按照1：5的重量配比混合并搅拌至溶解，然后放入雾化器中，通过喷雾干燥的方式得到氯化钠粉末。

进一步的，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆中的至少一种。

进一步的，所述粘合剂为淀粉浆。

进一步的，所述粘合剂为10wt％-20wt％的淀粉浆。淀粉浆是将淀粉加入到水中形成淀粉浆。15wt％的淀粉浆指的是淀粉在水中的质量浓度为15％。

进一步的，每1000片多替拉韦片剂中多替拉韦或其可药用盐(以多替拉韦计)的含量为10-50g。

另一方面，本发明还提出一种多替拉韦片剂的制备方法，包括如下步骤：称取处方量的多替拉韦或其可药用盐、分散剂、保护剂、填充剂和粘合剂，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒后干燥、整粒、压片；将片剂置于包衣锅内，并配制包衣液进行包衣，制备得到多替拉韦片剂。制粒、压片及包衣为现有技术，在此不再详述。

进一步的，所述多替拉韦片剂的制备方法包括如下步骤：称取处方量的多替拉韦或其可药用盐、分散剂、保护剂混合后进行研磨30-50min，然后加入处方量的填充剂和粘合剂，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒后干燥、整粒、压片；将片剂置于包衣锅内，并配制包衣液进行包衣，制备得到多替拉韦片剂。

相对于现有技术，本发明所述的一种多替拉韦片剂及其制备方法具有以下优势：

(1)多替拉韦或其可药用盐流动性和分散性优良，不同批次制备的多替拉韦片剂中主药的含量均一，确保了批量化生产的质量；

(2)本发明制备的多替拉韦片剂改善了溶出度，提高了生物利用度；

(3)本发明制备的多替拉韦片剂能有效保护多替拉韦或其可药用盐，避免主药成分流失或受损，提高其稳定性。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。首先应说明的是，下述实验例中的数据是由发明人通过大量实验获得，限于篇幅，在说明书中只展示其中的一部分，且本领域普通技术人员可以在此数据下理解并实施本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些改动或修改同样落于本申请所保护的范围。

多替拉韦在水中溶解度极小，经过口服给药后，它的释放或溶出较为缓慢，生物利用度较低。对药物溶出度的研究有助于药物生物活性的选择，提高生物利用度，增进临床疗效。在其他辅料相同且处方中各组分用量相同的情况下，比较不同崩解剂的选择对多替拉韦片剂溶出的影响。具体结果如表1所示。由于篇幅限制，在表1中仅对填充剂为微晶纤维素，粘合剂和崩解剂选用不同的情况来进行说明。多替拉韦片剂具体的制备方法为将多替拉韦钠、填充剂、粘合剂和崩解剂放置于高剪切湿法制粒机内，混合均匀后，进行制粒。然后干燥至水分小于3％-4％，过50目筛整粒后压片并用包衣液包衣。崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的至少一种，粘合剂选自羟丙基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆中的至少一种。溶出度的测定方法为：根据溶出度测定法(中国药典2020版二部附录XC第二法)，用pH6.8含0.25％SDS的缓冲液作为溶出介质，测定多替拉韦15min的溶出度(％)。

表1

组别	崩解剂	粘合剂	15min溶出度(％)
				1	交联羧甲基纤维素钠	羟丙基纤维素	90.0
2	羧甲基淀粉钠	乙基纤维素	89.5
				3	交联聚维酮	羟丙基纤维素	90.2
4	交联羧甲基纤维素钠	15wt％淀粉浆	92.2
				5	羧甲基淀粉钠	15wt％淀粉浆	93.1
6	交联聚维酮	15wt％淀粉浆	91.8
				7	/	15wt％淀粉浆	92.0

通过表1可知，当粘合剂选自羟丙基纤维素、乙基纤维素中的任意一种时，不论崩解剂选择哪种，制备的多替拉韦片剂在15min的溶出度为89.5-90.2％。而当粘合剂为15wt％的淀粉浆时，不论是否加入崩解剂，都能提高多替拉韦片剂的溶出度，在15min的溶出度达到91.8-93.1％，从而改善其生物活性。为了减少多替拉韦片剂制备过程中辅料的使用量，本申请利用淀粉浆作为粘合剂，而无需加入崩解剂，在保证溶出效果的同时减少了辅料的加入。具体的，淀粉浆为10-20wt％的淀粉浆。淀粉浆在片剂的制备过程中作为粘合剂有助于药物的粘合。患者在服用片剂后，淀粉浆中的淀粉在胃肠液中能使多替拉韦片剂迅速裂碎，实现片剂的崩解。且作为粘合剂的淀粉浆不会对药物的溶出有阻碍作用。因此本申请采用10-20wt％的淀粉浆作为粘合剂，且无需在加入崩解剂。

实验例1：将氯化钠研磨至70μm以下，称取52.62g多替拉韦钠、4g微粉硅胶和6g硬脂酸镁混合后进行研磨30-50min，然后加入10g研磨后的氯化钠和15wt％淀粉浆，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒。干燥至水分小于3％，过50目筛整粒。在高速压片机上进行压片。将片剂置于包衣锅内，并配制羟丙基甲基纤维素包衣液进行包衣，包衣增重3％，制备得到多替拉韦片剂。

实验例2：将氯化钠和水按照1：5的重量配比混合并搅拌至溶解，然后放入雾化器中，通过喷雾干燥的方式得到氯化钠粉末。喷雾干燥为现有技术，在此不在进行详细描述。称取52.62g多替拉韦钠、4g微粉硅胶和6g硬脂酸镁混合后进行研磨30-50min，然后加入10g研磨后的氯化钠和15wt％淀粉浆，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒。干燥至水分小于3％，过50目筛整粒。在高速压片机上进行压片。将片剂置于包衣锅内，并配制羟丙基甲基纤维素包衣液进行包衣，包衣增重3％，制备得到多替拉韦片剂。

实验例1获得的多替拉韦片剂有轻微的掉粉现象出现，而实验例2获得的多替拉韦片剂无此现象，且制备的多替拉韦片剂表面光滑。因此本申请所述的氯化钠均是按照实验例2喷雾干燥法获得的氯化钠粉末。下面实施例中不再对氯化钠的处理方法进行逐一说明。

实施例1

1000粒的多替拉韦片剂的处方组成如下：

称取处方量的多替拉韦钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合后进行研磨30-50min，然后加入处方量的氯化钠和15wt％淀粉浆，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒。干燥至水分小于3％，过50目筛整粒。在高速压片机上进行压片。将片剂置于包衣锅内，并配制羟丙基甲基纤维素包衣液进行包衣，包衣增重3％，制备得到多替拉韦片剂。

实施例2

1000粒的多替拉韦片剂的处方组成如下：

称取处方量的多替拉韦钠、微粉硅胶和硬脂酸钠混合后进行研磨30-50min，然后加入处方量的氯化钠和20wt％淀粉浆，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒。干燥至水分小于3％，过50目筛整粒。在高速压片机上进行压片。将片剂置于包衣锅内，并配制羟丙基甲基纤维素包衣液进行包衣，包衣增重5％，制备得到多替拉韦片剂。

实施例3

1000粒的多替拉韦片剂的处方组成如下：

称取处方量的多替拉韦钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合后进行研磨30-50min，然后加入处方量的氯化钠和20wt％淀粉浆，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒。干燥至水分小于4％，过50目筛整粒。在高速压片机上进行压片。将片剂置于包衣锅内，并配制羟丙基甲基纤维素包衣液进行包衣，包衣增重6％，制备得到多替拉韦片剂。

实施例4

1000粒的多替拉韦片剂的处方组成如下：

称取处方量的多替拉韦钠、微粉硅胶和硬脂酸钠混合后进行研磨30-50min，然后加入处方量的氯化钠和15wt％淀粉浆，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒。干燥至水分小于3％，过50目筛整粒。在高速压片机上进行压片。将片剂置于包衣锅内，并配制羟丙基甲基纤维素包衣液进行包衣，包衣增重3％，制备得到多替拉韦片剂。

实施例5

实施例5的处方组分及用量同实施例4，区别之处在于制备方法，具体为称取处方量的多替拉韦钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、氯化钠和15wt％淀粉浆，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒。干燥至水分小于3％，过50目筛整粒。在高速压片机上进行压片。将片剂置于包衣锅内，并配制羟丙基甲基纤维素包衣液进行包衣，包衣增重3％，制备得到多替拉韦片剂。

对比例1

对比例1的处方组分及用量同实施例4，区别之处在于不加入硬脂酸镁。称取处方量的多替拉韦钠和微粉硅胶混合后进行研磨30-50min，然后加入处方量的氯化钠和15wt％淀粉浆，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒。干燥至水分小于3％，过50目筛整粒。在高速压片机上进行压片。将片剂置于包衣锅内，并配制羟丙基甲基纤维素包衣液进行包衣，包衣增重3％，制备得到多替拉韦片剂。

对比例2

对比例2的处方组分及用量同实施例4，区别之处在于不加入微粉硅胶。称取处方量的多替拉韦钠和硬脂酸镁混合后进行研磨30-50min，然后加入处方量的氯化钠和15wt％淀粉浆，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒。干燥至水分小于3％，过50目筛整粒。在高速压片机上进行压片。将片剂置于包衣锅内，并配制羟丙基甲基纤维素包衣液进行包衣，包衣增重3％，制备得到多替拉韦片剂。

对比例3

对比例3的处方组分、用量及制备方法同实施例4，区别之处在于用乳糖替换氯化钠。称取处方量的多替拉韦钠、微粉硅胶和硬脂酸钠混合后进行研磨30-50min，然后加入处方量的乳糖和15wt％淀粉浆，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒。干燥至水分小于3％，过50目筛整粒。在高速压片机上进行压片。将片剂置于包衣锅内，并配制羟丙基甲基纤维素包衣液进行包衣，包衣增重3％，制备得到多替拉韦片剂。

多替拉韦片剂含量均匀度考察结果

将实施例1-5和对比例1-3制备的多替拉韦片剂分别制造五批样品，并分别测定多替拉韦钠的含量，具体结果如表2所示。测定方法属于常规现有技术，在此不再进行详述。

表2

通过表2可知，本申请实施例1-4制备的多替拉韦片剂各批次的样品，含量均一，符合要求。这对大规模生产制药是非常重要的，可以确保不同批次片剂含量的均一和片剂质量的稳定。对比例2中在多替拉韦片剂的制备过程无微粉硅胶，不同批次的片剂药物含量有高有低，相差较大。实施例5中虽然加入了微粉硅胶，但是无研磨的外界作用力，片剂的均一性也较差，不同批次的多替拉韦片剂含量从93.2-98.9％不等。本申请通过加入微粉硅胶，微粉硅胶和多替拉韦钠混合并且借助于研磨的外力作用不停的互相接触和碰撞，使微粉硅胶附着在多替拉韦钠的表面上，提高了多替拉韦钠的流动性，使多替拉韦钠与其他药物辅料的混合更均匀，减少了团聚，从而制备的多替拉韦片剂含量均一，确保了大批量生产时的含量稳定性。

溶出度考察

将实施例1-5和对比例1-3制备的多替拉韦片剂根据实验例1的方法测定多替拉韦钠15min的溶出度(％)，具体结果如表3所示。

表3

组别	15min的溶出度(％)
		实施例1	94.6
实施例2	95.0
		实施例3	95.8
实施例4	95.3
		实施例5	92.4
对比例1	94.8
		对比例2	92.6
对比例3	93.0

通过表3可知，对比例2制备的多替拉韦片剂在15min的溶出度为92.6％。而实施例1-4的多替拉韦片剂加入了微粉硅胶后，溶出度提高到94.6-95.8％。加入微粉硅胶不仅有利于多替拉韦片剂含量的均一性，且能改善其溶出度，提高生物利用度。微粉硅胶吸附到多替拉韦钠表面后使多替拉韦钠的比表面积增大了，增加了与水接触的通道，吸水性增强。当多替拉韦片剂在胃肠道中遇到水后，能快速崩解，有利于快速溶出。且在多替拉韦片剂中加入的氯化钠易溶于水，作为药物辅料加入后也能有助于难溶性药物的迅速溶出。对比例3制备的多替拉韦片剂由于辅料中不使用氯化钠，和实施例1-4相比，溶出度降低。

多替拉韦片剂的稳定性

将实施例1-5和对比例1-3制备的多替拉韦片剂在40℃，75％湿度加速条件下放置3个月进行加速稳定性实验，并检测多替拉韦钠的含量和有关物质的含量，具体结果如表4所示。

表4

通过表4的数据可知，经过3个月的加速实验后，本申请实施例1-4制备的多替拉韦片剂中多替拉韦钠的含量并无明显下降，且有关物质含量也无明显增加，稳定性较好。而对比例1的多替拉韦片剂在研磨过程中无硬脂酸镁，加速放置3个月后，多替拉韦钠含量由98.3％下降到93.0％，有关物质含量由0.13％增加到0.25％，稳定性降低，使药物有效成分含量降低，杂质含量增多。实施例5中虽然加入了硬脂酸镁，但是减少了外力的研磨作用，放置3个月后，多替拉韦钠含量由97.6％下降到95.2％，有关物质含量由0.15％增加到0.23％，稳定剂降低，会影响药物的质量，不利于药物长期存放。这是由于在对多替拉韦进行研磨的作用下，加入保护剂硬脂酸镁或硬脂酸钠后，在多替拉韦钠和微粉硅胶的表面进行了包覆，具有保护作用，不仅能减少研磨过程中多替拉韦钠在碰撞或摩擦下的有效成分的损失，且制备成片剂在长期存放后，能有效保持多替拉韦钠的性质并降低多替拉韦钠的降解，起到良好的保护作用，有利于片剂的稳定性。

压片性能考察

考察实施例1-5和对比例1-3制备的多替拉韦片剂的压片性能，具体结果如表5所示。

表5

组别	压片效果	压片成品率(％)
			实施例1	无裂片，硬度适中，不掉粉	98.5
实施例2	无裂片，硬度适中，不掉粉	98.5
			实施例3	无裂片，硬度适中，不掉粉	98.3
实施例4	无裂片，硬度适中，不掉粉	98.7
			实施例5	无裂片，硬度适中，不掉粉	98.0
对比例1	无裂片，硬度适中，不掉粉	98.1
			对比例2	无裂片，硬度适中，不掉粉	98.6
对比例3	有裂片，硬度适中，出现掉粉	87.5

本申请的多替拉韦片剂在制备的过程中为了提高药物的溶出度，以淀粉浆作为粘合剂和崩解剂，由于淀粉的可压性较差，会使压出的片剂过于松散，并有掉粉现象。为了提高片剂的可压性和压片成品率，本申请利用氯化钠作为填充剂。氯化钠不会与多替拉韦钠发生反应，适宜作为药用辅料加入到多替拉韦钠中，同时，由于氯化钠自身是立方晶体构象，可以作为一种优良的填充剂改善片剂的可压性。如表5所示，在实施例1-5的多替拉韦片剂中无裂片，硬度适中，不掉粉，且压片产品率达到了98.0-98.7％。而对比例3采用常用的乳糖作为填充剂，片剂有裂片和掉粉现象，压片成品率也较低为87.5％。本申请对其他常见的填充剂如微晶纤维素、磷酸氢钙等进行了实验，效果都不及实施例1-5。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种多替拉韦片剂，其特征在于，所述多替拉韦片剂由多替拉韦或其可药用盐以多替拉韦计50份、分散剂4-6份、填充剂10-15份、粘合剂8-12份、保护剂6-10份及包衣组分组成，所述粘合剂为10-20wt%淀粉浆，所述保护剂选自硬质酸镁、硬质酸钠中的至少一种；所述填充剂为氯化钠，所述氯化钠为通过将氯化钠和水按照1：5的重量配比混合并搅拌至溶解，然后放入雾化器中通过喷雾干燥的方式得到的氯化钠粉末，所述分散剂为微粉硅胶；

所述多替拉韦片剂的制备方法包括如下步骤：称取处方量的多替拉韦或其可药用盐、分散剂、保护剂混合后进行研磨30-50min，然后加入处方量的填充剂和粘合剂，置于高剪切湿法制粒机内混合均匀后进行制粒后干燥、整粒、压片；将片剂置于包衣锅内，并配制包衣液进行包衣，制备得到多替拉韦片剂。

2.根据权利要求1所述的一种多替拉韦片剂，其特征在于，所述多替拉韦片剂中多替拉韦或其可药用盐以多替拉韦计50份、分散剂5份、填充剂13份、粘合剂10份。